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Taltz (ixekizumab) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTaltz
Código ATCL04
Sustanciaixekizumab
FabricanteEli Lilly Nederland B.V.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Taltz 80 mg solución inyectable en jeringa precargada.

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 80 mg de ixekizumab en 1 ml.

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante producido en células CHO (Chinese Hamster Ovary, CHO por sus siglas en inglés).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada (inyectable).

La solución es transparente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Taltz está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamientos sistémicos.

4.2Posología y forma de administración

Taltz se ha de utilizar bajo la dirección y supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis.

Posología

La dosis recomendada es de 160 mg por inyección subcutánea (dos inyecciones de 80 mg) en la semana 0, seguido de 80 mg (una inyección) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12, seguido de una dosis de mantenimiento de 80 mg (una inyección) cada 4 semanas.

En los pacientes que no muestren una respuesta tras 16 a 20 semanas de tratamiento, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio, pueden posteriormente mejorar con un tratamiento continuado más allá de las 20 semanas.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

La información en pacientes ≥ 75 años es escasa.

Insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado Taltz en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones posológicas.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Taltz en niños ni adolescentes de 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Taltz en niños menores de 6 años para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave no es relevante.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Taltz se administra por inyección subcutánea. Los lugares de inyección se pueden alternar. En la medida de lo posible, se deben evitar como lugares de inyección las zonas de la piel que muestren signos de psoriasis. La solución/la jeringa no se debe agitar.

Si el profesional sanitario lo considera apropiado, los pacientes se pueden autoinyectar Taltz tras una formación adecuada en técnica de inyección subcutánea. Sin embargo, el médico debe garantizar un seguimiento adecuado de los pacientes. En el prospecto se encuentran amplias instrucciones para la administración.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas clínicamente importantes (p.ej. tuberculosis activa; ver sección 4.4).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

El tratamiento con Taltz se asocia con un aumento de la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior, candidiasis oral, conjuntivitis e infecciones por tiña (ver sección 4.8).

Taltz se debe usar con precaución en pacientes con infección crónica clínicamente importante. Si se desarrollan tales infecciones, hacer un seguimiento estrecho e interrumpir Taltz si el paciente no responde al tratamiento estándar o la infección llega a ser grave. No se debe continuar con Taltz hasta que la infección se resuelva.

Taltz no se debe administrar a pacientes con tuberculosis activa (TB). Se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento antituberculoso antes de comenzar el tratamiento con Taltz en los pacientes con TB latente.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo algunos casos de angioedema, urticaria y en raras ocasiones reacciones graves de hipersensibilidad tardías (10-14 días tras la inyección) incluyendo urticaria generalizada, disnea y títulos altos de anticuerpos. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Taltz e iniciar tratamiento apropiado.

Enfermedad inflamatoria intestinal

Se han notificados casos de novo o exacerbaciones de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Se debe tener precaución cuando se prescriba Taltz a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y los pacientes deben ser vigilados estrechamente.

Inmunizaciones

Taltz no se debe administrar simultáneamente con vacunas elaboradas con microorganismos vivos. No se dispone de datos sobre la respuesta a vacunas elaboradas con microorganismos vivos; no existen datos suficientes sobre la respuesta a vacunas inactivadas (ver sección 5.1).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 80 mg de dosis, por lo que se considera esencialmente “libre de sodio”.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha evaluado la seguridad de Taltz en combinación con otros agentes inmunomoduladores o con fototerapia.

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción farmacológica in vivo. No se ha notificado el papel de IL-17 en la regulación de las enzimas CYP450. Sin embargo, la formación de algunas enzimas CYP450 se suprime por niveles aumentados de citoquinas durante la inflamación crónica. Por tanto, los tratamientos antiinflamatorios, como ixekizumab, un inhibidor de IL17A, podrían normalizar los niveles de CYP450 y en consecuencia, disminuir la exposición de los medicamentos concomitantes metabolizados por el CYP450. Por lo que no se puede excluir que exista un efecto clínico relevante sobre medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos CYP450, donde la dosis se ajusta de forma individual (p. ej. warfarina). Cuando se inicie el tratamiento con ixekizumab en pacientes tratados con este tipo de medicamentos, se debe considerar la realización de monitorización terapéutica.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante al menos 10 semanas después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de ixekizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Taltz en el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ixekizumab se excreta en la leche materna o se absorbe sistemáticamente tras la ingestión. Sin embargo, ixekizumab se excreta a niveles bajos en la leche de monos cynomolgus. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Taltz tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de ixekizumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Taltz sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron las reacciones en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior (con mayor frecuencia nasofaringitis).

Tabla de reacciones adversas

Las RAMs de los estudios clínicos (Tabla 1) se presentan según la clasificación de órganos de MedDRA. Dentro de cada órgano y sistema, las RAMs se ordenan por frecuencia, con las más frecuentes primero. Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad. Además, las categorías de frecuencia para cada RAM se basan en los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Un total de 4.204 pacientes fueron tratados con Taltz durante los estudios de desarrollo clínico en psoriasis en placas. De éstos, 2.190 pacientes con psoriasis se expusieron a Taltz durante al menos un año, lo que representa una exposición de 3.531 paciente-año.

Los datos de los tres estudios de fase III controlados con placebo en psoriasis en placas, se agruparon para evaluar la seguridad de Taltz en comparación con placebo hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. Se evaluaron 3.119 pacientes en total (de los cuales 1.161 pacientes recibieron 80 mg cada 4 semanas (Q4W), 1.167 pacientes recibieron 80 mg cada 2 semanas (Q2W) y 791 pacientes recibieron placebo).

Tabla 1. Lista de las reacciones adversas en los estudios clínicosa

Sistema de Clasificación de Órganos

 

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

 

Q2W

 

 

 

(N = 1.161)

 

(N = 1.167)

(N = 791)

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

 

Muy frecuentes

Infección del

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

 

superiorb

 

 

 

 

 

Frecuentes

Infección por tiña

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Poco frecuentes

Gripe

(0,9)

 

8 (0,7)

 

Rinitis

(0,9)

 

9 (0,8)

 

Candidiasis oralc

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

Conjuntivitis

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Celulitisd

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

 

 

Poco frecuentes

Neutropenia f

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Trombocitopenia f

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente

Dolor orofaríngeo

 

(1,7)

(1,4)

4 (0,5)

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

 

Frecuente

Náuseas

 

(1,3)

(2,0)

5 (0,6)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Poco frecuente

Urticaria

 

6 (0,5)

(0,9)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

Muy frecuentes

Reacciones en el

(12,9)

(16,8)

26 (3,3)

 

lugar de la

 

 

 

 

 

 

inyección e

 

 

 

 

 

aEstudios clínicos controlados con placebo (fase III) en pacientes con psoriasis en placas de moderada

agrave expuestos a ixekizumab 80 mg Q2W, ixekizumab 80 mg Q4W o placebo hasta las 12 semanas de duración del tratamiento

bInfección del tracto respiratorio superior incluye nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior

cLa candidiasis oral definida como eventos con los términos preferentemente utilizados candidiasis oral e infección fúngica oral

dCelulitis incluye celulitis del oído externo y estafilocócica, y erisipela

eReacciones en el lugar de la inyección fueron más frecuentes en sujetos con un peso corporal <60 kg comparadas con el grupo con un peso corporal ≥ 60 kg (25 % vs. 14 % para los grupos Q2W y Q4W combinados)

fBasado en acontecimientos adversos notificados

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

Las reacciones en el lugar de la inyección observadas de forma más frecuente fueron eritema y dolor. Estas reacciones fueron principalmente de intensidad leve a moderada y no dieron lugar a la interrupción de Taltz.

Infecciones

Durante la fase controlada con placebo de los estudios clínicos de fase III de psoriasis en placas, se notificaron infecciones en el 27,2% de los pacientes tratados con Taltz hasta las 12 semanas comparado con el 22,9% de los pacientes tratados con placebo.

La mayoría de las infecciones se consideraron no graves y de intensidad leve a moderada, la mayoría no necesitó interrupción del tratamiento. Aparecieron infecciones graves en 13 (0,6%) de los pacientes tratados con Taltz y en 3 (0,4%) de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). Las infecciones se notificaron durante todo el periodo de tratamiento en el 52,8% de los pacientes tratados con Taltz (46,9 por 100 paciente-año). En el 1,6 % de los pacientes tratados con Taltz (1,5 por 100 paciente-año) se notificaron infecciones graves.

Evaluación de laboratorio de la neutropenia y trombocitopenia

El 9% de los pacientes que recibieron Taltz desarrollaron neutropenia. En la mayoría de los casos, el recuento de neutrófilos en sangre fue ≥ 1.000 células/mm3. Estos niveles de neutropenia pueden persistir, fluctuar o ser transitorios. El 0,1 % de los pacientes que recibieron Taltz, mostraron un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3. En general, la neutropenia no necesitó la interrupción de Taltz. El 3% de los pacientes expuestos a Taltz pasaron de un valor de plaquetas normal en el nivel basal a un valor de plaquetas entre <150.000 células/mm3 y ≥75.000 células/mm3. La trombocitopenia puede persistir, fluctuar o ser transitoria.

Inmunogenicidad

Aproximadamente el 9-17% de los pacientes tratados con Taltz a la dosis terapéutica recomendada, desarrollaron anticuerpos antifármaco, la mayoría de los cuales fueron a títulos bajos y no asociados con reducción de la respuesta clínica de hasta 60 semanas de tratamiento. Sin embargo,

aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con Taltz tuvieron anticuerpos neutralizantes confirmados que se asociaron a concentraciones bajas de fármaco y a respuesta clínica reducida. No se ha establecido con claridad una asociación entre inmunogenicidad y acontecimientos adversos que aparecieron con el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Durante los estudios clínicos se han administrado por vía subcutánea dosis de hasta 180 mg sin que haya aparecido toxicidad limitante de la dosis. En estudios clínicos, se han notificado sobredosis de hasta 240 mg, por vía subcutánea, como una administración única, sin ningún acontecimiento adverso grave. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC13

Mecanismo de acción

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 que se une con una afinidad alta (< 3 pm) y de forma específica a la interleuquina 17A (tanto a la IL-17A como a la IL-17A/F). Concentraciones elevadas de IL-17A se asocian con la patogénesis de la psoriasis mediante promoción de la activación y proliferación queratinocítica. La neutralización de la IL-17A por ixekizumab inhibe estas acciones. Ixekizumab no se une a los ligandos IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E o IL-17F.

Estudios de unión in vitro confirmaron que ixekizumab no se une a los receptores humanos Fcγ I, IIa y IIIa ni al componente del complemento C1q.

Efectos farmacodinámicos

Ixekizumab modula las respuestas biológicas que están inducidas o reguladas por la IL-17A. Basado en datos de biopsias de piel psoriásica procedentes de un estudio de fase I, se observó una tendencia relacionada con la dosis hacia una disminución del grosor epidérmico, número de queratinocitos proliferantes, células T y de células dendríticas, así como reducciones de los marcadores inflamatorios locales desde los niveles iniciales al día 43. Como consecuencia directa el tratamiento con ixekizumab reduce el eritema, así como la induración y descamación presente en las lesiones de la psoriasis en placas.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de Taltz se evaluó en tres estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o a tratamiento sistémico (UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3). La eficacia y seguridad de Taltz se evaluó también frente a etanercept (UNCOVER-2 y UNCOVER-3). Los pacientes aleatorizados a Taltz con un sPGA (0,1) (static Physician Global Assessment, sPGA por sus siglas en inglés) respondedores a la semana 12 volvieron a ser aleatorizados para recibir placebo o Taltz durante 48 semanas adicionales (UNCOVER-1 y UNCOVER-2). Los pacientes aleatorizados a

placebo, etanercept o Taltz no respondedores debido al sPGA (0,1), recibieron Taltz durante 48 semanas.

De los 3.866 pacientes que participaron en los estudios controlados con placebo, el 64% había recibido previamente tratamiento sistémico (biológico, sistémico convencional o psoralenos más radiación ultravioleta A (PUVA)), 43,5 % había recibido fototerapia previa, 49,3 % había recibido previamente un tratamiento sistémico convencional y 26,4 % había recibido tratamiento previo con biológicos para el tratamiento de la psoriasis. De todos los pacientes, 14,9 % recibieron al menos un agente anti-TNF alfa y el 8,7 % recibió un anti IL-12/IL-23. El 23,4% de los pacientes tenía antecedentes de artritis psoriásica de base.

En los tres estudios las covariables primarias de eficacia fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI75 (Psoriasis Area and Severity Index, PASI por sus siglas en inglés) y una respuesta del sPGA de 0 (“blaqueamiento completo”) o 1 (“afectación mínima”) a la semana 12 frente a placebo. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento tuvieron una mediana en la puntuación PASI basal de 17,4 a 18,3. Entre el 48,3 % y el 51,2 % de los pacientes tuvieron una puntuación del sPGA basal de grave a muy grave y el valor basal medio en la escala de puntuación numérica para prurito (itch Numerical Rating Scale, itch NRS por sus siglas en inglés) fue desde 6,3 a 7,1.

Respuesta clínica a las 12 semanas

UNCOVER-1 incluyó a 1.296 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir placebo o Taltz (80 mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) durante 12 semanas.

Tabla 2. Resultados de eficacia a la semana 12 en el UNCOVER-1

 

 

Número de pacientes (%)

Diferencias en el Índice de

 

 

 

 

Respuesta con respecto a Placebo

Variables

 

 

 

(IC 95%)

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

(blanqueamiento

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

completo) o “1”

14 (3,2)

73,1 (68,8, 77,5)

78,5 (74,5, 82,5)

(afectación

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

149 (34,5)a

160 (37,0)a

 

 

(blanqueamiento

34,5 (30,0, 39,0)

37,0 (32,4, 41,5)

completo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7, 82,7)

85,2 (81,7, 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6, 68,7)

70,4 (66,1, 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1, 38,0)

35,3 (30,8, 39,8)

 

 

 

 

 

 

Reducción ≥ 4b

58 (15,5)

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5, 70,4)

70,4 (65,4, 75,5)

en la itch NRS

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap < 0,001 comparado con placebo

bPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 374, Taltz 80 mg Q4W N = 379, Taltz 80 mg Q2W N = 391

En el UNCOVER-2 se incluyeron 1.224 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:2:2:2) para recibir placebo, Taltz (80 mg cada dos o cada 4 semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) o etanercept 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas.

Tabla 3. Resultados de eficacia a la semana 12 en el UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

 

Respuesta con respecto a

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (IC 95%)

Variables

 

 

 

 

 

Etanercept

 

 

 

Taltz

 

Taltz

 

50 mg dos

Taltz

Taltz

 

Placebo

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

veces a la

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ento

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

 

70,5 (65,3,

80,8 (76,3,

completo) o

4 (2,4)

129 (36,0)

“1”

 

 

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

 

31,7 (26,6,

41,3 (36,0,

(blanqueami

1 (0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

 

ento

 

 

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

completo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

4 (2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2,

87,4 (83,4,

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

1 (0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8,

70,1 (65,2,

 

 

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

1 (0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

 

30,2 (25,2,

39,9 (34,6,

 

 

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Reducción

 

 

 

 

 

 

 

62,7 (55,1,

71,1 (64,0,

≥ 4 en la itch

19 (14,1)

225 (76,8)

a,b

258 (85,1)

a,b

177 (57,8)

a

NRSd

 

 

 

70,3)

78,2)

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores.

ap < 0,001 comparado con placebo

bp < 0,001 comparado con etanercept

cp < 0,01 comparado con placebo

dPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 135, Taltz 80 mg Q4W N = 293, Taltz 80 mg Q2W N = 303, Etanercept N = 306

En el UNCOVER-3 se incluyeron 1.346 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:2:2:2) para recibir placebo o Taltz (80 mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) o etanercept 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas.

Tabla 4. Resultados de eficacia en la semana 12 en el UNCOVER-3

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

Respuesta con respecto a

 

 

 

 

 

Placebo (IC 95%)

Variables

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

Placebo

50 mg dos

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

veces a la

 

(N = 193)

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 382)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

 

 

 

 

 

 

ento

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7 (63,1,

73,8 (68,5,

completo) o

13 (6,7)

“1”

 

 

 

 

74,2)

79,1)

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2,

40,3 (35,4,

ento

 

 

 

 

40,8)

45,2)

completo)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8,

80,0 (75,1,

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8,

64,9 (59,7,

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2, 39,7)

37,7 (32,8,

 

 

 

 

 

 

42,5)

Reducción

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2,

61,6 (54,0,

≥ 4 en la itch

33 (20,9)

NRSc

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap < 0,001 comparado con placebo

bp < 0,001 comparado con etanercept

cPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 158, Taltz 80 mg Q4W N = 313, Taltz 80 mg Q2W N = 320, Etanercept N = 312

Taltz se asoció con un rápido comienzo de eficacia con una reducción > 50 % en el PASI medio a la semana 2 (Figura 1). A la semana 1, el porcentaje de pacientes que alcanzó el PASI 75 fue significativamente mayor con Taltz en comparación con placebo y etanercept. Aproximadamente el 25 % de los pacientes tratados con Taltz, alcanzaron una puntuación PASI < 5 a la semana 2, más del 55% alcanzó una puntuación PASI < 5 a la semana 4 y aumentó hasta el 85 % a la semana 12 (comparado con el 3 %, 14% y 50 % para etanercept). A la semana 1, se vieron mejoras significativas en la gravedad del prurito en los pacientes tratados con Taltz.

Figura 1. Puntuación PASI, porcentaje de mejoría de cada visita tras el basal (modified Baseline Observed Carried Forward, mBOCF por sus siglas en inglés) en la población por intención de tratar durante el periodo de inducción de dosis- UNCOVER-2 y UNCOVER-3

La eficacia y seguridad de Taltz se demostró independientemente de la edad, sexo, raza, peso corporal, gravedad del PASI basal, localización de las placas, concurrencia de la artritis psoriásica y del tratamiento previo con un biológico. Taltz fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento previo con un biológico anti-TNF.

Eficacia en No-Respondedores a Etanercept: En los pacientes identificados como no respondedores a Etanercept debido a un sPGA (0,1) a la semana 12 en el UNCOVER-2 (N=200), tras un periodo de lavado de 4 semanas, se les cambió el tratamiento a Taltz 80 mg Q4W. Después de 12 semanas del comienzo del tratamiento con Taltz, el 73% y 83,5 % de los pacientes pudieron alcanzar un sPGA (0,1) y un PASI 75, respectivamente.

En 2 estudios clínicos que incluyeron un comparador activo (UNCOVER-2 y UNCOVER-3), el índice de reacciones adversas graves fue 1,9% tanto para etanercept como para Taltz, y la tasa de interrupción debido a efectos adversos fue de 1,2% para etanercept y 2,0% para Taltz. La tasa de infecciones fue 21,5% para etanercept y 26,0 % para Taltz, con la mayoría de los casos de gravedad leves a moderados. La tasa de infecciones graves fue 0,4 % para etanercept y 0,5% para Taltz.

Mantenimiento de la Respuesta a la semana 60

Los pacientes inicialmente aleatorizados a Taltz y que fueron respondedores a la semana 12 (esto es puntuación sPGA de 0 o 1) en el UNCOVER-1 y UNCOVER-2 fueron realeatorizados para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento durante 48 semanas adicionales: placebo o Taltz (80 mg cada 4 o 12 semanas [Q4W o Q12W]).

Tabla 5. Mantenimiento de la respuesta y Eficacia a la semana 60 (Estudios UNCOVER-1 y UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

Respuesta con respecto a Placebo

 

 

 

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variables

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(inducción)/

(inducción)/Pl

(inducción)/

(inducción)/

(inducción)/

(inducción) /

 

Placebo

acebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

80 mg Q4W

 

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimiento)

 

(mantenimiento)

 

to)

to)

to)

(N = 221)

to)

 

 

(N = 191)

(N = 211)

(N = 195)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

 

 

62,4 (55,1, 70,7 (64,2, 77,2)

de sPGA de “0”

 

 

 

 

69,8)

 

(blanqueamiento

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

 

 

completo) o “1”

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

 

 

47,7 (40,4, 56,0 (49,1, 62,8)

o logro de

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

54,9)

 

sPGA 0

 

 

(blanqueamiento

 

 

 

 

 

 

completo)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3, 74,3 (68,0, 80,5)

o logro de PASI

15 (7,9)

19 (9,0)

73,7)

 

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7, 71,7 (65,4, 78,0)

o logro PASI 90

 

 

 

 

69,2)

 

Mantenimiento

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9, 54,6 (47,7, 61,5)

o logro de

3 (1,6)

6 (2,8)

55,4)

 

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población de análisis

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores a p < 0,001 comparada con placebo

Taltz fue eficaz en el mantenimiento de la respuesta en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un anti- TNF/biológico y en pacientes que habían fracasado con un tratamiento anti-TNF/biológico.

Para pacientes respondedores a la semana 12 con un sPGA (0,1), que fueron realeatorizados a una retirada del tratamiento (esto es, placebo), la mediana del tiempo de recaída (sPGA ≥ 3) fue de 164 días en los estudios integrados UNCOVER-1 y UNCOVER-2. Entre estos pacientes, el 71,5% volvieron a alcanzar una respuesta sPGA (0,1) en las 12 semanas siguientes a la reinstauración del tratamiento con Taltz 80 mg Q4W.

A la semana 12 se demostraron mejoras significativamente mayores desde niveles basales en comparación con placebo y etanercept en la psoriasis ungueal (medidos según la escala Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI por sus siglas en inglés]), en psoriasis del cuero cabelludo (medido según la escala Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI por sus siglas en inglés]) y en psoriasis palmoplantar (medido según la escala Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI por sus siglas en inglés]). Estas mejoras en la psoriasis ungueal, del cuero cabelludo y palmoplantar se mantuvieron a la semana 60 en aquellos pacientes tratados con Taltz quienes habían sido respondedores por sPGA (0,1) a la semana 12.

Calidad de vida/Resultados percibidos por los pacientes

A la semana 12 y a lo largo de los estudios, Taltz se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la Calidad de Vida relacionada con la Salud medida por los intervalos de descenso medio desde el nivel basal en el Dermatology Life Quality Index (DLQI por sus siglas en inglés) (Taltz

80 mg Q2W desde -10,2 a -11,1, Taltz 80 mg Q4W desde -9,4 a -10,7, etanercept desde -7,7 a -8,0 y placebo desde -1,0 a -2,0). Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Taltz, logró un DLQI de 0 o 1. A lo largo de los estudios, Taltz se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la intensidad del prurito, medida por la puntuación en la Itch NRS. Un proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Taltz, alcanzó una reducción de ≥ 4 puntos en la Itch NRS a la semana 12 (84,6% para Taltz Q2W, 79,2% para Taltz Q4W y16.5% para placebo) y el beneficio se mantuvo a lo largo del tiempo hasta la semana 60 en pacientes tratados con Taltz que fueron respondedores a la semana 12 por tener un sPGA (0 o 1). No hubo ninguna evidencia de empeoramiento de la depresión durante las 60 semanas de tratamiento con Taltz valorado por el Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report.

Inmunizaciones

En un estudio en sujetos sanos, no se identificaron problemas de seguridad por dos vacunas inactivadas (tétanos y pneumococo) recibidas después de dos dosis de ixekizumab (160 mg y una segunda dosis de 80 mg dos semanas más tarde). Sin embargo, los datos sobre inmunización fueron insuficientes para concluir que la respuesta inmune era adecuada para estas vacunas tras la administración de Taltz.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Taltz en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la psoriasis en placa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras una sola dosis subcutánea de ixekizumab en pacientes con psoriasis, la media de las concentraciones pico se alcanzó entre los 4 a 7 días durante un intervalo de dosis de 5 a 160 mg. La media (DE) de concentración plasmática máxima (Cmax) de ixekizumab tras los 160 mg de la dosis de inicio fue de 19,9 (8,15) µg/ml.

Tras una dosis de inicio de 160 mg, se alcanzó el estado estacionario a la semana 8 con un régimen

posológico de 80 mg Q2W. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, (concentración máxima del estado estacionario ) y Ctrough,ss (concentración valle del estado estacionario ) son 21,5 (9,16) µg/ml y 5,23 (3,19) µg/ml.

Tras un cambio de régimen posológico de 80 mg Q2W a 80 mg Q4W a la semana 12, el estado estacionario se alcanzaría tras aproximadamente 10 semanas. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, y Ctrough,ss son 14,6 (6,04) µg/ml y 1,87 (1,30) µg/ml.

La biodisponibilidad media de ixekizumab tras la administración subcutánea fue de 54 % a 90 % en todos los análisis.

Distribución

En los análisis farmacocinéticos poblacionales, el volumen total medio de distribución en el estado estacionario fue 7,11 l.

Biotransformación

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que como tal se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos siguiendo vías catabólicas de la misma forma que una inmunoglobulina endógena.

Eliminación

En los análisis PK poblacionales, el aclaramiento sérico medio fue 0,0161 l/h. El aclaramiento es independiente de la dosis. El análisis farmacocinético de la población estimó que la media de la semivida de eliminación es 13 días en pacientes con psoriasis en placas.

Linealidad/No linealidad

La exposición (AUC) aumentó proporcionalmente en un intervalo de dosis de 5 a 160 mg administrados como una inyección subcutánea.

Pacientes de edad avanzada

De los 4.204 pacientes con psoriasis en placas expuestos a Taltz en los estudios clínicos, un total de 301 tenía 65 años o más y 36 pacientes tenían 75 años o más. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales con un limitado número de pacientes de edad avanzada (n = 94 con una edad ≥ 65 años y n = 12 con una edad de ≥ 75 años), el aclaramiento en pacientes de edad avanzada y en pacientes menores de 65 años fue similar.

Insuficiencia renal o hepática

No se llevaron a cabo estudios clínicos farmacológicos específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal y hepática sobre la PK de ixekizumab. Se espera que la eliminación renal de ixekizumab sin metabolizar, un IgG Mab, sea baja o de importancia menor. De forma parecida las IgG Mabs son principalmente eliminadas por catabolismo intracelular y no se espera que la insuficiencia hepática influya sobre el aclaramiento de ixekizumab.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos con monos cynomolgus no mostraron especiales riesgos para los seres humanos basándose en los estudios de toxicidad a dosis repetidas, las evaluaciones farmacológicas de seguridad y los estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

La administración de ixekizumab a monos cynomolgus durante 39 semanas a dosis subcutáneas de hasta 50 mg/kg semanalmente, no produjo toxicidad en órganos o efectos adversos sobre la función inmune (p.ej. respuesta de anticuerpos dependiente de células T y actividad de las células NK). Una dosis subcutánea semanal de 50 mg/kg a monos se corresponde aproximadamente con 19 veces la dosis de inicio de Taltz de 160 mg y en monos supone una exposición (AUC) que es al menos 61 veces mayor a la exposición media en el estado estacionario prevista en seres humanos a los que se les administró el régimen de dosificación recomendado.

No se han llevado a cabo estudios no clínicos para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de ixekizumab.

En monos cynomolgus sexualmente maduros que recibieron ixekizumab durante 13 semanas a una dosis semanal subcutánea de 50 mg/kg, no se observaron efectos sobre órganos reproductores, ni tampoco sobre el ciclo menstrual o el esperma.

En los estudios de toxicidad en el desarrollo, ixekizumab mostró que podía atravesar la placenta y estaba presente en la sangre de crías de hasta 6 meses. Tuvo lugar una mayor incidencia de mortalidad posnatal en las crías de monos que habían recibido ixekizumab comparada con controles concurrentes. Principalmente esto se relacionó con partos prematuros o abandono de las crías por parte de las

madres, estos son hallazgos frecuentes en estudios con primates no-humanos y considerados clínicamente irrelevantes.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Citrato de sodio Ácido cítrico anhidro Cloruro de sodio Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2º C - 8º C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Taltz se puede conservar sin refrigerar hasta 5 días a una temperatura no superior a 30 ºC.

6.5Naturaleza y contenido del envase

1 ml de solución en una jeringa de vidrio transparente tipo I. Tamaño de envases de 1, 2 o 3 jeringas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de uso

Las instrucciones para usar la jeringa, incluidas en el prospecto, se deben seguir cuidadosamente.

La jeringa precargada es para un solo uso.

Taltz no se debe utilizar si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o claramente marrón.

Si Taltz se ha congelado no se debe utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Bajos.

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/abril/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Taltz 80 mg solución inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 80 mg de ixekizumab en 1 ml.

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante producido en células CHO (Chinese Hamster Ovary, CHO por sus siglas en inglés).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

La solución es transparente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Taltz está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamientos sistémicos.

4.2 Posología y forma de administración

Taltz se ha de utilizar bajo la dirección y supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis.

Posología

La dosis recomendada es de 160 mg por inyección subcutánea (dos inyecciones de 80 mg) en la semana 0, seguido de 80 mg (una inyección) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12, seguido de una dosis de mantenimiento de 80 mg (una inyección) cada 4 semanas.

En los pacientes que no muestren una respuesta tras 16 a 20 semanas de tratamiento, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio, pueden posteriormente mejorar con un tratamiento continuado más allá de las 20 semanas.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

La información en pacientes ≥ 75 años es escasa.

Insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado Taltz en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones posológicas.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Taltz en niños ni adolescentes de 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Taltz en niños menores de 6 años para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave no es relevante.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Taltz se administra por inyección subcutánea. Los lugares de inyección se pueden alternar. En la medida de lo posible, se deben evitar como lugares de inyección las zonas de la piel que muestren signos de psoriasis. La solución/la jeringa no se debe agitar.

Si el profesional sanitario lo considera apropiado, los pacientes se pueden autoinyectar Taltz tras una formación adecuada en técnica de inyección subcutánea. Sin embargo, el médico debe garantizar un seguimiento adecuado de los pacientes. En el prospecto se encuentran amplias instrucciones para la administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas clínicamente importantes (p.ej. tuberculosis activa; ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

El tratamiento con Taltz se asocia con un aumento de la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior, candidiasis oral, conjuntivitis e infecciones por tiña (ver sección 4.8).

Taltz se debe usar con precaución en pacientes con infección crónica clínicamente importante. Si se desarrollan tales infecciones, hacer un seguimiento estrecho e interrumpir Taltz si el paciente no responde al tratamiento estándar o la infección llega a ser grave. No se debe continuar con Taltz hasta que la infección se resuelva.

Taltz no se debe administrar a pacientes con tuberculosis activa (TB). Se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento antituberculoso antes de comenzar el tratamiento con Taltz en los pacientes con TB latente.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo algunos casos de angioedema, urticaria y en raras ocasiones reacciones graves de hipersensibilidad tardías (10-14 días tras la inyección) incluyendo urticaria generalizada, disnea y títulos altos de anticuerpos. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Taltz e iniciar tratamiento apropiado.

Enfermedad inflamatoria intestinal

Se han notificados casos de novo o exacerbaciones de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Se debe tener precaución cuando se prescriba Taltz a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y los pacientes deben ser vigilados estrechamente.

Inmunizaciones

Taltz no se debe administrar simultáneamente con vacunas elaboradas con microorganismos vivos. No se dispone de datos sobre la respuesta a vacunas elaboradas con microorganismos vivos; no existen datos suficientes sobre la respuesta a vacunas inactivadas (ver sección 5.1).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 80 mg de dosis, por lo que se considera esencialmente “libre de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha evaluado la seguridad de Taltz en combinación con otros agentes inmunomoduladores o con fototerapia.

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción farmacológica in vivo. No se ha notificado el papel de IL-17 en la regulación de las enzimas CYP450. Sin embargo, la formación de algunas enzimas CYP450 se suprime por niveles aumentados de citoquinas durante la inflamación crónica. Por tanto, los tratamientos antiinflamatorios, como ixekizumab, un inhibidor de IL17A, podrían normalizar los niveles de CYP450 y en consecuencia, disminuir la exposición de los medicamentos concomitantes metabolizados por el CYP450. Por lo que no se puede excluir que exista un efecto clínico relevante sobre medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos CYP450, donde la dosis se ajusta de forma individual (p. ej. warfarina). Cuando se inicie el tratamiento con ixekizumab en pacientes tratados con este tipo de medicamentos, se debe considerar la realización de monitorización terapéutica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante al menos 10 semanas después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de ixekizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Taltz en el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si ixekizumab se excreta en la leche materna o se absorbe sistemáticamente tras la ingestión. Sin embargo, ixekizumab se excreta a niveles bajos en la leche de monos cynomolgus. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Taltz tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de ixekizumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Taltz sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron las reacciones en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior (con mayor frecuencia nasofaringitis).

Tabla de reacciones adversas

Las RAMs de los estudios clínicos (Tabla 1) se presentan según la clasificación de órganos de MedDRA. Dentro de cada órgano y sistema, las RAMs se ordenan por frecuencia, con las más frecuentes primero. Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad. Además, las categorías de frecuencia para cada RAM se basan en los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Un total de 4.204 pacientes fueron tratados con Taltz durante los estudios de desarrollo clínico en psoriasis en placas. De éstos, 2.190 pacientes con psoriasis se expusieron a Taltz durante al menos un año, lo que representa una exposición de 3.531 paciente-año.

Los datos de los tres estudios de fase III controlados con placebo en psoriasis en placas, se agruparon para evaluar la seguridad de Taltz en comparación con placebo hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. Se evaluaron 3.119 pacientes en total (de los cuales 1.161 pacientes recibieron 80 mg cada 4 semanas (Q4W), 1.167 pacientes recibieron 80 mg cada 2 semanas (Q2W) y 791 pacientes recibieron placebo).

Tabla 1. Lista de las reacciones adversas en los estudios clínicosa

Sistema de Clasificación de Órganos

 

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

 

Q2W

 

 

 

(N = 1.161)

 

(N = 1.167)

(N = 791)

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

 

Muy frecuentes

Infección del

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

 

superiorb

 

 

 

 

 

Frecuentes

Infección por tiña

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Poco frecuentes

Gripe

(0,9)

 

8 (0,7)

 

Rinitis

(0,9)

 

9 (0,8)

 

Candidiasis oralc

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

Conjuntivitis

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Celulitisd

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

 

 

Poco frecuentes

Neutropenia f

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Trombocitopenia f

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente

Dolor orofaríngeo

 

(1,7)

(1,4)

4 (0,5)

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

 

Frecuente

Náuseas

 

(1,3)

(2,0)

5 (0,6)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

 

Poco frecuente

Urticaria

 

6 (0,5)

(0,9)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

Muy frecuentes

Reacciones en el

(12,9)

(16,8)

26 (3,3)

 

lugar de la

 

 

 

 

 

 

inyección e

 

 

 

 

 

aEstudios clínicos controlados con placebo (fase III) en pacientes con psoriasis en placas de moderada

agrave expuestos a ixekizumab 80 mg Q2W, ixekizumab 80 mg Q4W o placebo hasta las 12 semanas de duración del tratamiento

bInfección del tracto respiratorio superior incluye nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior

cLa candidiasis oral definida como eventos con los términos preferentemente utilizados candidiasis oral e infección fúngica oral

dCelulitis incluye celulitis del oído externo y estafilocócica, y erisipela

eReacciones en el lugar de la inyección fueron más frecuentes en sujetos con un peso corporal <60 kg comparadas con el grupo con un peso corporal ≥ 60 kg (25 % vs. 14 % para los grupos Q2W y Q4W combinados)

fBasado en acontecimientos adversos notificados

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

Las reacciones en el lugar de la inyección observadas de forma más frecuente fueron eritema y dolor. Estas reacciones fueron principalmente de intensidad leve a moderada y no dieron lugar a la interrupción de Taltz.

Infecciones

Durante la fase controlada con placebo de los estudios clínicos de fase III de psoriasis en placas, se notificaron infecciones en el 27,2% de los pacientes tratados con Taltz hasta las 12 semanas comparado con el 22,9% de los pacientes tratados con placebo.

La mayoría de las infecciones se consideraron no graves y de intensidad leve a moderada, la mayoría no necesitó interrupción del tratamiento. Aparecieron infecciones graves en 13 (0,6%) de los pacientes tratados con Taltz y en 3 (0,4%) de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). Las infecciones se notificaron durante todo el periodo de tratamiento en el 52,8% de los pacientes tratados con Taltz (46,9 por 100 paciente-año). En el 1,6 % de los pacientes tratados con Taltz (1,5 por 100 paciente-año) se notificaron infecciones graves.

Evaluación de laboratorio de la neutropenia y trombocitopenia

El 9% de los pacientes que recibieron Taltz desarrollaron neutropenia. En la mayoría de los casos, el recuento de neutrófilos en sangre fue ≥ 1.000 células/mm3. Estos niveles de neutropenia pueden persistir, fluctuar o ser transitorios. El 0,1 % de los pacientes que recibieron Taltz, mostraron un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3. En general, la neutropenia no necesitó la interrupción de Taltz. El 3% de los pacientes expuestos a Taltz pasaron de un valor de plaquetas normal en el nivel basal a un valor de plaquetas entre <150.000 células/mm3 y ≥75.000 células/mm3. La trombocitopenia puede persistir, fluctuar o ser transitoria.

Inmunogenicidad

Aproximadamente el 9-17% de los pacientes tratados con Taltz a la dosis terapéutica recomendada, desarrollaron anticuerpos antifármaco, la mayoría de los cuales fueron a títulos bajos y no asociados con reducción de la respuesta clínica de hasta 60 semanas de tratamiento. Sin embargo,

aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con Taltz tuvieron anticuerpos neutralizantes confirmados que se asociaron a concentraciones bajas de fármaco y a respuesta clínica reducida. No se ha establecido con claridad una asociación entre inmunogenicidad y acontecimientos adversos que aparecieron con el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Durante los estudios clínicos se han administrado por vía subcutánea dosis de hasta 180 mg sin que haya aparecido toxicidad limitante de la dosis. En estudios clínicos, se han notificado sobredosis de hasta 240 mg, por vía subcutánea, como una administración única, sin ningún acontecimiento adverso grave. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC13

Mecanismo de acción

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 que se une con una afinidad alta (< 3 pm) y de forma específica a la interleuquina 17A (tanto a la IL-17A como a la IL-17A/F). Concentraciones elevadas de IL-17A se asocian con la patogénesis de la psoriasis mediante promoción de la activación y proliferación queratinocítica. La neutralización de la IL-17A por ixekizumab inhibe estas acciones. Ixekizumab no se une a los ligandos IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E o IL-17F.

Estudios de unión in vitro confirmaron que ixekizumab no se une a los receptores humanos Fcγ I, IIa y IIIa ni al componente del complemento C1q.

Efectos farmacodinámicos

Ixekizumab modula las respuestas biológicas que están inducidas o reguladas por la IL-17A. Basado en datos de biopsias de piel psoriásica procedentes de un estudio de fase I, se observó una tendencia relacionada con la dosis hacia una disminución del grosor epidérmico, número de queratinocitos proliferantes, células T y de células dendríticas, así como reducciones de los marcadores inflamatorios locales desde los niveles iniciales al día 43. Como consecuencia directa el tratamiento con ixekizumab reduce el eritema, así como la induración y descamación presente en las lesiones de la psoriasis en placas.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de Taltz se evaluó en tres estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o a tratamiento sistémico (UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3). La eficacia y seguridad de Taltz se evaluó también frente a etanercept (UNCOVER-2 y UNCOVER-3). Los pacientes aleatorizados a Taltz con un sPGA (0,1) (static Physician Global Assessment, sPGA por sus siglas en inglés) respondedores a la semana 12 volvieron a ser aleatorizados para recibir placebo o Taltz durante 48 semanas adicionales (UNCOVER-1 y UNCOVER-2). Los pacientes aleatorizados a

placebo, etanercept o Taltz no respondedores debido al sPGA (0,1), recibieron Taltz durante 48 semanas.

De los 3.866 pacientes que participaron en los estudios controlados con placebo, el 64% había recibido previamente tratamiento sistémico (biológico, sistémico convencional o psoralenos más radiación ultravioleta A (PUVA)), 43,5 % había recibido fototerapia previa, 49,3 % había recibido previamente un tratamiento sistémico convencional y 26,4 % había recibido tratamiento previo con biológicos para el tratamiento de la psoriasis. De todos los pacientes, 14,9 % recibieron al menos un agente anti-TNF alfa y el 8,7 % recibió un anti IL-12/IL-23. El 23,4% de los pacientes tenía antecedentes de artritis psoriásica de base.

En los tres estudios las covariables primarias de eficacia fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI75 (Psoriasis Area and Severity Index, PASI por sus siglas en inglés) y una respuesta del sPGA de 0 (“blaqueamiento completo”) o 1 (“afectación mínima”) a la semana 12 frente a placebo. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento tuvieron una mediana en la puntuación PASI basal de 17,4 a 18,3. Entre el 48,3 % y el 51,2 % de los pacientes tuvieron una puntuación del sPGA basal de grave a muy grave y el valor basal medio en la escala de puntuación numérica para prurito (itch Numerical Rating Scale, itch NRS por sus siglas en inglés) fue desde 6,3 a 7,1.

Respuesta clínica a las 12 semanas

UNCOVER-1 incluyó a 1.296 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir placebo o Taltz (80 mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) durante 12 semanas.

Tabla 2. Resultados de eficacia a la semana 12 en el UNCOVER-1

 

 

Número de pacientes (%)

Diferencias en el Índice de

 

 

 

 

Respuesta con respecto a Placebo

Variables

 

 

 

(IC 95%)

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

(blanqueamiento

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

completo) o “1”

14 (3,2)

73,1 (68,8, 77,5)

78,5 (74,5, 82,5)

(afectación

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

149 (34,5)a

160 (37,0)a

 

 

(blanqueamiento

34,5 (30,0, 39,0)

37,0 (32,4, 41,5)

completo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7, 82,7)

85,2 (81,7, 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6, 68,7)

70,4 (66,1, 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1, 38,0)

35,3 (30,8, 39,8)

 

 

 

 

 

 

Reducción ≥ 4b

58 (15,5)

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5, 70,4)

70,4 (65,4, 75,5)

en la itch NRS

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap < 0,001 comparado con placebo

bPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 374, Taltz 80 mg Q4W N = 379, Taltz 80 mg Q2W N = 391

En el UNCOVER-2 se incluyeron 1.224 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:2:2:2) para recibir placebo, Taltz (80 mg cada dos o cada 4 semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) o etanercept 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas.

Tabla 3. Resultados de eficacia a la semana 12 en el UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

 

Respuesta con respecto a

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (IC 95%)

Variables

 

 

 

 

 

Etanercept

 

 

 

Taltz

 

Taltz

 

50 mg dos

Taltz

Taltz

 

Placebo

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

veces a la

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ento

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

 

70,5 (65,3,

80,8 (76,3,

completo) o

4 (2,4)

129 (36,0)

“1”

 

 

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

 

31,7 (26,6,

41,3 (36,0,

(blanqueami

1 (0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

 

ento

 

 

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

completo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

4 (2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2,

87,4 (83,4,

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

1 (0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8,

70,1 (65,2,

 

 

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

1 (0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

 

30,2 (25,2,

39,9 (34,6,

 

 

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Reducción

 

 

 

 

 

 

 

62,7 (55,1,

71,1 (64,0,

≥ 4 en la itch

19 (14,1)

225 (76,8)

a,b

258 (85,1)

a,b

177 (57,8)

a

NRSd

 

 

 

70,3)

78,2)

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores.

ap < 0,001 comparado con placebo

bp < 0,001 comparado con etanercept

cp < 0,01 comparado con placebo

dPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 135, Taltz 80 mg Q4W N = 293, Taltz 80 mg Q2W N = 303, Etanercept N = 306

En el UNCOVER-3 se incluyeron 1.346 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:2:2:2) para recibir placebo o Taltz (80 mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160 mg) o etanercept 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas.

Tabla 4. Resultados de eficacia en la semana 12 en el UNCOVER-3

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

Respuesta con respecto a

 

 

 

 

 

Placebo (IC 95%)

Variables

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

Placebo

50 mg dos

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

veces a la

 

(N = 193)

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 382)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

 

 

 

 

 

 

ento

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7 (63,1,

73,8 (68,5,

completo) o

13 (6,7)

“1”

 

 

 

 

74,2)

79,1)

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

 

 

(blanqueami

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2,

40,3 (35,4,

ento

 

 

 

 

40,8)

45,2)

completo)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8,

80,0 (75,1,

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8,

64,9 (59,7,

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2, 39,7)

37,7 (32,8,

 

 

 

 

 

 

42,5)

Reducción

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2,

61,6 (54,0,

≥ 4 en la itch

33 (20,9)

NRSc

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap < 0,001 comparado con placebo

bp < 0,001 comparado con etanercept

cPacientes con una puntuación en la itch NRS >= 4 en el basal: placebo N = 158, Taltz 80 mg Q4W N = 313, Taltz 80 mg Q2W N = 320, Etanercept N = 312

Taltz se asoció con un rápido comienzo de eficacia con una reducción > 50 % en el PASI medio a la semana 2 (Figura 1). A la semana 1, el porcentaje de pacientes que alcanzó el PASI 75 fue significativamente mayor con Taltz en comparación con placebo y etanercept. Aproximadamente el 25 % de los pacientes tratados con Taltz, alcanzaron una puntuación PASI < 5 a la semana 2, más del 55% alcanzó una puntuación PASI < 5 a la semana 4 y aumentó hasta el 85 % a la semana 12 (comparado con el 3 %, 14% y 50 % para etanercept). A la semana 1, se vieron mejoras significativas en la gravedad del prurito en los pacientes tratados con Taltz.

Figura 1. Puntuación PASI, porcentaje de mejoría de cada visita tras el basal (modified Baseline Observed Carried Forward, mBOCF por sus siglas en inglés) en la población por intención de tratar durante el periodo de inducción de dosis- UNCOVER-2 y UNCOVER-3

La eficacia y seguridad de Taltz se demostró independientemente de la edad, sexo, raza, peso corporal, gravedad del PASI basal, localización de las placas, concurrencia de la artritis psoriásica y del tratamiento previo con un biológico. Taltz fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento previo con un biológico anti-TNF.

Eficacia en No-Respondedores a Etanercept: En los pacientes identificados como no respondedores a Etanercept debido a un sPGA (0,1) a la semana 12 en el UNCOVER-2 (N=200), tras un periodo de lavado de 4 semanas, se les cambió el tratamiento a Taltz 80 mg Q4W. Después de 12 semanas del comienzo del tratamiento con Taltz, el 73% y 83,5 % de los pacientes pudieron alcanzar un sPGA (0,1) y un PASI 75, respectivamente.

En 2 estudios clínicos que incluyeron un comparador activo (UNCOVER-2 y UNCOVER-3), el índice de reacciones adversas graves fue 1,9% tanto para etanercept como para Taltz, y la tasa de interrupción debido a efectos adversos fue de 1,2% para etanercept y 2,0% para Taltz. La tasa de infecciones fue 21,5% para etanercept y 26,0 % para Taltz, con la mayoría de los casos de gravedad leves a moderados. La tasa de infecciones graves fue 0,4 % para etanercept y 0,5% para Taltz.

Mantenimiento de la Respuesta a la semana 60

Los pacientes inicialmente aleatorizados a Taltz y que fueron respondedores a la semana 12 (esto es puntuación sPGA de 0 o 1) en el UNCOVER-1 y UNCOVER-2 fueron realeatorizados para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento durante 48 semanas adicionales: placebo o Taltz (80 mg cada 4 o 12 semanas [Q4W o Q12W]).

Tabla 5. Mantenimiento de la respuesta y Eficacia a la semana 60 (Estudios UNCOVER-1 y UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Diferencias en el Índice de

 

 

Número de pacientes (%)

 

Respuesta con respecto a Placebo

 

 

 

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variables

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(inducción)/

(inducción)/Pl

(inducción)/

(inducción)/

(inducción)/

(inducción) /

 

Placebo

acebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

80 mg Q4W

 

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimien

(mantenimiento)

 

(mantenimiento)

 

to)

to)

to)

(N = 221)

to)

 

 

(N = 191)

(N = 211)

(N = 195)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

 

 

62,4 (55,1, 70,7 (64,2, 77,2)

de sPGA de “0”

 

 

 

 

69,8)

 

(blanqueamiento

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

 

 

completo) o “1”

 

 

 

 

 

 

(afectación

 

 

 

 

 

 

mínima)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

 

 

47,7 (40,4, 56,0 (49,1, 62,8)

o logro de

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

54,9)

 

sPGA 0

 

 

(blanqueamiento

 

 

 

 

 

 

completo)

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3, 74,3 (68,0, 80,5)

o logro de PASI

15 (7,9)

19 (9,0)

73,7)

 

 

 

 

 

 

 

Mantenimiento

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7, 71,7 (65,4, 78,0)

o logro PASI 90

 

 

 

 

69,2)

 

Mantenimiento

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9, 54,6 (47,7, 61,5)

o logro de

3 (1,6)

6 (2,8)

55,4)

 

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de pacientes pertenecientes a la población de análisis

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores a p < 0,001 comparada con placebo

Taltz fue eficaz en el mantenimiento de la respuesta en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un anti- TNF/biológico y en pacientes que habían fracasado con un tratamiento anti-TNF/biológico.

Para pacientes respondedores a la semana 12 con un sPGA (0,1), que fueron realeatorizados a una retirada del tratamiento (esto es, placebo), la mediana del tiempo de recaída (sPGA ≥ 3) fue de 164 días en los estudios integrados UNCOVER-1 y UNCOVER-2. Entre estos pacientes, el 71,5% volvieron a alcanzar una respuesta sPGA (0,1) en las 12 semanas siguientes a la reinstauración del tratamiento con Taltz 80 mg Q4W.

A la semana 12 se demostraron mejoras significativamente mayores desde niveles basales en comparación con placebo y etanercept en la psoriasis ungueal (medidos según la escala Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI por sus siglas en inglés]), en psoriasis del cuero cabelludo (medido según la escala Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI por sus siglas en inglés]) y en psoriasis palmoplantar (medido según la escala Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI por sus siglas en inglés]). Estas mejoras en la psoriasis ungueal, del cuero cabelludo y palmoplantar se mantuvieron a la semana 60 en aquellos pacientes tratados con Taltz quienes habían sido respondedores por sPGA (0,1) a la semana 12.

Calidad de vida/Resultados percibidos por los pacientes

A la semana 12 y a lo largo de los estudios, Taltz se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la Calidad de Vida relacionada con la Salud medida por los intervalos de descenso medio desde el nivel basal en el Dermatology Life Quality Index, (DLQI por sus siglas en inglés)

(Taltz 80 mg Q2W desde -10,2 a -11,1, Taltz 80 mg Q4W desde -9,4 a -10,7, etanercept desde -7,7 a - 8,0 y placebo desde -1,0 a -2,0). Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Taltz, logró un DLQI de 0 o 1. A lo largo de los estudios, Taltz se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la intensidad del prurito, medida por la puntuación en la Itch NRS. Un proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Taltz, alcanzó una reducción de ≥ 4 puntos en la Itch NRS a la semana 12 (84,6% para Taltz Q2W, 79,2% para Taltz Q4W y16.5% para placebo) y el beneficio se mantuvo a lo largo del tiempo hasta la semana 60 en pacientes tratados con Taltz que fueron respondedores a la semana 12 por tener un sPGA (0 o 1). No hubo ninguna evidencia de empeoramiento de la depresión durante las 60 semanas de tratamiento con Taltz valorado por el

Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report.

Inmunizaciones

En un estudio en sujetos sanos, no se identificaron problemas de seguridad por dos vacunas inactivadas (tétanos y pneumococo) recibidas después de dos dosis de ixekizumab (160 mg y una segunda dosis de 80 mg dos semanas más tarde). Sin embargo, los datos sobre inmunización fueron insuficientes para concluir que la respuesta inmune era adecuada para estas vacunas tras la administración de Taltz.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Taltz en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la psoriasis en placa (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras una sola dosis subcutánea de ixekizumab en pacientes con psoriasis, la media de las concentraciones pico se alcanzó entre los 4 a 7 días durante un intervalo de dosis de 5 a 160 mg. La media (DE) de concentración plasmática máxima (Cmax) de ixekizumab tras los 160 mg de la dosis de inicio fue de 19,9 (8,15) µg/ml.

Tras una dosis de inicio de 160 mg, se alcanzó el estado estacionario a la semana 8 con un régimen

posológico de 80 mg Q2W. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, (concentración máxima del estado estacionario ) y Ctrough,ss (concentración valle del estado estacionario ) son 21,5 (9,16) µg/ml y 5,23 (3,19) µg/ml.

Tras un cambio de régimen posológico de 80 mg Q2W a 80 mg Q4W a la semana 12, el estado estacionario se alcanzaría tras aproximadamente 10 semanas. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, y Ctrough,ss son 14,6 (6,04) µg/ml y 1,87 (1,30) µg/ml.

La biodisponibilidad media de ixekizumab tras la administración subcutánea fue de 54 % a 90 % en todos los análisis.

Distribución

En los análisis farmacocinéticos poblacionales, el volumen total medio de distribución en el estado estacionario fue 7,11 l.

Biotransformación

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que como tal se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos siguiendo vías catabólicas de la misma forma que una inmunoglobulina endógena.

Eliminación

En los análisis PK poblacionales, el aclaramiento sérico medio fue 0,0161 l/h. El aclaramiento es independiente de la dosis. El análisis farmacocinético de la población estimó que la media de la semivida de eliminación es 13 días en pacientes con psoriasis en placas.

Linealidad/No linealidad

La exposición (AUC) aumentó proporcionalmente en un intervalo de dosis de 5 a 160 mg administrados como una inyección subcutánea.

Pacientes de edad avanzada

De los 4.204 pacientes con psoriasis en placas expuestos a Taltz en los estudios clínicos, un total de 301 tenía 65 años o más y 36 pacientes tenían 75 años o más. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales con un limitado número de pacientes de edad avanzada (n = 94 con una edad ≥ 65 años y n = 12 con una edad de ≥ 75 años), el aclaramiento en pacientes de edad avanzada y en pacientes menores de 65 años fue similar.

Insuficiencia renal o hepática

No se llevaron a cabo estudios clínicos farmacológicos específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal y hepática sobre la PK de ixekizumab. Se espera que la eliminación renal de ixekizumab sin metabolizar, un IgG Mab, sea baja o de importancia menor. De forma parecida las IgG Mabs son principalmente eliminadas por catabolismo intracelular y no se espera que la insuficiencia hepática influya sobre el aclaramiento de ixekizumab.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos con monos cynomolgus no mostraron especiales riesgos para los seres humanos basándose en los estudios de toxicidad a dosis repetidas, las evaluaciones farmacológicas de seguridad y los estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

La administración de ixekizumab a monos cynomolgus durante 39 semanas a dosis subcutáneas de hasta 50 mg/kg semanalmente, no produjo toxicidad en órganos o efectos adversos sobre la función inmune (p.ej. respuesta de anticuerpos dependiente de células T y actividad de las células NK). Una dosis subcutánea semanal de 50 mg/kg a monos se corresponde aproximadamente con 19 veces la dosis de inicio de Taltz de 160 mg y en monos supone una exposición (AUC) que es al menos 61 veces mayor a la exposición media en el estado estacionario prevista en seres humanos a los que se les administró el régimen de dosificación recomendado.

No se han llevado a cabo estudios no clínicos para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de ixekizumab.

En monos cynomolgus sexualmente maduros que recibieron ixekizumab durante 13 semanas a una dosis semanal subcutánea de 50 mg/kg, no se observaron efectos sobre órganos reproductores, ni tampoco sobre el ciclo menstrual o el esperma.

En los estudios de toxicidad en el desarrollo, ixekizumab mostró que podía atravesar la placenta y estaba presente en la sangre de crías de hasta 6 meses. Tuvo lugar una mayor incidencia de mortalidad posnatal en las crías de monos que habían recibido ixekizumab comparada con controles concurrentes. Principalmente esto se relacionó con partos prematuros o abandono de las crías por parte de las

madres, estos son hallazgos frecuentes en estudios con primates no-humanos y considerados clínicamente irrelevantes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Citrato de sodio Ácido cítrico anhidro Cloruro de sodio Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2º C - 8º C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Taltz se puede conservar sin refrigerar hasta 5 días a una temperatura no superior a 30 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

1 ml de solución en una jeringa de vidrio transparente tipo I. La jeringa está insertada en un dispositivo desechable, pluma de una dosis. Tamaño de envases de 1, 2 o 3 plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de uso

Las instrucciones para usar la pluma, incluidas en el prospecto, se deben seguir cuidadosamente.

La pluma precargada es para un solo uso.

Taltz no se debe utilizar si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o claramente marrón.

Si Taltz se ha congelado no se debe utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Bajos.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/abril/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).

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