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Tamiflu (oseltamivir) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTamiflu
Código ATCJ05AH02
Sustanciaoseltamivir
FabricanteRoche Registration Ltd.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tamiflu 30 mg cápsulas duras

Tamiflu 45 mg cápsulas duras

Tamiflu 75 mg cápsulas duras

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tamiflu 30 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene una cantidad de oseltamivir fosfato equivalente a 30 mg de oseltamivir. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Tamiflu 45 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene una cantidad de oseltamivir fosfato equivalente a 45 mg de oseltamivir. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Tamiflu 75 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene una cantidad de oseltamivir fosfato equivalente a 75 mg de oseltamivir. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula)

Tamiflu 30 mg cápsulas duras

Las cápsulas duras están formadas por un cuerpo opaco amarillo claro con la inscripción “ROCHE” y una tapa opaca amarilla clara con la inscripción “30 mg”. Las inscripciones son de color azul.

Tamiflu 45 mg cápsulas duras

Las cápsulas duras están formadas por un cuerpo opaco gris con la inscripción “ROCHE” y una tapa opaca gris con la inscripción “45 mg”. Las inscripciones son de color azul.

Tamiflu 75 mg cápsulas duras

Las cápsulas duras están formadas por un cuerpo opaco gris con la inscripción “ROCHE” y una tapa opaca amarilla clara con la inscripción “75 mg”. Las inscripciones son de color azul.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la gripe

Tamiflu está indicado en adultos y en niños, incluidos los recién nacidos a término que presentan los síntomas característicos de la gripe, cuando el virus influenza está circulando en la población. Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el periodo de dos días tras la aparición de los primeros síntomas.

Prevención de la gripe

-Prevención post-exposición en personas de 1 año o mayores tras el contacto con un caso de gripe diagnosticado clínicamente, cuando el virus influenza está circulando en la población.

-El uso apropiado de Tamiflu en la prevención de la gripe se determinará caso por caso en función de las circunstancias y la población que necesite protección. En situaciones excepcionales (p. ej. en caso de no coincidir las cepas del virus circulante y de la vacuna, y en

situación de pandemia) se podría considerar una prevención estacional en personas de 1 año o mayores.

-Tamiflu está indicado en la prevención de la gripe post-exposición en niños menores de 1 año de edad durante un brote pandémico (ver sección 5.2).

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe.

El uso de antivirales para el tratamiento y prevención de la gripe debe determinarse basándose en las recomendaciones oficiales. En la toma de decisiones relativas a la utilización de oseltamivir para el tratamiento y prevención, se deben tener en cuenta los datos disponibles acerca de las características de los virus circulantes, la información disponible sobre los patrones de susceptibilidad de los medicamentos de la gripe en cada temporada y el impacto de la enfermedad en las diferentes áreas geográficas y poblaciones de pacientes (ver sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

Posología

Tamiflu cápsulas duras y Tamiflu suspensión son formulaciones bioequivalentes. Las dosis de 75 mg se pueden administrar en forma de

-una cápsula de 75 mg o

-una cápsula de 30 mg y otra de 45 mg o

-en forma de una dosis de 30 mg y otra de 45 mg de la suspensión.

La presentación comercializada de Tamiflu polvo para suspensión oral (6 mg/ml) es el medicamento de elección para pacientes pediátricos y adultos que tengan dificultad para tragar las cápsulas o que necesiten dosis más bajas.

Adultos y adolescentes de 13 años o mayores

Tratamiento: La dosis oral recomendada es de 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos.

Peso corporal

Posología recomendada para 5 días

>40 kg

75 mg dos veces al día

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

Prevención post-exposición: La dosis recomendada para prevenir la gripe tras un contacto directo con un individuo infectado es de 75 mg de oseltamivir una vez al día durante 10 días para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos.

Peso corporal

Posología recomendada para 10 días

>40 kg

75 mg una vez al día

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos días posteriores a la exposición a un individuo infectado.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: La dosis recomendada para la prevención de la gripe durante un brote en la población es de 75 mg de oseltamivir una vez al día hasta 6 semanas.

Población pediátrica

Niños de 1 a 12 años de edad

Para lactantes y niños de 1 año o mayores Tamiflu se encuentra disponible en forma de cápsulas de 30 mg, 45 mg y 75 mg y suspensión oral.

Tratamiento: Se recomienda la siguiente posología en función del peso para el tratamiento de lactantes y niños de 1 año o mayores:

Peso corporal

Posología recomendada para 5 días

10 kg a 15 kg

30 mg dos veces al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg dos veces al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg dos veces al día

> 40 kg

75 mg dos veces al día

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

Prevención post-exposición: La posología recomendada de Tamiflu para la prevención post- exposición es:

Peso corporal

Posología recomendada para 10 días

10 kg a 15 kg

30 mg una vez al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg una vez al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg una vez al día

> 40 kg

75 mg una vez al día

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: la prevención durante una epidemia de gripe no se ha estudiado en niños menores de 12 años de edad.

Lactantes de 0 a 12 meses de edad

Tratamiento: La dosis de tratamiento recomendada para lactantes de 0 a 12 meses de edad es de

3 mg/kg dos veces al día. Esta recomendación se basa en datos farmacocinéticos y de seguridad que indican que esta dosis en lactantes de 0 a 12 meses proporciona concentraciones en plasma del profármaco y del metabolito activo que se espera que sean clínicamente eficaces, con un perfil de seguridad comparable al observado en niños mayores y en adultos (ver sección 5.2). Se recomienda la siguiente pauta posológica para el tratamiento de lactantes de 0 a 12 meses:

Peso corporal*

Posología recomendada para 5 días

3 kg

9 mg dos veces al día

4 kg

12 mg dos veces al día

5 kg

15 mg dos veces al día

6 kg

18 mg dos veces al día

7 kg

21 mg dos veces al día

8 kg

24 mg dos veces al día

9 kg

27 mg dos veces al día

10 kg

30 mg dos veces al día

* Esta tabla no recoge todos los pesos posibles para esta población. Para todos los pacientes menores de 1 año de edad, debe utilizarse 3mg/kg para determinar la dosis independientemente del peso del paciente.

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

Esta recomendación posológica no está dirigida a niños prematuros, es decir, aquellos con una edad posconcepcional inferior a 36 semanas. No se dispone de datos suficientes para estos pacientes en los que puede ser necesaria una posología diferente debido a la inmadurez de sus funciones fisiológicas.

Prevención post-exposición

La dosis de profilaxis recomendada en niños menores de 1 año durante un brote pandémico de gripe es la mitad de la dosis diaria de tratamiento. Esta recomendación se basa en datos clínicos en lactantes y niños de 1 año o mayores y en adultos que muestran que una dosis de profilaxis equivalente a la mitad

de la dosis de tratamiento diario es clínicamente eficaz para la prevención de la gripe. Se recomienda la siguiente pauta posológica ajustada a la edad para la profilaxis de lactantes de 0 a 12 meses de edad (ver sección 5.2 para simulación de la exposición):

Edad

Posología recomendada para 10 días

de 0 a 12 meses

3 mg/kg una vez al día

Esta recomendación posológica no está dirigida a niños prematuros, es decir, aquellos con una edad posconcepcional inferior a 36 semanas. No se dispone de datos suficientes para estos pacientes en los que puede ser necesaria una posología diferente debido a la inmadurez de sus funciones fisiológicas.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: No se ha estudiado la prevención durante una epidemia de gripe en niños de 0 a 12 meses de edad.

Ver sección 6.6 para las instrucciones sobre cómo preparar la formulación extemporánea.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento ni para la prevención en los pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en niños con alteraciones hepáticas.

Insuficiencia renal

Tratamiento de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave. La posología recomendada se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de Creatinina

Posología recomendada para el tratamiento

> 60 (ml/min)

75 mg dos veces al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) dos veces al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

≤ 10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) en una dosis única

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Prevención de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave como se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de Creatinina

Posología recomendada para la prevención

> 60 (ml/min)

75 mg una vez al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) cada 2 días

≤ 10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada segunda sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez a la semana

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Los datos clínicos disponibles en lactantes y niños (de 12 años o menores) con insuficiencia renal son insuficientes para poder hacer una recomendación posológica.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis, a menos que exista evidencia de insuficiencia renal moderada o grave.

Pacientes inmunodeprimidos

Se ha evaluado una mayor duración de la profilaxis estacional de la gripe, hasta 12 semanas, en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4, 4.8 y 5.1).

Forma de administración

Vía oral.

Los pacientes incapaces de tragar las cápsulas pueden recibir las dosis apropiadas de Tamiflu suspensión.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oseltamivir es eficaz únicamente frente a la enfermedad causada por el virus influenza. No existe evidencia de la eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus influenza (ver sección 5.1).

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El uso de Tamiflu no debe afectar a la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la gripe se mantiene solamente mientras se esté administrando Tamiflu. Sólo debe administrarse Tamiflu como tratamiento y prevención de la gripe cuando datos epidemiológicos fiables indiquen que el virus influenza está circulando en la población.

La susceptibilidad a oseltamivir de las cepas circulantes del virus de la gripe ha demostrado ser muy variable (ver sección 5.1). Por lo tanto los médicos a la hora de decidir si se debe usar Tamiflu, deben tener en cuenta la información más reciente disponible sobre los patrones de susceptibilidad a oseltamivir de los virus que circulan en ese momento.

Afección médica grave concomitante

No hay información disponible respecto a la seguridad y eficacia de oseltamivir en pacientes con alguna afección médica suficientemente grave o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización.

Pacientes inmunodeprimidos

No se ha establecido firmemente la eficacia de oseltamivir ni en el tratamiento ni en la profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 5.1).

Enfermedad cardíaca / respiratoria

No se ha establecido la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de sujetos con enfermedad cardiaca crónica y/o enfermedad respiratoria. No se observó en esta población ninguna diferencia en la incidencia de complicaciones entre los grupos de tratamiento activo y placebo (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Actualmente no se dispone de datos que permitan hacer una recomendación posológica en niños prematuros (< 36 semanas de edad posconcepcional).

Insuficiencia renal grave

Se recomienda ajustar las dosis de prevención y tratamiento en adolescentes (de 13 a 17 años) y adultos con alteración renal grave. No existen datos suficientes en lactantes y niños (de 1 año o mayores) con insuficiencia renal para poder establecer la dosis recomendada (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos neuropsiquiátricos

Se han notificado acontecimientos neuropsiquiátricos durante el tratamiento con Tamiflu en pacientes con gripe, sobre todo en niños y adolescentes. Estos acontecimientos también han ocurrido en

pacientes con gripe que no fueron tratados con oseltamivir. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar cambios en el comportamiento, y se debe evaluar detenidamente con cada paciente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento (ver sección 4.8).

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa (ver sección 5.2), sugieren que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.

Probenecid

No se requieren ajustes de dosis en la administración concomitante con probenecid en pacientes con la función renal normal. La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de los transportadores aniónicos de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir.

Amoxicilina

Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través de la misma vía, lo que sugiere que la interacción de oseltamivir con esta vía es limitada.

Eliminación renal

Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal son poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que estén tomando fármacos con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p. ej. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

Información adicional

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcicos), warfarina o rimantadina (en pacientes estables con warfarina y sin gripe).

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Aunque se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, se han recogido datos sobre la utilización de este medicamento durante el embarazo procedentes de estudios postautorización y observacionales (por favor, consultar la sección 5.1 “Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas”, para datos sobre la exposición en mujeres embarazadas consultar la sección 5.2). Estos datos junto con los procedentes de estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Las mujeres embarazadas pueden tomar Tamiflu, tras considerar la información de seguridad disponible, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer embarazada.

Lactancia

En ratas lactantes, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. La información disponible en niños lactantes cuyas madres estaban tomando oseltamivir y sobre la excreción de oseltamivir en la leche materna es muy limitada. Los escasos datos disponibles mostraron que oseltamivir y el metabolito activo estaban presentes en la leche materna, sin embargo los niveles eran bajos, lo que se traduciría en una dosis subterapéutica para el lactante. Teniendo en cuenta esta información, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de

la mujer en periodo de lactancia, se puede valorar la administración de oseltamivir cuando existan beneficios potenciales claros para las madres en periodo de lactancia.

Fertilidad

Según los datos preclínicos, no hay evidencia de que Tamiflu tenga un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tamiflu no tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad de Tamiflu se basa en los datos obtenidos de los estudios clínicos realizados en 6.049 adultos/adolescentes y 1.473 pacientes pediátricos que recibieron Tamiflu o placebo para el tratamiento de la gripe y de 3.990 adultos/adolescentes y 253 pacientes pediátricos que tomaban Tamiflu o placebo/sin tratamiento para prevenir la gripe. Además, 475 pacientes inmunodeprimidos (incluidos 18 niños, de éstos 10 con Tamiflu y 8 con placebo) recibieron Tamiflu o placebo para la profilaxis de la gripe.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los adultos/adolescentes que participaron en los ensayos de tratamiento fueron náuseas y vómitos mientras que para los ensayos de prevención fue náuseas. La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y se resolvieron espontáneamente en 1-2 días. En niños, la reacción adversa notificada más frecuentemente fue vómitos. En la mayoría de pacientes, estas reacciones adversas no llevaron a la retirada de Tamiflu.

Desde la comercialización de oseltamivir, se han notificado las siguientes reacciones adversas en raras ocasiones: reacciones anafilácticas y anafilactoides, trastornos hepáticos (hepatitis fulminante, trastorno de la función hepática e ictericia), edema angioneurótico, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, hemorragia gastrointestinal y trastornos neuropsiquiátricos (ver sección 4.4 para trastornos neuropsiquiátricos).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en la tablas que se presentan a continuación se han clasificado según las siguientes categorías: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a < 1/10), poco frecuentes

(1/1.000 a < 1/100), raras (1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se incluyen en las tablas dentro de la categoría correspondiente según el análisis conjunto de los datos procedentes de los estudios clínicos.

Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes:

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente en los ensayos de tratamiento y prevención en adultos/adolescentes con la dosis recomendada (75 mg dos veces al día durante 5 días para el tratamiento y 75 mg una vez al día hasta 6 semanas para la profilaxis).

El perfil de seguridad notificado en pacientes que recibieron la dosis recomendada de Tamiflu para la profilaxis (75 mg una vez al día hasta 6 semanas) fue cualitativamente similar al observado en los ensayos de tratamiento, a pesar de que la duración de la posología fue mayor en los ensayos de profilaxis.

Tabla 1

Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos realizados con

 

Tamiflu para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes o

 

mediante el sistema de vigilancia postcomercialización

 

Sistema de

 

 

Reacciones adversas según su frecuencia

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

 

Bronquitis,

 

 

infestaciones

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

Nasofaringitis,

 

 

 

 

 

Infecciones del

 

 

 

 

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

 

superior, Sinusitis

 

 

Trastornos de la

 

 

 

Trombocitopenia

sangre y del

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

 

Reacción de

Reacciones

sistema

 

 

 

hipersensibilidad

anafilácticas,

inmunológico

 

 

 

 

Reacciones

 

 

 

 

 

anafilactoides

Trastornos

 

 

 

 

Agitación,

psiquiátricos

 

 

 

 

Comportamiento

 

 

 

 

 

anormal, Ansiedad,

 

 

 

 

 

Confusión,

 

 

 

 

 

Trastornos delirantes,

 

 

 

 

 

Delirio,

 

 

 

 

 

Alucinaciones,

 

 

 

 

 

Pesadillas, Autolesión

Trastornos del

 

Cefalea

Insomnio

Alteración en los

 

sistema nervioso

 

 

niveles de

 

 

 

 

 

consciencia,

 

 

 

 

 

Convulsiones

 

Trastornos

 

 

 

 

Deterioro visual

oculares

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

 

Arritmia cardíaca

 

cardiacos

 

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Tos,

 

 

respiratorios,

 

 

Dolor de

 

 

torácicos y

 

 

garganta,

 

 

mediastínicos

 

 

Rinorrea

 

 

Trastornos

 

Náuseas

Vómitos,

 

Hemorragia

gastrointestinale

 

Dolor abdominal

 

gastrointestinal,

s

 

 

(incl. dolor del

 

Colitis hemorrágica

 

 

 

tracto abdominal

 

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

Trastornos

 

 

 

Aumento de las

Hepatitis

hepatobiliares

 

 

 

enzimas hepáticas

fulminante,

 

 

 

 

 

Insuficiencia

 

 

 

 

 

hepática, Hepatitis

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

Trastornos de la

 

 

Eccema,

Edema

piel y del tejido

 

 

Dermatitis, Rash,

angioneurótico,

subcutáneo

 

 

Urticaria

Eritema multiforme,

 

 

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

Necrólisis

 

 

 

 

epidérmica tóxica

Trastornos

 

Dolor

 

 

generales y

 

Mareos (incl.

 

 

alteraciones en

 

vértigo),

 

 

el lugar de

 

Fatiga,

 

 

administración

 

Pirexia,

 

 

 

 

Dolor en las

 

 

 

 

extremidades

 

 

Tratamiento y prevención de la gripe en niños:

Un total de 1.473 niños (incluyendo niños sanos de 1-12 años de edad y niños asmáticos de 6-12 años de edad) participaron en ensayos clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la gripe. Entre ellos, 851 niños recibieron tratamiento con oseltamivir suspensión. Un total de 158 niños recibieron la dosis recomendada de Tamiflu una vez al día en un ensayo de profilaxis post-exposición en los hogares

(n =99), en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 6 semanas (n=49) y en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 12 semanas con individuos inmunocomprometidos (n=10).

En la Tabla 2 se incluyen las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante los estudios clínicos en población pediátrica.

Tabla 2

Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos con Tamiflu para el

 

tratamiento y prevención de la gripe en niños (dosis en función de la edad/peso

 

[30 mg a 75 mg una vez al día])

 

 

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

 

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

 

Otitis media

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

Cefalea

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

Conjuntivitis

 

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

 

enrojecimiento de

 

 

 

 

 

los ojos, lagrimeo y

 

 

 

 

 

dolor ocular)

 

 

Trastornos

 

 

Dolor de oídos

Trastornos de la

 

auditivos y del

 

 

membrana del

 

laberinto

 

 

 

tímpano

 

Trastornos

 

Tos,

Rinorrea

 

 

torácicos y

 

Congestión nasal

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Vómitos

Dolor abdominal

 

 

gastrointestinales

 

(incluyendo dolor

 

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

 

Dispepsia, Náuseas

 

 

Trastornos de la

 

 

Dermatitis

 

piel y del tejido

 

 

(incluyendo

 

subcutáneo

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

 

alérgica y

 

 

 

 

 

atópica)

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

 

 

Trastornos psiquiátricos y trastornos del sistema nervioso

La gripe puede estar asociada a una variedad de síntomas neurológicos y conductuales como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal, teniendo en algunas ocasiones un desenlace mortal. Estos acontecimientos pueden aparecer en el escenario de una encefalitis o encefalopatía pero pueden ocurrir sin enfermedad grave evidente.

Ha habido notificaciones postcomercialización de casos de convulsiones y delirio (con síntomas como alteración en los niveles de consciencia, confusión, comportamiento anormal, trastornos delirantes, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas) en pacientes con gripe que estaban tomando Tamiflu, de los cuales muy pocos tuvieron como resultado autolesión o un desenlace mortal. Estos acontecimientos fueron notificados principalmente en la población pediátrica y en adolescentes y a menudo comenzaron de forma repentina y tuvieron una resolución rápida. Se desconoce la contribución de Tamiflu a estos acontecimientos. Estos acontecimientos neuropsiquiátricos se han notificado en pacientes con gripe que no estaban tomando Tamiflu.

Trastornos hepatobiliares

Trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal. Estos casos incluyen desde insuficiencia hepática a hepatitis fulminante mortal.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica (niños menores de un año de edad)

En dos ensayos para determinar la farmacocinética, la farmacodinamia y el perfil de seguridad del tratamiento con oseltamivir en 135 niños menores de un año de edad infectados por gripe, el perfil de seguridad fue similar entre los grupos de edad, siendo los vómitos, la diarrea y la dermatitis del pañal, los acontecimientos adversos notificados más frecuentemente (ver sección 5.2). No hay datos suficientes disponibles para niños con edad posconcepcional de menos de 36 semanas.

La información de seguridad disponible sobre oseltamivir cuando se administra para el tratamiento de la gripe en niños menores de un año muestra que el perfil de seguridad en estos niños es similar al perfil de seguridad establecido en niños de 1 año o mayores. Esta información de seguridad procede de estudios observacionales prospectivos y retrospectivos (que en total incluyeron a más de 2.400 niños de esa edad), de búsquedas en base de datos de epidemiología y de informes post-comercialización.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica

La población incluida en los ensayos de tratamiento de la gripe consta de adultos/adolescentes sanos y pacientes “de riesgo” (pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a la gripe, ej. pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca o respiratoria crónica. En general, el perfil de seguridad en los pacientes “de riesgo” fue cualitativamente similar al de los adultos/adolescentes sanos.

Pacientes inmunodeprimidos

En un ensayo de profilaxis durante 12 semanas, con 475 pacientes inmunodeprimidos, que incluía 18 niños de 1 a 12 años de edad y mayores, el perfil de seguridad en 238 pacientes que recibieron oseltamivir fue consecuente con lo previamente observado en los estudios clínicos de profilaxis con Tamiflu.

Niños con asma bronquial preexistente

En general, el perfil de reacciones adversas en niños con asma bronquial preexistente fue cualitativamente similar al de los niños sanos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9Sobredosis

Se han recibido notificaciones de sobredosis con Tamiflu en estudios clínicos y durante el periodo postcomercialización. En la mayoría de los casos en los que se notificó sobredosis, no se notificaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas tras sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a las observadas con dosis terapéuticas de Tamiflu que se describen en la sección 4.8 Reacciones adversas.

No se conoce el antídoto específico.

Población pediátrica

Se ha notificado sobredosis más frecuentemente en niños que en adultos y adolescentes. Se debe tener precaución cuando se prepare la suspensión oral de Tamiflu y cuando se administren las presentaciones de Tamiflu a los niños.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, Inhibidores de la neuraminidasa, código ATC: J05AH02

Oseltamivir fosfato es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato), que actúa como inhibidor selectivo de las enzimas neuraminidasas del virus influenza, que son glucoproteínas que se encuentran en la superficie del virión. La actividad de la neuraminidasa viral es importante para la entrada del virus en la célula no infectada y para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas, y para la diseminación posterior del virus infeccioso por el organismo.

Oseltamivir carboxilato inhibe in vitro las neuraminidasas del virus influenza A y B. Oseltamivir fosfato inhibe in vitro la infección y replicación del virus influenza. Oseltamivir administrado oralmente inhibe la replicación y la patogenicidad del virus influenza A y B in vivo, en modelos animales de infección de gripe, con exposiciones a antivirales similares a las alcanzadas en humanos con 75 mg dos veces al día.

La actividad antiviral de oseltamivir frente al virus influenza A y B se demostró con los ensayos de provocación experimental en voluntarios sanos.

Los valores de CI50 de oseltamivir para la neuraminidasa en las cepas de virus influenza A aisladas clínicamente estaban comprendidos entre 0,1 nM a 1,3 nM, y en las de influenza B fue 2,6 nM. Se han observado en los estudios publicados valores superiores de CI50 para el virus influenza B, hasta una mediana de 8,5 nM.

Estudios clínicos

Tratamiento de la infección gripal

La indicación está basada en los ensayos clínicos de gripe adquirida de forma natural en los que la infección predominante fue el virus influenza A.

Oseltamivir es únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus influenza. Por lo tanto, los análisis estadísticos se presentan solamente para sujetos infectados por el virus influenza. En la población por intención de tratar (ITT) agrupada de los ensayos de tratamiento, que incluyó sujetos tanto positivos como negativos para el virus influenza, la eficacia primaria se redujo de forma proporcional al número de individuos negativos para el virus influenza. Globalmente, en la población tratada, se confirmó la infección gripal en el 67 % (rango de 46 % a 74 %) de los pacientes reclutados. De los pacientes de edad avanzada, el 64 % fueron positivos para el virus influenza, y de los que tenían enfermedad respiratoria y/o cardiaca crónica, el 62 % fueron positivos para el virus influenza. En todos los ensayos fase III de tratamiento, los pacientes fueron reclutados únicamente durante el periodo en el que el virus influenza se encontraba circulando en la población local.

Adultos y adolescentes de 13 años o mayores: Los pacientes cumplían los requisitos si presentaban, dentro de las 36 horas del inicio de los síntomas, fiebre 37,8ºC acompañada por al menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y al menos un síntoma sistémico (dolor muscular, escalofrío/sudor, malestar, cansancio o cefalea). En un análisis agrupado de todos los adultos y adolescentes positivos para el virus influenza (N = 2.413) que participaban en ensayos de tratamiento de la gripe, 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días redujeron la mediana de duración de la enfermedad gripal en aproximadamente un día, de 5,2 días (IC 95 %: 4,9 – 5,5 días) en el grupo placebo a 4,2 días (IC 95 %: 4,0 – 4,4 días; p 0,0001).

La proporción de sujetos que desarrollaron complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos, se redujo del 12,7 % (135/1.063) en el grupo placebo al 8,6 % (116/1.350) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0012).

Tratamiento de la gripe en la población de alto riesgo: La mediana de la duración de la enfermedad de la gripe en sujetos de edad avanzada (65 años) y en sujetos con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónicas que recibieron 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días, no se redujo significativamente. La duración total de la fiebre se redujo en un día en los grupos tratados con oseltamivir. En los pacientes de edad avanzada positivos para el virus influenza, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos, desde el 19 % (52/268) en el grupo placebo al 12 % (29/250) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0156).

En los pacientes positivos para el virus influenza con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónicas, la incidencia combinada de las complicaciones del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos fue del 17 % (22/133) en el grupo placebo y del 14 % (16/188) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,5976).

Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas: Se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, sin embargo existe evidencia procedente de estudios postautorización y estudios observacionales retrospectivos que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes en términos de menor morbilidad/mortalidad. Los resultados procedentes de los análisis farmacocinéticos indican una menor exposición al metabolito activo, sin embargo no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas en el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 5.2, Farmacocinética, Poblaciones especiales).

Tratamiento de la gripe en niños: En un ensayo de diferentes niños sanos (65 % positivos para el virus influenza) con edades de 1 a 12 años (edad media 5,3 años) que tenían fiebre (37,8 ºC) además de tos o catarro, el 67 % de los pacientes positivos para el virus influenza estaban infectados con virus influenza A y el 33 % con influenza B. El tratamiento con oseltamivir comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas redujo significativamente el tiempo libre de enfermedad (definido como la recuperación simultánea de la actividad y salud normal y el alivio de la fiebre, tos y catarro) en 1,5 días (IC 95 %: 0,6 – 2,2 días; p < 0,0001) comparado con el placebo. En niños oseltamivir redujo la incidencia de otitis media aguda de 26,5 % (53/200) en el grupo placebo a 16 % (29/183) en el tratado con oseltamivir (p = 0,013).

Se completó un segundo ensayo en 334 niños asmáticos con edades de 6 a 12 años de los cuales 53,6 % fueron positivos para el virus influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la mediana de la duración de la enfermedad no se redujo significativamente. En el día 6 (último día de tratamiento) el

volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) había aumentado en un 10,8 % en el grupo tratado con oseltamivir, comparado con el 4,7 % en el grupo placebo (p = 0,0148) en esta población.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tamiflu en uno o más grupos de la población pediátrica en gripe (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

La indicación en lactantes menores de 1 año de edad está basada en la extrapolación de datos de eficacia de niños mayores y la posología recomendada está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver sección 5.2).

Tratamiento de la infección de gripe B: Globalmente, el 15 % de la población positiva para el virus influenza estaba infectada por el virus influenza B, oscilando entre el 1 al 33 % en los ensayos individuales. La mediana de la duración de la enfermedad en los sujetos infectados con el virus influenza B no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento en los ensayos individuales. Se agruparon los datos de 504 sujetos infectados con el virus influenza B de todos los ensayos para su análisis. Oseltamivir redujo el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas en 0,7 días (IC 95 %: 0,1 – 1,6 días; p = 0,022), y la duración de la fiebre (37,8°C), tos y coriza en un día (IC 95 %: 0,4 – 1,7 días; p < 0,001) en comparación con placebo.

Prevención de la gripe

La eficacia de oseltamivir en la prevención de la enfermedad gripal adquirida naturalmente se ha demostrado en un ensayo de prevención post-exposición en familias y en dos ensayos de prevención estacional. La variable primaria de eficacia de todos estos ensayos fue la incidencia de la gripe confirmada por análisis de laboratorio. La virulencia de las epidemias de gripe no es predecible y varía dentro de una región y de una a otra estación, por tanto, varía también el número necesario de sujetos a tratar (NNT) para prevenir un caso de enfermedad gripal.

Prevención post-exposición: En un ensayo en contactos (12,6 % vacunados frente a la gripe) con un caso de gripe manifiesto, el tratamiento con oseltamivir 75 mg una vez al día se inició dentro de los 2 días del comienzo de los síntomas en el caso manifiesto, y se continuó durante siete días. La enfermedad gripal se confirmó en 163 de los 377 casos manifiestos. Oseltamivir redujo significativamente la incidencia de la enfermedad gripal clínica producida en los contactos de casos confirmados de enfermedad gripal de 24/200 (12 %) en el grupo placebo a 2/205 (1 %) en el grupo de

oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 6 - 16; p 0,0001]). El número necesario de sujetos a tratar (NNT) en contactos de casos de gripe verdaderos fue de 10 (IC 95 %: 9 – 12), frente a 16 (IC

95 %: 15 - 19) en el total de la población por intención de tratar (ITT), independientemente del estatus de infección en el caso manifiesto.

En un ensayo de prevención post-exposición en familias en el que participaron adultos, adolescentes y niños de 1 a 12 años, se ha demostrado la eficacia de oseltamivir en la prevención de la gripe adquirida naturalmente tanto en los casos manifiestos como en los de contactos familiares. La variable primaria de eficacia para este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares. La profilaxis con oseltamivir duró 10 días. En el total de la población, la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares se redujo de un 20 % (27/136) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (10/135) en el grupo que recibió prevención (reducción del 62,7 % [IC 95 %: 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). En los casos manifiestos infectados por gripe en hogares, hubo una reducción de la incidencia de gripe de un 26 % (23/89) en el grupo que no recibió prevención a un 11 % (9/84) en el grupo que recibió prevención (reducción del 58,5 % [IC 95 %: 15,6 - 79,6;

p = 0,0114]).

De acuerdo con el análisis del subgrupo de niños de 1 a 12 años de edad, la incidencia de gripe clínica en niños confirmada por análisis de laboratorio se redujo significativamente de un 19 % (21/111) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (7/104) en el grupo que recibió prevención (reducción del 64,4 % [IC 95 %: 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en niños que no estaban eliminando el virus en el momento de iniciar el ensayo, se redujo de un 21 % (15/70) en el grupo que no recibió prevención a un 4 % (2/47) en el grupo que recibió prevención (reducción del 80,1 % [IC 95 %: 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). El NNT para la población total pediátrica fue de 9 (IC 95 %: 7 - 24) y 8 (IC 95 %: 6, límite superior no estimable) en la población por intención de tratar (ITT) global y en la de contactos pediátricos de casos manifiestos infectados (ITT- II), respectivamente.

Prevención de la gripe post-exposición en lactantes menores de 1 año de edad durante una pandemia:

No se ha estudiado la prevención durante una pandemia de gripe mediante estudios clínicos controlados en niños de 0 a 12 meses de edad. Ver sección 5.2 para los datos de simulación de exposición.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: En un análisis agrupado de otros dos ensayos realizados en adultos sanos no vacunados, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica de 25/519 (4,8 %) en el grupo de placebo a 6/520 (1,2 %) en el grupo de oseltamivir (76 % de reducción [IC 95 %: 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) durante un brote de gripe en la población. El NNT en este ensayo fue de 28 (IC 95 %: 24-50).

En un ensayo en pacientes de edad avanzada en residencias geriátricas, donde el 80 % de los participantes habían sido vacunados en la estación del ensayo, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica,

de 12/272 (4,4 %) en el grupo placebo, a 1/276 (0,4 %) en el de oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). El NNT en este ensayo fue de 25 (IC 95 %: 23-62).

Profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos: Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de profilaxis estacional de la gripe en 475 pacientes inmunodeprimidos (388 pacientes con trasplante de órgano sólido [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 pacientes con trasplante de células madre [43 placebo, 44 oseltamivir], ningún paciente con otro tipo de inmunosupresión), incluyendo 18 niños con edades de 1 a 12 años. La variable principal de este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio mediante cultivo vírico y/o un incremento de cuatro veces el valor de anticuerpos por HAI. La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio fue del 2,9 % (7/238) en el grupo placebo y de 2,1 % (5/237) en el grupo de oseltamivir (95 % CI -2,3 % - 4,1 %; p = 0,772).

No se han realizado ensayos específicos para evaluar la reducción del riesgo de complicaciones.

Resistencia a oseltamivir

Estudios clínicos: El riesgo de aparición de cepas de virus influenza con susceptibilidad reducida o resistencia clara a oseltamivir ha sido estudiado en estudios clínicos realizados por Roche. Durante el tratamiento, el desarrollo de virus resistentes a oseltamivir fue más frecuente en niños que en adultos, con un rango de menos del 1% en adultos hasta el 18% en lactantes menores de 1 año. Los niños que fueron portadores de cepas de virus resistentes a oseltamivir tardaron en general más tiempo en eliminar los virus comparados con los sujetos con virus suceptibles. Sin embargo, la resistencia que apareció con el tratamiento con oseltamivir no afectó a la respuesta al tratamiento ni se prolongaron los síntomas de la gripe.

Población de Pacientes

(%) de Pacientes con Mutaciones Resistentes

Fenotipado*

Geno- y Fenotipado*

Adultos y adolescentes

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Niños (1-12 años)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Lactantes (<1 año)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* El genotipado completo no se realizó en todos los estudios.

En los estudios clínicos realizados hasta la fecha en la prevención de la gripe post-exposición (7 días), post-exposición en grupos familiares (10 días) y estacional (42 días) en sujetos inmunocompetentes. No se observó resistencia en un estudio de profilaxis de 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos.

Datos clínicos y de farmacovigilancia: Las mutaciones ocurridas de forma espontánea asociadas a una menor susceptibilidad a oseltamivir in vitro, han sido detectadas en cepas aisladas del virus influenza A y B en pacientes que no habían sido expuestos a oseltamivir. Se han aislado en pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir. Los pacientes inmunodeprimidos y los niños pequeños corren un mayor riesgo de desarrollar virus resistentes a oseltamivir durante el tratamiento.

Se ha observado que las cepas resistentes a oseltamivir aisladas en pacientes tratados con oseltamivir así como las que fueron creadas en el laboratorio presentan mutaciones en las neuronaminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia parecen originar un subtipo de virus específico. Desde 2007 se ha detectado de forma esporádica la resistencia que se da de forma natural asociada con la mutación H275Y en las cepas estacionales H1N1. La susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de estos virus parece variar estacional y geográficamente. En 2008, la mutación H275Y se encontró en más del 99% de las cepas aisladas del virus de la gripe H1N1 que circuló en Europa. Del virus H1N1 2009 (“gripe porcina”) prácticamente todas las cepas eran susceptibles al oseltamivir, con solo informes esporádicos de resistencia en relación con regimenes de tratamiento y de profilaxis.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Información general

Absorción

Oseltamivir se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral de oseltamivir fosfato (profármaco) y se transforma ampliamente en su metabolito activo (oseltamivir carboxilato), principalmente por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica en forma del metabolito activo. La exposición al profármaco representa menos del 5 % de la exposición al metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio de oseltamivir carboxilato es de aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al líquido extracelular corporal. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus influenza.

La unión de oseltamivir carboxilato a las proteínas del plasma humano es despreciable (aprox. 3 %).

Biotransformación

Oseltamivir se convierte ampliamente en oseltamivir carboxilato por acción de las esterasas, principalmente en el hígado. Los estudios in vitro han demostrado que ni oseltamivir ni el metabolito activo son sustratos, ni tampoco son inhibidores, de las principales isoformas del citocromo P450. No se han identificado in vivo conjugados de fase 2 de ninguno de los compuestos.

Eliminación

La fracción absorbida de oseltamivir se elimina principalmente (> 90 %) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza más, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de oseltamivir carboxilato disminuyen con una semivida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) es superior a la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), lo que indica que además de la filtración glomerular tiene lugar secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral marcada radiactivamente se elimina en las heces.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica

Lactantes menores de 1 año de edad:

Se han evaluado la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de Tamiflu en dos ensayos abiertos no controlados, que incluían niños infectados por gripe menores de un año de edad (n=135). La tasa de aclaramiento del metabolito activo, corregido por peso corporal, disminuye en edades menores de un año. La exposición al metabolito también es más variable en los niños más pequeños. Los datos disponibles tras la administración de una dosis de 3 mg/kg en lactantes de 0 a 12 meses de edad, muestran exposiciones al profármaco y al metabolito que pueden ser eficaces con un perfil de seguridad comparable al observado en niños mayores y adultos utilizando la dosis aprobada (ver secciones 4.1 y 4.2). Los acontecimientos adversos notificados fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido en niños mayores.

No hay datos disponibles para lactantes menores de un año de edad para prevención de la gripe post- exposición. No se ha estudiado la prevención en niños menores de 12 años de edad durante una epidemia de gripe en la población.

Prevención de la gripe post-exposición en lactantes menores de 1 año de edad durante una pandemia:

La simulación de una dosis diaria de 3mg/kg en lactantes <1 año muestra una exposición en el mismo rango o mayor que la dosis diaria de 75 mg en adultos. La exposición no supera el valor para el tratamiento de los lactantes <1 año (3 mg / kg dos veces al día) y se prevé que tendrá un perfil de seguridad comparable (ver sección 4.8). No se han realizado estudios clínicos de profilaxis en lactantes <1 año.

.

Lactantes y niños de 1 año o mayores: La farmacocinética de oseltamivir se ha investigado en estudios farmacocinéticos de dosis única en lactantes, niños y adolescentes con edades de 1 a 16 años. La farmacocinética a dosis múltiples se estudió en un pequeño número de niños que participaban en un ensayo de eficacia clínica. Los niños más jóvenes eliminaron tanto el profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado una exposición menor para una misma dosis mg/kg. Con dosis de 2 mg/kg se alcanzan exposiciones a oseltamivir carboxilato comparables a las alcanzadas en adultos que reciben una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños y adolescentes de 12 años o mayores son similares a los obtenidos en adultos.

Pacientes de edad avanzada

La exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta en pacientes de edad avanzada (edad entre 65 a 78 años) que en adultos menores de 65 años con dosis comparables de oseltamivir. Las semividas de eliminación observadas en pacientes de edad avanzada fueron similares a las de los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y la tolerabilidad de este medicamento, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes de edad avanzada, a menos que haya evidencia de insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a

60 ml/min) (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La administración de 100 mg de oseltamivir fosfato dos veces al día, durante 5 días, a pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal demostró que la exposición a oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Para ajustes posológicos, ver sección 4.2.

Insuficiencia hepática

De los estudios in vitro se concluye que en los pacientes con insuficiencia hepática no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo (ver sección 4.2).

Mujeres embarazadas

Un análisis farmacocinético poblacional de datos agrupados indica que con el régimen posológico de Tamiflu descrito en la sección 4.2 Posología y forma de administración, se consigue una menor exposición al metabolito activo en mujeres embarazadas (30% de media en todos los trimestres) comparado con mujeres no embarazadas. Sin embargo, la menor exposición prevista se mantiene por encima de las concentraciones inhibitorias (valores IC95) y a un nivel terapéutico para una variedad de cepas del virus influenza. Además, existe evidencia procedente de estudios observacionales que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas para el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo particular para el ser humano, de acuerdo con los estudios convencionales sobre seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. Los resultados de los estudios convencionales de carcinogénesis en roedores mostraron una tendencia hacia un aumento dosis-dependiente de algunos tumores que son típicos en las cepas de roedores utilizadas. Considerando los márgenes de exposición con respecto a la exposición esperada en el uso humano, estos hallazgos no cambian el beneficio-riesgo de Tamiflu en sus indicaciones terapéuticas aprobadas.

Se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día y

500 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal. Un estudio de fertilidad en ratas a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día demostró que no hubo reacciones adversas sobre ratas de ambos sexos. En los estudios pre- y post-natales en ratas se observó una prolongación del parto a 1.500 mg/kg/día: el margen de seguridad entre la exposición en humanos y la dosis máxima sin efecto (500 mg/kg/día) en ratas es de 480 veces para oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo, respectivamente. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente el 15 al 20 % de la de la madre.

En ratas en periodo de lactancia, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. Existen datos limitados que indican que oseltamivir y su metabolito activo se excretan en la leche materna. La extrapolación de los datos de los animales da una estimación de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día para los compuestos respectivos.

Se observó para oseltamivir un potencial de sensibilización de la piel, en un ensayo de "maximización" en cobayas. Aproximadamente el 50 % de los animales tratados con el principio activo sin formular mostraron eritema tras la exposición de los animales inducidos. Se detectó una irritación reversible de los ojos en conejos.

Mientras que dosis únicas muy altas de la sal oseltamivir fosfato administradas oralmente, hasta la dosis más alta analizada (1.310 mg/kg), no tuvieron reacciones adversas en ratas adultas, en crías de rata de 7 días produjeron toxicidad, incluyendo casos de muerte. Estas reacciones se observaron con dosis de 657 mg/kg y mayores. No se observaron reacciones adversas con dosis de 500 mg/kg, incluyendo tratamientos crónicos prolongados (500 mg/kg/día administrados de 7 a 21 días post-parto).

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Tamiflu 30 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula

Almidón pregelatinizado (derivado del almidón de maíz)

Talco

Povidona

Croscarmelosa sódica

Estearilfumarato sódico

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172) Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Goma laca

Dióxido de titanio (E171)

FD y C Blue 2 (índigo carmín, E132)

Tamiflu 45 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula

Almidón pregelatinizado (derivado del almidón de maíz)

Talco

Povidona

Croscarmelosa sódica

Estearilfumarato sódico

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro negro (E172) Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Goma laca

Dióxido de titanio (E171)

FD y C Blue 2 (índigo carmín, E132)

Tamiflu 75 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula

Almidón pregelatinizado (derivado del almidón de maíz)

Talco

Povidona

Croscarmelosa sódica

Estearilfumarato sódico

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro negro (E172) Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Goma laca

Dióxido de titanio (E171)

FD y C Blue 2 (índigo carmín, E132)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

Tamiflu 30 mg cápsulas duras 7 años

Tamiflu 45 mg cápsulas duras 7 años

Tamiflu 75 mg cápsulas duras 10 años

Conservación de la preparación farmacéutica en forma de suspensión

Periodo de validez de 10 días cuando se conserva por debajo de 25ºC.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Para las condiciones de conservación de la suspensión preparada en la farmacia,ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Envase blíster tríplex (PVC/PE/PVDC, sellado con una lámina de aluminio). Envase con 10 cápsulas.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Formulación extemporánea

Cuando Tamiflu polvo para suspensión oral no esté disponible

La presentación comercializada de Tamiflu polvo para suspensión oral (6 mg/ml) es el medicamento de elección para pacientes pediátricos y adultos que tengan dificultad para tragar las cápsulas o que necesiten dosis más bajas. En el caso de que la presentación comercializada de Tamiflu polvo para suspensión oral no esté disponible, el farmacéutico puede preparar una suspensión (6 mg/ml) a partir de cápsulas de Tamiflu, o los pacientes pueden preparar en casa la suspensión a partir de las cápsulas.

Es preferible la preparación elaborada en farmacia a la elaborada en casa. Se puede encontrar información detallada sobre la preparación en casa en el prospecto de Tamiflu cápsulas en la sección “Preparación de Tamiflu líquido en casa”.

Se deben proporcionar las jeringas con el volumen y graduación adecuados para administrar la suspensión preparada en la farmacia así como para los procedimientos a seguir para la preparación en casa. En ambos casos, los volúmenes que se necesitan deben estar preferiblemente marcados en las jeringas.

Preparación farmacéutica

Preparación farmacéutica de 6 mg/ml preparada a partir de las cápsulas

Adultos, adolescentes y lactantes y niños de 1 año o mayores que no pueden tragar cápsulas enteras

Este procedimiento describe la preparación de una suspensión de 6 mg/ml que proporcionará suficiente medicamento a un paciente para 5 días de tratamiento o para 10 días de profilaxis.

El farmacéutico puede preparar una suspensión de6 mg/ml a partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg o 75 mg cápsulas utilizando agua con benzoato sódico al 0,05% p/v como conservante.

Primero, calcular el volumen total necesario para preparar y dispensar a cada paciente un tratamiento de 5 días o 10 días de profilaxis. El volumen total necesario viene determinado por el peso de cada paciente conforme a la recomendación que figura en la siguiente tabla. Para asegurar una extracción exacta del volumen para 10 dosis (2 extracciones de la dosis de tratamiento diaria para 5 días), la columna que indica “Teniendo en cuenta la pérdida por medición” es la que debe utilizarse para la preparación.

Volumen del preparado farmacéutico en forma de suspensión de 6 mg/ml elaborado en función del peso del paciente

Peso corporal

Volumen total a preparar en

Volumen total a preparar en

(kg)

función del peso del paciente

función del peso del paciente

 

(ml)

(ml)

 

Sin tener en cuenta la pérdida por

Teniendo en cuenta la pérdida por

 

medición

medición

de 10 kg a 15 kg

50 ml

60 ml o 75 ml*

> 15 kg a 23 kg

75 ml

90 ml o 100 ml*

> 23 kg a 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (o 150 ml)*

* dependiendo de la dosis de cápsula que se emplee

Segundo, determinar el número de cápsulas y la cantidad de vehículo (agua con benzoato sódico al 0,05% p/v como conservante) necesario para preparar el volumen total (calculado a partir de la tabla anterior) del preparado farmacéutico en forma de suspensión de 6 mg/ml- según se indica en la siguiente tabla:

Número de cápsulas y cantidad de vehículo necesario para elaborar el volumen total del preparado farmacéutico en forma de suspensión de 6 mg/ml

Volumen total

Número de cápsulas de Tamiflu necesarias

 

para elaborar el

 

(mg de oseltamivir)

 

 

preparado en

 

 

 

 

 

Volumen necesario de

forma de

 

 

 

 

 

suspensión

75 mg

 

45 mg

 

30 mg

vehículo

60 ml

Utilizar

 

8 cápsulas

 

12 cápsulas

59,5 ml

 

cápsula de

 

(360 mg)

 

(360 mg)

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

diferente*

 

 

 

 

 

75 ml

6 cápsulas

 

10 cápsulas

 

15 cápsulas

74 ml

 

(450 mg)

 

(450 mg)

 

(450 mg)

 

90 ml

Utilizar

 

12 cápsulas

 

18 cápsulas

89 ml

 

cápsula de

 

(540 mg)

 

(540 mg)

 

 

dosis

 

 

 

 

 

 

diferente*

 

 

 

 

 

100 ml

8 cápsulas

 

Utilizar cápsula

 

20 cápsulas

98,5 ml

 

(600 mg)

 

de dosis

 

(600 mg)

 

 

 

 

diferente*

 

 

 

125 ml

10 cápsulas

 

Utilizar cápsula

 

 

123,5 ml

 

(750 mg)

 

de dosis

 

25 cápsulas

 

 

 

 

diferente*

 

(750 mg)

 

137,5 ml

11 cápsulas

 

Utilizar cápsula

 

Utilizar

136 ml

 

(825 mg)

 

de dosis

 

cápsula de

 

 

 

 

diferente*

 

dosis

 

 

 

 

 

 

diferente*

 

*No hay una combinación de esta dosis de cápsulas para conseguir la concentración correcta, por lo tanto, utilice cápsulas de dosis diferente.

Tercero, seguir el siguiente procedimiento para preparar la suspensión de 6 mg/ml a partir de las cápsulas de Tamiflu:

1.Poner la cantidad necesaria de agua con 0,05 % p/v de benzoato sódico como conservante, en un vaso de precipitados de cristal.

2.Abrir la cantidad necesaria de cápsulas y transferir el contenido de cada cápsula directamente en el agua con conservante contenida en el vaso de precipitados.

3.Agitar durante 2 minutos empleando un agitador adecuado.

(Nota: El principio activo, oseltamivir fosfato, se disuelve rápidamente en agua. La suspensión es causada por alguno de los excipientes de las cápsulas de Tamiflu que son insolubles).

4.Transferir la suspensión a un vaso de color ámbar o a un frasco ámbar de polietilenetereftalato (PET). Se puede emplear un embudo para evitar cualquier derrame.

5.Cerrar el frasco utilizando un cierre a prueba de niños.

6Poner una etiqueta en el frasco que indique “Agitar Suavemente Antes de Usar”

(Nota: Esta suspensión debe ser agitada suavemente antes de la administración para minimizar

la tendencia a formar burbujas de aire)

7.Indicar a padres o cuidadores, mediante una etiqueta o añadiendo una advertencia en la etiqueta de instrucciones, que se debe desechar cualquier resto de material tras la finalización del tratamiento

8.Colocar en el frasco una etiqueta adecuada con la fecha de caducidad de acuerdo con las condiciones de conservación (ver sección 6.3).

Coloque una etiqueta en el frasco que incluya el nombre del paciente, las instrucciones posológicas, la fecha de caducidad, el nombre del fármaco y cualquier otra información necesaria para cumplir con la regulación farmacéutica local. En la siguiente tabla puede consultar las instrucciones posológicas correctas.

Tabla posológica para la preparación farmacéutica en forma de suspensión de 6 mg/ml preparada a partir de cápsulas de Tamiflu para lactantes y niños de 1 año o mayores

Peso corporal

Dosis

Volumen por dosis

Dosis de tratamiento

Dosis de profilaxis

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(para 5 días)

(para 10 días)

de 10 kg a 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml dos veces al día

5 ml una vez al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml dos veces al

7,5 ml una vez al día

 

 

 

día

 

> 23 kg a 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml dos veces al día

10 ml una vez al día

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml dos veces al

12,5 ml una vez al día

 

 

 

día

 

Para medir cantidades pequeñas de suspensión de la preparación farmacéutica se puede utilizar una jeringa graduada para uso oral. Si es posible, se puede marcar o resaltar en la jeringa para uso oral la graduación correspondiente a la dosis apropiada (según la tabla posológica anterior) para cada paciente.

El cuidador debe mezclar la dosis apropiada con la misma cantidad de alimento líquido edulcorado, como por ejemplo agua azucarada, sirope de chocolate, sirope de cereza, salsa de un postre (como caramelo o leche condensada) para enmascarar el sabor amargo.

Niños menores de 1 año de edad

Este procedimiento describe la preparación de una suspensión de 6mg/ml que proporcionará suficiente medicación a un paciente para 5 días de tratamiento o para 10 días de profilaxis.

El farmacéutico elaborará una suspensión de 6 mg/ml a partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg o 75 mg cápsulas empleando agua con benzoato sódico al 0,05%p/v como conservante.

Primero, calcular el volumen total necesario para su preparación y dispensación a cada paciente. El volumen total necesario viene determinado por el peso de cada paciente según se muestra en la siguiente tabla. Para asegurar una extracción exacta del volumen para 10 dosis (2 extracciones de la dosis de tratamiento diaria para 5 días), la columna que indica “Teniendo en cuenta la pérdida por medición” es la que debe utilizarse para la preparación.

Volumen de la preparación farmacéutica en forma de suspensión de 6 mg/ml elaborada en función del peso del paciente

Peso corporal

Volumen total a preparar en

Volumen total a preparar

(kg)

función del peso del paciente

en función del peso del

 

(ml)

paciente

 

Sin tener en cuenta la pérdida

(ml)

 

por medición

Teniendo en cuenta la

 

 

pérdida por medición

7 kg

hasta 40 ml

50 ml

> 7 kg hasta 10 kg

50 ml

60 ml o 75 ml*

* dependiendo de la dosis de cápsula que se emplee.

Segundo, determinar el número de cápsulas y la cantidad de vehículo (agua con benzoato sódico al 0,05% p/v como conservante) necesario para preparar el volumen total (calculado a partir de la tabla anterior) del preparado farmacéutico en forma de suspensión de 6 mg/ml según se indica en la siguiente tabla:

Número de cápsulas y cantidad de vehículo necesario para elaborar el volumen total del preparado farmacéutico en forma de suspensión de 6 mg/ml

Volumen total

Número de cápsulas de Tamiflu necesarias

 

para elaborar el

 

(mg de oseltamivir)

 

 

preparado en

 

 

 

Volumen necesario

forma de

 

 

 

suspensión

75 mg

45 mg

30 mg

de vehículo

50 ml

4 cápsulas

Utilizar cápsula de

10 cápsulas

49,5 ml

 

(300 mg)

dosis diferente*

(300 mg)

 

60 ml

Utilizar

8 cápsulas

12 cápsulas

59,5 ml

 

cápsula de

(360 mg)

(360 mg)

 

 

dosis

 

 

 

 

diferente*

 

 

 

75 ml

6 cápsulas

10 cápsulas

15 cápsulas

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*No hay una combinación de esta dosis de cápsulas para conseguir la concentración correcta, por lo tanto, utilice cápsulas de dosis diferente.

Tercero, seguir el siguiente procedimiento para preparar la suspensión de 6 mg/ml a partir de las cápsulas de Tamiflu:

1.Poner la cantidad necesaria de agua con 0,05 % p/v de benzoato sódico como conservante, en un vaso de precipitados de cristal.

2.Abrir la cantidad necesaria de cápsulas y transferir el contenido de cada cápsula directamente en el agua con conservante contenida en el vaso de precipitados.

3.Agitar durante 2 minutos empleando un agitador adecuado.

(Nota: El principio activo, oseltamivir fosfato, se disuelve rápidamente en agua. La suspensión es causada por alguno de los excipientes de las cápsulas de Tamiflu que son insolubles).

4.Transferir la suspensión a un vaso de color ámbar o a un frasco ámbar de polietilenetereftalato (PET). Se puede emplear un embudo para evitar cualquier derrame.

5.Cerrar el frasco utilizando un cierre a prueba de niños.

6.Poner una etiqueta en el frasco que indique “Agitar Suavemente Antes de Usar”

(Nota: Esta suspensión debe ser agitada suavemente antes de la administración para minimizar la tendencia a formar burbujas de aire)

7.Indicar a padres o cuidadores, mediante una etiqueta o añadiendo una advertencia en la etiqueta de instrucciones, que se debe desechar cualquier resto de material tras la finalización del tratamiento.

8.Colocar en el frasco una etiqueta adecuada con la fecha de caducidad de acuerdo con las condiciones de conservación (ver sección 6.3).

Coloque una etiqueta en el frasco que incluya el nombre del paciente, las instrucciones posológicas, la fecha de caducidad, el nombre del fármaco y cualquier otra información necesaria para cumplir con la regulación farmacéutica local. En la siguiente tabla puede consultar las instrucciones posológicas correctas.

Tabla posológica para la preparación farmacéutica en forma de suspensión de 6 mg/ml a partir de cápsulas de Tamiflu para lactantes menores de 1 año de edad

Peso

 

 

 

 

Tamaño del

corporal

 

Volumen

 

 

dispensador a

(redondeado

 

por dosis

Dosis de

 

utilizar

al 0,5 kg más

Dosis

(6

tratamiento

Dosis de profilaxis

(graduado en 0,1

próximo)

(mg)

mg/ml)

(para 5 días)

(para 10 días)

ml)

3 kg

9 mg

1,5 ml

1,5 ml dos veces al

1,5 ml una vez al día

2,0 ml ó 3,0 ml

 

 

 

día

 

 

3,5 kg

 

 

1,8 ml dos veces al

 

 

 

10,5 mg

1,8 ml

día

1,8 ml una vez al día

2,0 ml ó 3,0 ml

 

 

 

 

 

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

2,0 ml dos veces al

2,0 ml una vez al día

3,0 ml

 

 

 

día

 

 

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

2,3 ml dos veces al

2,3 ml una vez al día

3,0 ml

 

 

 

día

 

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

2,5 ml dos veces al

2,5 ml una vez al día

3,0 ml

 

 

 

día

 

 

5,5 kg

 

 

2,8 ml dos veces al

 

 

 

16,5 mg

2,8 ml

día

2,8 ml una vez al día

3,0 ml

6 kg

 

 

3,0 ml dos veces al

 

 

 

18 mg

3,0 ml

día

3,0 ml una vez al día

3,0 ml (o 5,0 ml)

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

3,3 ml dos veces al

3,3 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

3,5ml dos veces al

3,5 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

3,8 ml dos veces al

3,8 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

4,0 ml dos veces al

4,0 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

4,3 ml dos veces al

4,3 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

4,5 ml dos veces al

4,5 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

4,8 ml dos veces al

4,8 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml dos veces al

5,0 ml una vez al día

5,0 ml

 

 

 

día

 

 

Para medir cantidades pequeñas de suspensión del preparado farmacéutico, se puede utilizar una jeringa graduada para uso oral. Si es posible, se puede marcar o resaltar en la jeringa para uso oral la graduación correspondiente a la dosis apropiada (según la tabla posológica anterior) para cada paciente.

El cuidador debe mezclar la dosis apropiada con una cantidad equivalente de alimento líquido edulcorado, como por ejemplo agua azucarada, sirope de chocolate, sirope de cereza, salsa de un postre (como caramelo o leche condensada) para enmascarar en sabor amargo.

Preparación en casa

Cuando la presentación comercializada de Tamiflu polvo para suspensión oral no esté disponible, se debe utilizar una suspensión elaborada en la farmacia a partir de Tamiflu cápsulas (ver instrucciones detalladas arriba). Si la presentación comercializada de Tamiflu polvo para suspensión oral y la suspensión de la farmacia no están disponibles, la suspensión de Tamiflu se puede preparar en casa.

Cuando las dosis de cápsulas que se necesiten estén disponibles para la dosificación requerida, la dosis se obtiene abriendo la cápsula y mezclando su contenido con una cantidad de alimento edulcorado no superior a una cucharilla. Para enmascarar el sabor amargo se puede utilizar por ejemplo agua azucarada, sirope de chocolate o cereza, salsa de un postre (como caramelo o leche condensada). La mezcla se debe agitar y dar en su totalidad al paciente. La mezcla se debe tomar inmediatamente tras su preparación.

Cuando sólo estén disponibles las cápsulas de 75 mg y se necesiten dosis de 30 mg o 45 mg, se requieren pasos adicionales para la preparación de Tamiflu suspensión. Se pueden encontrar las instrucciones detalladas en el prospecto de Tamiflu cápsulas en la sección “Preparación de Tamiflu líquido en casa”.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tamiflu 30 mg cápsulas duras

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg cápsulas duras

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg cápsulas duras

EU/1/02/222/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 junio 2002

Fecha de la última renovación: 22 mayo 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tamiflu 6 mg/ml polvo para suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión reconstituida contiene oseltamivir fosfato equivalente a 6 mg de oseltamivir. Un frasco de suspensión reconstituida (65 ml) contiene 390 mg de oseltamivir.

Excipientes con efecto conocido:

5 ml de suspensión de oseltamivir libera 0,9 g de sorbitol. 7,5 ml de suspensión de oseltamivir libera 1,3 g de sorbitol. 10 ml de suspensión de oseltamivir libera 1,7 g de sorbitol. 12,5 ml de suspensión de oseltamivir libera 2,1 g de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión oral

El polvo es un granulado o granulado aglomerado de color blanco a amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la gripe

Tamiflu está indicado en adultos y en niños, incluidos los recién nacidos a término que presentan los síntomas característicos de la gripe, cuando el virus influenza está circulando en la población. Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el periodo de dos días tras la aparición de los primeros síntomas.

Prevención de la gripe

-Prevención post-exposición en personas de 1 año o mayores tras el contacto con un caso de gripe diagnosticado clínicamente, cuando el virus influenza está circulando en la población.

-El uso apropiado de Tamiflu en la prevención de la gripe se determinará caso por caso en función de las circunstancias y la población que necesite protección. En situaciones excepcionales (p. ej. en caso de no coincidir las cepas del virus circulante y de la vacuna, y en situación de pandemia) se podría considerar una prevención estacional en personas de 1 año o mayores.

-Tamiflu está indicado en la prevención de la gripe post-exposición en niños menores de 1 año de edad durante un brote pandémico (ver sección 5.2)

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe.

El uso de antivirales para el tratamiento y prevención de la gripe debe determinarse basándose en las recomendaciones oficiales. En la toma de decisiones relativas a la utilización de oseltamivir para el tratamiento y prevención, se deben tener en cuenta los datos disponibles acerca de las características de los virus circulantes, la información disponible sobre los patrones de susceptibilidad de los medicamentos de la gripe en cada temporada y el impacto de la enfermedad en las diferentes áreas geográficas y poblaciones de pacientes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tamiflu suspensión y Tamiflu cápsulas duras son formulaciones bioequivalentes. Las dosis de 75 mg se pueden administrar en forma de

-una cápsula de 75 mg o

-una cápsula de 30 mg y otra de 45 mg o

-en forma de una dosis de 30 mg y otra de 45 mg de la suspensión.

Los adultos, adolescentes o niños (> 40 kg) que puedan tragar las cápsulas pueden recibir las dosis apropiadas de Tamiflu cápsulas.

Tratamiento

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

Para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos: La dosis oral recomendada de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día durante 5 días.

Población pediátrica

Para lactantes y niños de 1 año o mayores: La dosis recomendada de Tamiflu 6 mg/ml suspensión oral se indica en la siguiente tabla. Tamiflu 30 mg y 45 mg cápsulas se encuentra disponible como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu 6 mg/ml suspensión.

Se recomienda la siguiente posología en función del peso para lactantes y niños de 1 año o mayores:

Peso corporal

Posología recomendada para 5 días

Cantidad de suspensión oral a

 

 

administrar

10 kg a 15 kg

30 mg dos veces al día

5 ml dos veces al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg dos veces al día

7,5 ml dos veces al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg dos veces al día

10 ml dos veces al día

> 40 kg

75 mg dos veces al día

12,5 ml dos veces al día

Para el tratamiento, y como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión, los niños que pesen > 40 kg y puedan tragar las cápsulas pueden recibir la dosificación de adultos de una cápsula de 75 mg dos veces al día durante 5 días.

Para lactantes menores de 1 año de edad: La dosis recomendada para el tratamiento de lactantes de 0 a 12 meses de edad es de 3 mg/kg dos veces al día. Esto se basa en los datos de farmacocinética y seguridad que indican que con esa dosis en lactantes de 0 a 12 meses de edad se obtienen concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo que se espera que sean clínicamente eficaces con un perfil de seguridad comparable al observado en niños mayores y adultos (ver sección 5.2).

Se debe utilizar un dispensador oral de 3 ml (graduado con marcas de 0,1 ml) para la posología en niños de 0 a 12 meses de edad que requieran de 1ml a 3 ml de Tamiflu 6 mg/ml suspensión oral. Para dosis más altas se debe utilizar la jeringa de 10 ml. Se recomienda la siguiente pauta posológica para el tratamiento de lactantes menores de 1 año de edad:

Tabla de dosificación de oseltamivir en niños menores de 1 año de edad: 3 mg/kg dos veces al día

Peso corporal*

Posología recomendada para

Cantidad de suspensión oral a

Tamaño del

 

5 días

administrar

dispensador

 

 

 

a utilizar

3 kg

9 mg dos veces al día

1,5 ml dos veces al día

3 ml

3,5 kg

10,5 mg dos veces al día

1,8 ml dos veces al día

3 ml

4 kg

12 mg dos veces al día

2,0 ml dos veces al día

3 ml

4,5 kg

13,5 mg dos veces al día

2,3 ml dos veces al día

3 ml

5 kg

15 mg dos veces al día

2,5 ml dos veces al día

3 ml

5,5 kg

16,5 mg dos veces al día

2,8 ml dos veces al día

3 ml

6 kg

18 mg dos veces al día

3,0 ml dos veces al día

3 ml

>6 - 7 kg

21 mg dos veces al día

3,5 ml dos veces al día

10 ml

>7 - 8 kg

24 mg dos veces al día

4,0 ml dos veces al día

10 ml

>8 - 9 kg

27 mg dos veces al día

4,5 ml dos veces al día

10 ml

>9 - 10 kg

30 mg dos veces al día

5,0 ml dos veces al día

10 ml

* Esta tabla no recoge todos los pesos posibles para esta población.

Esta recomendación posológica no es para niños prematuros, es decir, para aquellos con una edad posconcepcional inferior a 36 semanas. Los datos disponibles para estos pacientes en los que se podría requerir una posología diferente debido a la inmadurez fisiológica de sus funciones son insuficientes.

Prevención

Prevención post-exposición

Para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos: La dosis recomendada para prevenir la gripe tras un contacto directo con un individuo infectado es de 75 mg de oseltamivir una vez al día durante 10 días. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos días posteriores a la exposición a un individuo infectado.

Para lactantes y niños de 1 año o mayores: Tamiflu 30 mg y 45 mg cápsulas se encuentra disponible como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu 6 mg/ml suspensión.

La posología recomendada de Tamiflu para la prevención post-exposición es:

Peso corporal

Posología recomendada

Cantidad de suspensión oral a

 

para 10 días

administrar

10 kg a 15 kg

30 mg una vez al día

5 ml una vez al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg una vez al día

7,5 ml una vez al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg una vez al día

10 ml una vez al día

> 40 kg

75 mg una vez al día

12,5 ml una vez al día

Para la prevención, y como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión, los niños que pesen > 40 kg y puedan tragar las cápsulas pueden tomar una cápsula de 75 mg una vez al día durante 10 días.

Para lactantes menores de 1 año de edad: Durante un brote pandémico de gripe la dosis recomendada para la profilaxis de niños menores de 12 meses de edad es la mitad de la dosis diaria de tratamiento. Esta se basa en los datos clínicos en niños > 1 año de edad y adultos que muestran que la dosis de profilaxis equivalente a la mitad de la dosis diaria de tratamiento es clínicamente eficaz para la prevención de la gripe (ver sección 5.2 para simulación de la exposición).

En caso de pandemia, se debe utilizar un dispensador oral de 3 ml (graduado con marcas de 0,1 ml) para la posología en niños menores de 1 año de edad que requieran de 1 ml a 3 ml de Tamiflu 6 mg/ml suspensión oral. Para dosis más altas se debe utilizar una jeringa de 10 ml.

Se recomienda la siguiente posología para lactantes menores de 1año de edad:

Tabla de dosificación de oseltamivir en niños menores de un año de edad: 3 mg/kg una vez al día

Peso corporal*

Posología recomendada para

Cantidad de suspensión oral a

Tamaño del

 

5 días

administrar

dispensador

 

 

 

a utilizar

3 kg

9 mg una vez al día

1,5 ml una vez al día

3 ml

3,5 kg

10,5 mg una vez al día

1,8 ml una vez al día

3 ml

4 kg

12 mg una vez al día

2,0 ml una vez al día

3 ml

4,5 kg

13,5 mg una vez al día

2,3 ml una vez al día

3 ml

5 kg

15 mg una vez al día

2,5 ml una vez al día

3 ml

5,5 kg

16,5 mg una vez al día

2,8 ml una vez al día

3 ml

6 kg

18 mg una vez al día

3,0 ml una vez al día

3 ml

>6 - 7 kg

21 mg una vez al día

3,5 ml una vez al día

10 ml

>7 - 8 kg

24 mg una vez al día

4,0 ml una vez al día

10 ml

>8 - 9 kg

27 mg una vez al día

4,5 ml una vez al día

10 ml

>9 - 10 kg

30 mg una vez al día

5,0 ml una vez al día

10 ml

* Esta tabla no recoge todos los pesos posibles para esta población.

Esta recomendación posológica no es para niños prematuros, es decir, para aquellos con una edad posconcepcional inferior a 36 semanas. Los datos disponibles para estos pacientes en los que se podría requerir una posología diferente debido a la inmadurez fisiológica de sus funciones son insuficientes.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población

La prevención durante una epidemia de gripe no se ha estudiado en niños menores de 12 años. La dosis recomendada para adultos y adolescentes para la prevención de la gripe durante un brote en la población es de 75 mg de oseltamivir una vez al día hasta 6 semanas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento ni para la prevención, en los pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en niños con alteraciones hepáticas.

Insuficiencia renal

Tratamiento de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave. La posología recomendada se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de Creatinina

Posología recomendada para el tratamiento

> 60 (ml/min)

75 mg dos veces al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) dos veces al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

≤ 10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) en una dosis única

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Prevención de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave como se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de Creatinina

Posología recomendada para la prevención

> 60 (ml/min)

75 mg una vez al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) cada 2 días

10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada segunda sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez a la semana

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Los datos clínicos disponibles en lactantes y niños (12 años o menores) con insuficiencia renal son insuficientes para poder hacer una recomendación posológica.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis a menos que exista evidencia de insuficiencia renal moderada o grave.

Pacientes inmunodeprimidos

Se ha evaluado una mayor duración de la profilaxis estacional de la gripe hasta 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4, 4.8 y 5.1).

Forma de administración

Para dosificar, se incluye un dispensador oral de 3 ml y otro de 10 ml dentro de la caja.

Se recomienda que la suspensión oral de Tamiflu sea reconstituida por el farmacéutico antes de su dispensación al paciente (ver sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oseltamivir es eficaz únicamente frente a la enfermedad causada por el virus influenza. No existe evidencia de la eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus influenza (ver sección 5.1).

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El uso de Tamiflu no debe afectar a la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la gripe se mantiene solamente mientras se esté administrando Tamiflu. Sólo debe administrarse Tamiflu como tratamiento y prevención de la gripe cuando datos epidemiológicos fiables indiquen que el virus influenza está circulando en la población.

La susceptibilidad a oseltamivir de las cepas circulantes del virus de la gripe ha demostrado ser muy variable (ver sección 5.1). Por lo tanto los médicos a la hora de decidir si se debe usar Tamiflu, deben tener en cuenta la información más reciente disponible sobre los patrones de susceptibilidad a oseltamivir de los virus que circulan en ese momento.

Afección concomitante grave

No hay información disponible respecto a la seguridad y eficacia de oseltamivir en pacientes con alguna afección médica suficientemente grave o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización.

Pacientes inmunodeprimidos

No se ha establecido firmemente la eficacia de oseltamivir ni en el tratamiento ni en la profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 5.1).

Enfermedad cardíaca / respiratoria

No se ha establecido la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de sujetos con enfermedad cardiaca crónica y/o enfermedad respiratoria. No se observó en esta población ninguna diferencia en la incidencia de complicaciones entre los grupos de tratamiento activo y placebo (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Actualmente no se dispone de datos que permitan hacer una recomendación posológica en niños prematuros (< 36 semanas de edad posconcepcional).

Insuficiencia renal grave

Se recomienda ajustar las dosis de prevención y tratamiento en adolescentes (de 13 a 17 años) y adultos con alteración renal grave. No existen datos suficientes en lactantes y niños (1 año o mayores) con insuficiencia renal para poder establecer la dosis recomendada (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos neuropsiquiátricos

Se han notificado acontecimientos neuropsiquiátricos durante el tratamiento con Tamiflu en pacientes con gripe, sobre todo en niños y adolescentes. Estos acontecimientos también han ocurrido en pacientes con gripe que no fueron tratados con oseltamivir. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar cambios en el comportamiento, y se debe evaluar detenidamente con cada paciente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento (ver sección 4.8).

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

El sorbitol puede tener un efecto laxante moderado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa (ver sección 5.2), sugieren que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.

Probenecid

No se requieren ajustes de dosis en la administración concomitante con probenecid en pacientes con la función renal normal. La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de los transportadores aniónicos de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir.

Amoxicilina

Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través de la misma vía, lo que sugiere que la interacción de oseltamivir con esta vía es limitada.

Eliminación renal

Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal son poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que estén tomando fármacos con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p. ej. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

Información adicional

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcicos), warfarina o rimantadina (en pacientes estables con warfarina y sin gripe).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Aunque se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, se han recogido datos sobre la utilización de este medicamento durante el embarazo procedentes de estudios postautorización y observacionales (por favor, consultar la sección 5.1 “Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas”, para datos sobre la exposición en mujeres embarazadas consultar la sección 5.2). Estos datos junto con los procedentes de estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Las mujeres embarazadas pueden tomar Tamiflu, tras considerar la información de seguridad disponible, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer embarazada.

Lactancia

En ratas lactantes, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. La información disponible en niños lactantes cuyas madres estaban tomando oseltamivir y sobre la excreción de oseltamivir en la leche materna es muy limitada. Los escasos datos disponibles mostraron que oseltamivir y el metabolito activo estaban presentes en la leche materna, sin embargo los niveles eran bajos, lo que se traduciría en una dosis subterapéutica para el lactante. Teniendo en cuenta esta información, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer en periodo de lactancia, se puede valorar la administración de oseltamivir cuando existan beneficios potenciales claros para las madres en periodo de lactancia.

Fertilidad

Según los datos preclínicos, no hay evidencia de que Tamiflu tenga un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tamiflu no tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad de Tamiflu se basa en los datos obtenidos de los estudios clínicos realizados en 6.049 adultos/adolescentes y 1.473 pacientes pediátricos que recibieron Tamiflu o placebo para el tratamiento de la gripe y de 3.990 adultos/adolescentes y 253 pacientes pediátricos que tomaban Tamiflu o placebo/sin tratamiento para prevenir la gripe. Además, 475 pacientes inmunodeprimidos (incluidos 18 niños, de éstos 10 en tratamiento con Tamiflu y 8 con placebo) recibieron Tamiflu o placebo para la profilaxis de la gripe.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los adultos/adolescentes que participaron en los ensayos de tratamiento fueron náuseas y vómitos mientras que para los ensayos de prevención fue náuseas. La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y se resolvieron espontáneamente en 1-2 días. En niños, la reacción adversa notificada más frecuentemente fue vómitos. En la mayoría de pacientes, estas reacciones adversas no llevaron a la retirada de Tamiflu.

Desde la comercialización de oseltamivir, se han notificado las siguientes reacciones adversas en raras ocasiones: reacciones anafilácticas y anafilactoides, trastornos hepáticos (hepatitis fulminante, trastorno de la función hepática e ictericia), edema angioneurótico, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, hemorragia gastrointestinal y trastornos neuropsiquiátricos (ver sección 4.4 para trastornos neuropsiquiátricos).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en la tablas que se presentan a continuación se han clasificado según las siguientes categorías: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a < 1/10), poco frecuentes

(1/1.000 a < 1/100), raras (1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se incluyen en las tablas dentro de la categoría correspondiente según el análisis conjunto de los datos procedentes de los estudios clínicos.

Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes:

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente en los ensayos de tratamiento y prevención en adultos/adolescentes con la dosis recomendada (75 mg dos veces al día durante 5 días para el tratamiento y 75 mg una vez al día hasta 6 semanas para la profilaxis).

El perfil de seguridad notificado en pacientes que recibieron la dosis recomendada de Tamiflu para la profilaxis (75 mg una vez al día hasta 6 semanas) fue cualitativamente similar al observado en los ensayos de tratamiento, a pesar de que la duración de la posología fue mayor en los ensayos de profilaxis.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos realizados con Tamiflu para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes o mediante el sistema de vigilancia postcomercialización

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

clasificación de

Muy

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

frecuentes

 

 

 

Infecciones e

 

Bronquitis,

 

 

infestaciones

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nasofaringitis,

 

 

 

 

Infecciones del

 

 

 

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

superior,

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

Trastornos de la

 

 

 

Trombocitopenia

sangre y del

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

Reacción de

Reacciones

sistema

 

 

hipersensibilidad

anafilácticas,

inmunológico

 

 

 

Reacciones

 

 

 

 

anafilactoides

Trastornos

 

 

 

Agitación,

psiquiátricos

 

 

 

Comportamiento

 

 

 

 

anormal, Ansiedad,

 

 

 

 

Confusión,

 

 

 

 

Trastornos delirantes,

 

 

 

 

Delirio,

 

 

 

 

Alucinaciones,

 

 

 

 

Pesadillas, Autolesión

Trastornos del

Cefalea

Insomnio

Alteración en los

 

sistema nervioso

 

 

niveles de

 

 

 

 

consciencia,

 

 

 

 

Convulsiones

 

Trastornos

 

 

 

Deterioro visual

oculares

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Arritmia cardíaca

 

cardiacos

 

 

 

 

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

clasificación de

Muy

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

frecuentes

 

 

 

Trastornos

 

Tos,

 

 

torácicos y

 

Dolor de

 

 

mediastínicos

 

garganta,

 

 

 

 

Rinorrea

 

 

Trastornos

Náuseas

Vómitos,

 

Hemorragia

gastrointestinales

 

Dolor abdominal

 

gastrointestinal,

 

 

(incl. dolor

 

Colitis hemorrágica

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

Trastornos

 

 

Aumento de las

Hepatitis

hepatobiliares

 

 

enzimas hepáticas

fulminante,

 

 

 

 

Insuficiencia

 

 

 

 

hepática, Hepatitis

Trastornos de la

 

 

Eccema,

Edema

piel y del tejido

 

 

Dermatitis, Rash,

angioneurótico,

subcutáneo

 

 

Urticaria

Eritema multiforme,

 

 

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

Necrólisis

 

 

 

 

epidérmica tóxica

Trastornos

 

Dolor,

 

 

generales y

 

Mareos (incl..

 

 

alteraciones en el

 

vértigo),

 

 

lugar de

 

Fatiga

 

 

administración

 

Pirexia,

 

 

 

 

Dolor en las

 

 

 

 

extremidades

 

 

Tratamiento y prevención de la gripe en niños:

Un total de 1.473 niños (incluyendo niños sanos de 1-12 años de edad y niños asmáticos de 6-12 años de edad) participaron en ensayos clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la gripe. Entre ellos, 851 niños recibieron tratamiento con oseltamivir suspensión. Un total de 158 niños recibieron la dosis recomendada de Tamiflu una vez al día en un ensayo de profilaxis post-exposición en los hogares

(n =99), en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 6 semanas (n=49) y en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 12 semanas con individuos inmunocomprometidos (n=10).

En la Tabla 2 se incluyen las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante los estudios clínicos en población pediátrica.

Tabla 2 Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos con Tamiflu para el tratamiento y prevención de la gripe en niños (dosis en base a edad/peso [30 mg a 75 mg una vez al día])

Sistema de

Reacciones adversas según su frecuencia

 

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

Infecciones e

 

Otitis media

 

 

infestaciones

 

 

 

 

Trastornos del

 

Cefalea

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

Conjuntivitis

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

enrojecimiento de

 

 

 

 

los ojos, lagrimeo y

 

 

 

 

dolor ocular)

 

 

Trastornos

 

Dolor de oídos

Trastornos de la

 

auditivos y del

 

 

membrana del

 

laberinto

 

 

tímpano

 

Trastornos

Tos,

Rinorrea

 

 

torácicos y

Congestión nasal

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

Trastornos

Vómitos

Dolor abdominal

 

 

gastrointestinales

 

(incluyendo dolor

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsia, Náuseas

 

 

Trastornos de la

 

 

Dermatitis

 

piel y del tejido

 

 

(incluyendo

 

subcutáneo

 

 

dermatitis

 

 

 

 

alérgica y

 

 

 

 

atópica)

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

 

 

Trastornos psiquiátricos y trastornos del sistema nervioso

La gripe puede estar asociada a una variedad de síntomas neurológicos y conductuales como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal, teniendo en algunas ocasiones un desenlace mortal. Estos acontecimientos pueden aparecer en el escenario de una encefalitis o encefalopatía pero pueden ocurrir sin enfermedad grave evidente.

Ha habido notificaciones postcomercialización de casos de convulsiones y delirio (con síntomas como alteración en los niveles de consciencia, confusión, comportamiento anormal, trastornos delirantes, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas) en pacientes con gripe que estaban tomando Tamiflu, de los cuales muy pocos tuvieron como resultado autolesión o un desenlace mortal. Estos acontecimientos fueron notificados principalmente en la población pediátrica y en adolescentes y a menudo comenzaron de forma repentina y tuvieron una resolución rápida. Se desconoce la contribución de Tamiflu a estos acontecimientos. Estos acontecimientos neuropsiquiátricos se han notificado en pacientes con gripe que no estaban tomando Tamiflu.

Trastornos hepatobiliares

Trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal. Estos casos incluyen desde insuficiencia hepática a hepatitis fulminante mortal.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica (niños menores de un año de edad)

En dos ensayos para determinar la farmacocinética, la farmacodinamia y el perfil de seguridad del tratamiento con oseltamivir en 135 niños menores de un año de edad infectados por gripe, el perfil de seguridad fue similar entre los grupos de edad, siendo los vómitos, la diarrea y la dermatitis del pañal, los acontecimientos adversos notificados más frecuentemente (ver sección 5.2). No hay datos suficientes disponibles para niños con edad posconcepcional de menos de 36 semanas.

La información de seguridad disponible sobre oseltamivir cuando se administra para el tratamiento de la gripe en niños menores de un año muestra que el perfil de seguridad en estos niños es similar al perfil de seguridad establecido en niños de 1 año o mayores. Esta información de seguridad procede de estudios observacionales prospectivos y retrospectivos (que en total incluyeron a más de 2.400 niños de esa edad), de búsquedas en base de datos de epidemiología y de informes postcomercialización.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica

La población incluida en los ensayos de tratamiento de la gripe consta de adultos/adolescentes sanos y pacientes “de riesgo” (pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a la gripe, ej. pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca o respiratoria crónica. En general, el perfil de seguridad en los pacientes “de riesgo” fue cualitativamente similar al de los adultos/adolescentes sanos.

Pacientes inmunodeprimidos

En un ensayo de profilaxis durante 12 semanas, con 475 pacientes inmunodeprimidos, que incluía 18 niños de 1 a 12 años de edad y mayores, el perfil de seguridad en 238 pacientes que recibieron oseltamivir fue consecuente con lo previamente observado en los estudios clínicos de profilaxis con Tamiflu.

Niños con asma bronquial preexistente

En general, el perfil de reacciones adversas en niños con asma bronquial preexistente fue cualitativamente similar al de los niños sanos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Se han recibido notificaciones de sobredosis con Tamiflu en estudios clínicos y durante el periodo postcomercialización. En la mayoría de los casos en los que se notificó sobredosis, no se notificaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas tras sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a las observadas con dosis terapéuticas de Tamiflu que se describen en la sección 4.8 Reacciones adversas.

No se conoce el antídoto específico.

Población pediátrica

Se ha notificado sobredosis más frecuentemente en niños que en adultos y adolescentes. Se debe tener precaución cuando se prepare la suspensión oral de Tamiflu y cuando se administren las presentaciones de Tamiflu a los niños.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, Inhibidores de la neuraminidasa, código ATC: J05AH02

Oseltamivir fosfato es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato), que actúa como inhibidor selectivo de las enzimas neuraminidasas del virus influenza, que son glucoproteínas que se encuentran en la superficie del virión. La actividad de la neuraminidasa viral es importante para la entrada del virus en la célula no infectada y para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas, y para la diseminación posterior del virus infeccioso por el organismo.

Oseltamivir carboxilato inhibe in vitro las neuraminidasas del virus influenza A y B. Oseltamivir fosfato inhibe in vitro la infección y replicación del virus influenza. Oseltamivir administrado oralmente inhibe la replicación y la patogenicidad del virus influenza A y B in vivo, en modelos animales de infección de gripe, con exposiciones a antivirales similares a las alcanzadas en humanos con 75 mg dos veces al día.

La actividad antiviral de oseltamivir frente al virus influenza A y B se demostró con los ensayos de provocación experimental en voluntarios sanos.

Los valores de CI50 de oseltamivir para la neuraminidasa en las cepas de virus influenza A aisladas clínicamente estaban comprendidos entre 0,1 nM a 1,3 nM, y en las de influenza B fue 2,6 nM. Se han observado en los estudios publicados valores superiores de CI50 para el virus influenza B, hasta una mediana de 8,5 nM.

Estudios clínicos

Tratamiento de la infección gripal

La indicación está basada en los ensayos clínicos de gripe adquirida de forma natural en los que la infección predominante fue el virus influenza A.

Oseltamivir es únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus influenza. Por lo tanto, los análisis estadísticos se presentan solamente para sujetos infectados por el virus influenza. En la población por intención de tratar (ITT) agrupada de los ensayos de tratamiento, que incluyó sujetos tanto positivos como negativos para el virus influenza, la eficacia primaria se redujo de forma proporcional al número de individuos negativos para el virus influenza. Globalmente, en la población tratada se confirmó la infección gripal en el 67 % (rango de 46 % a 74 %) de los pacientes reclutados. De los pacientes de edad avanzada, el 64 % fueron positivos para el virus influenza y de los que tenían enfermedad respiratoria y/o cardíaca crónica, el 62 % fueron positivos para el virus influenza. En todos los ensayos fase III de tratamiento, los pacientes fueron reclutados únicamente durante el periodo en el que el virus influenza se encontraba circulando en la población local.

Adultos y adolescentes de 13 años o mayores: Los pacientes cumplían los requisitos si presentaban, dentro de las 36 horas del inicio de los síntomas, fiebre 37,8 ºC acompañada por al menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y al menos un síntoma sistémico (dolor muscular, escalofrío/sudor, malestar, cansancio o cefalea). En un análisis agrupado de todos los adultos y adolescentes positivos para el virus influenza (N = 2.413) que participaban en ensayos de tratamiento de la gripe, 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días redujeron la mediana de duración de la enfermedad gripal en aproximadamente un día, de 5,2 días (IC 95 %: 4,9 – 5,5 días) en el grupo placebo a 4,2 días (IC 95 %: 4,0 – 4,4 días; p 0,0001).

La proporción de sujetos que desarrollaron complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos, se redujo del 12,7 % (135/1.063) en el grupo placebo al 8,6 % (116/1.350) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0012).

Tratamiento de la gripe en la población de alto riesgo: La mediana de la duración de la enfermedad de la gripe en sujetos de edad avanzada (65 años) y en sujetos con enfermedad cardiaca y/o respiratoria

crónicas que recibieron 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días, no se redujo significativamente. La duración total de la fiebre se redujo en un día en los grupos tratados con oseltamivir. En los pacientes de edad avanzada positivos para el virus influenza, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos, desde el 19 % (52/268) en el grupo placebo al 12 % (29/250) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0156).

En los pacientes positivos para el virus influenza con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónicas, la incidencia combinada de las complicaciones del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos fue del 17 % (22/133) en el grupo placebo y del 14 % (16/188) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,5976).

Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas: Se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, sin embargo existe evidencia procedente de estudios postautorización y estudios observacionales retrospectivos que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes en términos de menor morbilidad/mortalidad. Los resultados procedentes de los análisis farmacocinéticos indican una menor exposición al metabolito activo, sin embargo no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas en el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 5.2, Farmacocinética, Poblaciones especiales).

Tratamiento de la gripe en niños: En un ensayo de diferentes niños sanos (65 % positivos para el virus influenza) con edades de 1 a 12 años (edad media 5,3 años) que tenían fiebre (≥ 37,8 °C) además de tos o catarro, el 67 % de los pacientes positivos para el virus influenza estaban infectados con virus influenza A y el 33 % con influenza B. El tratamiento con oseltamivir comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas redujo significativamente el tiempo libre de enfermedad (definido como la recuperación simultánea de la actividad y salud normal y el alivio de la fiebre, tos y catarro) en 1,5 días (IC 95 %: 0,6 – 2,2 días; p < 0,0001) comparado con el placebo. En niños oseltamivir redujo la incidencia de otitis media aguda de 26,5 % (53/200) en el grupo placebo a 16 % (29/183) en el tratado con oseltamivir (p = 0,013).

Se completó un segundo ensayo en 334 niños asmáticos con edades de 6 a 12 años de los cuales 53,6 % fueron positivos para el virus influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la mediana de la duración de la enfermedad no se redujo significativamente. En el día 6 (último día de tratamiento) el

volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) había aumentado en un 10,8 % en el grupo tratado con oseltamivir, comparado con el 4,7 % en el grupo placebo (p = 0,0148) en esta población.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tamiflu en uno o más grupos de la población pediátrica en gripe (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

La indicación en lactantes menores de 1 año de edad está basada en la extrapolación de datos de eficacia de niños mayores y la posología recomendada está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver sección 5.2).

Tratamiento de la infección de gripe B: Globalmente, el 15 % de la población positiva para el virus influenza estaba infectada por el virus influenza B, oscilando entre el 1 al 33 % en los ensayos individuales. La mediana de la duración de la enfermedad en los sujetos infectados con el virus influenza B no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento en los ensayos individuales. Se agruparon los datos de 504 sujetos infectados con el virus influenza B de todos los ensayos para su análisis. Oseltamivir redujo el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas en 0,7 días (IC 95 %: 0,1 – 1,6 días; p = 0,022), y la duración de la fiebre (≥ 37,8°C), tos y coriza en un día (IC 95 %: 0,4 – 1,7 días; p < 0,001) en comparación con placebo.

Prevención de la gripe

La eficacia de oseltamivir en la prevención de la enfermedad gripal adquirida naturalmente se ha demostrado en un ensayo de prevención post-exposición en familias y en dos ensayos de prevención estacional. La variable primaria de eficacia de todos estos ensayos fue la incidencia de la gripe

confirmada por análisis de laboratorio. La virulencia de las epidemias de gripe no es predecible y varía dentro de una región y de una a otra estación, por tanto, varía también el número necesario de sujetos a tratar (NNT) para prevenir un caso de enfermedad gripal.

Prevención post-exposición: En un ensayo en contactos (12,6 % vacunados frente a la gripe) con un caso de gripe manifiesto, el tratamiento con oseltamivir 75 mg una vez al día, se inició dentro de los 2 días del comienzo de los síntomas en el caso manifiesto, y se continuó durante siete días. La enfermedad gripal se confirmó en 163 de los 377 casos manifiestos. Oseltamivir redujo significativamente la incidencia de la enfermedad gripal clínica producida en los contactos de casos confirmados de enfermedad gripal de 24/200 (12 %) en el grupo placebo a 2/205 (1 %) en el grupo de oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 6 – 16; p ≤ 0,0001]). El número necesario de sujetos a tratar (NNT) en contactos de casos de gripe verdaderos fue de 10 (IC 95 %: 9 – 12), frente a 16 (IC 95 %: 15 - 19) en el total de la población por intención de tratar (ITT), independientemente del estatus de infección en el caso manifiesto.

En un ensayo de prevención post-exposición en familias en el que participaron adultos, adolescentes y niños de 1 a 12 años, se ha demostrado la eficacia de oseltamivir en la prevención de la gripe adquirida naturalmente tanto en los casos manifiestos como en los de contactos familiares. La variable primaria de eficacia para este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares. La profilaxis con oseltamivir duró 10 días. En el total de la población, la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares se redujo de un 20 % (27/136) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (10/135) en el grupo que recibió prevención (reducción del 62,7 % [IC 95 %: 26,0 – 81,2; p = 0,0042]). En los casos manifiestos infectados por gripe en hogares, hubo una reducción de la incidencia de gripe de un 26 % (23/89) en el grupo que no recibió prevención a un 11 % (9/84) en el grupo que recibió prevención (reducción del 58,5 % [IC 95 %: 15,6 – 79,6;

p = 0,0114]).

De acuerdo con el análisis del subgrupo de niños de 1 a 12 años de edad, la incidencia de gripe clínica en niños confirmada por análisis de laboratorio se redujo significativamente de un 19 % (21/111) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (7/104) en el grupo que recibió prevención (reducción del 64,4 % [IC 95 %: 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en niños que no estaban eliminando el virus en el momento de iniciar el ensayo, se redujo de un 21 % (15/70) en el grupo que no recibió prevención a un 4 % (2/47) en el grupo que recibió prevención (reducción del 80,1 % [IC 95 %: 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). El NNT para la población total pediátrica fue de 9 (IC 95 %: 7 – 24) y 8 (IC 95 %: 6, límite superior no estimable) en la población por intención de tratar (ITT) global y en la de contactos pediátricos de casos manifiestos infectados (ITT- II), respectivamente.

Prevención de la gripe post-exposición en lactantes menores de 1 año de edad durante una pandemia:

No se ha estudiado la prevención durante una pandemia de gripe mediante estudios clínicos controlados en niños de 0 a 12 meses de edad. Ver sección 5.2 para los datos de simulación de exposición.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: En un análisis agrupado de otros dos ensayos realizados en adultos sanos no vacunados, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica de 25/519 (4,8 %) en el grupo de placebo a 6/520 (1,2 %) en el grupo de oseltamivir (76 % de reducción [IC 95 %: 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) durante un brote de gripe en la población. El NNT en este ensayo fue de 28 (IC 95 %: 24-50).

En un ensayo en pacientes de edad avanzada en residencias geriátricas, donde el 80 % de los participantes habían sido vacunados en la estación del ensayo, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica, de 12/272 (4,4 %) en el grupo placebo, a 1/276 (0,4 %) en el de oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). El NNT en este ensayo fue de 25 (IC 95 %: 23-62).

Profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos: Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de profilaxis estacional de la gripe en 475 pacientes inmunodeprimidos (388 pacientes con trasplante de órgano sólido [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 pacientes con trasplante

de células madre [43 placebo, 44 oseltamivir], ningún paciente con otro tipo de inmunosupresión), incluyendo 18 niños con edades de 1 a 12 años. La variable principal de este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio mediante cultivo vírico y/o un incremento de cuatro veces el valor de anticuerpos por HAI. La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio fue del 2,9 % (7/238) en el grupo placebo y de 2,1 % (5/237) en el grupo de oseltamivir (95 % CI -2,3 % - 4,1 % p = 0,772).

No se han realizado ensayos específicos para evaluar la reducción del riesgo de complicaciones.

Resistencia a oseltamivir

Ensayos clínicos: El riesgo de aparición de cepas de virus influenza con susceptibilidad reducida o resistencia clara a oseltamivir ha sido estudiado en ensayos clínicos realizados por Roche. Durante el tratamiento, el desarrollo de virus resistentes a oseltamivir fue más frecuente en niños que en adultos, con un rango de menos del 1% en adultos hasta el 18% en lactantes menores de 1 año. Los niños que fueron portadores de cepas de virus resistentes a oseltamivir tardaron en general más tiempo en eliminar los virus comparados con los sujetos con virus suceptibles. Sin embargo, la resistencia que apareció con el tratamiento con oseltamivir no afectó a la respuesta al tratamiento ni se prolongaron los síntomas de la gripe.

Población de Pacientes

(%) de Pacientes con Mutaciones Resistentes

Fenotipado*

Geno- y Fenotipado*

Adultos y adolescentes

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Niños (1-12 años)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Lactantes (<1 año)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* El genotipado completo no se realizó en todos los ensayos.

En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha en la prevención de la gripe post-exposición (7 días), post-exposición en grupos familiares (10 días) y estacional (42 días) en sujetos inmunocompetentes. No se observó resistencia en un estudio de profilaxis de 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos.

Datos clínicos y de farmacovigilancia: Las mutaciones ocurridas de forma espontánea asociadas a una menor susceptibilidad a oseltamivir in vitro, han sido detectadas en cepas aisladas del virus influenza A y B en pacientes que no habían sido expuestos a oseltamivir. Se han aislado en pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir. Los pacientes inmunodeprimidos y los niños pequeños corren un mayor riesgo de desarrollar virus resistentes a oseltamivir durante el tratamiento.

Se ha observado que las cepas resistentes a oseltamivir aisladas en pacientes tratados con oseltamivir así como las que fueron creadas en el laboratorio presentan mutaciones en las neuronaminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia parecen originar un subtipo de virus específico. Desde 2007 se ha detectado de forma esporádica la resistencia que se da de forma natural asociada con la mutación H275Y en las cepas estacionales H1N1. La susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de estos virus parece variar estacional y geográficamente. En 2008, la mutación H275Y se encontró en más del 99% de las cepas aisladas del virus de la gripe H1N1 que circuló en Europa. Del virus H1N1 2009 (“gripe porcina”) prácticamente todas las cepas eran susceptibles al oseltamivir, con solo informes esporádicos de resistencia en relación con regimenes de tratamiento y de profilaxis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Información general

Absorción

Oseltamivir se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral de oseltamivir fosfato (profármaco) y se transforma ampliamente en su metabolito activo (oseltamivir carboxilato), principalmente por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica en forma del metabolito activo. La exposición al profármaco representa menos

del 5 % de la exposición al metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio de oseltamivir carboxilato, es de aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al líquido extracelular corporal. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus influenza.

La unión de oseltamivir carboxilato a las proteínas del plasma humano es despreciable (aprox. 3 %).

Biotransformación

Oseltamivir se convierte ampliamente en oseltamivir carboxilato por acción de las esterasas, principalmente en el hígado. Los estudios in vitro han demostrado que ni oseltamivir ni el metabolito activo son sustratos, ni tampoco son inhibidores, de las principales isoformas del citocromo P450. No se han identificado in vivo conjugados de fase 2 de ninguno de los compuestos.

Eliminación

La fracción absorbida de oseltamivir se elimina principalmente (> 90 %) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza más, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de oseltamivir carboxilato disminuyen con una semivida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) es superior a la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), lo que indica que además de la filtración glomerular tiene lugar secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral marcada radiactivamente se elimina en las heces.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica

Lactantes menores de 1 año de edad: Se han evaluado la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de Tamiflu en dos ensayos abiertos no controlados, que incluían niños infectados por gripe menores de un año de edad (n=135). La tasa de aclaramiento del metabolito activo, corregido por peso corporal, disminuye en edades menores de un año. La exposición al metabolito también es más variable en los niños más pequeños. Los datos disponibles tras la administración de una dosis de

3 mg/kg en lactantes de 0 a 12 meses de edad, muestran exposiciones al profármaco y al metabolito que pueden ser eficaces con un perfil de seguridad comparable al observado en niños mayores y adultos utilizando la dosis aprobada (ver secciones 4.1 y 4.2). Los acontecimientos adversos notificados fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido en niños mayores.

No hay datos disponibles para lactantes menores de un año de edad para prevención de la gripe post- exposición. No se ha estudiado la prevención en niños menores de 12 años de edad durante una epidemia de gripe en la población.

Prevención de la gripe post-exposición en lactantes menores de 1 año de edad durante una pandemia:

La simulación de una dosis diaria de 3mg/kg en lactantes <1 año muestra una exposición en el mismo rango o mayor que la dosis diaria de 75 mg en adultos. La exposición no supera el valor para el tratamiento de los lactantes <1 año (3 mg / kg dos veces al día) y se prevé que tendrá un perfil de seguridad comparable (ver sección 4.8). No se han realizado estudios clínicos de profilaxis en lactantes <1 año.

Lactantes y niños de 1 año o mayores: La farmacocinética de oseltamivir se ha investigado en estudios farmacocinéticos de dosis única en lactantes, niños y adolescentes con edades de 1 a 16 años. La farmacocinética a dosis múltiples se estudió en un pequeño número de niños que participaban en un ensayo de eficacia clínica. Los niños más jóvenes eliminaron tanto el profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado una exposición menor para una misma dosis mg/kg. Con dosis de 2 mg/kg se alcanzan exposiciones a oseltamivir carboxilato comparables a

las alcanzadas en adultos que reciben una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños y adolescentes de 12 años o mayores son similares a los obtenidos en adultos.

Pacientes de edad avanzada

La exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta en pacientes de edad avanzada (edad entre 65 a 78 años) que en adultos menores de 65 años con dosis comparables de oseltamivir. Las semividas de eliminación observadas en pacientes de edad avanzada fueron similares a las de los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y la tolerabilidad de este medicamento, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes de edad avanzada, a menos que haya evidencia de insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a

60 ml/min) (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La administración de 100 mg de oseltamivir fosfato dos veces al día, durante 5 días, a pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal demostró que la exposición a oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Para ajustes posológicos, ver sección 4.2.

Insuficiencia hepática

De los estudios in vitro se concluye que en los pacientes con insuficiencia hepática no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo (ver sección 4.2).

Mujeres embarazadas

Un análisis farmacocinético poblacional de datos agrupados indica que con el régimen posológico de Tamiflu descrito en la sección 4.2 Posología y forma de administración, se consigue una menor exposición al metabolito activo en mujeres embarazadas (30% de media en todos los trimestres) comparado con mujeres no embarazadas. Sin embargo, la menor exposición prevista se mantiene por encima de las concentraciones inhibitorias (valores IC95) y a un nivel terapéutico para una variedad de cepas del virus influenza. Además, existe evidencia procedente de estudios observacionales que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas para el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo particular para el ser humano, de acuerdo con los estudios convencionales sobre seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. Los resultados de los estudios convencionales de carcinogénesis en roedores mostraron una tendencia hacia un aumento dosis-dependiente de algunos tumores que son típicos en las cepas de roedores utilizadas. Considerando los márgenes de exposición con respecto a la exposición esperada en el uso humano, estos hallazgos no cambian el beneficio-riesgo de Tamiflu en sus indicaciones terapéuticas aprobadas.

Se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día y

500 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal. Un estudio de fertilidad en ratas a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día demostró que no hubo reacciones adversas sobre ratas de ambos sexos. En los estudios pre- y post-natales en ratas se observó una prolongación del parto a 1.500 mg/kg/día: el margen de seguridad entre la exposición en humanos y la dosis máxima sin efecto (500 mg/kg/día) en ratas es de 480 veces para oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo, respectivamente. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente el 15 al 20 % de la de la madre.

En ratas en periodo de lactancia, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. Existen datos limitados que indican que oseltamivir y su metabolito activo se excretan en la leche materna. La extrapolación de los datos de los animales da una estimación de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día para los compuestos respectivos.

Se observó para oseltamivir un potencial de sensibilización de la piel, en un ensayo de "maximización" en cobayas. Aproximadamente el 50 % de los animales tratados con el principio activo sin formular mostraron eritema tras la exposición de los animales inducidos. Se detectó una irritación reversible de los ojos en conejos.

Mientras que dosis únicas muy altas de la sal oseltamivir fosfato administradas oralmente, hasta la dosis más alta analizada (1.310 mg/kg), no tuvieron reacciones adversas en ratas adultas, en crías de rata de 7 días produjeron toxicidad, incluyendo casos de muerte. Estas reacciones se observaron con dosis de 657 mg/kg y mayores. No se observaron reacciones adversas con dosis de 500 mg/kg, incluyendo tratamientos crónicos prolongados (500 mg/kg/día administrados de 7 a 21 días post-parto).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sorbitol (E420)

Citrato de sodio dihidrogenado (E331[a]) Goma xantán (E415)

Benzoato de sodio (E211) Sacarina sódica (E954) Dióxido de titanio (E171)

Aroma de tutti-frutti (incluyendo maltodextrinas [maíz], propilenglicol, goma arábiga E414 y sustancias aromáticas idénticas a las naturales [principalmente de sabor a plátano, piña y melocotón])

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

Tras la reconstitución, conservar por debajo de 25ºC durante 10 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Para condiciones de almacenamiento tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio ámbar de 100 ml (con cierre de rosca de polipropileno de seguridad a prueba de niños, parte exterior: polietileno; parte interior: polipropileno; revestimiento: polietileno) con 13 g de polvo para la suspensión oral, un adaptador de plástico (polietileno de baja densidad), dispensador oral de plástico de 3 ml (0,1 ml de graduación) y dispensador oral de plástico de 10 ml (0,5 ml de graduación), (cilindro y émbolo: polipropileno, anillo de sellado a base de silicona) y un vaso medidor de plástico para la reconstitución (polipropileno).

Tamaño de envase, 1 frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se recomienda que la suspensión oral de Tamiflu sea reconstituida por el farmacéutico antes de su dispensación al paciente.

Tras la reconstitución con 55 ml de agua, el volumen disponible de la suspensión oral permite recuperar un total de 10 dosis de 30 mg de oseltamivir.

Preparación de la suspensión oral:

1.Golpear suavemente el frasco cerrado, varias veces, para desprender el polvo.

2.Medir 55 ml de agua llenando el vaso medidor hasta el nivel indicado (vaso medidor incluido en la caja).

3.Añadir los 55 ml de agua dentro el frasco, cerrarlo y agitar bien el frasco cerrado durante 15 segundos.

4.Retirar la tapa y presionar el adaptador del frasco dentro del cuello del mismo.

5.Cerrar totalmente el frasco con el tapón (sobre la parte superior del adaptador). Esto asegurará que el adaptador encaja en el frasco en la posición adecuada.

La suspensión oral de Tamiflu tendrá un aspecto opaco y un color blanco a amarillento después de la reconstitución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/222/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 Noviembre 2011

Fecha de la última renovación: 22 Mayo 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tamiflu 12 mg/ml polvo para suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión reconstituida contiene oseltamivir fosfato equivalente a 12 mg de oseltamivir. Un frasco de suspensión reconstituida (75 ml) contiene 900 mg de oseltamivir.

Excipientes con efecto conocido:

Un frasco de 30 g de Tamiflu polvo para suspensión oral contiene 25,713 g de sorbitol. 30 mg de suspensión de oseltamivir libera 0,9 g de sorbitol.

45 mg de suspensión de oseltamivir libera 1,3 g de sorbitol. 60 mg de suspensión de oseltamivir libera 1,7 g de sorbitol. 75 mg de suspensión de oseltamivir libera 2,1 g de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión oral

El polvo es un granulado o granulado aglomerado de color blanco a amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la gripe

Tamiflu está indicado en adultos y en niños, incluidos los recién nacidos a término que presentan los síntomas característicos de la gripe, cuando el virus influenza está circulando en la población. Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el periodo de dos días tras la aparición de los primeros síntomas.

Prevención de la gripe

-Prevención post-exposición en personas de 1 año o mayores tras el contacto con un caso de gripe diagnosticado clínicamente, cuando el virus influenza está circulando en la población.

-El uso apropiado de Tamiflu en la prevención de la gripe se determinará caso por caso en función de las circunstancias y la población que necesite protección. En situaciones excepcionales (p. ej. en caso de no coincidir las cepas del virus circulante y de la vacuna, y en situación de pandemia) se podría considerar una prevención estacional en personas de 1 año o mayores.

-Tamiflu está indicado en la prevención de la gripe post-exposición en niños menores de 1 año de edad durante un brote pandémico (ver sección 5.2)

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe.

El uso de antivirales para el tratamiento y prevención de la gripe debe determinarse basándose en las recomendaciones oficiales. En la toma de decisiones relativas a la utilización de oseltamivir para el tratamiento y prevención, se deben tener en cuenta los datos disponibles acerca de las características de los virus circulantes, la información disponible sobre los patrones de susceptibilidad de los medicamentos de la gripe en cada temporada y el impacto de la enfermedad en las diferentes áreas geográficas y poblaciones de pacientes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tamiflu suspensión y Tamiflu cápsulas duras son formulaciones bioequivalentes. Las dosis de 75 mg se pueden administrar en forma de

-una cápsula de 75 mg o

-una cápsula de 30 mg y otra de 45 mg o

-en forma de una dosis de 30 mg y otra de 45 mg de la suspensión.

Los adultos, adolescentes o niños (> 40 kg) que puedan tragar las cápsulas pueden recibir las dosis apropiadas de Tamiflu cápsulas.

Para lactantes menores de 1 año de edad: Esta presentación no es adecuada para el tratamiento de niños menores de 1 año de edad. Para información, ver secciones más abajo.

Tratamiento

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

Para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos: La dosis oral recomendada de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día durante 5 días.

Población pediátrica

Para lactantes y niños de 1 año o mayores: La dosis recomendada de Tamiflu suspensión oral se indica en la siguiente tabla. Tamiflu 30 mg y 45 mg cápsulas se encuentra disponible como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión.

Se recomienda la siguiente posología en función del peso para lactantes y niños de 1 año o mayores:

Peso corporal

Posología recomendada para 5 días

10 kg a 15 kg

30 mg dos veces al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg dos veces al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg dos veces al día

> 40 kg

75 mg dos veces al día

Para el tratamiento, y como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión, los niños que pesen > 40 kg y puedan tragar las cápsulas pueden recibir la dosificación de adultos de una cápsula de 75 mg dos veces al día durante 5 días.

Para lactantes menores de 1 año de edad: Esta presentación (Tamiflu 12 mg/ml polvo para suspensión oral) no es adecuada ya que la jeringa incluida en el envase (graduada en mg) no permite un ajuste correcto de la dosis y el uso de jeringas graduadas en ml podría dar lugar a imprecisiones inaceptables en la dosificación. En ausencia de la suspensión oral de 6 mg/ml, se debe utilizar preferentemente la preparación elaborada en la farmacia. Por favor, consulte la Ficha Técnica de las cápsulas de 30 mg, 45 mg y 75 mg (sección 6.6).

Prevención

Prevención post-exposición

Para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos: La dosis recomendada para prevenir la gripe tras un contacto directo con un individuo infectado es de 75 mg de oseltamivir una vez al día durante 10 días. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos días posteriores a la exposición a un individuo infectado.

Para lactantes y niños de 1 año o mayores: Tamiflu 30 mg y 45 mg cápsulas se encuentra disponible como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión.

La posología recomendada de Tamiflu para la prevención post-exposición es:

Peso corporal

Posología recomendada para 10 días

10 kg a 15 kg

30 mg una vez al día

> 15 kg a 23 kg

45 mg una vez al día

> 23 kg a 40 kg

60 mg una vez al día

> 40 kg

75 mg una vez al día

Para la prevención, y como alternativa a la dosis recomendada de Tamiflu suspensión, los niños que pesen > 40 kg y puedan tragar las cápsulas pueden tomar una cápsula de 75 mg una vez al día durante 10 días.

Para lactantes menores de 1 año de edad: Esta presentación (Tamiflu 12 mg/ml polvo para suspensión oral) no es adecuada ya que la jeringa incluida en el envase (graduada en mg) no permite un ajuste correcto de la dosis y el uso de jeringas graduadas en ml podría dar lugar a imprecisiones inaceptables en la dosificación. En ausencia de una presentación adecuada (suspensión oral de 6 mg/ml), se debe utilizar preferentemente la preparación elaborada en la farmacia. Por favor, consulte la Ficha Técnica de las cápsulas de 30 mg, 45 mg y 75 mg (sección 4.2).

Prevención durante una epidemia de gripe en la población

La prevención durante una epidemia de gripe no se ha estudiado en niños menores de 12 años. La dosis recomendada para adultos y adolescentes para la prevención de la gripe durante un brote en la población es de 75 mg de oseltamivir una vez al día hasta 6 semanas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento ni para la prevención, en los pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en niños con alteraciones hepáticas.

Insuficiencia renal

Tratamiento de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave. La posología recomendada se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de creatinina

Posología recomendada para el tratamiento

> 60 (ml/min)

75 mg dos veces al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) dos veces al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) en una dosis única

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Prevención de la gripe: Se recomienda ajustar la dosis en adultos y adolescentes (de 13 a 17 años) con insuficiencia renal moderada o grave como se detalla en la tabla siguiente.

Aclaramiento de Creatinina

Posología recomendada para la prevención

> 60 (ml/min)

75 mg una vez al día

> 30 a 60 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez al día

> 10 a 30 (ml/min)

30 mg (suspensión o cápsulas) cada 2 días

10 (ml/min)

No recomendado (no hay datos disponibles)

Pacientes en hemodiálisis

30 mg después de cada segunda sesión de hemodiálisis

Pacientes en diálisis peritoneal*

30 mg (suspensión o cápsulas) una vez a la semana

*Datos de ensayos con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor cuando se usa el tipo de diálisis peritoneal automatizada (DPA). El tipo de tratamiento se puede cambiar de DPA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Los datos clínicos disponibles en lactantes y niños (12 años o menores) con insuficiencia renal son insuficientes para poder hacer una recomendación posológica.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis a menos que exista evidencia de insuficiencia renal moderada o grave.

Pacientes inmunodeprimidos

Se ha evaluado una mayor duración de la profilaxis estacional de la gripe hasta 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4, 4.8 y 5.1).

Forma de administración

Para dosificar, se incluye un dispensador oral con graduaciones de 30 mg, 45 mg y 60 mg dentro de la caja. Para dosificar con exactitud, únicamente se debe utilizar el dispensador oral que se incluye (no se puede utilizar una jeringa graduada en ml).

Se recomienda que la suspensión oral de Tamiflu sea reconstituida por el farmacéutico antes de su dispensación al paciente (ver sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oseltamivir es eficaz únicamente frente a la enfermedad causada por el virus influenza. No existe evidencia de la eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus influenza (ver sección 5.1).

Tamiflu no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El uso de Tamiflu no debe afectar a la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la gripe se mantiene solamente mientras se esté administrando Tamiflu. Sólo debe administrarse Tamiflu como tratamiento y prevención de la gripe cuando datos epidemiológicos fiables indiquen que el virus influenza está circulando en la población.

La susceptibilidad a oseltamivir de las cepas circulantes del virus de la gripe ha demostrado ser muy variable (ver sección 5.1). Por lo tanto los médicos a la hora de decidir si se debe usar Tamiflu, deben tener en cuenta la información más reciente disponible sobre los patrones de susceptibilidad a oseltamivir de los virus que circulan en ese momento.

Afección grave concomitante

No hay información disponible respecto a la seguridad y eficacia de oseltamivir en pacientes con alguna afección médica suficientemente grave o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización.

Pacientes inmunodeprimidos

No se ha establecido firmemente la eficacia de oseltamivir ni en el tratamiento ni en la profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 5.1).

Enfermedad cardíaca / respiratoria

No se ha establecido la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de sujetos con enfermedad cardiaca crónica y/o enfermedad respiratoria. No se observó en esta población ninguna diferencia en la incidencia de complicaciones entre los grupos de tratamiento activo y placebo (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Actualmente no se dispone de datos que permitan hacer una recomendación posológica en niños prematuros (< 36 semanas de edad posconcepcional).

Insuficiencia renal grave

Se recomienda ajustar las dosis de prevención y tratamiento en adolescentes (de 13 a 17 años) y adultos con alteración renal grave. No existen datos suficientes en lactantes y niños (de 1 año o mayores) con insuficiencia renal para poder establecer la dosis recomendada (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos neuropsiquiátricos

Se han notificado acontecimientos neuropsiquiátricos durante el tratamiento con Tamiflu en pacientes con gripe, sobre todo en niños y adolescentes. Estos acontecimientos también han ocurrido en pacientes con gripe que no fueron tratados con oseltamivir. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar cambios en el comportamiento, y se debe evaluar detenidamente con cada paciente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento (ver sección 4.8).

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

El sorbitol puede tener un efecto laxante moderado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa (ver sección 5.2), sugieren que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.

Probenecid

No se requieren ajustes de dosis en la administración concomitante con probenecid en pacientes con la función renal normal. La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de los transportadores aniónicos de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir.

Amoxicilina

Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través de la misma vía, lo que sugiere que la interacción de oseltamivir con esta vía es limitada.

Eliminación renal

Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal son poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que estén tomando fármacos con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p. ej. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

Información adicional

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcicos), warfarina o rimantadina (en pacientes estables con warfarina y sin gripe).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Aunque se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, se han recogido datos sobre la utilización de este medicamento durante el embarazo procedentes de estudios postautorización y observacionales (por favor, consultar la sección 5.1 “Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas”, para datos sobre la exposición en mujeres embarazadas consultar la sección 5.2). Estos datos junto con los procedentes de estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Las mujeres embarazadas pueden tomar Tamiflu, tras considerar la información de seguridad disponible, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer embarazada.

Lactancia

En ratas lactantes, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. La información disponible en niños lactantes cuyas madres estaban tomando oseltamivir y sobre la excreción de oseltamivir en la leche materna es muy limitada. Los escasos datos disponibles mostraron que oseltamivir y el metabolito activo estaban presentes en la leche materna, sin embargo los niveles eran bajos, lo que se traduciría en una dosis subterapéutica para el lactante. Teniendo en cuenta esta información, la patogenicidad de la cepa del virus influenza circulante y la enfermedad subyacente de la mujer en periodo de lactancia, se puede valorar la administración de oseltamivir cuando existan beneficios potenciales claros para las madres en periodo de lactancia.

Fertilidad

Según los datos preclínicos, no hay evidencia de que Tamiflu tenga un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tamiflu no tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad de Tamiflu se basa en los datos obtenidos de los estudios clínicos realizados en 6.049 adultos/adolescentes y 1.473 pacientes pediátricos que recibieron Tamiflu o placebo para el tratamiento de la gripe y de 3.990 adultos/adolescentes y 253 pacientes pediátricos que tomaban Tamiflu o placebo/sin tratamiento para prevenir la gripe. Además, 475 pacientes inmunodeprimidos (incluidos 18 niños, de éstos 10 en tratamiento con Tamiflu y 8 con placebo) recibieron Tamiflu o placebo para la profilaxis de la gripe.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los adultos/adolescentes que participaron en los ensayos de tratamiento fueron náuseas y vómitos mientras que para los ensayos de prevención fueron náuseas. La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y se resolvieron espontáneamente en 1-2 días. En niños, la reacción adversa notificada más frecuentemente fue vómitos. En la mayoría de pacientes, estas reacciones adversas no llevaron a la retirada de Tamiflu.

Desde la comercialización de oseltamivir, se han notificado las siguientes reacciones adversas raras clínicamente importantes: reacciones anafilácticas y anafilactoides, trastornos hepáticos (hepatitis fulminante, trastorno de la función hepática e ictericia), edema angioneurótico, síndrome de Stevens-

Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, hemorragia gastrointestinal y trastornos neuropsiquiátricos (ver sección 4.4 para trastornos neuropsiquiátricos).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas incluidas en la tablas que se presentan a continuación se han clasificado según las siguientes categorías: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a < 1/10), poco frecuentes

(1/1.000 a < 1/100), raras (1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se incluyen en las tablas dentro de la categoría correspondiente según el análisis conjunto de los datos procedentes de los estudios clínicos

Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes:

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente (≥ 1 %) en los ensayos de tratamiento y prevención en adultos/adolescentes con la dosis recomendada (75 mg dos veces al día durante 5 días para el tratamiento y 75 mg una vez al día hasta 6 semanas para la profilaxis).

El perfil de seguridad notificado en pacientes que recibieron la dosis recomendada de Tamiflu para la profilaxis (75 mg una vez al día hasta 6 semanas) fue cualitativamente similar al observado en los ensayos de tratamiento, a pesar de que la duración de la posología fue mayor en los ensayos de profilaxis.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos realizados con Tamiflu para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes o mediante el sistema de vigilancia postcomercialización

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

Infecciones e

 

Bronquitis,

 

 

infestaciones

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nasofaringitis,

 

 

 

 

Infecciones del

 

 

 

 

tracto respiratorio

 

 

 

 

superior,

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

Trastornos de la

 

 

 

Trombocitopenia

sangre y del

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

Trastornos del

 

 

Reacción de

Reacciones

sistema

 

 

hipersensibilidad

anafilácticas,

inmunológico

 

 

 

Reacciones

 

 

 

 

anafilactoides

Trastornos

 

 

 

Agitación,

psiquiátricos

 

 

 

Comportamiento

 

 

 

 

anormal, Ansiedad,

 

 

 

 

Confusión,

 

 

 

 

Trastornos delirantes,

 

 

 

 

Delirio,

 

 

 

 

Alucinaciones,

 

 

 

 

Pesadillas, Autolesión

Trastornos del

Cefalea

Insomnio

Alteración en los

 

sistema nervioso

 

 

niveles de

 

 

 

 

consciencia,

 

 

 

 

Convulsiones

 

Trastornos

 

 

 

Deterioro visual

oculares

 

 

 

 

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

Trastornos

 

 

Arritmia cardíaca

 

cardiacos

 

 

 

 

Trastornos

 

Tos,

 

 

torácicos y

 

Dolor de

 

 

mediastínicos

 

garganta,

 

 

 

 

Rinorrea

 

 

Trastornos

Náuseas

Vómitos,

 

Hemorragia

gastrointestinale

 

Dolor abdominal

 

gastrointestinal,

s

 

(incl. dolor

 

Colitis hemorrágica

 

 

abdominal

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

Trastornos

 

 

Aumento de las

Hepatitis

hepatobiliares

 

 

enzimas hepáticas

fulminante,

 

 

 

 

Insuficiencia

 

 

 

 

hepática, Hepatitis

Trastornos de la

 

 

Eccema,

Edema

piel y del tejido

 

 

Dermatitis, Rash,

angioneurótico,

subcutáneo

 

 

Urticaria

Eritema multiforme,

 

 

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

Necrólisis

 

 

 

 

epidérmica tóxica

Trastornos

 

Dolor,

 

 

generales y

 

Mareos (incl.

 

 

alteraciones en

 

vértigo),

 

 

el lugar de

 

Fatiga,

 

 

administración

 

Pirexia,

 

 

 

 

Dolor en las

 

 

 

 

articulaciones

 

 

Tratamiento y prevención de la gripe en niños:

Un total de 1.473 niños (incluyendo niños sanos de 1-12 años de edad y niños asmáticos de 6-12 años de edad) participaron en ensayos clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la gripe. Entre ellos, 851 niños recibieron tratamiento con oseltamivir suspensión. Un total de 158 niños recibieron la dosis recomendada de Tamiflu una vez al día en un ensayo de profilaxis post-exposición en los hogares

(n =99), en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 6 semanas (n=49) y en un ensayo pediátrico de profilaxis estacional de 12 semanas con individuos inmunocomprometidos (n=10).

En la Tabla 2 se incluyen las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante los estudios clínicos en población pediátrica.

Tabla 2

Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos con Tamiflu para el

 

tratamiento y prevención de la gripe en niños (dosis en base a edad/peso [30 mg a

 

75 mg una vez al día])

 

 

 

Sistema de

 

Reacciones adversas según su frecuencia

 

Clasificación de

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Órganos

 

 

 

 

 

Infecciones e

 

 

Otitis media

 

 

infestaciones

 

 

 

 

 

Trastornos del

 

Cefalea

 

 

sistema nervioso

 

 

 

 

Trastornos oculares

 

Conjuntivitis

 

 

 

 

 

(incluyendo

 

 

 

 

 

enrojecimiento de

 

 

 

 

 

los ojos, lagrimeo y

 

 

 

 

 

dolor ocular)

 

 

Trastornos

 

 

Dolor de oídos

Trastornos de la

 

auditivos y del

 

 

membrana del

 

laberinto

 

 

 

tímpano

 

Trastornos

 

Tos,

Rinorrea

 

 

torácicos y

 

Congestión nasal

 

 

 

mediastínicos

 

 

 

 

 

Trastornos

 

Vómitos

Dolor abdominal

 

 

gastrointestinales

 

(incluyendo dolor

 

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

 

superior),

 

 

 

 

 

Dispepsia, Náuseas

 

 

Trastornos de la

 

 

Dermatitis

 

piel y del tejido

 

 

(incluyendo

 

subcutáneo

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

 

alérgica y

 

 

 

 

 

atópica)

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

 

 

Trastornos psiquiátricos y trastornos del sistema nervioso

La gripe puede estar asociada a una variedad de síntomas neurológicos y conductuales como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal, teniendo en algunas ocasiones un desenlace mortal. Estos acontecimientos pueden aparecer en el escenario de una encefalitis o encefalopatía pero pueden ocurrir sin enfermedad grave evidente.

Ha habido notificaciones postcomercialización de casos de convulsiones y delirio (con síntomas como alteración en los niveles de consciencia, confusión, comportamiento anormal, trastornos delirantes, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas) en pacientes con gripe que estaban tomando Tamiflu, de los cuales muy pocos tuvieron como resultado autolesión o un desenlace mortal. Estos acontecimientos fueron notificados principalmente en la población pediátrica y en adolescentes y a menudo comenzaron de forma repentina y tuvieron una resolución rápida. Se desconoce la contribución de Tamiflu a estos acontecimientos. Estos acontecimientos neuropsiquiátricos se han notificado en pacientes con gripe que no estaban tomando Tamiflu.

Trastornos hepatobiliares

Trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal. Estos casos incluyen desde insuficiencia hepática a hepatitis fulminante mortal.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica (niños menores de un año de edad)

En dos ensayos para determinar la farmacocinética, la farmacodinamia y el perfil de seguridad del tratamiento con oseltamivir en 135 niños menores de un año de edad infectados por gripe, el perfil de seguridad fue similar entre los grupos de edad, siendo los vómitos, la diarrea y la dermatitis del pañal los acontecimientos adversos notificados más frecuentemente (ver sección 5.2). No hay datos suficientes disponibles para niños con edad posconcepcional de menos de 36 semanas.

La información de seguridad disponible sobre oseltamivir cuando se administra para el tratamiento de la gripe en niños menores de un año muestra que el perfil de seguridad en estos niños es similar al perfil de seguridad establecido en niños de 1 año o mayores. Esta información de seguridad procede de estudios observacionales prospectivos y retrospectivos (que en total incluyeron a más de 2.400 niños de esa edad), de búsquedas en base de datos de epidemiología y de informes postcomercialización.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica

La población incluida en los ensayos de tratamiento de la gripe consta de adultos/adolescentes sanos y pacientes “de riesgo” (pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a la gripe, ej. pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardíaca o respiratoria crónica. En general, el perfil de seguridad en los pacientes “de riesgo” fue cualitativamente similar al de los adultos/adolescentes sanos.

Pacientes inmunodeprimidos

En un ensayo de profilaxis durante 12 semanas, con 475 pacientes inmunodeprimidos, que incluía 18 niños de 1 a 12 años de edad y mayores, el perfil de seguridad en 238 pacientes que recibieron oseltamivir fue consecuente con lo previamente observado en los estudios clínicos de profilaxis con Tamiflu.

Niños con asma bronquial preexistente

En general, el perfil de reacciones adversas en niños con asma bronquial preexistente fue cualitativamente similar al de los niños sanos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Se han recibido notificaciones de sobredosis con Tamiflu en estudios clínicos y durante el periodo postcomercialización. En la mayoría de los casos en los que se notificó sobredosis, no se notificaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas tras sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a las observadas con dosis terapéuticas de Tamiflu que se describen en la sección 4.8 Reacciones adversas.

No se conoce el antídoto específico.

Población pediátrica

Se ha notificado sobredosis más frecuentemente en niños que en adultos y adolescentes. Se debe tener precaución cuando se prepare la suspensión oral de Tamiflu y cuando se administren las presentaciones de Tamiflu a los niños.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, Inhibidores de la neuraminidasa, código ATC: J05AH02

Oseltamivir fosfato es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato), que actúa como inhibidor selectivo de las enzimas neuraminidasas del virus influenza, que son glucoproteínas que se encuentran en la superficie del virión. La actividad de la neuraminidasa viral es importante para la entrada del virus en la célula no infectada y para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas, y para la diseminación posterior del virus infeccioso por el organismo.

Oseltamivir carboxilato inhibe in vitro las neuraminidasas del virus influenza A y B. Oseltamivir fosfato inhibe in vitro la infección y replicación del virus influenza. Oseltamivir administrado oralmente inhibe la replicación y la patogenicidad del virus influenza A y B in vivo, en modelos animales de infección de gripe, con exposiciones a antivirales similares a las alcanzadas en humanos con 75 mg dos veces al día.

La actividad antiviral de oseltamivir frente al virus influenza A y B se demostró con los ensayos de provocación experimental en voluntarios sanos.

Los valores de CI50 de oseltamivir para la neuraminidasa en las cepas de virus influenza A aisladas clínicamente estaban comprendidos entre 0,1 nM a 1,3 nM, y en las de influenza B fue 2,6 nM. Se han observado en los estudios publicados valores superiores de CI50 para el virus influenza B, hasta una mediana de 8,5 nM.

Estudios clínicos

Tratamiento de la infección gripal

La indicación está basada en los ensayos clínicos de gripe adquirida de forma natural en los que la infección predominante fue el virus influenza A.

Oseltamivir es únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus influenza. Por lo tanto, los análisis estadísticos se presentan solamente para sujetos infectados por el virus influenza. En la población por intención de tratar (ITT) agrupada de los ensayos de tratamiento, que incluyó sujetos tanto positivos como negativos para el virus influenza, la eficacia primaria se redujo de forma proporcional al número de individuos negativos para el virus influenza. Globalmente, en la población tratada se confirmó la infección gripal en el 67 % (rango de 46 % a 74 %) de los pacientes reclutados. De los pacientes de edad avanzada, el 64 % fueron positivos para el virus influenza y de los que tenían enfermedad respiratoria y/o cardíaca crónica, el 62 % fueron positivos para el virus influenza. En todos los ensayos fase III de tratamiento, los pacientes fueron reclutados únicamente durante el periodo en el que el virus influenza se encontraba circulando en la población local.

Adultos y adolescentes de 13 años o mayores: Los pacientes cumplían los requisitos si presentaban, dentro de las 36 horas del inicio de los síntomas, fiebre 37,8 ºC acompañada por al menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y al menos un síntoma sistémico (dolor muscular, escalofrío/sudor, malestar, cansancio o cefalea). En un análisis agrupado de todos los adultos y adolescentes positivos para el virus influenza (N = 2.413) que participaban en ensayos de tratamiento de la gripe, 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días redujeron la mediana de duración de la enfermedad gripal en aproximadamente un día, de 5,2 días (IC 95 %: 4,9 – 5,5 días) en el grupo placebo a 4,2 días (IC 95 %: 4,0 – 4,4 días; p 0,0001).

La proporción de sujetos que desarrollaron complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos, se redujo del 12,7 % (135/1.063) en el grupo placebo al 8,6 % (116/1.350) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0012).

Tratamiento de la gripe en la población de alto riesgo: La mediana de la duración de la enfermedad de la gripe en sujetos de edad avanzada (65 años) y en sujetos con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónicas que recibieron 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días, no se redujo significativamente. La duración total de la fiebre se redujo en un día en los grupos tratados con oseltamivir. En los pacientes de edad avanzada positivos para el virus influenza, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de complicaciones especificadas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos, desde el 19 % (52/268) en el grupo placebo al 12 % (29/250) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0156).

En los pacientes positivos para el virus influenza con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónicas, la incidencia combinada de las complicaciones del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos fue del 17 % (22/133) en el grupo placebo y del 14 % (16/188) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,5976).

Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas: Se han realizado estudios clínicos no controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, sin embargo existe evidencia procedente de estudios postautorización y estudios observacionales retrospectivos que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes en términos de menor morbilidad/mortalidad. Los resultados procedentes de los análisis farmacocinéticos indican una menor exposición al metabolito activo, sin embargo no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas en el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 5.2, Farmacocinética, Poblaciones especiales).

Tratamiento de la gripe en niños: En un ensayo de diferentes niños sanos (65 % positivos para el virus influenza) con edades de 1 a 12 años (edad media 5,3 años) que tenían fiebre (37,8 °C) además de tos o catarro, el 67 % de los pacientes positivos para el virus influenza estaban infectados con virus influenza A y el 33 % con influenza B. El tratamiento con oseltamivir comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas redujo significativamente el tiempo libre de enfermedad (definido como la recuperación simultánea de la actividad y salud normal y el alivio de la fiebre, tos y catarro) en 1,5 días (IC 95 %: 0,6 – 2,2 días; p < 0,0001) comparado con el placebo. En niños oseltamivir redujo la incidencia de otitis media aguda de 26,5 % (53/200) en el grupo placebo a 16 % (29/183) en el tratado con oseltamivir (p = 0,013).

Se completó un segundo ensayo en 334 niños asmáticos con edades de 6 a 12 años de los cuales 53,6 % fueron positivos para el virus influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la mediana de la duración de la enfermedad no se redujo significativamente. En el día 6 (último día de tratamiento) el

volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) había aumentado en un 10,8 % en el grupo tratado con oseltamivir, comparado con el 4,7 % en el grupo placebo (p = 0,0148) en esta población.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tamiflu en uno o más grupos de la población pediátrica en gripe (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

La indicación en lactantes menores de 1 año de edad está basada en la extrapolación de datos de eficacia de niños mayores y la posología recomendada está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver sección 5.2).

Tratamiento de la infección de gripe B: Globalmente, el 15 % de la población positiva para el virus influenza estaba infectada por el virus influenza B, oscilando entre el 1 al 33 % en los ensayos individuales. La mediana de la duración de la enfermedad en los sujetos infectados con el virus influenza B no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento en los ensayos individuales. Se agruparon los datos de 504 sujetos infectados con el virus influenza B de todos los ensayos para su análisis. Oseltamivir redujo el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas en 0,7 días (IC 95 %: 0,1 – 1,6 días; p = 0,022), y la duración de la fiebre (37,8°C), tos y coriza en un día (IC 95 %: 0,4 – 1,7 días; p < 0,001) en comparación con placebo.

Prevención de la gripe

La eficacia de oseltamivir en la prevención de la enfermedad gripal adquirida naturalmente se ha demostrado en un ensayo de prevención post-exposición en familias y en dos ensayos de prevención estacional. La variable primaria de eficacia de todos estos ensayos fue la incidencia de la gripe confirmada por análisis de laboratorio. La virulencia de las epidemias de gripe no es predecible y varía dentro de una región y de una a otra estación, por tanto, varía también el número necesario de sujetos a tratar (NNT) para prevenir un caso de enfermedad gripal.

Prevención post-exposición: En un ensayo en contactos (12,6 % vacunados frente a la gripe) con un caso de gripe manifiesto, el tratamiento con oseltamivir 75 mg una vez al día, se inició dentro de los 2 días del comienzo de los síntomas en el caso manifiesto, y se continuó durante siete días. La enfermedad gripal se confirmó en 163 de los 377 casos manifiestos. Oseltamivir redujo significativamente la incidencia de la enfermedad gripal clínica producida en los contactos de casos confirmados de enfermedad gripal de 24/200 (12 %) en el grupo placebo a 2/205 (1 %) en el grupo de oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 6 – 16; p 0,0001]). El número necesario de sujetos a tratar (NNT) en contactos de casos de gripe verdaderos fue de 10 (IC 95 %: 9 – 12), frente a 16 (IC 95 %: 15 - 19) en el total de la población por intención de tratar (ITT), independientemente del estatus de infección en el caso manifiesto.

En un ensayo de prevención post-exposición en familias en el que participaron adultos, adolescentes y niños de 1 a 12 años, se ha demostrado la eficacia de oseltamivir en la prevención de la gripe adquirida naturalmente tanto en los casos manifiestos como en los de contactos familiares. La variable primaria de eficacia para este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares. La profilaxis con oseltamivir duró 10 días. En el total de la población, la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares se redujo de un 20 % (27/136) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (10/135) en el grupo que recibió prevención (reducción del 62,7 % [IC 95 %: 26,0 – 81,2; p = 0,0042]). En los casos manifiestos infectados por gripe en hogares, hubo una reducción de la incidencia de gripe de un 26 % (23/89) en el grupo que no recibió prevención a un 11 % (9/84) en el grupo que recibió prevención (reducción del 58,5 % [IC 95 %: 15,6 – 79,6;

p = 0,0114]).

De acuerdo con el análisis del subgrupo de niños de 1 a 12 años de edad, la incidencia de gripe clínica en niños confirmada por análisis de laboratorio se redujo significativamente de un 19 % (21/111) en el grupo que no recibió prevención a un 7 % (7/104) en el grupo que recibió prevención (reducción del 64,4 % [IC 95 %: 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en niños que no estaban eliminando el virus en el momento de iniciar el ensayo, se redujo de un 21 % (15/70) en el grupo que no recibió prevención a un 4 % (2/47) en el grupo que recibió prevención (reducción del 80,1 % [IC 95 %: 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). El NNT para la población total pediátrica fue de 9 (IC 95 %: 7 – 24) y 8 (IC 95 %: 6, límite superior no estimable) en la población por intención de tratar (ITT) global y en la de contactos pediátricos de casos manifiestos infectados (ITT- II), respectivamente.

Prevención durante una epidemia de gripe en la población: En un análisis agrupado de otros dos ensayos realizados en adultos sanos no vacunados, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica de 25/519 (4,8 %) en el grupo de placebo a 6/520 (1,2 %) en el grupo de oseltamivir (76 % de reducción [IC 95 %: 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) durante un brote de gripe en la población. El NNT en este ensayo fue de 28 (IC 95 %: 24-50).

En un ensayo en pacientes de edad avanzada en residencias geriátricas, donde el 80 % de los participantes habían sido vacunados en la estación del ensayo, oseltamivir 75 mg una vez al día administrado durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica, de 12/272 (4,4 %) en el grupo placebo, a 1/276 (0,4 %) en el de oseltamivir (reducción del 92 % [IC 95 %: 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). El NNT en este ensayo fue de 25 (IC 95 %: 23-62).

Profilaxis de la gripe en pacientes inmunodeprimidos: Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de profilaxis estacional de la gripe en 475 pacientes inmunodeprimidos (388 pacientes con trasplante de órgano sólido [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 pacientes con trasplante de células madre [43 placebo, 44 oseltamivir], ningún paciente con otro tipo de inmunosupresión),

incluyendo 18 niños con edades de 1 a 12 años. La variable principal de este ensayo fue la incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio mediante cultivo vírico y/o un incremento de cuatro veces el valor de anticuerpos por HAI. La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio fue del 2,9 % (7/238) en el grupo placebo y de 2,1 % (5/237) en el grupo de oseltamivir (95 % CI -2,3 % - 4,1 % p = 0,772).

No se han realizado ensayos específicos para evaluar la reducción del riesgo de complicaciones.

Resistencia a oseltamivir

Ensayos clínicos: El riesgo de aparición de cepas de virus influenza con susceptibilidad reducida o resistencia clara a oseltamivir ha sido estudiado en ensayos clínicos realizados por Roche. Durante el tratamiento, el desarrollo de virus resistentes a oseltamivir fue más frecuente en niños que en adultos, con un rango de menos del 1% en adultos hasta el 18% en lactantes menores de 1 año. Los niños que fueron portadores de cepas de virus resistentes a oseltamivir tardaron en general más tiempo en eliminar los virus comparados con los sujetos con virus suceptibles. Sin embargo, la resistencia que apareció con el tratamiento con oseltamivir no afectó a la respuesta al tratamiento ni se prolongaron los síntomas de la gripe.

Población de Pacientes

(%) de Pacientes con Mutaciones Resistentes

Fenotipado*

Geno- y Fenotipado*

Adultos y adolescentes

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Niños (1-12 años)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Lactantes (<1 año)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* El genotipado completo no se realizó en todos los ensayos.

En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha en la prevención de la gripe post-exposición (7 días), post-exposición en grupos familiares (10 días) y estacional (42 días) en sujetos inmunocompetentes. No se observó resistencia en un estudio de profilaxis de 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos.

Datos clínicos y de farmacovigilancia: Las mutaciones ocurridas de forma espontánea asociadas a una menor susceptibilidad a oseltamivir in vitro, han sido detectadas en cepas aisladas del virus influenza A y B en pacientes que no habían sido expuestos a oseltamivir. Se han aislado en pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir. Los pacientes inmunodeprimidos y los niños pequeños corren un mayor riesgo de desarrollar virus resistentes a oseltamivir durante el tratamiento.

Se ha observado que las cepas resistentes a oseltamivir aisladas en pacientes tratados con oseltamivir así como las que fueron creadas en el laboratorio presentan mutaciones en las neuronaminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia parecen originar un subtipo de virus específico. Desde 2007 se ha detectado de forma esporádica la resistencia que se da de forma natural asociada con la mutación H275Y en las cepas estacionales H1N1. La susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de estos virus parece variar estacional y geográficamente. En 2008, la mutación H275Y se encontró en más del 99% de las cepas aisladas del virus de la gripe H1N1 que circuló en Europa. Del virus H1N1 2009 (“gripe porcina”) prácticamente todas las cepas eran susceptibles al oseltamivir, con solo informes esporádicos de resistencia en relación con regimenes de tratamiento y de profilaxis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Información general

Absorción

Oseltamivir se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral de oseltamivir fosfato (profármaco) y se transforma ampliamente en su metabolito activo (oseltamivir carboxilato), principalmente por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica en forma del metabolito activo. La exposición al profármaco representa menos del 5 % de la exposición al metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del

metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio de oseltamivir carboxilato, es de aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al líquido extracelular corporal. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus influenza.

La unión de oseltamivir carboxilato a las proteínas del plasma humano es despreciable (aprox. 3 %).

Biotransformación

Oseltamivir se convierte ampliamente en oseltamivir carboxilato por acción de las esterasas, principalmente en el hígado. Los estudios in vitro han demostrado que ni oseltamivir ni el metabolito activo son sustratos, ni tampoco son inhibidores, de las principales isoformas del citocromo P450. No se han identificado in vivo conjugados de fase 2 de ninguno de los compuestos.

Eliminación

La fracción absorbida de oseltamivir se elimina principalmente (> 90 %) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza más, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de oseltamivir carboxilato disminuyen con una semivida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) es superior a la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), lo que indica que además de la filtración glomerular tiene lugar secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral marcada radiactivamente se elimina en las heces.

Otras poblaciones especiales

Población pediátrica

Lactantes menores de 1 año de edad: Se han evaluado la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de Tamiflu en dos ensayos abiertos no controlados, que incluían niños infectados por gripe menores de un año de edad (n=135). La tasa de aclaramiento del metabolito activo, corregido por peso corporal, disminuye en edades menores de un año. La exposición al metabolito también es más variable en los niños más pequeños. Los datos disponibles tras la administración de una dosis de

3 mg/kg en lactantes de 0 a 12 meses de edad, muestran exposiciones al profármaco y al metabolito que pueden ser eficaces con un perfil de seguridad comparable al observado en niños mayores y adultos utilizando la dosis aprobada (ver secciones 4.1 y 4.2). Los acontecimientos adversos notificados fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido en niños mayores.

No hay datos disponibles para lactantes menores de un año de edad para prevención de la gripe post- exposición. No se ha estudiado la prevención en niños menores de 12 años de edad durante una epidemia de gripe en la población.

Lactantes y niños de 1 año o mayores: La farmacocinética de oseltamivir se ha investigado en estudios farmacocinéticos de dosis única en lactantes, niños y adolescentes con edades de 1 a 16 años. La farmacocinética a dosis múltiples se estudió en un pequeño número de niños que participaban en un ensayo de eficacia clínica. Los niños más jóvenes eliminaron tanto el profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado una exposición menor para una misma dosis mg/kg. Con dosis de 2 mg/kg se alcanzan exposiciones a oseltamivir carboxilato comparables a las alcanzadas en adultos que reciben una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños y adolescentes de 12 años o mayores son similares a los obtenidos en adultos.

Pacientes de edad avanzada

La exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta en pacientes de edad avanzada (edad entre 65 a 78 años) que en adultos menores de 65 años con dosis comparables de oseltamivir. Las semividas de eliminación observadas en pacientes de edad avanzada

fueron similares a las de los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y la tolerabilidad de este medicamento, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes de edad avanzada, a menos que haya evidencia de insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a

60 ml/min) (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La administración de 100 mg de oseltamivir fosfato dos veces al día, durante 5 días, a pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal demostró que la exposición a oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Para ajustes posológicos, ver sección 4.2.

Insuficiencia hepática

De los estudios in vitro se concluye que en los pacientes con insuficiencia hepática no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo (ver sección 4.2).

Mujeres embarazadas

Un análisis farmacocinético poblacional de datos agrupados indica que con el régimen posológico de Tamiflu descrito en la sección 4.2 Posología y forma de administración, se consigue una menor exposición al metabolito activo en mujeres embarazadas (30% de media en todos los trimestres) comparado con mujeres no embarazadas. Sin embargo, la menor exposición prevista se mantiene por encima de las concentraciones inhibitorias (valores IC95) y a un nivel terapéutico para una variedad de cepas del virus influenza. Además, existe evidencia procedente de estudios observacionales que demuestran el beneficio del régimen posológico actual en esta población de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas para el tratamiento o profilaxis del virus influenza (ver sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo particular para el ser humano, de acuerdo con los estudios convencionales sobre seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. Los resultados de los estudios convencionales de carcinogénesis en roedores mostraron una tendencia hacia un aumento dosis-dependiente de algunos tumores que son típicos en las cepas de roedores utilizadas. Considerando los márgenes de exposición con respecto a la exposición esperada en el uso humano, estos hallazgos no cambian el beneficio-riesgo de Tamiflu en sus indicaciones terapéuticas aprobadas.

Se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día y

500 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal. Un estudio de fertilidad en ratas a dosis de hasta 1.500 mg/kg/día demostró que no hubo reacciones adversas sobre ratas de ambos sexos. En los estudios pre- y post-natales en ratas se observó una prolongación del parto a 1.500 mg/kg/día: el margen de seguridad entre la exposición en humanos y la dosis máxima sin efecto (500 mg/kg/día) en ratas es de 480 veces para oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo, respectivamente. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente el 15 al 20 % de la de la madre.

En ratas en periodo de lactancia, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. Existen datos limitados que indican que oseltamivir y su metabolito activo se excretan en la leche materna. La extrapolación de los datos de los animales da una estimación de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día para los compuestos respectivos.

Se observó para oseltamivir un potencial de sensibilización de la piel, en un ensayo de "maximización" en cobayas. Aproximadamente el 50 % de los animales tratados con el principio activo sin formular mostraron eritema tras la exposición de los animales inducidos. Se detectó una irritación reversible de los ojos en conejos.

Mientras que dosis únicas muy altas de la sal oseltamivir fosfato administradas oralmente, hasta la dosis más alta analizada (1.310 mg/kg), no tuvieron reacciones adversas en ratas adultas, en crías de rata de 7 días produjeron toxicidad, incluyendo casos de muerte. Estas reacciones se observaron con dosis de 657 mg/kg y mayores. No se observaron reacciones adversas con dosis de 500 mg/kg, incluyendo tratamientos crónicos prolongados (500 mg/kg/día administrados de 7 a 21 días post-parto).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sorbitol (E420)

Citrato de sodio dihidrogenado (E331[a]) Goma xantán (E415)

Benzoato de sodio (E211) Sacarina sódica (E954) Dióxido de titanio (E171)

Aroma de tutti-frutti (incluyendo maltodextrinas [maíz], propilenglicol, goma arábiga E414 y sustancias aromáticas idénticas a las naturales [principalmente de sabor a plátano, piña y melocotón])

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Tras la reconstitución, almacenar por debajo de 25ºC durante 10 días o en nevera (2ºC – 8ºC) durante 17 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Para condiciones de almacenamiento tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio ámbar de 100 ml (con cierre de rosca de polipropileno de seguridad a prueba de niños, parte exterior: polietileno; parte interior: polipropileno; revestimiento: polietileno) con 30 g de polvo para la suspensión oral, un adaptador de plástico (polietileno de baja densidad), un dispensador oral de plástico (30 mg, 45 mg y 60 mg de graduación), (cilindro y émbolo: polipropileno, anillo de sellado a base de silicona) y un vaso medidor de plástico (polipropileno).

Tamaño de envase, un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se recomienda que la suspensión oral de Tamiflu sea reconstituida por el farmacéutico antes de su dispensación al paciente.

Tras la reconstitución con 52 ml de agua, el volumen disponible de la suspensión oral permite recuperar un total de 10 dosis de 75 mg de oseltamivir.

Sólo se debe utilizar la jeringa incluida en el envase con las dosis indicadas en mg. No se puede sustituir por una jeringa graduada en ml.

Preparación de la suspensión oral:

1.Golpear suavemente el frasco cerrado, varias veces, para desprender el polvo.

2.Medir 52 ml de agua llenando el vaso medidor hasta el nivel indicado (vaso medidor incluido en la caja).

3.Añadir los 52 ml de agua dentro el frasco, cerrarlo y agitar bien el frasco cerrado durante 15 segundos.

4.Retirar la tapa y presionar el adaptador del frasco dentro del cuello del mismo.

5.Cerrar totalmente el frasco con el tapón (sobre la parte superior del adaptador). Esto asegurará que el adaptador encaja en el frasco en la posición adecuada.

La suspensión oral de Tamiflu tendrá un aspecto opaco y un color blanco a amarillento después de la reconstitución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/222/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 junio 2002

Fecha de la última renovación: 22 mayo 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

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