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Tekturna (aliskiren) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - C09XA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTekturna
Código ATCC09XA02
Sustanciaaliskiren
FabricanteNovartis Europharm Ltd.
Tratamiento de la hipertensión esencial.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENT0

Tekturna 150 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifumarato). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido redondo, rosa claro, biconvexo, marcado con ‘IL’ en una cara y ‘NVR’ en la otra.

anulada

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

4.2Posología y forma de administración

La dosis recomendada de Tekturna es de 150 mg na vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis p ede aumentarse hasta 300 mg una vez al día.

El 85-90% del efecto antihipertensivo se alca za dentro de las dos primeras semanas de tratamiento

con 150 mg una vez al día.

con

autorización

 

 

 

Tekturna puede usarse solo o en combina ión con otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.4 y

5.1).

 

 

InsuficiMedicamentoncia hepática

Tekturna debe tomarse con u a comida ligera una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día. Junto con Tekturna no se debe tomar zumo de pomelo.

Insuficiencia ren

l

No se requiere un

juste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a grave (ver

secciones 4.4 y 5.2).

No se r quiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

Tekturna no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de angioedema con aliskiren.

Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

El uso concomitante de aliskiren con ciclosporina, un inhibidor muy potente de la gpP, y otros inhibidores potentes de la gpP (quinidina, verapamilo) está contraindicado (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que estén tomando otros medicamentos que inhiban el sistema renina-angiotensina

Angioedema

 

anulada

(SRA), y/o aquéllos con una función renal comprometida y/o diabetes mellitus tienen un mayor riesgo

de hiperpotasemia durante el tratamiento con aliskiren.

 

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva gr ve

(clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

 

En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirse el tratamiento con Tektur a.

 

autorización

otificado casos de

Como con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotens na, se han

angioedema en pacientes tratados con aliskiren. Si aparece angioedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con Tekturna e instaurar una monitoriza ión y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución completa y sostenida de los signos y síntom s. Cuando haya una afectación de la lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas oportunas para asegurar la permeabilidad de las vías aéreas del paciente.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

Los pacientes con depleción marcada de volumen y/o de sodio (p. ej. los que reciben dosis elevadas de

diuréticos) pueden sufrir hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Tekturna. Esta

 

con

situación debe corregirse antes de admi istrar Tekturna, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha

supervisión médica.

 

Insuficiencia renal

 

Medicamento

En los ensayos clínicos, Tekturna no se ha estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 150 micr mol/l o 1,70 mg/dl en mujeres y ≥ 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en hombres y/o una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hip rt nsión renovascular. Se debe tener precaución en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave d bido a la falta de datos sobre la seguridad de Tekturna.

Como con otros gentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse precaución cuando se adm nistra aliskiren en presencia de condiciones que predisponen a una disfunción renal tales como h povolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o prolongada, vómitos prolonga os, etc.), enfermedad cardiaca, hepática o renal. Se ha notificado insuficiencia renal aguda, normalm nte reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskiren durante la experiencia post-comercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskiren.

Estenosis de la arteria renal

No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Tekturna en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin embargo, como con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con estenosis de la arteria renal son tratados con aliskiren. Por tanto, se tendrá precaución con estos pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de 300 mg de aliskiren con 200 mg de ketoconazol dio lugar a un aumento del 76% de la AUC de aliskiren pero es de esperar que inhibidores de la gpP como ketoconazol aumenten más las concentraciones tisulares que las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con inhibidores moderados de la gpP tales como ketoconazol (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones clínicamente relevantes de Tekturna con medicamentos utilizados comúnmente en el tratamiento de la hipertensión o la diabetes.

En ensayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos:anuladaacenocum rol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato, ramipril e hidrocloroti zi a. No se han identificado interacciones.

La administración concomitante de aliskiren con valsartán (↓28%), metformina (↓28%), amlodipino (↑29%) o cimetidina (↑19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la Cm x o el AUC de

Tekturna. Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la C en estado est cionario de

Tekturna aumentaron en un 50%. La administración concomitante de Tektur a o tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, valsartán, metform a o amlodipino. Por tanto, no es necesario un ajuste de dosis ni de Tekturna ni de estos medi amentos cuando se administran conjuntamente.

La biodisponibilidad de digoxina puede reducirse ligeramente con Tekturna.

Los datos preliminares sugieren que irbesartán puede disminuir el AUC y la Cmax de Tekturna.

autorizaciónmax

En experimentos con animales, se ha demostrado q e la glicoproteína P (gpP) es un factor determinante de la biodisponibilidad de Tekturna. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan, rifampicina) pueden, por tanto, disminuirconla biodisponibilidad de Tekturna.

Interacciones con CYP450

Aliskiren no inhibe los isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskiren no Medicamentoinduce el CYP3A4. Por tan o no cabe esperar que aliskiren afecte la exposición sistémica de sustancias que inhiban, induzcan o se me ab licen por estos enzimas. Aliskiren se metaboliza marginalmente por

los enzimas del citocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a menudo también afectan a la gpP. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a aliskiren durante la administración conco itante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpP (ver a continuación interacciones on la glicoproteína P).

Interacciones con la glicoproteína P

En stu ios preclínicos se ha observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpP) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskiren. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan o Hipérico, rifampicinia) podrían, por tanto, disminuir la biodisponibilidad de Tekturna. Si bien esto no ha sido investigado con respecto a aliskiren, es conocido que la gpP también controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpP pueden aumentar los cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la gpP pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpP probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Sustratos de la gpP o inhibidores débiles

No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina. Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskiren (300 mg) en estado estacionario y la Cmax aumentaron en un 50%.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) con aliskiren (300 mg) provocó un aumento del 80% de los niveles plasmáticos de aliskiren (AUC y Cmax). Estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskiren y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskiren y disminuye su excreción biliar. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en presencia de ketoconazol esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de aliskiren. En ensayos clínicos controlados se demostró que dosis de aliskiren de hasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Sin embargo, es de esperar que las concentraciones tisulares aumenten más que las concentraciones plasmáticas. Por

lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con ketoconazol u otros inhibidores

Furosemida

anulada

moderados de la gpP (itraconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

Inhibidores potentes de la gpP

Un estudio de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que cic osporina (200 y 600 mg) aumenta la Cmax de 75 mg de aliskiren 2,5 veces, aproximadamente, y la AUC 5 veces, aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskiren. Por ello, está contraindicado el uso concomitante de aliskiren e inhibidores potentes de la gpP (ver sección 4.3).

Cuando aliskiren se administró concomitantemente con furosemida, se redujo el AUC y la Cmax de furosemida en un 28% y un 49%, respectivamente. Por ello se recom enda que se monitoricen los efectos de furosemida cuando se inicia o se modifica el tratamiento p ra evitar la posible utilización subóptima en casos de hipervolemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Como otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angi tensina los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de aliskiren. En algunos pacien es con la función renal comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad v nz da) aliskiren administrado concomitantemente con

AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal

aguda, que normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskiren con

 

 

autorización

AINEs, especialmente en pacientes de edad ava zada.

Potasio y diuréticos ahorradores de potasio

En base a la experiencia de uso c n

contras sustancias que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso

concomitante con diuréticos ah

rrad

res de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que

contengan potasio, u otras susta

cias que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p. ej.

Medicamento

 

heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se debe tener precaución si la medicación conco itante se considera necesaria.

Zumo de pomelo

Debido a la ausencia de datos no puede excluirse una interacción potencial entre el zumo de pomelo y aliskiren. El zumo de pomelo no debe tomarse junto con Tekturna.

Warfarina

No se han evaluado los efectos de Tekturna sobre la farmacocinética de warfarina.

Ingesta de alimentos

Se ha demostrado que las comidas con un alto contenido en grasa reducen la absorción de Tekturna de forma significativa.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de aliskiren en mujeres embarazadas. Tekturna no fue teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3). Sin embargo, otras sustancias que actúan directamente sobre el SRA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal.

Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRA, Tekturna no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que prescriban medicamentos que actúen sobre el SRA deben advertir a las mujeres que puedan quedarse embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con Tekturna.

Lactancia

Se desconoce si aliskiren se excreta en la leche materna. Tekturna se excretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizaranuladamáquin s. Sin embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasion mente

pueden producirse mareos o fatiga asociados a la medicación antihipertensiva. La infl encia de Tekturna sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas (Tabla 1) se enumeran autorizaciónbajo cada epígrafe de frecuencia en orden decreciente de frecuencia, utilizando la siguiente c ve ció : muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10);

Se ha evaluado la seguridad de Tekturna en más de 7.800 pacientes, entre los que se incluyen más de

2.300 tratados durante más de 6 meses, y más de 1.200 tratados durante más de 1 año. La incidencia de

reacciones adversas no se asoció con el sexo, edad, índice de masa orporal, raza u origen étnico. El

tratamiento con Tekturna a dosis de hasta 300 mg tuvo una incidencia global de reacciones adversas similar a placebo. Las reacciones adversas fueron en general leves y transitorias y sólo en raras

ocasiones requirieron la interrupción del tratamiento. La eacc ón adversa más frecuente es la diarrea.

La incidencia de tos fue similar entre el grupo placebo (0,6%) y los pacientes tratados con Tekturna (0,9%).

poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo

casos aislados. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia.

 

con

 

 

Tabla 1

 

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

Frecuentes:

Diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Po o fre uentes:

Rash

 

Raras:

Angioedema

Medicamento

 

Se han notificado casos de angioedema durante el tratamiento con Tekturna. En ensayos clínicos controlados, raramente se notificaron casos de angioedema durante el tratamiento con Tekturna, con una incidencia comparable a la registrada con el tratamiento con placebo o hidroclorotiazida. También se han notificado casos de angioedema durante la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida). Si aparecen signos que sugieran una reacción alérgica (en particular dificultades en la respiración, o al tragar, o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua), los pacientes deben interrumpir el tratamiento y contactar con el médico (ver sección 4.4).

Datos de laboratorio

En ensayos clínicos controlados, la administración de Tekturna raramente se asoció con cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes hipertensos, Tekturna no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el

colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa en ayunas o el ácido úrico.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto también se observa con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina.

Niveles séricos de potasio: En pacientes con hipertensión esencial tratados con Tekturna en

renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

anulada

monoterapia, los aumentos de los niveles séricos de potasio fueron pequeños y poco frecuentes (0,9% comparado con 0,6% en el grupo placebo). Sin embargo, en un ensayo clínico en que Tekturna se usó en combinación con un IECA en pacientes diabéticos, los aumentos de los niveles séricos de pot sio fueron frecuentes (5,5%). Por tanto, como con cualquier agente que actúe sobre el SRA, se recomienda el control rutinario de los electrolitos y de la función renal en los pacientes con diabetes mellitus, enfermedad renal o insuficiencia cardiaca.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y c sos de insuficiencia

4.9

Sobredosis

autorización

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto ant h pertensivo de aliskiren. Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de sopo te.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidorconde la renina, código ATC: C09XA02

MedicamentoAliskiren es un inhibidor direc , selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídica y activo por vía oral.

Mediante la inhibición d l nzima renina, aliskiren inhibe el SRA en el punto de activación, bloqueando la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los niveles de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRA (IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio en la act v dad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskiren disminuye la ARP en pacientes hipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reducciones similares con aliskir n n combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP.

Hipertensión

En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Tekturna a dosis de 150 mg y 300 mg produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía durante todo el intervalo de administración de 24 horas (manteniendo el beneficio hasta la mañana siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98% para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Tekturna se ha estudiado en 1.864 pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores.

Los ensayos clínicos de Tekturna en monoterapia han mostrado un efecto hipotensor comparable al de otras clases de agentes antihipertensivos, incluyendo los IECA y los ARA II. Comparado con un diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), Tekturna 300 mg disminuyó la presión sistólica/diastólica en 17,0/12,3 mmHg, en comparación con una disminución de 14,4/10,5 mmHg con HCTZ 25 mg tras

12 semanas de tratamiento. En pacientes diabéticos hipertensos, Tekturna en monoterapia demostró ser seguro y eficaz.

Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Tekturna con el diurético hidroclorotiazida, el IECA ramipril, el bloqueante de canales de calcio amlodipino, el antagonista de los receptores de angiotensina valsartán y el betabloqueante atenolol. Estas combinaciones fueron bien

amlodipino, la coadministración de Tekturna 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obteni o l aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor incidencia de edema (2,1% con aliskiren 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2% con amlodipino 10 mg). En el ensayo c ínico

toleradas. Tekturna indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se combinó con hidroclorotiazida y con ramipril. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del bloqueanteanuladade canales de c lcio

específicamente diseñado para estudiar el efecto de la terapia de combinación con el antagonista de los receptores de angiotensina valsartán, Tekturna mostró un efecto hipotensor aditivo.

combinación de Tekturna con ramipril indujo una reducción adicional de la presión arterial, a la vez que una menor incidencia de tos (1,8%) que ramipril en monoter pia (4,7%).

En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a HCTZ 25 mg, la adición de Tekturna 300 mg indujo una reducción adicionalautorizaciónde la presión arterial comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg. En pacientes hipertensos diabéticos, la

No se han registrado casos de hipotensión tras la primera dos s ni tampoco efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos c nt lados. Se ha observado poco frecuentemente un efecto hipotensor excesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Tekturna en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente (< 1%) durante el

tratamiento de combinación con otros agentes ntihipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento,

las cifras de presión arterial revirtieron gradu lmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin evidencia de efecto rebote en la presiónconarterial i en la ARP.

En un ensayo clínico de 3 meses de dura ión en 302 pacientes con insuficiencia cardiaca leve estable,

en un 25% en el brazo con Tek urna en comparación a placebo. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de sta r ducción.

enMedicamentoel que todos recibían una terapia estándar para la insuficiencia cardiaca estable, la adición de Tekturna 150 mg fue bien tolerada. Los niveles de péptido natriurético de tipo B (BNP) se redujeron

En un ensayo clínico de 6 meses de duración en 599 pacientes con hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 y nefrop tí , en el que todos recibían losartán 100 mg y terapia antihipertensiva optimizada de base, la ad ón de Tekturna 300 mg redujo en un 20% el cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) frente a placebo, es decir, de 58 mg/mmol a 46 mg/mmol. La proporción de pacientes que

pr s ntaron una reducción de la UACR entre el valor basal y el objetivo de al menos un 50% fue de un 24,7% y 12,5% para Tekturna y placebo, respectivamente. No se ha establecido la relevancia clínica de la reducción en la UACR en ausencia de un efecto sobre la presión arterial. Tekturna no afectó a la concentración sérica de creatinina pero se asoció con un aumento frecuente (4,2% vs. 1,9% para placebo) de las concentraciones séricas de potasio ≥ 6,0 mmol/l, si bien esto no fue estadísticamente significativo.

No se conoce aún si Tekturna tiene efectos beneficiosos en términos de mortalidad, morbilidad cardiovascular y daño a órganos diana.

Electrofisiología cardiaca

No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan después de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son aproximadamente el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución

anulada

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskiren se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. La unión de aliskiren a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e indepen iente de la concentración.

Metabolismo y eliminación

La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 hor s). Aliskiren se elimina principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza aproximadame te el 1,4% de la dosis oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6% de la dosis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administrac n intravenosa, el aclaramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h.

Linealidad/no-linealidad

La exposición a aliskiren aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis. Tras la administración de una dosis única en el intervalo de d sis de 75 a 600 mg, la administración subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la Cmax, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se

han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible mecanismo

es la saturación de los transportadores en el lug r de la absorción o en la vía del aclaramiento

hepatobiliar.

autorización

 

Características en pacientes

Aliskiren es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes

 

con

adultos, independientemente del sex , edad, índice de masa corporal y origen étnico.

Medicamento

 

El AUC es un 50% más l vado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes. El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aliskiren.

Se evaluó la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La Cmax y el AUC relativos de aliskiren en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valor s en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Tekturna en pacientes con insuficiencia renal leve a grave; sin embargo, debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de aliskiren no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskiren en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de

colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de 1.500 mg/kg/día, pero no fueron estadísticamente significativos. Aunque aliskiren tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos con la dosis de 300 mg, estableciéndose un margen de 9 a 11 veces en base a concentraciones fecales, o de 6 veces en base a las concentraciones en mucosa, en comparación con 250 mg/kg/día en el estudio de carcinogénesis en ratas.

Aliskiren no mostró potencial mutagénico en los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo. Entre los estudios realizados se incluyeron estudios in vitro en células bacterianas y de mamíferos y estudios in vivo en ratas.

Los estudios de toxicidad reproductiva con aliskiren no revelaron evidencias deanuladatoxicidad embriofet l

o teratogenicidad con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratas o 100 mg/kg/día en conejos. En rat s no se observó afectación de la fertilidad, ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta

250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos dieron lugar a exposiciones sistémic s de 1 a 4 y 5 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos (300 mg).

Los estudios farmacológicos de seguridad no revelaron ningún efecto adverso sobre la función nerviosa central, respiratoria o cardiovascular. Los hallazgos durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales fueron consistentes con el potencial irritativo local co ocido o los efectos farmacológicos esperados de aliskiren.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

autorización

6.1

Lista de excipientes

 

Crospovidona

 

Estearato de magnesio

 

Celulosa microcristalina

con

Povidona

 

Sílice coloidal anhidra

 

Hipromelosa

 

Macrogol

 

Talco

 

 

 

 

 

Óxido de hierro, negro (E 172)

 

 

Óxido de hierro, rojo (E 172)

 

 

Dióxido de titanio (E 171)

 

 

6.2

Incomp tibilidades

 

 

No proce e

 

 

6.3

P ríodo de validez

 

 

2 años

 

 

Medicamento

 

 

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PA/Alu/PVC

Envases con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 84 (3x28), 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

anulada

 

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Reino Unido

 

8.

autorización

 

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/07/408/001-010

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22.08.2007

10.FECHA DE LA REVISIÓN

Medicamento

conDEL TEXTO

Tratamiento de la hipertensión esencial.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENT0

Tekturna 300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifumarato). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido ovalado, rojo claro, biconvexo, marcado con ‘IU’ en una cara y ‘NVR’ en la otra.

anulada

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

4.2Posología y forma de administración

La dosis recomendada de Tekturna es de 150 mg na vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis p ede aumentarse hasta 300 mg una vez al día.

El 85-90% del efecto antihipertensivo se alca za dentro de las dos primeras semanas de tratamiento

con 150 mg una vez al día.

con

autorización

 

 

 

Tekturna puede usarse solo o en combina ión con otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.4 y

5.1)Medicamento.

Tekturna debe tomarse con u a comida ligera una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día.

Junto con Tekturna no se debe tomar zumo de pomelo.

Insuficien a renal

No se requ ere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a grave (ver seccion s 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

Tekturna no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de angioedema con aliskiren.

Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

El uso concomitante de aliskiren con ciclosporina, un inhibidor muy potente de la gpP, y otros inhibidores potentes de la gpP (quinidina, verapamilo) está contraindicado (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que estén tomando otros medicamentos que inhiban el sistema reninaanulada-angiotensina

(SRA), y/o aquéllos con una función renal comprometida y/o diabetes mellitus tienen un m yor riesgo de hiperpotasemia durante el tratamiento con aliskiren.

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca co gestiva grave

(clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

Angioedema

En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirseautorizaciónel tratam ento con Tekturna.

Como con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con aliskiren. Si aparece ang oedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con Tekturna e instaurar una mon to zación y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución completa y sostenida de los sign s y síntomas. Cuando haya una afectación de la lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas oportunas para asegurar la permeabilidad de las vías aéreas del paciente.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

Los pacientes con depleción marcada de v lumen y/o de sodio (p. ej. los que reciben dosis elevadas de diuréticos) pueden sufrir hipotensión sint mática después de iniciar el tratamiento con Tekturna. Esta

situación debe corregirse antes de administrar Tekturna, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha

Medicamento

con

supervisión médica.

Insuficiencia renal

En los ensayos clínicos, T kturna no se ha estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 150 micromol/l o 1,70 mg/dl en mujeres y ≥ 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en hombres y/o una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión renovascular. Se debe tener precaución en pacientes hipertensos con insuficien a renal grave debido a la falta de datos sobre la seguridad de Tekturna.

Como con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse precaución cuando se administra aliskiren en presencia de condiciones que predisponen a una disfunción renal tales como hipovolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o prolongada, vómitos prolongados, etc.), enfermedad cardiaca, hepática o renal. Se ha notificado insuficiencia renal aguda, normalmente reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskiren durante la experiencia post-comercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskiren.

Estenosis de la arteria renal

No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Tekturna en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin embargo, como con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del

riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con estenosis de la arteria renal son tratados con aliskiren. Por tanto, se tendrá precaución con estos pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de 300 mg de aliskiren con 200 mg de ketoconazol dio lugar a un aumento del 76% de la AUC de aliskiren pero es de esperar que inhibidores de la gpP como ketoconazol aumenten más las concentraciones tisulares que las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con inhibidores moderados de la gpP tales como ketoconazol (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

anulada

No se conocen interacciones clínicamente relevantes de Tekturna con medicamentos utiliz

os

comúnmente en el tratamiento de la hipertensión o la diabetes.

 

 

En ensayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos: ace oc

marol,

atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato, ramipril e hidroclorotiazida. No se han identificado interacciones.

no es necesario un ajuste de dosis ni de Tekturnaautorizaciónni de estos medicamentos cuando se administran conjuntamente.

La administración concomitante de aliskiren con valsartán (↓28%), metformina (↓28%), amlodipino

(↑29%) o cimetidina (↑19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la Cmax o el AUC de

Tekturna. Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la Cm x en estado estacionario de

Tekturna aumentaron en un 50%. La administración concomit nte de Tekturna no tuvo un impacto

significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, valsa tán, metformina o amlodipino. Por tanto,

La biodisponibilidad de digoxina puede reducirse ligeramente con Tekturna.

Los datos preliminares sugieren que irbesartán puede disminuir el AUC y la Cmax de Tekturna.

En experimentos con animales, se ha dem strado que la glicoproteína P (gpP) es un factor

determinante de la biodisponibilidad de Tekturna. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan,

 

con

rifampicina) pueden, por tan , disminuir la biodisponibilidad de Tekturna.

Medicamento

 

Interacciones con CYP450

Aliskiren no inhibe los iso nzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskiren no induce el CYP3A4. Por tanto no cabe esperar que aliskiren afecte la exposición sistémica de sustancias que inhiban, induzc n o se metabolicen por estos enzimas. Aliskiren se metaboliza marginalmente por los enzimas del itocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a menudo también afectan a la gpP. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a aliskiren durante la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpP (ver a continuación int racciones con la glicoproteína P).

Interacciones con la glicoproteína P

En estudios preclínicos se ha observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpP) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskiren. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan o Hipérico, rifampicinia) podrían, por tanto, disminuir la biodisponibilidad de Tekturna. Si bien esto no ha sido investigado con respecto a aliskiren, es conocido que la gpP también controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpP pueden aumentar los cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la gpP pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpP probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Sustratos de la gpP o inhibidores débiles

No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina. Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskiren (300 mg) en estado estacionario y la Cmax aumentaron en un 50%.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) con aliskiren (300 mg) provocó un aumento del 80% de los niveles plasmáticos de aliskiren (AUC y Cmax). Estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskiren y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskiren y disminuye su excreción biliar. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en presencia de ketoconazol esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de

es de esperar que las concentraciones tisulares aumenten más que las concentraciones plasmátic s. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con ketoconazol u otros inhibidores moderados de la gpP (itraconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

aliskiren. En ensayos clínicos controlados se demostró que dosis de aliskiren de anuladahasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Sin emb rgo,

Inhibidores potentes de la gpP

contraindicado el uso concomitante de aliskiren e inhibidores potentes de la gpP (ver sección 4.3).

Furosemida

Un estudio de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina (200 y 600 mg) aumenta la Cmax de 75 mg de aliskirenautorización2,5 veces, aproximadame te, y la AUC 5 veces, aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de al skiren. Por ello, está

Cuando aliskiren se administró concomitantemente con furosem da, se redujo el AUC y la Cmax de furosemida en un 28% y un 49%, respectivamente. Por ello se ecomienda que se monitoricen los efectos de furosemida cuando se inicia o se modifica el ratamiento para evitar la posible utilización subóptima en casos de hipervolemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Como otros agentes que actúan sobreconel sistema renina-angiotensina los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de aliskiren. En algu os pacientes con la función renal comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskiren administrado concomitantemente con

Potasio y diuréticos ahorradores de potasio

AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda,Medicamentoque normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskiren con AINEs, especialmente en pacien es de edad avanzada.

En base a la experiencia de uso con otras sustancias que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan pot sio, u otras sustancias que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p. ej. heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se debe tener precaución si la medicación concomitante se considera necesaria.

Zumo de pomelo

Debido a la ausencia de datos no puede excluirse una interacción potencial entre el zumo de pomelo y aliskiren. El zumo de pomelo no debe tomarse junto con Tekturna.

Warfarina

No se han evaluado los efectos de Tekturna sobre la farmacocinética de warfarina.

Ingesta de alimentos

Se ha demostrado que las comidas con un alto contenido en grasa reducen la absorción de Tekturna de forma significativa.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de aliskiren en mujeres embarazadas. Tekturna no fue teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3). Sin embargo, otras sustancias que actúan directamente sobre el SRA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal. Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRA, Tekturna no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que prescriban medicamentos que actúen sobre el SRA deben advertir a las mujeres que puedan quedarse

embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamientoanuladacon Tekturna.

Lactancia

Se desconoce si aliskiren se excreta en la leche materna. Tekturna se excretó en la leche de r t s en periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maqu aria que ocasionalmente pueden producirse mareos o fatiga asociados a la medicación antihipertens va. La influencia de Tekturna sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de Tekturna en más de 7.800 pacientes, entre los que se incluyen más de 2.300 tratados durante más de 6 meses, y más de 1.200 ratados durante más de 1 año. La incidencia de reacciones adversas no se asoció con el sexo, edad, índice de masa corporal, raza u origen étnico. El

tratamiento con Tekturna a dosis de hasta 300 mg tuvo una incidencia global de reacciones adversas

similar a placebo. Las reacciones adversas fueron en general leves y transitorias y sólo en raras

 

 

autorización

ocasiones requirieron la interrupción del tratamiento. La reacción adversa más frecuente es la diarrea.

(0,9%).

con

 

La incidencia de tos fue similar entre el grupo placebo (0,6%) y los pacientes tratados con Tekturna

Las reacciones adversas (Tabla 1) se enumeran bajo cada epígrafe de frecuencia en orden decreciente de frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Medicamento

Poco frecuentes:

Rash

Raras:

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema durante el tratamiento con Tekturna. En ensayos clínicos controlados, raramente se notificaron casos de angioedema durante el tratamiento con Tekturna, con una incidencia comparable a la registrada con el tratamiento con placebo o hidroclorotiazida. También se han notificado casos de angioedema durante la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida). Si aparecen signos que sugieran una reacción alérgica (en particular dificultades en la respiración, o al tragar, o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua), los pacientes deben interrumpir el tratamiento y contactar con el médico (ver sección 4.4).

Datos de laboratorio

En ensayos clínicos controlados, la administración de Tekturna raramente se asoció con cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes hipertensos, Tekturna no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa en ayunas o el ácido úrico.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto

también se observa con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como los anulada

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina.

Niveles séricos de potasio: En pacientes con hipertensión esencial tratados con Tekturna en

monoterapia, los aumentos de los niveles séricos de potasio fueron pequeños y poco frec entes (0,9%

comparado con 0,6% en el grupo placebo). Sin embargo, en un ensayo clínico en que Tekturna se usó

en combinación con un IECA en pacientes diabéticos, los aumentos de los niveles séricos de potasio

fueron frecuentes (5,5%). Por tanto, como con cualquier agente que actúe sobre el SRA, se recomienda autorización

el control rutinario de los electrolitos y de la función renal en los pacientes con diabetes mellitus, enfermedad renal o insuficiencia cardiaca.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y casos de insuficiencia renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de

una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto antihipertensivo de aliskiren. Si se produce

hipotensión sintomática, se debe iniciar un tr t miento de soporte.

5.

con

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

pacientesMedicamentohipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reducciones similares con

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: I hibidor de la renina, código ATC: C09XA02

Aliskiren es un inhibidor directo, selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídica y activo por vía or l.

Mediante la nhibición del enzima renina, aliskiren inhibe el SRA en el punto de activación,

bloquean o la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los niv l s de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRA (IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio en la actividad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskiren disminuye la ARP en

aliskiren en combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP.

Hipertensión

En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Tekturna a dosis de 150 mg y 300 mg produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía durante todo el intervalo de administración de 24 horas (manteniendo el beneficio hasta la mañana siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98% para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto

hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Tekturna se ha estudiado en 1.864 pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores.

Los ensayos clínicos de Tekturna en monoterapia han mostrado un efecto hipotensor comparable al de otras clases de agentes antihipertensivos, incluyendo los IECA y los ARA II. Comparado con un diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), Tekturna 300 mg disminuyó la presión sistólica/diastólica en 17,0/12,3 mmHg, en comparación con una disminución de 14,4/10,5 mmHg con HCTZ 25 mg tras

12 semanas de tratamiento. En pacientes diabéticos hipertensos, Tekturna en monoterapia demostró ser seguro y eficaz.

hidroclorotiazida, el IECA ramipril, el bloqueante de canales de calcio amlodipino, el antagonista e

Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Tekturnaanuladacon el diurético

los receptores de angiotensina valsartán y el betabloqueante atenolol. Estas combinaciones fueron bien

toleradas. Tekturna indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se combinó con hidrocloroti zida y con

ramipril. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del bloqueante de canales de calcio

amlodipino, la coadministración de Tekturna 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obtenido al

aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor incidencia de edema (2,1% con aliskiren 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2%autorizacióncon amlodipino 10 mg). En el ens yo clínico

específicamente diseñado para estudiar el efecto de la terapia de combinación con el antagonista de los receptores de angiotensina valsartán, Tekturna mostró un efecto hipotensor aditivo.

En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuad mente HCTZ 25 mg, la adición de

Tekturna 300 mg indujo una reducción adicional de la pres ón rteri l comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg. En pac entes hipertensos diabéticos, la

combinación de Tekturna con ramipril indujo una reducción adicional de la presión arterial, a la vez que una menor incidencia de tos (1,8%) que ramipril en m n terapia (4,7%).

No se han registrado casos de hipotensión tras la primera dosis ni tampoco efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados. Se ha observado poco frecuentemente un efecto hipotensorconexcesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada

tratados con Tekturna en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente (< 1%) durante el

tratamiento de combinación con otros agentes antihipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento, Medicamentolas cifras de presión arterial revirtier n gradualmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin evidencia de efecto rebote en la presión arterial ni en la ARP.

En un ensayo clínico de 3 m ses de duración en 302 pacientes con insuficiencia cardiaca leve estable, en el que todos recibían una terapia estándar para la insuficiencia cardiaca estable, la adición de Tekturna 150 mg fue bien tolerada. Los niveles de péptido natriurético de tipo B (BNP) se redujeron en un 25% en el br zo con Tekturna en comparación a placebo. Sin embargo, se desconoce la importanc a líni a de esta reducción.

En un nsayo clínico de 6 meses de duración en 599 pacientes con hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 y n fropatía, en el que todos recibían losartán 100 mg y terapia antihipertensiva optimizada de base, la adición de Tekturna 300 mg redujo en un 20% el cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) frente a placebo, es decir, de 58 mg/mmol a 46 mg/mmol. La proporción de pacientes que

presentaron una reducción de la UACR entre el valor basal y el objetivo de al menos un 50% fue de un 24,7% y 12,5% para Tekturna y placebo, respectivamente. No se ha establecido la relevancia clínica de la reducción en la UACR en ausencia de un efecto sobre la presión arterial. Tekturna no afectó a la concentración sérica de creatinina pero se asoció con un aumento frecuente (4,2% vs. 1,9% para placebo) de las concentraciones séricas de potasio ≥ 6,0 mmol/l, si bien esto no fue estadísticamente significativo.

No se conoce aún si Tekturna tiene efectos beneficiosos en términos de mortalidad, morbilidad cardiovascular y daño a órganos diana.

Electrofisiología cardiaca

No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan después de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. Tras la administración de

una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un

 

anulada

plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son aproximadamente el doble de la concentración obtenida

con la dosis inicial.

 

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskiren se distribuye ampliamente en el espacio

extravascular. La unión de aliskiren a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e independiente de la concentración.

Metabolismo y eliminación

La semivida de eliminación es de aproximadamenteautorización40 horas (rango 34-41 horas). Aliskiren se elimina

principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza proximadamente el 1,4% de la dosis

oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6% de la dosis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h.

Linealidad/no-linealidad

La exposición a aliskiren aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis. Tras la administración de una dosis única en el interv lo de dosis de 75 a 600 mg, la administración

subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la

Cmax, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se

han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible mecanismo

es la saturación de los transp rtad res en el lugar de la absorción o en la vía del aclaramiento

hepatobiliar.

 

con

 

 

Características en paci

nt s

 

Aliskiren es un tratami nto antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes

adultos, independiente

ente del sexo, edad, índice de masa corporal y origen étnico.

Medicamento

 

El AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes. El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aliskir n.

Se evaluó la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La Cmax y el AUC relativos de aliskiren en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valores en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Tekturna en pacientes con insuficiencia renal leve a grave; sin embargo, debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de aliskiren no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskiren en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave.

6.3 Período de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
20
CelulosaMedicamentomicrocristalina Povidona
Sílice coloidal anhidra Hipromelosa Macrogol
Talco
Óxido de hierro, negro (E 172) Óxido de h erro, rojo (E 172) Dióxi o e t tanio (E 171)
6.2 Incompatibilidades
No procede

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de 1.500 mg/kg/día, pero no fueron estadísticamente significativos. Aunque aliskiren tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos con la dosis de 300 mg, estableciéndose un margen de 9 a 11 veces en base a concentraciones fecales, o de 6 veces en base a las concentraciones en mucosa, en comparación con 250 mg/kg/día en el estudio de carcinogénesis en ratas.

Aliskiren no mostró potencial mutagénico en los estudios de mutagenicidad in vitroanuladae in vivo. Entre los

estudios realizados se incluyeron estudios in vitro en células bacterianas y de mamíferos y estu ios in vivo en ratas.

Los estudios de toxicidad reproductiva con aliskiren no revelaron evidencias de toxicidad embriofetal

o teratogenicidad con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratas o 100 mg/kg/día en co ejos. En ratas no se observó afectación de la fertilidad, ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta

250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos dieron lugar a exposiciones sistémicas de 1 a 4 y 5 veces superiores, respectivamente, a la dosisautorizaciónmáxima recomendada en humanos (300 mg).

Los estudios farmacológicos de seguridad no revelaron ningún efe to adverso sobre la función nerviosa central, respiratoria o cardiovascular. Los hallazgos dur nte los estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales fueron consistentes con el potencial rr t t vo local conocido o los efectos farmacológicos esperados de aliskiren.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

con

Crospovidona

Estearato de magnesio

 

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PA/Alu/PVC

Envases con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en cont cto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

anulada

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DEautorizaciónCOMERCIALIZACIÓNEU/1/07/408/011-020Wimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22.08.2007

10.MedicamentoFECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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