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Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTandemact
Código ATCA10BD06
Sustanciapioglitazone / glimepiride
FabricanteTakeda Pharma A/S

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tandemact 30 mg/2 mg comprimidos

Tandemact 30 mg/4 mg comprimidos

Tandemact 45 mg/4 mg comprimidos

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tandemact 30 mg/2 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 2 mg de glimepirida.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene aproximadamente 125 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 4 mg de glimepirida.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene aproximadamente 177 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 45 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 4 mg de glimepirida.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene aproximadamente 214 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Tandemact 30 mg/2 mg comprimidos

Blanco o blanquecino, redondo, convexo, grabado por una cara con “4833 G” y con “30/2” por la otra.

Tandemact 30 mg/4 mg comprimidos

Blanco o blanquecino, redondo, convexo, grabado por una cara con “4833 G” y con “30/4” por la otra.

Tandemact 45 mg/4 mg comprimidos

Blanco o blanquecino, redondo, planos, grabado por una cara con “4833 G” y con “45/4” por la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Tandemact está indicado como tratamiento de segunda elección de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que sufren intolerancia a la metformina o en quienes la metformina está contraindicada y que están ya en tratamiento con una combinación de pioglitazona y glimepirida.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA1c). En los pacientes que no muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando

los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Tandemact es de un comprimido una vez al día.

Si los pacientes sufren hipoglucemia, hay que reducir la dosis de Tandemact o utilizar un tratamiento en combinación libre.

Si el paciente está recibiendo pioglitazona junto con una sulfonilurea distinta de la glimepirida, debe ser estabilizado con pioglitazona y glimepirida en administración concomitante antes de cambiarlo a Tandemact.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los médicos deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente, particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina (ver sección 4.4. Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Insuficiencia renal

Tandemact no debe administrarse a pacientes con trastornos renales graves (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver la sección 4.3).

Insuficiencia hepática

Tandemact no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tandemact en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos se toman por vía oral, poco antes de la primera comida principal o junto con ésta. Deben tragarse con un vaso de agua.

4.3Contraindicaciones

Tandemact está contraindicado en pacientes con:

-Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, o a otras sulfonilureas o sulfonamidas

-Insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadíos I a IV NYHA)

-Cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga

-Hematuria macroscópica no filiada

-Insuficiencia hepática

-Diabetes mellitus tipo 1

-Coma diabético

-Cetoacidosis diabética

-Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

-Embarazo

-Lactancia (ver sección 4.6)

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

No hay experiencia de ensayos clínicos de otros medicamentos antihiperglucémicos administrados por vía oral añadidos al tratamiento con Tandemact o concomitantemente con glimepirida y pioglitazona.

Hipoglucemia

Cuando las comidas se ingieran a horas irregulares o se omitan, el tratamiento con Tandemact puede provocar hipoglucemia a consecuencia del componente sulfonilurea. Los síntomas casi siempre pueden controlarse rápidamente con la ingestión inmediata de carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto.

Se sabe por otras sulfonilureas que la hipoglucemia puede ser recurrente a pesar de que las medidas para contrarrestarla sean satisfactorias inicialmente. En caso de hipoglucemia grave o prolongada, controlada sólo de forma transitoria con el uso de las cantidades habituales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.

El tratamiento con Tandemact exige la vigilancia regular de la glucemia.

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Al tratar a pacientes que presenten al menos un factor de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ejemplo, antes de un infarto de miocardio o de arteriopatía coronaria sintomática o pacientes de edad avanzada), el médico debe administrar la dosis de pioglitazona más baja posible y aumentarla poco a poco. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (aumento de peso o edema), especialmente en casos con disminución de la reserva cardíaca. Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina, o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Como ambas, insulina y pioglitazona, están asociadas a la retención hídrica, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaron casos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Se debe interrumpir el tratamiento con Tandemact si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

Se ha realizado un estudio de resultados cardiovasculares con pioglitazona en pacientes de menos de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente importante. Se añadió pioglitazona o un placebo al tratamiento antidiabético y cardiovascular existente durante hasta

3,5 años. El estudio reveló un aumento de las notificaciones de insuficiencia cardiaca, si bien esto no provocó ningún aumento de la mortalidad.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza en combinación con insulina en los pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamente el balance de beneficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

Cáncer de vejiga

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se comunicaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12 506 pacientes, 0,15 %) que en los grupos control

(7 casos en 10 212 pacientes, 0,07 %) cociente de riesgo-HR=2,64 (95 % IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposición al medicamento en estudio era inferior a un año en el

momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06 %) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0,02 %) en los grupos control. Los estudios epidemiológicos también han sugerido un

pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, aunque no todos los estudios identificaron un aumento del riesgo estadísticamente significativo.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Función hepática

En raras ocasiones, después de la comercialización de pioglitazona y glimepirida, se han notificado casos de disfunción hepatocelular y de elevación de las enzimas hepáticas (ver sección 4.8). Aunque en casos muy raros se ha notificado un desenlace mortal no se ha establecido una relación causal. Por tanto, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las enzimas hepáticas a los pacientes tratados con Tandemact. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con Tandemact, se deben revisar las enzimas hepáticas. No se debe empezar el tratamiento con Tandemact en pacientes que presenten elevación de las enzimas hepáticas en su situación basal (ALT > 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten cualquier otra evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con Tandemact, se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente de acuerdo con el juicio clínico. Si, durante el tratamiento con Tandemact, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Se debe interrumpir el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar las enzimas hepáticas cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con Tandemact. Se debe interrumpir el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.

Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona y sulfonilurea en monoterapia o en tratamiento combinado se ha observado aumento de peso proporcional a la dosis, que puede deberse a acumulación de grasa y, en algunos casos, se ha asociado con retención de líquidos. En determinados casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca; por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.

Hematología

Durante el tratamiento con glimepirida se han observado raramente alteraciones hematológicas (ver sección 4.8). Por tanto, el tratamiento con Tandemact exige vigilancia hematológica regular (en especial de leucocitos y plaquetas).

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4 % de reducción relativa) y del hematocrito (4,1 % de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, coherente con la hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3-4 % de hemoglobina y del 3,6-4,1 % de hematocrito) y, en menor medida, con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas del 1-2 % de hemoglobina y del 1-3,2 % de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.

El tratamiento con sulfonilureas en pacientes que presentan deficiencia de G6PD (glucosa 6 fosfato deshidrogenada) puede provocar anemia hemolítica. Como la glimepirida pertenece a la clase química de las sulfonilureas, hay que tener precaución en pacientes que presentan deficiencia de G6PD y valorar el uso de una alternativa no sulfonilureica.

Trastornos oculares

En los informes post-comercialización se ha notificado inicio o empeoramiento de edema macular diabético con reducción de la agudeza visual con las tiazolidinadionas, incluida la pioglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular, pero los médicos que las receten deben estar alerta ante la posibilidad de edema macular si los pacientes informan de alteraciones en la agudeza visual; debe considerarse la derivación a un oftalmólogo adecuado.

Síndrome de ovario poliquístico

Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de notificaciones de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego (ver sección 4.8).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona (ver sección 4.8).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato, y por lo tanto, no deben ser administrados a pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con Tandemact, no obstante, el uso concomitante de los principios activos en pacientes durante el uso clínico no ha provocado interacciones inesperadas. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos individuales (pioglitazona y glimepirida).

Pioglitazona

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54 % del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. La administración conjunta de pioglitazona y sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No cabe esperar que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas, p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

Glimepirida

La toma simultánea de glimepirida con otros medicamentos puede originar incrementos y descensos no deseados de la actividad hipoglucemiante de la glimepirida. Por esta razón, únicamente deben usarse otros medicamentos junto con Tandemact con el conocimiento (o bajo prescripción) del médico.

De acuerdo con la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas, cabe mencionar las siguientes interacciones:

Potenciación del efecto hipoglucemiante y, por tanto, en ciertos casos, hipoglucemia cuando se administra alguno de los siguientes principios activos, por ejemplo:

fenilbutazona, azapropazona y oxifenbutazona insulina e hipoglucemiantes orales metformina

salicilatos y ácido p-amino-salicílico

esteroides anabolizantes y hormonas sexuales masculinas cloramfenicol

claritromicina anticoagulantes cumarínicos disopiramida

fenfluramina fibratos

inhibidores de la ECA fluoxetina

alopurinol simpaticolíticos

ciclo-, tro- e ifosfamidas sulfinpirazona

determinadas sulfonamidas de acción prolongada tetraciclinas

inhibidores de la MAO quinolonas probenecid

miconazol

pentoxifilina (parenteral a dosis elevadas) tritocualina

fluconazol

Debilitamiento del efecto hipoglucemiante y, por tanto, en ciertos casos, hiperglucemia cuando se administra alguno de los siguientes principios activos, por ejemplo:

estrógenos y progestágenos diuréticos saluréticos, tiazídicos

estimulantes tiroideos, glucocorticoides derivados fenotiazínicos, clorpromazina, adrenalina y simpaticomiméticos

ácido nicotínico (dosis altas) y derivados del ácido nicotínico laxantes (uso prolongado)

fenitoína, diazóxido

glucagón, barbitúricos y rifampicina acetozolamida

Los antagonistas H2, los betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o reducir el efecto hipoglucemiante.

Bajo la influencia de principios activos simpaticolíticos como betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, pueden atenuarse o desaparecer los signos de la contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia.

La ingestión de alcohol puede potenciar o reducir la acción hipoglucemiante de glimepirida de manera impredecible.

Glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados cumarínicos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar Tandemact en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si una paciente desea quedarse embarazada se debe interrumpir el tratamiento con Tandemact.

Embarazo

Riesgo relacionado con la pioglitazona

No existen datos suficientes sobre la utilización de pioglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios de pioglitazona realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el potencial riesgo en seres humanos.

Riesgo relacionado con la glimepirida

No existen datos suficientes sobre la utilización de glimepirida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción que con mucha probabilidad estaba relacionada con la acción farmacológica (hipoglucemia) de glimepirida.

Tandemact está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Si se produce un embarazo se debe interrumpir el tratamiento con Tandemact.

Lactancia

Los derivados de la sulfonilurea, como la glimepirida, pasan a la leche materna. Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si pioglitazona se excreta en la leche materna.

Tandemact está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales con pioglitazona no hubo un efecto sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Tandemact sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de una hipoglucemia o de una hiperglucemia causada por glimepirida o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede constituir un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de especial importancia (p, ej., conducir un automóvil o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar maquinaria en estas circunstancias.

Los pacientes que sufran trastornos visuales deben extremar la precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han realizado ensayos clínicos con la administración conjunta de pioglitazona y glimepirida (ver sección 5.1). En su mayor parte, las reacciones hipoglucémicas se producen inmediatamente debido al componente sulfonilurea de Tandemact. Los síntomas se pueden controlar casi siempre en seguida mediante la ingestión de carbohidratos (azúcar). Se trata de una reacción grave que se produce con poca frecuencia (≥ 1/1000 a < 1/100) (ver sección 4.4). En raras ocasiones (≥ 1/10 000 a <1/1000) se puede producir trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia de moderada a grave (ver sección 4.4). Frecuentemente (≥ 1/100 a < 1/10) se pueden producir otras reacciones tales como fractura ósea, incremento de peso y edema (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en los estudios doble ciego y en la experiencia post-comercialización ordenadas según los términos establecidos de acuedo al Sistema De Clasificación de Órganos MedDRA y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras

(≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); notificaciones aisladas; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de incidencia seguida de orden decreciente de gravedad dentro de cada clase de órganos del sistema.

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas

 

Pioglitazona

Glimepirida

Tandemact

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

 

 

 

infecciones del tracto respiratorio superior

frecuente

 

frecuente

sinusitis

poco frecuente

 

poco

 

 

 

frecuente

Neoplasias benignas, malignas y no

 

 

 

especificadas (incl. quistes y pólipos)

 

 

 

cancer de vejiga

poco frecuente

 

poco

 

 

 

frecuente

Trastornos de la sangre y del sistema

 

 

 

linfático

 

 

 

cambios hematológicos1

 

rara

rara

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

 

shock alérgico2

 

muy rara

muy rara

vasculitis alérgica2

 

muy rara

muy rara

hipersensibilidad y reacciones alérgicas3

frecuencia no

 

frecuencia no

 

conocida

 

conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

hipoglucemia

 

 

poco

 

 

 

frecuente

aumento del apetito

 

 

poco

 

 

 

frecuente

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

mareo

 

 

frecuente

hipoestesia

frecuente

 

frecuente

cefalea

 

 

poco

 

 

 

frecuente

insomnio

poco frecuente

 

poco

 

 

 

frecuente

Trastornos oculares

 

 

 

alteraciones de la visión4

frecuente

 

poco

 

 

 

frecuente

edema macular

frecuencia no

 

frecuencia no

 

conocida

 

conocida

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

 

vértigo

 

 

poco

 

 

 

frecuente

Trastornos gastrointestinales5

 

 

 

flatulencia

 

 

frecuente

vómitos

 

muy rara

muy rara

diarrea

 

muy rara

muy rara

nauseas

 

muy rara

muy rara

dolor abdominal

 

muy rara

muy rara

presión abdominal

 

muy rara

muy rara

sensación de plenitud gástrica

 

muy rara

muy rara

Trastornos hepatobiliares6

 

 

 

hepatitis

 

muy rara

muy rara

deterioro de la función hepática (con colestasia

 

muy rara

muy rara

e ictericia)

 

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

sudoración

 

 

poco

 

 

 

frecuente

fotosensibilidad

 

muy rara

muy rara

Reacción adversa

Frecuencia de reacciones adversas

 

Pioglitazona

Glimepirida

Tandemact

urticaria2

 

frecuencia no

frecuencia no

 

 

conocida

conocida

prurito2

 

frecuencia no

frecuencia no

 

 

conocida

conocida

exantema2

 

frecuencia no

frecuencia no

 

 

conocida

conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido

 

 

 

conjuntivo

 

 

 

fracturas óseas7

frecuente

 

frecuente

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

glucosuria

 

 

poco

 

 

 

frecuente

proteinuria

 

 

poco

 

 

 

frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el

 

 

 

lugar de administración

 

 

 

edema8

 

 

frecuente

fatiga

 

 

poco

 

 

 

frecuente

Exploraciones complementarias

 

 

 

aumento de peso9

frecuente

frecuente

frecuente

aumento de la lactato deshidrogenasa

 

 

poco

 

 

 

frecuente

disminución de las concentraciones de sodio en

 

muy rara

muy rara

suero

 

 

 

aumento de la alanin aminotransferasa10

frecuencia no

 

frecuencia no

 

conocida

 

conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

1Puede ocurrir trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia de intensidad entre moderada y grave. En general, se trata de reacciones reversibles cuando se interrumpe el tratamiento.

2Muy raramente las reacciones leves de hipersensibilidad pueden evolucionar hacia reacciones graves con disnea, caída de la presión arterial y, a veces, shock. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad cutánea como prurito, exantema y urticaria. Es posible la alergenicidad cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.

3En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

4Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a cambios en la glucosa sanguínea debidos a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo del cristalino, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

5Las molestias digestivas son muy raras y casi nunca obligan a interrumpir el tratamiento.

6Puede producirse aumento de las enzimas hepáticas. En casos muy raros puede desarrollarse un deterioro de la función hepática (por ejemplo, colestasia e ictericia), así como hepatitis que puede evolucionar a insuficiencia hepática.

7Se realizó un análisis agrupado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador, con más de 8.100 pacientes en los

grupos de tratamiento con pioglitazona y 7.400 en los grupos tratados con el comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en las mujeres que recibieron pioglitazona (2,6 %) respecto al comparador (1,7 %). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3 %) frente al comparador (1,5 %). En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1 %; 1,0 fracturas por cada

100 pacientes/año) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5 %; 0,5 fracturas por cada 100 pacientes/año) de las pacientes tratadas con el comparador. En este estudio se ha observado que el exceso del riesgo de fracturas en mujeres tratadas con pioglitazona es por lo tanto, de 0,5 fracturas por cada 100 pacientes/año de uso). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,7 %) en relación con el comparador (2,1 %). Después de la comercialización se han notificado fracturas óseas tanto en mujeres como en hombres (ver sección 4.4).

8Se ha notificado edema en el 6-9 % de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2 – 5 %. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre leves y moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

9En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2 –3 kg durante un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a sulfonilurea dio lugar a un incremento medio de peso durante un año de 2,8 kg.

10En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces por encima del límite superior del intervalo normal, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona.

En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue igual que en los grupos de tratamiento con placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó al utilizarla en combinación con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular preexistente importante, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue un 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadía a un tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacientes que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad ≥65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7% frente a 4,0%). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2% en los ≥65 años en comparación con el 4,0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún síntoma.

Tras la ingestión de una sobredosis de glimepirida puede producirse una hipoglucemia que puede durar de 12 a 72 horas y recidivar tras la recuperación inicial. Puede que no aparezcan síntomas hasta transcurridas 24 horas de la ingestión. En general, se recomienda la observación hospitalaria. Pueden

aparecer náuseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede acompañarse generalmente de síntomas neurológicos como agitación, temblor, trastornos visuales, problemas de coordinación, somnolencia, coma y convulsiones.

El tratamiento de la sobredosis de Tandemact consiste primordialmente en evitar la absorción de la glimepirida induciendo el vómito y haciendo que a continuación el paciente beba agua o limonada con carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Si se ha ingerido una gran cantidad, está indicado el lavado gástrico, seguido por carbón activado y sulfato de sodio. En caso de sobredosis (grave), está indicada la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos. Se iniciará la administración de glucosa tan pronto como sea posible, si es preciso, mediante la inyección intravenosa en bolo de 50 ml de una solución al 50 %, seguida de la infusión de una solución al 10 % con vigilancia estricta de la glucemia. Posteriormente el tratamiento será sintomático.

En particular, cuando se tratan hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Tandemact en lactantes y niños, se ajustará cuidadosamente la dosis de glucosa para evitar la posibilidad de provocar una hiperglucemia peligrosa. Se vigilarán estrechamente los niveles de glucosa en sangre.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC: A10BD06.

Tandemact combina dos principios activos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: pioglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidinadionas, y glimepirida, perteneciente a la clase de las sulfonilureas. Las tiazolidinadionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina, y las sulfonilureas, induciendo la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas.

Pioglitazona

Los efectos de la pioglitazona pueden ser mediados a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.

El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como postprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presencia de una HbA1c ≥8,0 % después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida se producía antes que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0 %) se mantuvo en un 69 % de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, pacientes con un control glucémico insuficiente a pesar de tres meses de optimización con insulina se asignaron aleatoriamente a pioglitazona o a un placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona experimentaron una reducción media de HbA1c

del 0,45 % en comparación con los que continuaron con insulina sola; además, la dosis de insulina se redujo en el grupo tratado con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han mostrado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra- abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con aumentos pequeños pero no significativos desde el punto de vista clínico de los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glicemia y fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico respecto a los efectos de glibenclamida.

En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente importante, se asignaron aleatoriamente a pioglitazona o a placebo además del tratamiento antidiabético y cardiovascular existente durante un máximo de

3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años y una duración media de la diabetes de 9,5 años. Alrededor de un tercio de los pacientes recibían insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para ser admitidos, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios: infarto de miocardio, ictus, una intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes habían sufrido un infarto de miocardio y alrededor del 20 %, un ictus. Casi la mitad de la población del estudio había sufrido al menos dos de los episodios cardiovasculares recogidos en los criterios de inclusión. Casi todos los sujetos (95 %) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, bloqueantes de los canales del calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. No obstante, aumentaron la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de la mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Glimepirida

Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas. Este efecto se basa, igual que con otras sulfonilureas, en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, glimepirida parece ejercer pronunciados efectos extrapancreáticos, postulados también para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina

Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de las células beta e incrementa la entrada de calcio en el interior de la célula por la apertura de los canales de calcio, lo que induce la liberación de insulina por exocitosis. Glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada al canal de potasio sensible a ATP, pero que difiere del punto de unión habitual de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática

Los efectos extrapancreáticos son, por ejemplo, el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y la reducción de la captación hepática de insulina.

La captación de la glucosa sanguínea hacia el músculo y tejidos adiposos periféricos se produce a través de proteínas especiales de transporte, situadas en la membrana celular. El transporte de glucosa en estos tejidos es el paso limitante de su utilización. Glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas plasmáticas de los miocitos y adipocitos, estimulando la captación de glucosa. Glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C específica para el glucosil-fosfatidilinositol que puede correlacionarse con la lipogénesis y la glucogénesis inducida en adipocitos y miocitos aislados. Glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato que, a su vez, inhibe la gluconeogénesis.

Características generales

En personas sanas, la mínima dosis oral eficaz es aproximadamente de 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La reducción de la secreción de insulina como respuesta fisiológica al ejercicio físico agudo se mantiene durante el tratamiento con glimepirida.

El efecto no difiere significativamente con independencia de que glimepirida se administre 30 minutos antes o inmediatamente después de una comida. En pacientes diabéticos puede alcanzarse un buen control metabólico durante 24 horas con una dosis única diaria.

Aunque el hidroximetabolito de glimepirida reduce ligera, aunque significativamente, la glucemia en personas sanas, sólo representa una pequeña parte del efecto total.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Tandemact en los diferentes grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Tandemact

Los estudios llevados a cabo en voluntarios sanos han demostrado que Tandemact es bioequivalente a la administración de pioglitazona y glimepirida como comprimidos individuales.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Tandemact.

Pioglitazona

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la

administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80 %.

Distribución

El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 L/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 99 %).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración concomitante de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55 %) y en menor medida en la orina (45 %). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Linealidad/No linealidad

Los estudios con dosis únicas demostraron la linealidad de la farmacocinética en el rango de dosis terapéuticas.

Personas de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (no unida) permanece inalterada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.

Glimepirida

Absorción

La biodisponibilidad de glimepirida tras su administración oral es completa. La ingestión de alimento no influye de manera relevante sobre la absorción; sólo reduce ligeramente la velocidad de absorción. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente a las 2,5 horas tras la toma oral (media, 0,3 microgramos/ml con la administración de dosis múltiples de 4 mg diarios).

Distribución

El volumen de distribución de glimepirida es muy bajo (aproximadamente, 8,8 litros), semejante al espacio de distribución de la albúmina, tiene una elevada capacidad de unión a proteínas (> 99 %) y una baja tasa de aclaramiento (aproximadamente 48 ml/min.).

En animales, glimepirida se excreta en la leche. Glimepirida pasa a la placenta. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica es baja.

Biotransformación y eliminación

La semivida sérica media dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5 a 8 horas. Tras dosis altas, se han observado semividas incluso ligeramente más prolongadas.

Tras una dosis única de glimepirida radiomarcada, el 58 % de la radiactividad se recuperó en orina y el 35 %, en heces. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina. Se han identificado en orina y heces dos metabolitos, casi con toda probabilidad resultantes del metabolismo hepático (principalmente, por la CYP2C9): el hidroxiderivado y el carboxiderivado. Tras la administración oral de glimepirida, las semividas terminales de dichos metabolitos fueron de 3 a 6 y de 5 a 6 horas, respectivamente.

La comparación de la administración de dosis únicas y múltiples una vez al día no demostró diferencias farmacocinéticas significativas y la variabilidad intraindividual fue muy baja. No se detectó acumulación relevante.

La farmacocinética fue similar en varones y mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con bajo aclaramiento de creatinina se observó una tendencia al aumento del aclaramiento de glimepirida y a la reducción de las concentraciones séricas medias, probablemente por una eliminación más rápida a causa de una inferior unión a proteínas. Se modificó asimismo la eliminación renal de los dos metabolitos. En general no cabe esperar un riesgo adicional por la acumulación en dichos pacientes.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos sometidos a cirugía de las vías biliares fue similar a la observada en personas sanas.

Linealidad/No linealidad

Existe una relación lineal entre la dosis y la Cmax y el AUC (área bajo la curva concentración/tiempo).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados de Tandemact. Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con pioglitazona o glimepirida individualmente.

Pioglitazona

En estudios toxicológicos, tras la administración de dosis repetidas a ratones, ratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca excéntrica reversible. Además, se observó un aumento de deposiciones e infiltraciones grasas. Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con

pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona hasta dos años.

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e hiperplasia, como el mecanismo de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho. Un estudio sobre el mecanismo, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la administración de pioglitazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una acidificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumores. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.

Glimepirida

Los efectos preclínicos observados con exposiciones suficientemente superiores a la exposición máxima humana indican poca relevancia para el uso clínico o se debieron a la acción farmacodinámica (hipoglucemia) del compuesto. Esta observación se basa en estudios convencionales de seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y de toxicidad reproductiva. En estos últimos (que han incluido estudios de embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad del desarrollo) los efectos adversos observados se consideraron secundarios a los efectos hipoglucemiantes inducidos por el compuesto en las madres y las crías.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa de sodio

Hidroxipropilcelulosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Polisorbato 80

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/aluminio en envases de 14, 28, 30, 50, 90 ó 98 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 08/enero/2007

Fecha de la última renovación: 22/marzo/2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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