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Telzir (fosamprenavir calcium) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTelzir
Código ATCJ05AE07
Sustanciafosamprenavir calcium
FabricanteViiV Healthcare UK Limited  

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Telzir 700 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir cálcico (equivalente a aproximadamente 600 mg de amprenavir).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa, con forma de cápsula, biconvexos, marcados con GXLL7 en una cara.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Telzir, en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de 6 años en adelante, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En adultos tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, Telzir en combinación con ritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir. No se han realizado estudios comparativos en niños o adolescentes.

En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el uso de Telzir en combinación con ritonavir a dosis bajas.

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de Telzir debe basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento (ver sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

Telzir sólo debe administrarse con ritonavir a dosis bajas a modo de potenciador farmacocinético de amprenavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales. Por tanto, debe consultarse la Ficha Técnica de ritonavir, antes de comenzar el tratamiento con Telzir.

El tratamiento deberá ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Fosamprenavir es un profármaco de amprenavir y no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan amprenavir.

Deberá informarse a todos los pacientes acerca de la importancia que tiene el cumplimiento del régimen posológico completo recomendado.

Se recomienda precaución si se exceden las dosis recomendadas de Telzir con ritonavir detalladas a continuación (ver sección 4.4).

Los comprimidos de Telzir se administran por vía oral.

Los comprimidos de Telzir y pueden tomarse con o sin alimentos.

Telzir también está disponible en forma de suspensión oral para utilizarlo en pacientes que no puedan tragar los comprimidos y en niños de menos de 39 kg (por favor consultar la Ficha Técnica de Telzir suspensión oral).

Adultos

La dosis recomendada de fosamprenavir es 700 mg dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Niños mayores de 6 años

En niños que pesen al menos 39 kg y sean capaces de tragar los comprimidos enteros, se puede utilizar el mismo régimen posológico de Telzir comprimidos recomendado en adultos, es decir 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Para niños que pesen menos de 39 kg se recomienda utilizar Telzir suspensión oral, para así poder realizar una dosificación más precisa en base al peso corporal del niño (por favor consultar la Ficha Técnica de Telzir suspensión oral).

Niños menores de 6 años

No se recomienda el uso de Telzir con ritonavir en niños menores de 6 años debido a que no hay datos suficientes de la farmacocinética, seguridad y respuesta antiviral en este grupo de población (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (de más de 65 años)

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en esta población de pacientes (ver sección 5.2). Por tanto, no pueden hacerse recomendaciones en esta población de pacientes.

Insuficiencia renal

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6), la dosis recomendada es de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

En adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh: 7-9), la dosis recomendada es de 450 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Este ajuste de dosis no se ha evaluado en ningún estudio clínico, deriva de una extrapolación (ver sección 5.2). Como no es posible conseguir esta dosis de fosamprenavir utilizando la formulación en comprimidos, estos pacientes deberán ser tratados con la suspensión oral de fosamprenavir.

En adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh: 10-15), se debe utilizar fosamprenavir con precaución y a una dosis reducida de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día, en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día. Como no es posible conseguir esta dosis de fosamprenavir utilizando la formulación en comprimidos, estos pacientes deberán ser tratados con la suspensión oral de fosamprenavir.

En general, incluso con estos ajustes de dosis para adultos con insuficiencia hepática, algunos pacientes pueden presentar concentraciones de amprenavir y/o ritonavir en plasma superiores o inferiores a las previstas en pacientes con la función hepática normal, debido al aumento de la variabilidad interindividual (ver sección 5.2), por ello se requiere una estrecha monitorización de la seguridad y la respuesta virológica.

Debido a que no se han realizado estudios en niños y adolescentes con insuficiencia hepática no se pueden hacer recomendaciones posológicas en estos grupos de edad.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenavir, o ritonavir o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No se debe administrar Telzir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ejemplo alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quetiapina, quinidina, terfenadina, midazolam por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), triazolam por vía oral, sildenafilo usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver secciones 4.4 y 4.5).

La administración concomitante de paritaprevir y fosamprenavir/ritonavir está contraindicada debido al incremento esperado en la exposición a paritaprevir y a la falta de datos clínicos que evaluen la magnitud de este incremento (ver sección 4.5).

Está contraindicado el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina, debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina, que puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5).

No se deben administrar Telzir con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona (ver sección 4.5).

Está contraindicada la combinación de rifampicina con Telzir junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5).

No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) mientras se toma Telzir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución de los efectos clínicos de amprenavir (ver sección 4.5).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento con Telzir o con cualquier otro tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y de que pueden tener infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH.

Fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce si existe la posibilidad de que se produzca sensibilidad cruzada entre fosamprenavir y otros fármacos de la clase de las sulfonamidas. En los estudios pivotales de Telzir, en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir no hubo evidencia de aumento del riesgo de erupciones en los que tenían antecedentes de alergia a las sulfonamidas en comparación con los que no eran alérgicos a las sulfonamidas. No obstante, Telzir se utilizará con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de Telzir 700 mg dos veces al día con ritonavir a dosis mayores de 100 mg dos veces al día. El empleo de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, no está recomendado.

Enfermedad hepática

Telzir en combinación con ritonavir debe utilizarse con precaución y en dosis reducidas en adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 4.2).

En pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con un tratamiento antirretroviral combinado es mayor el riesgo de tener reacciones adversas hepáticas graves potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también la pertinente Ficha Técnica de estos medicamentos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, es mayor la frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, debiendo ser objeto de un seguimiento según la práctica estándar. Si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, debe considerarse interrumpir o suprimir el tratamiento.

Medicamentos – interacciones

No se recomienda la administración concomitante de Telzir con halofantrina o lidocaína (vía sistémica) (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil: No se recomienda el uso concomitante de Telzir con inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5).

Cabe esperar que la administración concomitante de Telzir con dosis bajas de ritonavir y estos medicamentos provoquen un considerable aumento en sus concentraciones y puedan dar lugar a reacciones adversas asociadas a los inhibidores PDE5, tales como hipotensión, cambios visuales y priapismo (ver sección 4.5). Tenga en cuenta que la coadministración de Telzir con dosis bajas de ritonavir con sildenafilo, usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 75 % cuando se administra con Telzir con ritonavir. Puede ser necesario reducir aún más la dosis (ver sección 4.5).

Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonales alternativos, debido a que puede haber un mayor riesgo de elevación de las transaminasas hepáticas y los niveles hormonales pueden alterarse con la co-administración de fosamprenavir, ritonavir y anticonceptivos orales (ver sección 4.5).

No se dispone de datos sobre la co-administración de fosamprenavir y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos cuando se usan como terapia hormonal sustitutiva. No se ha establecido la eficacia y seguridad de estos tratamientos con fosamprenavir y ritonavir.

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital) debe realizarse con precaución. Telzir puede ser menos eficaz debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, en pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran medicamentos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) con Telzir (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, desipramina y nortriptilina) con Telzir (ver sección 4.5).

Cuando warfarina u otros anticoagulantes orales se administran junto con Telzir, es recomendable realizar un seguimiento reforzado del “INR” (“International Normalised Ratio”, Cociente

Internacional Normalizado) (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5)

Antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C (VHC): Cuando se administran de forma conjunta fármacos antivirales de acción directa (AAD) frente al virus de la hepatitis C, que sean metabolizados por CYP3A4 o sean inductores/inhibidores de dicho CYP3A4, con fosamprenavir/ritonavir, es de esperar que se alteren las concentraciones plasmáticas de los medicamentos debido a la inhibición o inducción de la actividad enzimatica del CYP3A4 (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Erupción / reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Telzir. Antihistamínicos adecuados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes incluídos en el programa de desarrollo clínico se comunicaron reacciones adversas cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el Síndrome de Stevens- Johnson. En caso de erupción cutánea grave o de intensidad moderada con síntomas sistémicos o en mucosas, se suspenderá definitivamente la administración de Telzir (ver sección 4.8).

Pacientes hemofílicos

Ha habido informes de aumento de la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (IPs). En algunos pacientes fue necesario administrar factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o fue reanudado si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se ha determinado el mecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un incremento del sangrado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como

por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más potente de la enzima CYP3A4. Debe consultarse, por consiguiente, la Ficha Técnica completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con Telzir junto con ritonavir. Ritonavir también inhibe la enzima CYP2D6 pero en menor grado que la CYP3A4. Ritonavir induce las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa.

Además, tanto amprenavir, el metabolito activo de fosamprenavir, como ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que o bien comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir con ritonavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica.

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

A menos que se indique lo contrario, los estudios detallados a continuación han sido realizados con la dosis recomendada de fosamprenavir/ritonavir (es decir 700/100 mg dos veces al día), y la interacción fue valorada bajo condiciones de estado estacionario donde los fármacos fueron administrados durante 10 a 21 días.

Medicamentos por área

 

Interacción

Recomendación a la hora

terapéutica

 

 

de co-administrar

 

 

Cambio medio geométrico (%)

 

 

 

(Posible mecanismo)

 

 

 

 

 

MEDICAMENTOS

 

 

 

ANTIRRETROVIRALES

 

 

 

Inhibidores de la

 

 

 

transcriptasa inversa no

 

 

 

análogos de nucleósido:

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz

 

No se han observado

No se requiere ajuste de

600 mg una vez al día

 

interacciones clínicas relevantes.

dosis.

 

 

 

 

Nevirapina

 

No se han observado

No se requiere ajuste de

200 mg dos veces al día

 

interacciones clínicas relevantes.

dosis.

 

 

 

 

Etravirina

 

Amprenavir AUC 69%

Puede que sea necesario

 

 

Amprenavir Cmin 77%

una reducción de la dosis

 

 

Amprenavir Cmax 62%

de Telzir (usar la

(Estudio realizado en 8

 

 

suspensión oral).

pacientes)

 

Etravirina AUC ↔a

 

 

 

Etravirina Cmina

 

 

 

Etravirina Cmaxa

 

 

 

a Comparación basada en el

 

 

 

control histórico.

 

 

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa

 

 

 

inversa nucleósido/nucleótido:

 

 

 

 

 

 

 

Abacavir

 

No se esperan interacciones

No se requiere ajuste de

Lamivudina

 

clínicas relevantes.

dosis.

Zidovudina

 

 

 

Estudio realizado con

 

 

 

amprenavir.

 

 

 

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos FPV/RTV

 

 

 

 

 

 

 

Didanosina comprimido

 

No se esperan interacciones

No se requiere separación

masticable

 

clínicas relevantes.

de dosis ni ajustes

 

 

 

posológicos (ver

Sin estudios de interacción con

 

 

Antiácidos).

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

Didanosina cápsula gastro-

 

No se esperan interacciones

No se requiere ajuste de

resistente

 

clínicas relevantes.

dosis.

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

No se han observado

No se requiere ajuste de

300 mg una vez al día

interacciones clínicas relevantes

dosis.

 

 

 

Inhibidores de la proteasa:

De acuerdo con las guías actuales de tratamiento, el tratamiento dual con inhibidores de proteasa generalmente no esta recomendada.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

No se recomienda el uso

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

concomitante.

dos veces al día

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* comparado con lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg /100 mg dos

 

 

veces al día

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg dos veces al

 

Amprenavir: AUC 26%*

 

día

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

 

 

* comparado con fosamprenavir

 

(Telzir 1.400 mg dos veces al

/ ritonavir 700 mg/100 mg dos

 

veces al día

 

día)

 

 

 

 

(Inducción/inhibición CYP3A4,

 

 

inducción Pgp )

 

Indinavir

 

No se pueden dar

Saquinavir

 

recomendaciones

Nelfinavir

 

posológicas.

Sin estudios de interacción con

 

 

medicamentos

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

No se requiere ajuste de

 

Atazanavir: AUC 22%*

dosis.

300 mg una vez al día

Atazanavir: Cmin *

 

 

*comparado con atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg una

 

 

vez al día

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir

 

En ayunas

No se recomienda el uso

 

 

 

 

 

 

concomitante. Las

 

 

 

Amprenavir:

reducciones significativas

400 mg dos veces al día

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

en la exposición y la Cmin

 

AUC 16% (-36%; +8%)

observadas tanto para

 

 

 

 

 

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

amprenavir como para

 

 

 

 

 

 

raltegravir (especialmente

 

 

 

Raltegravir:

tras la ingesta de alimentos)

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

pueden dar lugar a un

 

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

fracaso virológico en los

 

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

pacientes.

 

 

 

Tras la ingesta de alimento

 

 

 

 

Amprenavir:

 

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

 

 

Raltegravir:

 

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

Dolutegravir

 

Dolutegravir

En base a la relación

 

 

 

 

 

 

exposición-respuesta

 

 

 

Cmax

24%

 

observada en los datos

50 mg una vez al día

 

AUC 35%

clínicos, no se requiere

 

Cτ 49%

ajuste de dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosamprenavir o

 

 

 

Amprenavir: Cmax

dolutegravir. Cuando se

 

 

 

Amprenavir: AUC

administre esta

 

 

 

Amprenavir: Cmin

combinación a pacientes

 

 

 

resistentes a los inhibidores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de la integrasa se debe tener

 

 

 

 

 

 

precaución y se recomienda

 

 

 

 

 

 

una estrecha monitorización

Antagonistas del receptor CCR5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc: AUC12 2,49

No se recomienda el uso

 

 

Maraviroc: Cmax 1,52

concomitante. La reducción

300 mg dos veces al día

 

Maraviroc: C12 4,74

significativa en la Cmin

 

 

 

 

 

 

observada de amprenavir

 

 

Amprenavir: AUC12 0,65

puede dar lugar a un

 

 

Amprenavir: Cmax 0,66

fracaso virológico en los

 

 

Amprenavir: C12 0,64

pacientes.

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentos contra el virus de la hepatitis C

Telaprevir

Amprenavir

No se recomienda.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Datos farmacocinéticos de la

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

información de prescripción de

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

telaprevir)

 

 

 

Telaprevir

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mecanismo desconocido.

 

 

 

 

Boceprevir

No estudiado.

No se recomienda.

 

Resultados de estudios con otros

 

 

inhibidores de la proteasa del

 

 

VIH y boceprevir sugieren que

 

 

la administración concomitante

 

 

de fosamprenavir/ritonavir con

 

 

boceprevir pueda probablemente

 

 

conducir a niveles

 

 

subterapéuticos de

 

 

fosamprenavir y boceprevir.

 

Simeprevir

No estudiado.

No se recomienda.

Daclatasvir

Resultados de estudios con otros

 

 

inhibidores de la proteasa del

 

 

VIH y simeprevir o daclatasvir,

 

 

sugieren que la administración

 

 

concomitante con

 

 

fosamprenavir/ritonavir pueda

 

 

probablemente conducir a un

 

 

incremento en la exposición

 

 

plamática de simeprevir o

 

 

daclatasvir, debido a la

 

 

inhibición de la enzima

 

 

CYP3A4.

 

Paritaprevir

No estudiado.

Contraindicado (ver sección 4.3).

(formulado conjuntamente

Resultados de estudios con otros

 

con ritonavir y ombitasvir y

inhibidores de la proteasa del

 

administrado conjuntamente

VIH y

 

con dasabuvir)

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir sugieren que la

 

 

administración concomitante de

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir pueda

 

 

probablemente conducir a un

 

 

incremento en la exposición

 

 

plamática de paritaprevir,

 

 

debido a la inhibición de la

 

 

enzima CYP3A4 y a la mayor

 

 

dosis de ritonavir.

 

ANTIARRÍTMICOS

Amiodarona

Amiodarona: esperado

Contraindicado (ver

sección

Bepridil

Bepridil: esperado

4.3). Posible aparición de

Quinidina

Quinidina: esperado

reacciones adversas graves

Flecainida

 

y/o con riesgo para la vida,

Propafenona

(Inhibición CYP3A4 por

tales

como

arritmias

 

FPV/RTV)

cardiacas.

 

 

 

Flecainida: esperado

 

 

 

 

Propafenona: esperado

 

 

 

 

(Inhibición CYP2D6 por RTV)

 

 

 

 

 

 

 

 

DERIVADOS ERGÓTICOS

 

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamina

Dihidroergotamina: esperado

Contraindicado (ver sección

Ergotamina

Ergonovina: esperado

4.3). Posible aparición de

Ergonovina

Ergotamina: esperado

reacciones adversas graves

Metilergonovina

Metilergonovina: esperado

y/o con riesgo para la vida,

 

 

tales como toxicidad ergótica

 

(Inhibición CYP3A4 por

aguda, caracterizada por

 

FPV/RTV)

vasoespasmo periférico e

 

 

isquemia de las extremidades

 

 

y otros tejidos.

 

 

 

 

 

 

AGENTES DE MOTILIDAD

 

 

 

 

GASTROINTESTINAL

 

 

 

 

 

 

 

Cisaprida

Cisaprida: esperado

Contraindicado (ver sección

 

 

4.3). Posible aparición de

 

(Inhibición CYP3A4 por

reacciones adversas graves

 

FPV/RTV)

y/o con riesgo para la vida,

 

 

tales como arritmias

 

 

 

cardiacas.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHISTAMINICOS

 

 

 

 

(ANTAGONISTAS DE LOS

 

 

 

 

RECEPTORES H1 DE LA

 

 

 

 

HISTAMINA )

 

 

 

 

 

 

 

Astemizol

Astemizol: esperado

Contraindicado (ver sección

Terfenadina

Terfenadina: esperado

4.3). Posible aparición de

 

 

reacciones adversas graves

 

(Inhibición CYP3A4 por

y/o con riesgo para la vida,

 

FPV/RTV)

tales como arritmias

 

 

 

cardiacas.

 

 

 

 

 

 

 

NEUROLÉPTICOS

Pimozida

 

Pimozida: esperado

Contraindicado (ver sección

 

 

 

4.3). Posible aparición de

 

 

(Inhibición CYP3A4 por

reacciones adversas graves

 

 

FPV/RTV)

y/o con riesgo para la vida,

 

 

 

tales como arritmias

 

 

 

cardiacas.

 

 

 

 

ANTIPSICÓTICOS

 

 

 

 

 

 

Quetiapina

Debido a la inhibición de CYP3A

La administración

 

por parte de Telzir, se esperan que

concomitante de Telzir y

 

las concentraciones de quetiapina

quetiapina esta contra-

 

aumenten.

indicada ya que puede

 

 

 

aumentar la toxicidad

 

 

 

relacionada con quetiapina.

 

 

 

El aumento de las

 

 

 

concentraciones plasmáticas

 

 

 

de quetiapina puede conducir

 

 

 

al coma.

ANTIINFECCIOSOS

 

 

 

Antibacterianos:

 

 

 

 

 

 

Claritromicina

Claritromicina: moderado

Usar con precaución.

 

esperado

 

Estudio realizado con

 

 

 

amprenavir.

(Inhibición CYP3A4)

 

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos FPV/RTV.

 

 

 

 

 

 

Eritromicina

Eritromicina: esperado

Usar con precaución.

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

 

medicamentos.

FPV/RTV)

 

 

 

 

 

Anti-micobacterianos:

 

 

 

 

 

 

Rifabutina

Rifabutina: Cmax 14%*

El incremento de 25-O-

150 mg en días alternos

Rifabutina: AUC(0-48) *

desacetilrifabutina

 

25-O-desacetilrifabutina:

(metabolito activo) podría

 

ocasionar un aumento de las

 

Cmax 6-veces*

 

reacciones adversas

 

25-O-desacetilrifabutina: AUC(0-

 

asociadas con rifabutina,

 

48) 11-veces*

 

especialmente uveítis.

 

*comparado con rifabutina 300 mg

 

 

 

una vez al día

Se recomienda una reducción

 

 

 

 

La exposición a Amprenavir

del 75% de la dosis estándar

 

de rifabutina (es decir a 150

 

permanece inalterada cuando se

 

mg en días alternos). Puede

 

compara con los datos históricos

 

que sea necesario una mayor

 

 

 

 

(Inducción/inhibición CYP3A4)

reducción de la dosis (ver

 

 

 

sección 4.4).

 

 

 

 

 

Rifampicina

Amprenavir: AUC 82%

Contraindicado (ver sección

600 mg una vez al día

 

4.3).

 

 

(Amprenavir sin ritonavir)

Importante APV esperado

El descenso en el AUC de

 

 

amprenavir, puede dar lugar

Sin estudios de interacción con

 

a un fracaso virológico y al

medicamentos FPV/RTV.

(Inducción CYP3A4 por

desarrollo de resistencias.

 

rifampicina)

Durante los intentos para

 

 

compensar la exposición

 

 

disminuida se aumentó la

 

 

dosis de otros inhibidores de

 

 

la proteasa con ritonavir,

 

 

observándose una alta

 

 

 

frecuencia de reacciones

 

 

 

hepáticas.

 

 

 

 

 

 

Anti-fúngicos:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25%

No

se recomiendan

dosis

200 mg una vez al día durante

Ketoconazol: AUC 2,69-veces.

altas

(>200 mg/día)

de

cuatro días

 

ketoconazol o itraconazol.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Itraconazol: esperado

 

 

 

Itraconazol

 

 

 

 

 

(Inhibición CYP3A4 por

 

 

 

Sin estudios de interacción con

FPV/RTV)

 

 

 

 

 

 

 

medicamentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIÁCIDOS

ANTAGONISTAS DE LOS

RECETORES DE LA

HISTAMINA H2 E

INHIBIDORES DE LA

BOMBA DE PROTONES

Dosis única de 30 ml de

Amprenavir: Cmax 35%

No es necesario ajustar la

suspensión de antiácido

Amprenavir: AUC 18%

dosis con antiácidos,

 

(equivalente a 3,6 gramos de

Amprenavir: Cmin (C12h)

inhibidores de la bomba de

hidróxido de aluminio y

 

protones o antagonistas del

1,8 gramos de hidróxido de

 

receptor H2 de la histamina.

magnesio)

 

 

 

 

(Telzir 1.400 mg dosis única)

 

 

 

 

Ranitidina

Amprenavir: Cmax 51%

 

 

 

300 mg dosis única

Amprenavir: AUC 30%

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

(Telzir 1.400 mg dosis única)

 

 

 

 

Esomeprazol

Amprenavir Cmax

 

 

 

20 mg una vez al día

Amprenavir AUC

 

 

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

 

 

(Incremento del pH gástrico)

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoína

Fenitoína: Cmax 20%

Se recomienda monitorizar

300 mg una vez al día

Fenitoína: AUC 22%

las concentraciones

 

 

Fenitoína: Cmin 29%

plasmáticas de fenitoína y

 

 

aumentar la dosis de

 

 

(Modesta inducción CYP3A4 por

fenitoína cuando sea

 

 

FPV/RTV)

apropiado.

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenavir: esperado

Usar con

precaución (ver

Carbamazepina

 

sección 4.4).

 

 

(Modesta inducción CYP3A4)

 

 

 

Sin estudios de interacción con

 

 

 

 

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

Lidocaína

Lidocaína: esperado

No se recomienda el uso

(por vía sistémica)

 

concomitante. Puede

causar

 

(Inhibición CYP3A4 por

reacciones

adversas

graves

Sin estudios de interacción con

FPV/RTV)

(ver sección 4.4).

 

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

Halofantrina

Halofantrina: esperado

No se recomienda el uso

 

 

concomitante. Puede causar

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

reacciones adversas graves

medicamentos.

FPV/RTV)

(ver sección 4.4).

 

 

 

 

 

INHIBIDORES PDE5

Sildenafilo

Inhibidores PDE5: esperado

No se recomienda el uso

Vardenafilo

 

concomitante. Puede

Tadalafilo

(Inhibición CYP3A4 por

ocasionar un aumento de las

 

FPV/RTV)

reacciones adversas

Sin estudios de interacción con

 

relacionadas con el inhibidor

medicamentos.

 

de la PDE5, incluyendo

 

 

hipotensión, alteraciones

 

 

visuales y priapismo

 

 

(consulte la ficha técnica del

 

 

inhibidor de la PDE5). Se

 

 

debe advertir a los pacientes

 

 

sobre estos posibles efectos

 

 

adversos cuando se utilizan

 

 

inhibidores de la PDE5 con

 

 

Telzir/ritonavir (ver sección

 

 

4.4). Tenga en cuenta que la

 

 

coadministración de Telzir

 

 

con dosis bajas de ritonavir

 

 

con sildenafilo, usado para el

 

 

tratamiento de la

 

 

hipertensión arterial

 

 

pulmonar, está

 

 

contraindicada (ver sección

 

 

4.3).

 

 

 

ESTEROIDES

 

 

INHALADOS/NASALES

 

 

 

 

 

Propionato de fluticasona

Propionato de fluticasona:

No se recomienda el uso

50 µg intranasal 4 veces al día)

 

concomitante salvo que el

durante 7 días

Niveles intrínsecos de cortisol:

beneficio potencial del

 

86 %.

tratamiento sea mayor que el

 

 

riesgo de los efectos

(Ritonavir 100 mg cápsulas dos

Se desconocen los efectos de una

sistémicos de los

veces al día durante 7 días)

alta exposición sistémica a

corticoesteroides (ver sección

 

fluticasona sobre los niveles

4.4). Se deberá considerar

 

plasmáticos de ritonavir.

una reducción de la dosis del

 

 

glucocorticoide, con un

 

Cabe esperar mayores efectos

control riguroso de los

 

cuando se administra propionato de

efectos locales y sistémicos,

 

fluticasona inhalado.

o cambiar a un

 

 

glucocorticoide que no se

 

(Inhibición CYP3A4 por

metabolice a través de la

 

FPV/RTV)

CYP3A4 (por ej.

 

 

beclometasona). En caso de

 

 

retirada del glucocorticoide,

 

 

se debería realizar una

 

 

reducción progresiva de la

 

 

dosis, durante un mayor

 

 

período de tiempo (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

ANTAGONISTA DE LOS

RECEPTORES ALFA-1

ADRENÉRGICOS

Alfuzosina

 

 

 

Potencial aumento de las

La administración conjunta

 

 

 

 

concentraciones de alfuzosina

de Telzir/ritonavir con

 

 

 

 

que puede producir hipotensión.

alfuzosina está

 

 

 

 

El mecanismo de interacción es

contraindicado (ver sección

 

 

 

 

la inhibición del CYP3A4 por

4.3).

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

MEDICAMENTOS A BASE

 

 

DE PLANTAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hierba

de

San

Juan

Amprenavir esperado

Los preparados de plantas

(Hypericum perforatum)

 

 

que contienen hipérico no

 

 

 

 

(Inducción CYP3A4 por la

deben combinarse con

 

 

 

 

hierba de San Juan)

Telzir (ver sección 4.3). Si

 

 

 

 

 

un paciente ya está

 

 

 

 

 

tomando hipérico,

 

 

 

 

 

compruebe los niveles de

 

 

 

 

 

amprenavir, ritonavir y

 

 

 

 

 

RNA VIH e interrumpa la

 

 

 

 

 

administración de hipérico.

 

 

 

 

 

Los niveles de amprenavir

 

 

 

 

 

y ritonavir pueden

 

 

 

 

 

aumentar al interrumpir la

 

 

 

 

 

administración del hipérico.

 

 

 

 

 

El efecto de inductor puede

 

 

 

 

 

persistir durante al menos 2

 

 

 

 

 

semanas tras cesar el

 

 

 

 

 

tratamiento con hipérico.

 

 

 

 

INHIBIDORES DE LA

 

 

 

REDUCTASA HMG-COA

 

 

 

 

 

 

 

Lovastatina

 

 

Lovastatina: esperado

Contraindicado (ver sección

Simvastatina

 

 

 

4.3).

 

 

 

 

Simvastatina: esperado

 

 

 

 

 

 

Concentraciones

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

incrementadas de los

medicamentos.

 

 

FPV/RTV)

inhibidores de la HMG-

 

 

 

 

 

CoA reductasa pueden

 

 

 

 

 

causar miopatía, incluyendo

 

 

 

 

 

rabdomiólisis,

 

 

 

 

 

Se recomienda usar

 

 

 

 

 

pravastatina o fluvastatina

 

 

 

 

 

porque su metabolismo no

 

 

 

 

 

depende de la CYP3A4 y

 

 

 

 

 

no se espera que haya

 

 

 

 

 

interacciones con los

 

 

 

 

 

inhibidores de la proteasa.

 

 

 

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina: Cmax 184%

La dosis de atorvastatina no

10 mg una vez al día durante 4

Atorvastatina: AUC 153%

debería ser superior a

días

Atorvastatina: Cmin 73%

20 mg/día, con un

 

 

cuidadoso seguimiento de

 

Amprenavir: Cmax

la toxicidad de

 

Amprenavir: AUC

atorvastatina.

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inhibición CYP3A4 por

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Ciclosporina: esperado

Se recomienda realizar un

Rapamicina

Rapamicina: esperado

seguimiento frecuente de la

Tacrolimus

Tacrolimus: esperado

concentración terapéutica

 

 

de los niveles del

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

inmunosupresor hasta que

medicamentos.

FPV/RTV)

los niveles se hayan

 

 

estabilizado (ver sección

 

 

4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINAS

 

 

 

 

 

Midazolam

No se debe administrar

 

veces para midazolam

Telzir/ritonavir junto con

Sin estudios de interacción con

parenteral )

midazolam administrado

medicamentos.

 

por vía oral (ver sección

 

En base a los datos con otros

4.3), mientras que debe

 

inhibidores de la proteasa, es de

tenerse precaución cuando

 

esperar que las concentraciones

se administra Telzir/

 

plasmáticas de midazolam sean

ritonavir junto con

 

significativamente mayores

midazolam parenteral.

 

cuando midazolam se

Si se administra

 

administra oralmente.

Telzir/ritonavir junto con

 

 

midazolam parenteral, debe

 

(Inhibición CYP3A4 por

realizarse en una unidad de

 

FPV/RTV)

cuidados intensivos (UCI) o

 

 

similar, que asegure un

 

 

seguimiento clínico

 

 

estrecho y tratamiento

 

 

médico adecuado en caso

 

 

de depresión respiratoria

 

 

y/o sedación prolongada.

 

 

Debe considerarse un ajuste

 

 

de dosis de midazolam,

 

 

especialmente si se

 

 

administra más de una dosis

 

 

del mismo.

ANTIDEPRESIVOS

TRICÍCLOS

Desipramina

Antidepresivos tricíclicos:

Se recomienda realizar un

Nortriptilina

esperado

seguimiento cuidadoso de

 

 

los efectos terapéuticos y

Sin estudios de interacción con

(Leve inhibición CYP2D6 por

adversos de los

medicamentos.

RTV)

antidepresivos tricíclicos

 

 

(ver sección 4.4).

OPIOIDES

 

 

 

 

 

 

Metadona

(R-) metadona: Cmax 21 %

El descenso de (R-)

≤ 200 mg una vez al día

(R-) metadona: AUC 18%

metadona (enantiómero

 

 

activo) no se espera que sea

 

(Inducción CYP por FPV/RTV)

clínicamente relevante.

 

 

Como precaución, los

 

 

pacientes deben ser

 

 

controlados ante la posible

 

 

aparición del síndrome de

 

 

retirada.

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

ORALES

 

 

 

 

 

 

Warfarina

Posible o del efecto

Se recomienda realizar un

Otros anticoagulantes orales

antitrombótico.

seguimiento reforzado del

 

 

Cociente Internacional

Sin estudios de interacción con

(Inducción y/o inhibición

Normalizado (ver sección

medicamentos.

CYP2D6 por RTV)

4.4).

 

ANTICONCEPTIVOS

 

 

 

ORALES

 

 

 

 

 

 

Etinil estradiol 0,035

Etinil estradiol: Cmax 28%

Se recomienda que las

mg/noretisterona 0,5 mg una

Etinil estradiol: AUC 37%

mujeres en edad fértil usen

vez al día

 

métodos

anticonceptivos

 

Noretisterona: Cmax 38%

alternativos

no hormonales

 

Noretisterona: AUC 34%

(ver sección 4.4).

 

Noretisterona: Cmin 26

 

 

 

(Inducción CYP3A4 por

 

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

 

* comparado con datos

 

 

 

históricos

 

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

 

* comparado con datos

 

 

 

históricos

 

 

 

En algunos individuos se

 

 

 

obtuvo una elevación

 

 

 

clínicamente relevante de las

 

 

 

transaminasas hepáticas.

 

 

 

 

 

INHIBIDORES

SELECTIVOS DE LA

RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA (ISRS)

Paroxetina

Paroxetina: Cmax 51%

Se recomienda ajustar la

 

Paroxetina: AUC 55%

dosis de paroxetina en base

20 mg una vez al día

 

a la valoración clínica de la

 

Amprenavir: Cmax *

respuesta antidepresiva. Se

 

Amprenavir: AUC *

debe vigilar la respuesta

 

Amprenavir: Cmin *

antidepresiva de los

 

* comparado con datos

pacientes que estén

 

 

 

históricos

tomando una dosis fija de

 

 

paroxetina y empiecen

 

(Se desconoce el mecanismo)

tratamiento con Telzir y

 

 

ritonavir.

 

 

 

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas. En estudios con animales, con exposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica en pacientes tratadas con Telzir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). En vista de la baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinado completamente la potencial toxicidad de Telzir en el desarrollo.

Telzir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se ha encontrado derivados de amprenavir en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en leche humana. En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir y fosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Telzir en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil de reacciones adversas de Telzir deberá ser tenido en cuenta cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios en adultos: en pacientes no tratados previamente con tratamiento antirretroviral (APV30002, ESS100732) y en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa (dos veces al día, APV30003). Esto se basa en los datos de seguridad de un total de 864 pacientes expuestos a fosamprenavir/ritonavir en estos tres ensayos.

Las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia con la combinación fosamprenavir/ritonavir (> 5% de los pacientes adultos tratados) fueron las reacciones

gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal y vómitos) y cefalea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con los tratamiento combinados de fosamprenavir/ritonavir fueron de gravedad leve a moderada, de aparición temprana y raramente limitan el tratamiento. También se han notificado reacciones adversas más graves como erupciones cutáneas graves y elevaciones de las transaminasas hepáticas (Véase el apartado Descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se citan según la frecuencia absoluta y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100 a 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000 a 1/100), Raras ( 1/10.000 a 1/1.000) o Muy raras ( 1/10.000) o de frecuencia no conocida.

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos de ensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de reacciones adversas que se muestran a continuación provienen de tres ensayos clínicos grandes en adultos, donde las reacciones adversas eran por lo menos de intensidad moderada (Grado 2 o superior) ocurridas en al menos el 1% de los pacientes y calificadas por los investigadores de atribuibles a los medicamentos usados en los estudios.

Sistema corporal

Reacciones adversas

Frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, mareo, parestesia oral

Frecuentes

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuentes

 

Heces sueltas, náuseas, vómitos,

Frecuentes

 

dolor abdominal

 

Trastornos de la piel y del tejido

Síndrome de Stevens Johnson

Raras

subcutáneo

 

 

 

Angioedema

Poco frecuentes

 

Erupción cutánea (ver el texto a

Frecuentes

 

continuación “erupción/reacciones

 

 

cutáneas”)

 

 

 

 

Trastornos generales y

Fatiga

Frecuentes

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

 

 

 

Exploraciones complementarias

Aumento del colesterol en sangre

Muy frecuentes

 

Aumento de los triglicéridos en

Frecuentes

 

sangre

 

 

Aumento de alanina

Frecuentes

 

aminotransferasa (ALT)

 

 

Aumento de aspartato

Frecuentes

 

aminotransferasa (AST)

 

 

Aumento de la lipasa

Frecuentes

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Erupción / reacciones cutáneas: Durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. La erupción cutánea, generalmente, se resuelve espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir.

La aparición de casos con erupción grave o con riesgo para la vida, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, son raros. En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve a moderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración de fosamprenavir con ritonavir (ver sección 4.4).

Anomalías analíticas clínicas: Las anomalías analíticas clínicas (Grado 3 ó 4) potencialmente relacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1 % o más de los individuos incluyeron: aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (frecuentes).

Peso y parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Rabdomiólisis: Se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis, con inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica/otras poblaciones

Niños y adolescentes: El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes está basado en los datos de seguridad de dos ensayos (APV29005 datos Semana 24 y APV20003 datos Semana 168 [datos finales]) en los que se administró fosamprenavir con ritonavir a 158 pacientes de 2 a 18 años infectados con VIH-1 que previamente habían sido tratados con inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (para consultar la información sobre los regímenes posológicos utilizados en cada grupo de edad, ver sección 5.1). El 79% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 48 semanas.

En general, el perfil de seguridad de estos 158 niños y adolescentes fue similar al observado en la población adulta. Los vómitos ocurrieron con más frecuencia entre los pacientes pediátricos. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco fueron más frecuentes en el ensayo APV20003 (57%), en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir una vez al día, que en el ensayo APV29005 (33%) en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir dos veces al día.

Tras el análisis de los datos de la semana 48 de los estudios APV29005 o APV20002, en donde 54 pacientes de 4 semanas a < 2 años de edad recibieron fosamprenavir/ritonavir dos veces al día junto con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos de tratamiento de fondo y 5 pacientes recibieron sólo dosis únicas de fosamprenavir con o sin ritonavir, no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

Pacientes hemofílicos: Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

No existe antídoto conocido para Telzir. Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisis peritoneal o hemodiálisis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8) y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales sistémicos, inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05AE07.

Mecanismo de acción

La actividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades traza de amprenavir. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas precursoras virales gag y gag-pol, lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.

La administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día da lugar a concentraciones plasmáticas de amprenavir (datos del estudio APV30003 en pacientes con tratamiento antirretroviral previo) que cuando se ajustaron en función de la fracción proteica produjeron una mediana de los índices Cmin/CI50 y Cmin/CI95 de 21,7 (intervalo 1,19-240) y 3,21 (intervalo 0,26-30,0), respectivamente.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de células linfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de sangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 M en células con infección aguda y fue de 0,41 M en células con infección crónica (1 M =

0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y la inhibición de la replicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con o sin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizados durante estos regímenes definieron cuatro vías principales de resistencia: V321+147V, 150V, 154L/M y 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L

Cuando los pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas de fosamprenavir/ritonavir, así como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritas fueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaron fracaso virológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieron mutaciones de resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3 aislados: K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.

Entre los 81 pacientes pediátricos tratados con fosamprenavir/ritonavir, que no fueron previamente tratados con IP, 15 pacientes presentaron fracaso virológico definido por protocolo a lo largo de 48 semanas en el ensayo APV29005 y hasta 108 semanas en el ensayo APV20003. En virus aislados de 2 pacientes se observó la aparición de mutaciones mayores a inhibidores de la proteasa o asociadas a APV. Los patrones de resistencia fueron similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes adultos previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg de amprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientes respectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes

mutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes adultos previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión, APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96 semanas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V y L90M.

En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 77 pacientes que fueron previamente tratados con IP recibieron un régimen a base de fosamprenavir/ritonavir y 43 pacientes presentaron fracaso virológico definido por protocolo a lo largo de 48 semanas en el ensayo APV29005 y hasta 108 semanas en el ensayo APV20003. En virus aislados de 1 paciente en el ensayo APV29005 y de 6 pacientes en el ensayo APV20003 se observó la aparición de mutaciones en la proteasa asociada a APV o al tratamiento previo. Los perfiles mutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados con fosamprenavir/ritonavir que habían recibido tratamiento previo con IPs.

Actividad antiviral de acuerdo con resistencia genotípica / fenotípica

Prueba de resistencia genotípica

Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias aisladas a IPs. El algoritmo vigente (Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de las mutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de la resistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad de respuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y se recomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de la prueba de resistencia.

Prueba de resistencia fenotípica

Los sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación con datos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir en pacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia han desarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar los resultados de las pruebas de resistencia.

Experiencia clínica

La experiencia clínica con fosamprenavir potenciado con ritonavir se basa fundamentalmente en dos estudios abiertos. Un estudio en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (estudio ESS100732) y un estudio en pacientes previamente tratados con antirretrovirales (estudio APV30003). En ambos estudios se comparó fosamprenavir/ritonavir frente a lopinavir / ritonavir.

.

Pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorizado, (ESS100732- KLEAN) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, fosamprenavir (700 mg) coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día, incluyendo comprimidos de combinación a dosis fijas de abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg) una vez al día mostró eficacia comparable durante 48 semanas a

lopinavir / ritonavir (400 mg /100 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una vez al día).

Se demostró la no inferioridad entre fosamprenavir coadministrado con ritonavir y lopinavir / ritonavir en base a la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < de 400 copias/ml a las 48 semanas (objetivo primario). En el análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (TLOVR) para la población ITT(E), la proporción de pacientes que alcanzaron <400 copias/ml fue de un 73% (315 / 434) en el grupo de fosamprenavir con ritonavir comparado con un 71% (317 / 444) de pacientes que recibieron lopinavir / ritonavir, con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia de [-4,84%; 7,05%].

Los resultados de eficacia por subgrupos se describen en la tabla de abajo.

Tabla 1 Resultados de eficacia en la semana 48 en ESS100732 (pacientes no tratados previamente con antirretrovirales)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 434)

BID (n=444)

 

 

 

 

 

Población ITT-E

Proporción con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml

Análisis TLOVR

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

72,5 %

71,4%

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

 

Proporción con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

 

 

 

Todos los pacientes

66%

65%

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

67% (n=197)

64% (n=209)

< 100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

65% (n=237)

66% (n=235)

100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

 

Mediana de cambio en las células CD4 (cels/ l) respecto al valor

 

 

basal

 

 

 

Análisis observado

176 (n=323)

191 (n=336)

ITT-E

 

 

 

 

 

Tras la finalización de la semana 48 de tratamiento, se ofreció a pacientes de Europa y Canadá la posibilidad de participar en una ampliación del estudio hasta la semana 144 manteniendo su pauta de tratamiento como en la aleatorización original. Sólo el 22% de la población original del estudio KLEAN estaba inscrito en la ampliación del estudio.

Los resultados de eficacia se describen en la tabla de abajo.

Tabla 2 Resultados de eficacia en las semanas 96 y 144 en la extensión del estudio ESS100732 (pacientes no tratados previamente con antirretrovirales)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

 

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 105)

 

(n=91)

 

 

 

Población ITT (Ext)

Proporción con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml

Análisis TLOVR

 

 

 

 

 

 

Semana 96

93%

 

87%

 

 

 

 

Semana 144

83%

 

70%

 

 

 

 

Proporción con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

 

 

 

Semana 96

85%

 

75%

 

 

 

 

Semana 144

73%

 

60%

 

 

 

Análisis observado

Mediana de cambio en las células CD4 (cels/ l) respecto al valor

ITT (Ext)

 

basal

 

 

 

 

Semana 96

292 (n=100)

 

286 (n=84)

 

 

 

 

Semana 144

300 (n=87)

 

335 (n=66)

 

 

 

 

Pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorizado (APV30003) en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa con fracaso virológico (menor o igual a dos IP), la combinación fosamprenavir con ritonavir (700 / 100 mg dos veces al día o 1.400 / 200 mg una vez al día) no demostró no-inferioridad frente a lopinavir / ritonavir con respecto a la supresión de virus tal como se determinó por la media del área bajo la curva menos el estado basal (AAUCMB) de ARN plasmático del VIH durante 48 semanas (variable principal). Los resultados fueron favorables para la rama de lopinavir / ritonavir, tal y como se detalla a continuación.

En todos los pacientes en este estudio había fracasado el tratamiento con un régimen mediante un inhibidor de la proteasa (definido como ARN del VIH-1 en plasma que nunca estuvo por debajo de las 1.000 copias/ml después de al menos 12 semanas consecutivas de terapia o supresión inicial del ARN del VIH-1 que posteriormente saltó a 1.000 copias/ml). Sin embargo, sólo el 65 % de los pacientes tenía un régimen basado en IP al entrar al estudio.

La población reclutada constaba principalmente de pacientes tratados previamente con antirretrovirales de forma moderada. La mediana de duración de la exposición previa a los INTI fue de 257 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (79 % con 3 INTI previamente) y 210 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (64 % con 3 INTI previamente). La mediana de duración de la exposición previa a los inhibidores de la proteasa fue de 149 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (49 % recibió

2 IP previamente) y 130 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (40 % recibió 2 IP previamente).

En las tablas siguientes se describe la media de las AAUCMB (log10 c/ml) en la población ITT (E) (análisis observado) a las 48 semanas (variable principal), así como otros resultados de eficacia por subgrupos:

Tabla 3 Resultados de eficacia en la semana 48 en APV30003, población ITT (E) (en pacientes previamente tratados con antirretrovirales)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Análisis observado AAUCMB

Media (n)

Media (n)

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 copias/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10.000 – 100.000 copias/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100.000 copias/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

Dif. Media AAUCMB (97,5% IC)

 

 

Todos los pacientes

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 copias/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

>10.000 – 100.000 copias/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

>100.000 copias/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

Análisis observado AAUCMB

Media (n)

Media (n)

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

Recuento CD4 <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

PSG en TBO1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

 

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Todos los pacientes, Análisis2 RD=F

n (%)

n (%)

 

 

 

(%) Pacientes con ARN del VIH-1

49 (46%)

52 (50%)

plasmático <50 copias/ml

 

 

 

 

 

(%) Pacientes con ARN del VIH-1

62 (58%)

63 (61%)

plasmático <400 copias/ml

 

 

 

 

 

Pacientes con un cambio basal en ARN

62 (58%)

71 (69%)

del VIH-1 plasmático > 1 log10

 

 

 

 

 

 

 

Cambio en las células CD4 desde los

Mediana (n)

Mediana (n)

valores basales (cels/ l)

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

81 (79)

91 (85)

 

 

 

Clave: 1PSG en TBO: puntuación de sensibilidad genotípica en el tratamiento de base optimizado. PSG se obtienen a partir de las guías ANRS de 2007. 2Análisis ITT (Rebote o Abandono = Fallo) es equivalente a TLOVR. FPV / RTV BID - Fosamprenavir con ritonavir dos veces al día, LPV / RTV BID - Lopinavir / ritonavir dos veces al día.

Tabla 4 AAUCMB en la semana 48 por puntuación de sensibilidad genotípica en el TBO y la resistencia basal para FPV / RTV

 

 

Semana 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

Puntuación de

Todos los

Sensibles a FPV / RTV

 

Resistentes a FPV/RTV

sensibilidad

pacientes

<4 mutaciones de la

 

4 mutaciones de la

genotípica en TBO

 

 

puntuación

 

puntuación

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

 

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

 

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

-1,68 (62)

-1,76 (56)

 

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,65 (89)

 

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

Como se muestra en la tabla anterior, sólo había 16 pacientes portadores basalmente de virus con la resistencia a la FPV / RTV de acuerdo con la puntuación de ANRS. Los datos de este pequeño número analizados por subgrupos según PSG deben interpretarse con cautela.

No hay datos suficientes para recomendar el uso de fosamprenavir con ritonavir en pacientes altamente pretratados.

Adolescentes y niños mayores de 6 años.

Se ha evaluado la administración de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral con ritonavir en combinación con INTI en niños y adolescentes que hubieran tenido un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa y en niños y adolescentes no tratados previamente. El beneficio en este grupo de edad se ha evidenciado mayoritariamente en el ensayo clínico APV29005 un ensayo clínico de 48 semanas de duración, abierto, en el que se evalúan los perfiles farmacocinéticos, la seguridad y la actividad antiviral de fosamprenavir con ritonavir administrado dos veces al día a pacientes entre 2 y 18 años tratados y no tratados previamente con inhibidores de la proteasa del VIH-1. A continuación se incluyen los resultados obtenidos durante 48 semanas de tratamiento.

APV29005 incluyó 30 pacientes entre 6 y 11 años (la mayoría tratados con fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dos veces al día o con el régimen de comprimidos de adultos), y 40 pacientes de 12 a 18 años (la mayor parte fueron tratados con el régimen de comprimidos de adultos).

Tabla 5. Características basales y resultados de eficacia en la semana 48 en APV29005, población ITT(E)

 

Pacientes con una edad

Pacientes con una edad

 

comprendida entre

comprendida entre

 

6 y 11años

12 y 18 años

 

N=30

N=40

Características basales

 

 

Estatus TAR/IP, n (%)

 

 

No tratados previamente con TAR

2 (7)

14 (35)

Previamente tratados con TAR, no tratados

8 (27)

12 (30)

previamente con IP

 

 

Previamente tratados con IP

20 (67)

14 (35)

Mediana de duración previa a la exposición de

 

 

TAR, semanas

 

 

INTI

IP

Mediana plasmática ARN VIH-1 log10

4,6 (n=29)

4,7

copias/ml

 

 

>100.000 copias/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediana CD4 células/μl

recuento CD4 < 350 células/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Resultados de eficacia

 

 

Pacientes con ARN VIH-1 plasmático <400

16 (53%)

25 (63%)

copias/ml, análisis Snapshot

 

 

Mediana de cambio desde el inicio, en células

210 (n=21)

140 (n=35)

CD4 (células/μl), observada en el análisis

 

 

Estos datos están corroborados por el ensayo de apoyo APV20003; en el que, sin embargo, se utilizó un régimen de dosificación diferente al del ensayo APV29005.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo, a amprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta de Telzir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observado diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Las formulaciones de Telzir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes del AUC de amprenavir en plasma, y la suspensión oral de Telzir proporcionó una Cmáx de amprenavir en plasma un 14 % mayor que la obtenida con el comprimido.

Absorción

Después de administrar una dosis única de fosamprenavir, las concentraciones plasmáticas máximas de amprenavir se observaron a las 2 horas aproximadamente tras la administración. Los valores del AUC de fosamprenavir son, en general, menos de un 1 % respecto de los observados para amprenavir. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos.

Tras la administración por vía oral de dosis múltiples equivalentes de fosamprenavir y amprenavir, se observaron valores de AUC de amprenavir comparables; sin embargo, los valores de Cmáx fueron

aproximadamente un 30 % más bajos y los valores de Cmín aproximadamente un 28 % más altos con fosamprenavir.

La administración conjunta de ritonavir y fosamprenavir aumenta el AUC plasmática de amprenavir aproximadamente 2 veces y la C ,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores que se obtienen cuando fosamprenavir se administra solo.

Tras la administración oral de dosis múltiples de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día, amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC del 95 %) de la concentración plasmática máxima en fase de equilibrio de amprenavir (Cmáx) de 6,08 (5,38-

6,86) g/ml que tuvo lugar aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) horas después de la administración (tmáx). La concentración plasmática mínima (Cmín) media en estado de equilibrio de amprenavir fue de 2,12 (1,77-2,54) g/ml y el AUC0-tau fue de 39,6 (34,5-45,3) h* g/ml.

La administración de la formulación en comprimido de fosamprenavir en el estado postpandrial (comida estandarizada rica en grasa: 967 kcal, 67 gramos de grasa, 33 gramos de proteína, 58 gramos de hidratos de carbono) no alteró la farmacocinética plasmática de amprenavir (Cmáx, tmáx o AUC0- ), en comparación con la administración de esta formulación en ayunas. Los comprimidos de Telzir se pueden tomar independientemente de la ingesta de alimentos.

La administración de amprenavir con zumo de pomelo no se ha relacionado con cambios clínicamente significativos en la farmacocinética plasmática de amprenavir.

Distribución

El volumen de distribución aparente de amprenavir tras la administración de Telzir es aproximadamente 430 litros (6 l/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual es indicativo de un volumen de distribución, con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. Este valor disminuye un 40 % aproximadamente cuando Telzir se administra con ritonavir, muy probablemente debido al aumento de la biodisponibilidad de amprenavir.

En estudios in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de amprenavir es aproximadamente del 90 %. El amprenavir se une a la glicoproteína ácida alfa 1 (GAA) y a la albúmina, pero con mayor afinidad por la GAA. Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso del tratamiento antirretroviral. Este cambio disminuirá la concentración total de principio activo en plasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa, permanezca inalterada.

La penetración de fosamprenavir en el líquido cefalorraquídeo es despreciable, en humanos. Amprenavir parece penetrar en el semen, siendo las concentraciones en semen más bajas que las concentraciones plasmáticas.

Biotransformación

Fosamprenavir es rápida y casi completamente hidrolizado en amprenavir y fosfato inorgánico ya que se absorbe en el epitelio intestinal cuando se administra por vía oral. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado, excretándose menos del 1 % inalterado en la orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450. El ritonavir inhibe el metabolismo de amprenavir vía inhibición de la CYP3A4, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Además, el amprenavir es un inhibidor de la CYP3A4, aunque en menor grado que el ritonavir. Por consiguiente, los medicamentos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben utilizarse con precaución cuando se administren concurrentemente con Telzir más ritonavir (ver secciones 4.3 y 4.5).

Eliminación

Tras la administración de Telzir, la semivida de amprenavir es de 7,7 horas. Cuando Telzir se administra junto con ritonavir, la semivida de amprenavir aumenta a 15 – 23 horas.

La principal vía de eliminación de amprenavir es el metabolismo hepático, excretándose menos del

1 % inalterado en la orina y sin detectarse amprenavir en heces. Tras la administración de una dosis de amprenavir aproximadamente el 14 % de los metabolitos aparecen en orina y en torno a un 75 % en las heces.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En un ensayo clínico cuyo objetivo era evaluar la farmacocinética de fosamprenavir en pacientes pediátricos, ocho pacientes entre 12 y 18 años recibieron la dosis estándar en adultos, es decir, 700 mg de fosamprenavir comprimidos dos veces al día (con 100 mg de ritonavir dos veces al día). Los pacientes entre 12 y 18 años mostraron unos valores plasmáticos de AUC (0-24) de amprenavir, Cmax y Cmin fueron respectivamente un 20%, un 23% y un 20 % menores que los obtenidos en una población adulta histórica con el régimen fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Los niños entre 6 y 11 años (n=9) que recibieron fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dos veces al día mostraron

unos valores de AUC (0-24) un 26% mayor y de Cmax y Cmin similares, en comparación con los valores obtenidos en una población adulta histórica que había recibido el régimen fosamprenavir/ritonavir 700

mg/100 mg dos veces al día.

El ensayo APV20002 es un ensayo abierto, Fase II de 48 semanas, diseñado para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de fosamprenavir con y sin ritonavir en pacientes pediátricos de 4 semanas a < 2 años. Los resultados obtenidos en un subgrupo de cinco pacientes pediátricos de 6 a < 24 meses a los que se les administró fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg dos veces al día, mostró que a pesar de que este régimen posológico supone un incremento de aproximadamente 5 veces las dosis de fosamprenavir/ritonavir calculadas en función del peso corporal (mg/kg), los valores plasmáticos de AUC (0- ) de amprenavir, Cmax y C fueron respectivamente un 48%, un 26% y un 29 % menores que los obtenidos en una población adulta histórica con el régimen fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en niños menores de 2 años y no se recomienda el uso de Telzir/ritonavir en esta población de pacientes (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en combinación con ritonavir en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

No se han estudiado específicamente los pacientes con insuficiencia renal. Menos del 1 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El aclaramiento renal de ritonavir es también despreciable; por consiguiente, la influencia de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debería ser mínima.

Insuficiencia hepática

En humanos, fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal vía de eliminación de amprenavir y ritonavir es el metabolismo hepático.

La farmacocinética de amprenavir en plasma se evaluó en un ensayo de dosis repetidas de 14 días de duración, en el que se comparó la administración de fosamprenavir con ritonavir en pacientes adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, frente a un grupo control de pacientes con función hepática normal.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6) tras la administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con una dosis de 100 mg de ritonavir administrada únicamente una vez al día, se observaron unos valores de Cmax de amprenavir en plasma ligeramente superiores (17%), valores de AUC(0-12) de amprenavir en plasma ligeramente superiores (22%), valores similares de C12h de amprenavir total en plasma y valores plasmáticos de C12h de amprenavir libre aproximadamente un 117% mas elevados, en comparación con los datos en pacientes con función hepática normal que reciben la dosis estándar de fosamprenavir /ritonavir de 700 mg /100 mg dos veces al día.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh: 7-9), tras la administración de una dosis reducida de 450 mg de fosamprenavir dos veces al día con una dosis de 100 mg de ritonavir administrada únicamente una vez al día, es previsible que se obtengan valores similares de Cmax y AUC(0-12) de amprenavir en plasma, pero valores de C12h de amprenavir total en plasma aproximadamente un 35% más bajos y unos valores de C12h de amprenavir libre aproximadamente un 88% más elevados, en comparación con los datos en pacientes con función hepática normal que reciben la dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir de 700 mg/100 mg dos veces al día. Las exposiciones previstas se basan en la extrapolación de los datos observados tras la administración de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh : 10-13), una dosis reducida de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día, en combinación con 100 mg de ritonavir a una frecuencia

posológica inferior de una vez al día proporciona una reducción del 19% de la Cmax plasmática de amprenavir , del 23% del AUC(0-12), y del 38% en los valores de C12h, manteniéndose similares los valores de C12h de amprenavir plasmático no unido a proteínas, en comparación con los alcanzados

en pacientes con la función hepática normal, que reciben la dosis estándar de fosamprenavir con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. A pesar de reducir la frecuencia posológica de ritonavir, los pacientes con insuficiencia hepática grave tuvieron un incremento de la Cmax de ritonavir del 64%, del

40% en el AUC(0-24) de ritonavir y del 38% de la C12h de ritonavir, respecto a las alcanzadas en pacientes con función hepática normal, que reciben la dosis estándar de fosamprenavir con ritonavir

700 mg/100 mg dos veces al día.

Fosamprenavir con ritonavir fue en general bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave y el perfil de acontecimientos adversos y los resultados de las pruebas analíticas fueron similares a los obtenidos en ensayos previos realizados en pacientes infectados por el VIH-1 con función hepática normal.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad fue similar a la de amprenavir y tuvo lugar cuando los niveles de exposición plasmática de amprenavir estaban por debajo de la exposición en humanos, después de un tratamiento con fosamprenavir en combinación con ritonavir a la dosis recomendada.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas y perros adultos, la administración de fosamprenavir produjo trastornos gastrointestinales (salivación, vómitos y heces entre blandas y líquidas) y alteraciones hepáticas (aumento en el peso del hígado, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en suero y cambios microscópicos, incluyendo necrosis del hepatocito). En los estudios llevados a cabo en animales jóvenes, no se ha observado un agravamiento de la toxicidad en comparación con los animales adultos, sin embargo, los datos indicaron una relación dosis-respuesta más pronunciada.

En estudios de toxicidad reproductiva con fosamprenavir en ratas, la fertilidad en machos no se vio afectada pero en las hembras grávidas se apreció una reducción de peso uterino, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación uterina. En ratas y conejas preñadas no aparecieron efectos importantes sobre el desarrollo del embrión y del feto. No obstante, el número de abortos aumentó. En conejas, la exposición sistémica con la dosis más alta fue solamente 0,3 veces la exposición en humanos con la dosis clínica máxima y, por tanto no se ha determinado totalmente la toxicidad de

fosamprenavir en el desarrollo. En ratas expuestas a fosamprenavir, antes y después del nacimiento, se alteró el desarrollo funcional y físico y se redujo el crecimiento de las crías. Disminuyó la supervivencia de las crías. Además, se observó un descenso del número de sitios de implantación por camada y una prolongación de la gestación cuando las crías se aparearon tras alcanzar la madurez.

Fosamprenavir no fue mutagénico ni genotóxico en una batería estándar de ensayos in vivo e in vitro. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con fosamprenavir en ratones, y ratas, hubo un incremento de adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones con niveles de exposición equivalentes a 0,1-0,3 veces los correspondientes en humanos cuando se administra 700 mg de fosamprenavir más 100 mg de ritonavir dos veces al día, e incremento de adenomas hepatocelulares y de adenomas de las células foliculares tiroideas en ratas con niveles de exposición equivalentes a 0,3- 0,6 veces los correspondientes a humanos cuando se administra 700 mg de fosamprenavir más 100 mg de ritonavir dos veces al día. La relevancia en humanos de los hallazgos hepatocelulares en roedores es incierta. Sin embargo, no hay evidencia en ensayos clínicos o en el uso post-comercialización que sugiera que estos hallazgos son clínicamente significativos. Estudios a dosis repetidas con fosamprenavir en ratas produjeron efectos concordantes con la inducción de enzimas hepáticos, lo que predispone a las ratas a neoplasias de tiroides. El desarrollo de tumores tiroideos se considera específico de la especie. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. En ratas sólo hubo un incremento de hiperplasia de células intersticiales en machos a unos niveles de exposición equivalentes a 0,5 veces las correspondientes en humanos y un incremento de adenocarcinoma uterino endometrial en hembras a un nivel de exposición equivalente a 1,1 veces la correspondiente en humanos. La incidencia de hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles simultáneos, pero dentro de los límites generales para ratas hembras. La relevancia de adenocarcinomas uterinos endometriales en humanos es incierta. Sin embargo, no hay evidencia en ensayos clínicos o en el uso post-comercialización que sugiera que estos hallazgos son clínicamente significativos.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Povidona K30

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento del comprimido: Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171) Triacetato de glicerol Óxido de hierro rojo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Período de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frascos de PEAD con cierre de polipropileno a prueba de niños que contienen 60 comprimidos.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido.

8.NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/282/001

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 Julio 2004

Fecha de la última renovación: 15 Mayo 2009

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Telzir 50 mg/ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 50 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir cálcico (equivalente a aproximadamente 43 mg de amprenavir).

Excipiente(s) con efecto conocido:

Parahidroxibenzoato de metilo (E218) 1,5 mg/ml

Parahidroxibenzoato de propilo (E216) 0,2 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral.

La suspensión es de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Telzir, en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de 6 años en adelante, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En adultos tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, Telzir en combinación con ritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir. No se han realizado estudios comparativos en niños o adolescentes.

En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el uso de Telzir en combinación con ritonavir a dosis bajas.

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IPs), la elección de Telzir debe basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Telzir sólo debe administrarse con ritonavir a dosis bajas a modo de potenciador farmacocinético de amprenavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales. Por tanto, debe consultarse la Ficha Técnica de ritonavir, antes de comenzar el tratamiento con Telzir.

El tratamiento deberá ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Fosamprenavir es un profármaco de amprenavir y no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan amprenavir.

Deberá informarse a todos los pacientes acerca de la importancia que tiene el cumplimiento del régimen posológico completo recomendado.

Se recomienda precaución si se exceden las dosis recomendadas de Telzir con ritonavir detalladas a continuación (ver sección 4.4).

Telzir suspensión se administra por vía oral.

Antes de la primera dosis se deberá agitar vigorosamente el frasco durante 20 segundos; para el resto de las dosis bastará con agitarlo durante 5 segundos antes de retirar la dosis correspondiente.

Telzir también está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película de 700 mg.

Adultos

En adultos, la suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío.

Para la administración en adultos, por favor siga las recomendaciones posológicas descritas en la tabla de abajo.

Niños mayores de 6 años

En niños, la suspensión oral debe tomarse junto con alimentos con el fin de mejorar el sabor y asegurar el cumplimiento (ver sección 5.2)

Telzir suspensión oral está recomendado en niños, ya que permite realizar una dosificación más precisa en base al peso corporal.

Para la administración en niños, por favor siga las recomendaciones posológicas descritas en la tabla de abajo.

No se pueden hacer recomendaciones posológicas para niños que pesen menos de 25 kg.

Niños menores de 6 años

No se recomienda el uso de Telzir con ritonavir en niños menores de 6 años debido a que no hay datos suficientes de la farmacocinética, seguridad y respuesta antiviral en este grupo de población (ver sección 5.2).

Recomendaciones posológicas de Telzir en combinación con ritonavir

Edad

Peso

Dosis de Telzir

Dosis de ritonavir

 

corporal

(DOS VECES AL DIA)

(DOS VECES AL DIA)

 

 

 

 

Adultos

 

Comprimido o Suspensión oral

Cápsula o Solución

(>18 años)

 

700 mg (1 comprimido o 14 ml

100 mg

 

 

 

 

suspensión)

 

 

 

La suspensión oral debe tomarse sin

 

 

 

alimentos

 

6-17 años

>39 kg

Comprimido o Suspensión oral

Cápsula o Solución

 

 

700 mg (1 comprimido o 14 ml

100 mg

 

 

suspensión)

 

 

 

La suspensión oral debe tomarse con

 

 

 

alimentos

 

 

33-38 kg

Suspensión oral

Cápsula o Solución

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg );

100 mg

 

 

máximo 700 mg o 14 ml

 

 

 

La suspensión oral debe tomarse con

 

 

 

alimentos

 

 

25-32 kg

Suspensión oral

Solución

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg )

3 mg/kg

 

 

La suspensión oral debe tomarse con

 

 

 

alimentos

 

 

<25 kg

Sin recomendación posológica

 

<6 años

 

No recomendado

 

Pacientes de edad avanzada (de más de 65 años)

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en esta población de pacientes (ver sección 5.2). Por tanto, no pueden hacerse recomendaciones en esta población de pacientes.

Insuficiencia renal

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6), la dosis recomendada es de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

En adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh: 7-9), la dosis recomendada es de 450 mg de fosamprenavir (que corresponde con 9 ml Telzir suspensión oral) dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Este ajuste de dosis no se ha evaluado en ningún estudio clínico, deriva de una extrapolación (ver sección 5.2).

En adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh: 10-15), se debe utilizar fosamprenavir con precaución y a una dosis reducida de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día, en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día.

En general, incluso con estos ajustes de dosis para adultos con insuficiencia hepática, algunos pacientes pueden presentar concentraciones de amprenavir y/o ritonavir en plasma superiores o inferiores a las previstas en pacientes con la función hepática normal, debido al aumento de la variabilidad interindividual (ver sección 5.2), por ello se requiere una estrecha monitorización de la seguridad y la respuesta virológica.

En este grupo de pacientes, la suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío.

Debido a que no se han realizado estudios en niños y adolescentes con insuficiencia hepática no se pueden hacer recomendaciones posológicas en estos grupos de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenavir, o ritonavir o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No se debe administrar Telzir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ejemplo alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quetiapina , quinidina, terfenadina, midazolam por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), triazolam por vía oral, sildenafilo usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver secciones 4.4 y 4.5).

La administración concomitante de paritaprevir y fosamprenavir/ritonavir está contraindicada debido al incremento esperado en la exposición a paritaprevir y a la falta de datos clínicos que evaluen la magnitud de este incremento (ver sección 4.5).

Está contraindicado el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina, debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina, que puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5).

No se deben administrar Telzir con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona (ver sección 4.5).

Está contraindicada la combinación de rifampicina con Telzir junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5).

No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) mientras se toma Telzir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución de los efectos clínicos de amprenavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento con Telzir o con cualquier otro tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y de que pueden tener infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH.

Fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce si existe la posibilidad de que se produzca sensibilidad cruzada entre fosamprenavir y otros fármacos de la clase de las sulfonamidas. En los estudios pivotales de Telzir, en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir no hubo evidencia de aumento del riesgo de erupciones en los que tenían antecedentes de alergia a las sulfonamidas en comparación con los que no eran alérgicos a las sulfonamidas. No obstante, Telzir se utilizará con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

La suspensión oral de Telzir contiene parahidroxibenzoato de propilo y de metilo. Estos productos pueden causar una reacción alérgica en algunos individuos. Esta reacción puede aparecer tardíamente.

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de Telzir 700 mg dos veces al día con ritonavir a dosis mayores de 100 mg dos veces al día. El empleo de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, no está recomendado.

Enfermedad hepática

Telzir en combinación con ritonavir debe utilizarse con precaución y en dosis reducidas en adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 4.2).

En pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con un tratamiento antirretroviral combinadoes mayor el riesgo de tener reacciones adversas hepáticas graves potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también la pertinente Ficha Técnica de estos medicamentos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, es mayor la frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, debiendo ser objeto de un seguimiento según la práctica estándar. Si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, debe considerarse interrumpir o suprimir el tratamiento.

Medicamentos – interacciones

No se recomienda la administración concomitante de Telzir con halofantrina o lidocaína (vía sistémica).

Inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil: No se recomienda el uso concomitante de Telzir con inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5).

Cabe esperar que la administración concomitante de Telzir con dosis bajas de ritonavir y estos medicamentos provoquen un considerable aumento en sus concentraciones y puedan dar lugar a reacciones adversas asociadas a los inhibidores PDE5, tales como hipotensión, cambios visuales y priapismo (ver sección 4.5). Tenga en cuenta que la coadministración de Telzir con dosis bajas de ritonavir con sildenafilo, usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 75 % cuando se administra con Telzir con ritonavir. Puede ser necesario reducir aún más la dosis (ver sección 4.5).

Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonales alternativos, debido a que puede haber un mayor riesgo de elevación de las transaminasas hepáticas y los niveles hormonales pueden alterarse con la co-administración de fosamprenavir, ritonavir y anticonceptivos orales (ver sección 4.5).

No se dispone de datos sobre la co-administración de fosamprenavir y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos cuando se usan como terapia hormonal sustitutiva. No se ha establecido la eficacia y seguridad de estos tratamientos con fosamprenavir y ritonavir.

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital) debe realizarse con precaución. Telzir puede ser menos eficaz debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, en pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran medicamentos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) con Telzir (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, desipramina y nortriptilina) con Telzir (ver sección 4.5).

Cuando warfarina u otros anticoagulantes orales se administran junto con Telzir, es recomendable realizar un seguimiento reforzado del “INR” (“International Normalised Ratio”, Cociente Internacional Normalizado) (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5)

Antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C (VHC): Cuando se administran de forma conjunta fármacos antivirales de acción directa (AAD) frente al virus de la hepatitis C, que sean metabolizados por CYP3A4 o sean inductores/inhibidores de dicho CYP3A4, con fosamprenavir/ritonavir, es de esperar que se alteren las concentraciones plasmáticas de los medicamentos debido a la inhibición o inducción de la actividad enzimatica del CYP3A4 (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Erupción / reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Telzir. Antihistamínicos adecuados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes incluídos en el programa de desarrollo clínico se comunicaron reacciones adversas cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el Síndrome de Stevens- Johnson. En caso de erupción cutánea grave o de intensidad moderada con síntomas sistémicos o en mucosas, se suspenderá definitivamente la administración de Telzir (ver sección 4.8).

Pacientes hemofílicos

Ha habido informes de aumento de la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (IPs). En algunos pacientes fue necesario administrar factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o fue reanudado si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se ha determinado el mecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un incremento del sangrado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo

notificado hasta su aparición es más variable y pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más potente de la enzima CYP3A4. Debe consultarse, por consiguiente, la Ficha Técnica completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con Telzir junto con ritonavir. Ritonavir también inhibe la enzima CYP2D6 pero en menor grado que la CYP3A4. Ritonavir induce las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa.

Además, tanto amprenavir, el metabolito activo de fosamprenavir, como ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que o bien comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir con ritonavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica.

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

A menos que se indique lo contrario, los estudios detallados a continuación han sido realizados con la dosis recomendada de fosamprenavir/ritonavir (es decir 700/100 mg dos veces al día), y la interacción fue valorada bajo condiciones de estado estacionario donde los fármacos fueron administrados durante 10 a 21 días.

Medicamentos por área

 

Interacción

Recomendación a la hora

terapéutica

 

 

de co-administrar

 

 

Cambio medio geométrico (%)

 

 

 

(Posible mecanismo)

 

 

 

 

 

MEDICAMENTOS

 

 

 

ANTIRRETROVIRALES

 

 

 

Inhibidores de la

 

 

 

transcriptasa inversa no

 

 

 

análogos de nucleósido:

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz

 

No se han observado

No se requiere ajuste de

600 mg una vez al día

 

interacciones clínicas relevantes.

dosis.

 

 

 

 

Nevirapina

 

No se han observado

No se requiere ajuste de

200 mg dos veces al día

 

interacciones clínicas relevantes.

dosis.

 

 

 

 

Etravirina

 

Amprenavir AUC 69%

Puede que sea necesario

 

 

Amprenavir Cmin 77%

una reducción de la dosis

 

 

Amprenavir Cmax 62%

de Telzir (usar la

(Estudio realizado en 8

 

 

suspensión oral)

pacientes)

 

Etravirina AUC ↔a

 

 

 

Etravirina Cmina

 

 

 

Etravirina Cmaxa

 

 

 

a Comparación basada en el

 

 

 

control histórico.

 

 

 

 

 

Inhibidores de la transcriptasa

 

 

 

inversa nucleósido/nucleótido:

 

 

 

 

 

 

 

Abacavir

 

No se esperan interacciones

No se requiere ajuste de

Lamivudina

 

clínicas relevantes.

dosis.

Zidovudina

 

 

 

Estudio realizado con

 

 

 

amprenavir.

 

 

 

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos FPV/RTV

 

 

 

 

 

 

 

Didanosina comprimido

 

No se esperan interacciones

No se requiere separación

masticable

 

clínicas relevantes.

de dosis ni ajustes

 

 

 

posológicos (ver

Sin estudios de interacción con

 

 

Antiácidos).

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

Didanosina cápsula gastro-

 

No se esperan interacciones

No se requiere ajuste de

resistente

 

clínicas relevantes.

dosis.

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

No se han observado

No se requiere ajuste de

300 mg una vez al día

interacciones clínicas relevantes

dosis.

 

 

 

Inhibidores de la proteasa:

De acuerdo con las guías actuales de tratamiento, el tratamiento dual con inhibidores de proteasa generalmente no esta recomendada.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

No se recomienda el uso

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

concomitante.

dos veces al día

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* comparado con lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg /100 mg dos

 

 

veces al día

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg dos veces al

 

Amprenavir: AUC 26%*

 

día

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

 

 

* comparado con fosamprenavir

 

(Telzir 1.400 mg dos veces al

/ ritonavir 700 mg/100 mg dos

 

veces al día

 

día)

 

 

 

 

(Inducción/inhibición CYP3A4,

 

 

inducción Pgp )

 

Indinavir

 

No se pueden dar

Saquinavir

 

recomendaciones

Nelfinavir

 

posológicas.

Sin estudios de interacción con

 

 

medicamentos

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

No se requiere ajuste de

 

Atazanavir: AUC 22%*

dosis

300 mg una vez al día

Atazanavir: Cmin *

 

 

*comparado con atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg una

 

 

vez al día

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir

En ayunas

No se recomienda el uso

 

 

 

 

 

 

concomitante. Las

 

 

 

Amprenavir:

reducciones significativas

 

400 mg dos veces al día

Cmax 14% (-36%; +15%)

en la exposición y la Cmin

 

AUC 16% (-36%; +8%)

observadas tanto para

 

 

 

 

 

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

amprenavir como para

 

 

 

 

 

 

raltegravir (especialmente

 

 

 

Raltegravir:

tras la ingesta de alimentos)

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

pueden dar lugar a un

 

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

fracaso virológico en los

 

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

pacientes.

 

 

 

Tras la ingesta de alimento

 

 

 

 

Amprenavir:

 

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

 

 

Raltegravir:

 

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

En base a la relación

 

 

 

 

 

 

exposición-respuesta

 

 

 

Cmax

24%

 

observada en los datos

 

50 mg una vez al día

AUC 35%

clínicos, no se requiere

 

Cτ 49%

ajuste de dosis de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosamprenavir o

 

 

 

Amprenavir: Cmax

dolutegravir. Cuando se

 

 

 

Amprenavir: AUC

administre esta

 

 

 

Amprenavir: Cmin

combinación a pacientes

 

 

 

resistentes a los inhibidores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de la integrasa se debe tener

 

 

 

 

 

 

precaución y se recomienda

 

 

 

 

 

 

una estrecha monitorización

 

Antagonistas del receptor CCR5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc: AUC12 2,49

No se recomienda el uso

 

 

 

Maraviroc: Cmax 1,52

concomitante. La reducción

 

300 mg dos veces al día

 

Maraviroc: C12 4,74

significativa en la Cmin

 

 

 

 

 

 

observada de amprenavir

 

 

 

Amprenavir: AUC12 0,65

puede dar lugar a un fracaso

 

 

 

Amprenavir: Cmax 0,66

virológico en los pacientes.

 

 

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentos contra el virus de la hepatitis C

Telaprevir

Amprenavir

No se recomienda.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Datos farmacocinéticos de la

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

información de prescripción

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

de telaprevir)

 

 

 

Telaprevir

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mecanismo desconocido.

 

 

 

 

Boceprevir

No estudiado.

No se recomienda.

 

Resultados de estudios con

 

 

otros inhibidores de la

 

 

proteasa del VIH y

 

 

boceprevir sugieren que la

 

 

administración concomitante

 

 

de fosamprenavir/ritonavir

 

 

con boceprevir pueda

 

 

probablemente conducir a

 

 

niveles subterapéuticos de

 

 

fosamprenavir y boceprevir.

 

Simeprevir

No estudiado.

No se recomienda.

Daclatasvir

Resultados de estudios con

 

 

otros inhibidores de la

 

 

proteasa del VIH y

 

 

simeprevir o daclatasvir,

 

 

sugieren que la

 

 

administración concomitante

 

 

con fosamprenavir/ritonavir

 

 

pueda probablemente

 

 

conducir a un incremento en

 

 

la exposición plamática de

 

 

simeprevir o daclatasvir,

 

 

debido a la inhibición de la

 

 

enzima CYP3A4.

 

Paritaprevir

No estudiado.

Contraindicado (ver sección 4.3).

(formulado conjuntamente

Resultados de estudios con

 

con ritonavir y ombitasvir

otros inhibidores de la

 

y administrado

proteasa del VIH y

 

conjuntamente con

paritaprevir/ritonavir/ombitas

 

dasabuvir)

vir +/- dasabuvir sugieren

 

 

que la administración

 

 

concomitante de

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitas

 

 

vir +/- dasabuvir pueda

 

 

probablemente conducir a un

 

 

incremento en la exposición

 

 

plamática de paritaprevir,

 

 

debido a la inhibición de la

 

 

enzima CYP3A4 y a la

 

 

mayor dosis de ritonavir.

 

 

 

ANTIARRÍTMICOS

Amiodarona

Amiodarona: esperado

Contraindicado

(ver

Bepridil

Bepridil: esperado

sección

4.3).

Posible

Quinidina

Quinidina: esperado

aparición

de

reacciones

Flecainida

 

adversas

graves

y/o con

Propafenona

(Inhibición CYP3A4 por

riesgo para la vida, tales

 

FPV/RTV)

como arritmias cardiacas.

 

Flecainida: esperado

 

 

 

 

Propafenona: esperado

 

 

 

 

(Inhibición CYP2D6 por RTV)

 

 

 

 

 

 

 

 

DERIVADOS ERGÓTICOS

 

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamina

Dihidroergotamina: esperado

Contraindicado (ver

Ergotamina

Ergonovina: esperado

sección 4.3). Posible

Ergonovina

Ergotamina: esperado

aparición de reacciones

Metilergonovina

Metilergonovina: esperado

adversas graves y/o con

 

 

riesgo para la vida, tales

 

(Inhibición CYP3A4 por

como toxicidad ergótica

 

FPV/RTV)

aguda, caracterizada por

 

 

vasoespasmo periférico e

 

 

isquemia de las

 

 

 

extremidades y otros

 

 

tejidos.

 

 

 

 

 

 

 

AGENTES DE MOTILIDAD

 

 

 

 

GASTROINTESTINAL

 

 

 

 

 

 

 

Cisaprida

Cisaprida: esperado

Contraindicado (ver

 

 

sección 4.3). Posible

 

(Inhibición CYP3A4 por

aparición de reacciones

 

FPV/RTV)

adversas graves y/o con

 

 

riesgo para la vida, tales

 

 

como arritmias cardiacas.

 

 

 

 

 

ANTIHISTAMINICOS

 

 

 

 

(ANTAGONISTAS DE LOS

 

 

 

 

RECEPTORES H1 DE LA

 

 

 

 

HISTAMINA )

 

 

 

 

 

 

 

Astemizol

Astemizol: esperado

Contraindicado (ver

Terfenadina

Terfenadina: esperado

sección 4.3). Posible

 

 

aparición de reacciones

 

(InhibiciónCYP3A4 por

adversas graves y/o con

 

FPV/RTV)

riesgo para la vida, tales

 

 

como arritmias cardiacas.

 

 

 

 

 

NEUROLÉPTICOS

Pimozida

Pimozida: esperado

Contraindicado (ver

 

 

sección 4.3). Posible

 

(Inhibición CYP3A4 por

aparición de reacciones

 

FPV/RTV)

adversas graves y/o con

 

 

riesgo para la vida, tales

 

 

como arritmias cardiacas.

 

 

 

ANTIPSICÓTICOS

 

 

 

 

 

Quetiapina

Debido a la inhibición de

La administración

 

CYP3A por parte de Telzir, se

concomitante de Telzir y

 

esperan que las concentraciones

quetiapina esta contra-

 

de quetiapina aumenten.

indicada ya que puede

 

 

aumentar la toxicidad

 

 

relacionada con la

 

 

quetiapina. El aumento de

 

 

las concentraciones

 

 

plasmáticas de quetiapina

 

 

puede conducir al coma.

ANTIINFECCIOSOS

 

 

Antibacterianos:

 

 

 

 

 

Claritromicina

Claritromicina: moderado

Usar con precaución.

 

esperado

 

Estudio realizado con

 

 

amprenavir.

(Inhibición CYP3A4)

 

Sin estudios de interacción con

 

 

medicamentos FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Eritromicina

Eritromicina: esperado

Usar con precaución.

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

 

medicamentos.

FPV/RTV)

 

 

 

 

Anti-micobacterianos:

 

 

 

 

 

Rifabutina

Rifabutina: Cmax 14%*

El incremento de 25-O-

150 mg en días alternos

Rifabutina: AUC(0-48) *

desacetilrifabutina

 

25-O-desacetilrifabutina:

(metabolito activo) podría

 

ocasionar un aumento de

 

Cmax 6-veces*

 

las reacciones adversas

 

25-O-desacetilrifabutina:

 

asociadas con rifabutina,

 

AUC(0-48) 11-veces*

 

especialmente uveítis.

 

*comparado con rifabutina

 

 

 

300 mg una vez al día

Se recomienda una

 

 

 

La exposición a Amprenavir

reducción del 75% de la

 

dosis estándar de rifabutina

 

permanece inalterada cuando se

 

(es decir a 150 mg en días

 

compara con los datos históricos

 

alternos). Puede que sea

 

 

 

(Inducción/inhibición CYP3A4)

necesario una mayor

 

 

reducción de la dosis (ver

 

 

sección 4.4).

 

 

 

 

 

Rifampicina

Amprenavir: AUC 82%

Contraindicado (ver

600 mg una vez al día

 

sección 4.3).

(Amprenavir sin ritonavir)

Importante APV esperado

El descenso en el AUC de

 

 

amprenavir, puede dar

Sin estudios de interacción con

 

lugar a un fracaso

medicamentos FPV/RTV.

(Inducción CYP3A4 por

virológico y al desarrollo

 

rifampicina)

de resistencias. Durante los

 

 

intentos para compensar la

 

 

exposición disminuida se

 

 

aumentó la dosis de otros

 

 

inhibidores de la proteasa

 

 

con ritonavir, observándose

 

 

una alta frecuencia de

 

 

reacciones hepáticas.

 

 

 

 

Anti-fúngicos:

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25%

No

se recomiendan dosis

200 mg una vez al día durante

Ketoconazol: AUC 2,69-veces.

altas

(>200 mg/día) de

cuatro días

 

ketoconazol o itraconazol

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

Itraconazol: esperado

 

 

Itraconazol

 

 

 

 

(Inhibición CYP3A4 por

 

 

Sin estudios de interacción con

FPV/RTV)

 

 

 

 

 

medicamentos

 

 

 

 

 

 

 

ANTIÁCIDOS

ANTAGONISTAS DE LOS

RECETORES DE LA

HISTAMINA H2 E

INHIBIDORES DE LA

BOMBA DE PROTONES

Dosis única de 30 ml de

Amprenavir: Cmax 35%

No es necesario ajustar la

suspensión de antiácido

Amprenavir: AUC 18%

dosis con antiácidos,

 

(equivalente a 3,6 gramos de

Amprenavir: Cmin (C12h)

inhibidores de la bomba de

hidróxido de aluminio y

 

protones o antagonistas del

1,8 gramos de hidróxido de

 

receptor H2 de la histamina

magnesio)

 

 

 

(Telzir 1.400 mg dosis única)

 

 

 

Ranitidina

Amprenavir: Cmax 51%

 

 

300 mg dosis única

Amprenavir: AUC 30%

 

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

(Telzir 1.400 mg dosis única)

 

 

 

Esomeprazol

Amprenavir Cmax

 

 

20 mg una vez al día

Amprenavir AUC

 

 

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

 

(Incremento del pH gástrico)

 

 

 

 

 

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

 

 

 

 

Fenitoína

Fenitoína: Cmax 20%

Se recomienda monitorizar

300 mg una vez al día

Fenitoína: AUC 22%

las concentraciones

 

 

Fenitoína: Cmin 29%

plasmáticas de fenitoína y

 

 

aumentar la dosis de

 

 

(Modesta inducción CYP3A4

fenitoína cuando sea

 

 

por FPV/RTV)

apropiado.

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenavir: esperado

Usar con precaución (ver

Carbamazepina

 

sección 4.4).

 

 

(Modesta inducción CYP3A4)

 

 

Sin estudios de interacción con

 

 

 

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

Lidocaína

Lidocaína: esperado

No se recomienda el uso

(por vía sistémica)

 

concomitante.

Puede

 

(Inhibición CYP3A4 por

causar reacciones adversas

Sin estudios de interacción con

FPV/RTV)

graves (ver sección 4.4).

medicamentos.

 

 

 

 

 

 

Halofantrina

Halofantrina: esperado

No se recomienda el uso

 

 

concomitante. Puede

 

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

causar reacciones adversas

medicamentos.

FPV/RTV)

graves (ver sección 4.4).

 

 

 

INHIBIDORES PDE5

Sildenafilo

Inhibidores PDE5: esperado

No se recomienda el uso

Vardenafilo

 

concomitante. Puede

Tadalafilo

(Inhibición CYP3A4 por

ocasionar un aumento de

 

FPV/RTV)

las reacciones adversas

Sin estudios de interacción con

 

relacionadas con el

medicamentos.

 

inhibidor de la PDE5,

 

 

incluyendo hipotensión,

 

 

alteraciones visuales y

 

 

priapismo (consulte la

 

 

ficha técnica del inhibidor

 

 

de la PDE5). Se debe

 

 

advertir a los pacientes

 

 

sobre estos posibles efectos

 

 

adversos cuando se utilizan

 

 

inhibidores de la PDE5 con

 

 

Telzir/ritonavir (ver

 

 

sección 4.4). Tenga en

 

 

cuenta que la

 

 

coadministración de Telzir

 

 

con dosis bajas de ritonavir

 

 

con sildenafilo, usado para

 

 

el tratamiento de la

 

 

hipertensión arterial

 

 

pulmonar, está

 

 

contraindicada (ver sección

 

 

4.3).

 

 

 

ESTEROIDES

 

 

INHALADOS/NASALES

 

 

 

 

 

Propionato de fluticasona

Propionato de fluticasona:

No se recomienda el uso

50 µg intranasal 4 veces al día)

 

concomitante salvo que el

durante 7 días

Niveles intrínsecos de cortisol:

beneficio potencial del

 

86 %.

tratamiento sea mayor que

 

 

el riesgo de los efectos

(Ritonavir 100 mg cápsulas dos

Se desconocen los efectos de

sistémicos de los

veces al día durante 7 días)

una alta exposición sistémica a

corticoesteroides (ver

 

fluticasona sobre los niveles

sección 4.4). Se deberá

 

plasmáticos de ritonavir.

considerar una reducción

 

 

de la dosis del

 

Cabe esperar mayores efectos

glucocorticoide, con un

 

cuando se administra propionato

control riguroso de los

 

de fluticasona inhalado.

efectos locales y

 

 

sistémicos, o cambiar a un

 

(Inhibición CYP3A4 por

glucocorticoide que no se

 

FPV/RTV)

metabolice a través de la

 

 

CYP3A4 (por ej.

 

 

beclometasona). En caso de

 

 

retirada del

 

 

glucocorticoide, se debería

 

 

realizar una reducción

 

 

progresiva de la dosis,

 

 

durante un mayor período

 

 

de tiempo (ver sección

 

 

4.4).

 

 

ANTAGONISTA DE LOS

RECEPTORES ALFA-1

ADRENÉRGICOS

Alfuzosina

 

 

 

Potencial aumento de las

La administración conjunta

 

 

 

 

concentraciones de alfuzosina

de Telzir/ritonavir con

 

 

 

 

que puede producir hipotensión.

alfuzosina está

 

 

 

 

El mecanismo de interacción es

contraindicado (ver sección

 

 

 

 

la inhibición del CYP3A4 por

4.3)

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

MEDICAMENTOS A BASE

 

 

DE PLANTAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hierba

de

San

Juan

Amprenavir esperado

Los preparados de plantas

(Hypericum perforatum)

 

 

que contienen hipérico no

 

 

 

 

(Inducción CYP3A4 por la

deben combinarse con

 

 

 

 

hierba de San Juan)

Telzir (ver sección 4.3). Si

 

 

 

 

 

un paciente ya está

 

 

 

 

 

tomando hipérico,

 

 

 

 

 

compruebe los niveles de

 

 

 

 

 

amprenavir, ritonavir y

 

 

 

 

 

RNA VIH e interrumpa la

 

 

 

 

 

administración de hipérico.

 

 

 

 

 

Los niveles de amprenavir

 

 

 

 

 

y ritonavir pueden

 

 

 

 

 

aumentar al interrumpir la

 

 

 

 

 

administración del hipérico.

 

 

 

 

 

El efecto de inductor puede

 

 

 

 

 

persistir durante al menos 2

 

 

 

 

 

semanas tras cesar el

 

 

 

 

 

tratamiento con hipérico.

 

 

 

 

INHIBIDORES DE LA

 

 

 

REDUCTASA HMG-COA

 

 

 

 

 

 

 

Lovastatina

 

 

Lovastatina: esperado

Contraindicado (ver sección

Simvastatina

 

 

 

4.3).

 

 

 

 

Simvastatina: esperado

Concentraciones

 

 

 

 

 

incrementadas de los

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

inhibidores de la HMG-

medicamentos.

 

 

FPV/RTV)

CoA reductasa pueden

 

 

 

 

 

causar miopatía, incluyendo

 

 

 

 

 

rabdomiólisis,

 

 

 

 

 

Se recomienda usar

 

 

 

 

 

pravastatina o fluvastatina

 

 

 

 

 

porque su metabolismo no

 

 

 

 

 

depende de la CYP3A4 y

 

 

 

 

 

no se espera que haya

 

 

 

 

 

interacciones con los

 

 

 

 

 

inhibidores de la proteasa

 

 

 

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina: Cmax 184%

La dosis de atorvastatina no

10 mg una vez al día durante 4

Atorvastatina: AUC 153%

debería ser superior a

días

Atorvastatina: Cmin 73%

20 mg/día, con un

 

 

cuidadoso seguimiento de

 

Amprenavir: Cmax

la toxicidad de

 

Amprenavir: AUC

atorvastatina.

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(Inhibición CYP3A4 por

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Ciclosporina: esperado

Se recomienda realizar un

Rapamicina

Rapamicina: esperado

seguimiento frecuente de la

Tacrolimus

Tacrolimus: esperado

concentración terapéutica

 

 

de los niveles del

Sin estudios de interacción con

(Inhibición CYP3A4 por

inmunosupresor hasta que

medicamentos.

FPV/RTV)

los niveles se hayan

 

 

estabilizado (ver sección

 

 

4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINAS

 

 

 

 

 

Midazolam

No se debe administrar

 

veces para midazolam

Telzir/ritonavir junto con

Sin estudios de interacción con

parenteral )

midazolam administrado

medicamentos.

 

por vía oral (ver sección

 

En base a los datos con otros

4.3), mientras que debe

 

inhibidores de la proteasa, es de

tenerse precaución cuando

 

esperar que las concentraciones

se administra Telzir/

 

plasmáticas de midazolam sean

ritonavir junto con

 

significativamente mayores

midazolam parenteral.

 

cuando midazolam se

Si se administra

 

administra oralmente.

Telzir/ritonavir junto con

 

 

midazolam parenteral, debe

 

(Inhibición CYP3A4 por

realizarse en una unidad de

 

FPV/RTV)

cuidados intensivos (UCI) o

 

 

similar, que asegure un

 

 

seguimiento clínico

 

 

estrecho y tratamiento

 

 

médico adecuado en caso

 

 

de depresión respiratoria

 

 

y/o sedación prolongada.

 

 

Debe considerarse un ajuste

 

 

de dosis de midazolam,

 

 

especialmente si se

 

 

administra más de una dosis

 

 

del mismo.

ANTIDEPRESIVOS

TRICÍCLOS

Desipramina

Antidepresivos tricíclicos:

Se recomienda realizar un

Nortriptilina

esperado

seguimiento cuidadoso de

 

 

los efectos terapéuticos y

Sin estudios de interacción con

(Leve inhibición CYP2D6 por

adversos de los

medicamentos.

RTV)

antidepresivos tricíclicos

 

 

(ver sección 4.4).

OPIOIDES

 

 

 

 

 

Metadona

(R-) metadona: Cmax 21 %

El descenso de (R-)

≤ 200 mg una vez al día

(R-) metadona: AUC 18%

metadona (enantiómero

 

 

activo) no se espera que sea

 

(Inducción CYP por FPV/RTV)

clínicamente relevante.

 

 

Como precaución, los

 

 

pacientes deben ser

 

 

controlados ante la posible

 

 

aparición del síndrome de

 

 

retirada.

ANTICOAGULANTES

 

 

ORALES

 

 

 

 

 

Warfarina

Posible o del efecto

Se recomienda realizar un

Otros anticoagulantes orales

antitrombótico.

seguimiento reforzado del

 

 

Cociente Internacional

Sin estudios de interacción con

(Inducción y/o inhibición

Normalizado (ver sección

medicamentos.

CYP2D6 por RTV)

4.4).

ANTICONCEPTIVOS

 

 

ORALES

 

 

 

 

 

Etinil estradiol 0,035

Etinil estradiol: Cmax 28%

Se recomienda que las

mg/noretisterona 0,5 mg una

Etinil estradiol: AUC 37%

mujeres en edad fértil usen

vez al día

 

métodos anticonceptivos

 

Noretisterona: Cmax 38%

alternativos no hormonales

 

Noretisterona: AUC 34%

(ver sección 4.4).

 

Noretisterona: Cmin 26

 

 

(Inducción CYP3A4 por

 

 

FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* comparado con datos

 

 

históricos

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

* comparado con datos

 

 

históricos

 

 

En algunos individuos se

 

 

obtuvo una elevación

 

 

clínicamente relevante de las

 

 

transaminasas hepáticas.

 

 

 

INHIBIDORES

SELECTIVOS DE LA

RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA (ISRS)

Paroxetina

Paroxetina: Cmax 51%

Se recomienda ajustar la

 

Paroxetina: AUC 55%

dosis de paroxetina en base

20 mg una vez al día

 

a la valoración clínica de la

 

Amprenavir: Cmax *

respuesta antidepresiva. Se

 

Amprenavir: AUC *

debe vigilar la respuesta

 

Amprenavir: Cmin *

antidepresiva de los

 

* comparado con datos

pacientes que estén

 

 

 

históricos

tomando una dosis fija de

 

 

paroxetina y empiecen

 

(Se desconoce el mecanismo)

tratamiento con Telzir y

 

 

ritonavir.

 

 

 

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas. En estudios con animales, con exposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica en pacientes tratadas con Telzir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). En vista de la baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinado completamente la potencial toxicidad de Telzir en el desarrollo.

Telzir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se ha encontrado derivados de amprenavir en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en leche humana. En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir y fosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Telzir en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil de reacciones adversas de Telzir deberá ser tenido en cuenta cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Debe advertirse que no se ha realizado una evaluación clínica de la suspensión oral de Telzir y que el perfil de reacciones adversas que se relacionan en este apartado se basa en la experiencia con los comprimidos recubiertos con película de Telzir.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios en adultos: en pacientes no tratados previamente con tratamiento antirretroviral (APV30002, ESS100732) y en pacientes tratados

previamente con un inhibidor de la proteasa (dos veces al día, APV30003). Esto se basa en los datos de seguridad de un total de 864 pacientes expuestos a fosamprenavir/ritonavir en estos tres ensayos.

Las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia con la combinación fosamprenavir/ritonavir (> 5% de los pacientes adultos tratados) fueron las reacciones gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal y vómitos) y cefalea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con los tratamientos combinados de fosamprenavir/ritonavir fueron de gravedad leve a moderada, de aparición temprana y raramente limitan el tratamiento. También se han notificado reacciones adversas más graves como erupciones cutáneas graves y elevaciones de las transaminasas hepáticas (Véase el apartado Descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se citan según la frecuencia absoluta y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100 a 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000 a 1/100), Raras ( 1/10.000 a 1/1.000) o Muy raras ( 1/10.000) o de frecuencia no conocida.

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos de ensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de reacciones adversas que se muestran a continuación provienen de tres ensayos clínicos grandes en adultos, donde las reacciones adversas eran por lo menos de intensidad moderada (Grado 2 o superior) ocurridas en al menos el 1% de los pacientes y calificadas por los investigadores de atribuibles a los medicamentos usados en los estudios.

Sistema corporal

Reacciones adversas

Frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, mareo, parestesia oral

Frecuentes

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuentes

 

Heces sueltas, náuseas, vómitos,

Frecuentes

 

dolor abdominal

 

Trastornos de la piel y del tejido

Síndrome de Stevens Johnson

Raras

subcutáneo

 

 

 

Angioedema

Poco frecuentes

 

Erupción cutánea (ver el texto a

Frecuentes

 

continuación “erupción/reacciones

 

 

cutáneas”)

 

 

 

 

Trastornos generales y

Fatiga

Frecuentes

alteraciones en el lugar de

 

 

administración

 

 

 

 

 

Exploraciones complementarias

Aumento del colesterol en sangre

Muy frecuentes

 

Aumento de los triglicéridos en

Frecuentes

 

sangre

 

 

Aumento de alanina

Frecuentes

 

aminotransferasa (ALT)

 

 

Aumento de aspartato

Frecuentes

 

aminotransferasa (AST)

 

 

Aumento de la lipasa

Frecuentes

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Erupción / reacciones cutáneas: Durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. La erupción cutánea, generalmente, se resuelve espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir.

La aparición de casos con erupción grave o con riesgo para la vida, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, son raros. En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve a moderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración de fosamprenavir con ritonavir (ver sección 4.4).

Anomalías analíticas clínicas: Las anomalías analíticas clínicas (Grado 3 ó 4) potencialmente relacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1 % o más de los individuos incluyeron: aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (frecuentes).

Peso y parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Rabdomiólisis: Se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis, con inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica/otras poblaciones

Niños y adolescentes: El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes está basado en los datos de seguridad de dos ensayos (APV29005 datos Semana 24 y APV20003 datos Semana 168 [datos finales]) en los que se administró fosamprenavir con ritonavir a 158 pacientes de 2 a 18 años infectados con VIH-1 que previamente habían sido tratados con inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (para consultar la información sobre los regímenes posológicos utilizados en cada grupo de edad, ver sección 5.1). El 79% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 48 semanas.

En general, el perfil de seguridad de estos 158 niños y adolescentes fue similar al observado en la población adulta. Los vómitos ocurrieron con más frecuencia entre los pacientes pediátricos. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco fueron más frecuentes en el ensayo APV20003 (57%), en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir una vez al día, que en el ensayo APV29005 (33%) en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir dos veces al día.

Tras el análisis de los datos de la semana 48 de los estudios APV29005 o APV20002, en donde 54 pacientes de 4 semanas a < 2 años de edad recibieron fosamprenavir/ritonavir dos veces al día junto con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos de tratamiento de fondo y 5 pacientes recibieron sólo dosis únicas de fosamprenavir con o sin ritonavir, no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

Pacientes hemofílicos: Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para Telzir. Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisis peritoneal o hemodiálisis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8) y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales sistémicos, inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05AE07.

Mecanismo de acción

La actividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades traza de amprenavir. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas precursoras virales gag y gag-pol, lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas.

La administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día da lugar a concentraciones plasmáticas de amprenavir (datos del estudio APV30003 en pacientes con tratamiento antirretroviral previo) que cuando se ajustaron en función de la fracción proteica produjeron una mediana de los índices Cmin/CI50 y Cmin/CI95 de 21,7 (intervalo 1,19-240) y 3,21 (intervalo 0,26-30,0), respectivamente.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de células linfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de sangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 M en células con infección aguda y fue de 0,41 M en células con infección crónica (1 M =

0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y la inhibición de la replicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con o sin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizados durante estos regímenes definieron cuatro vías principales de resistencia: V321+147V, 150V, 154L/M y 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L

Cuando los pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas de fosamprenavir/ritonavir, así como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritas fueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaron fracaso virológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieron mutaciones de resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3 aislados: K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.

Entre los 81 pacientes pediátricos tratados con fosamprenavir/ritonavir, que no fueron previamente tratados con IP, 15 pacientes presentaron fracaso virológico definido por protocolo a lo largo de 48 semanas en el ensayo APV29005 y hasta 108 semanas en el ensayo APV20003. En virus aislados de 2 pacientes se observó la aparición de mutaciones mayores a inhibidores de la proteasa o asociadas a APV. Los patrones de resistencia fueron similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes adultos previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg de amprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientes respectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes adultos previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión, APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96 semanas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V y L90M.

En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 77 pacientes que fueron previamente tratados con IP recibieron un régimen a base de fosamprenavir/ritonavir y 43 pacientes presentaron fracaso virológico definido por protocolo a lo largo de 48 semanas en el ensayo APV29005 y hasta 108 semanas en el ensayo APV20003. En virus aislados de 1 paciente en el ensayo APV29005 y de 6 pacientes en el ensayo APV20003 se observó la aparición de mutaciones en la proteasa asociada a APV o al tratamiento previo. Los perfiles mutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados con fosamprenavir/ritonavir que habían recibido tratamiento previo con IPs.

Actividad antiviral de acuerdo con resistencia genotípica / fenotípica

Prueba de resistencia genotípica

Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias aisladas a IPs. El algoritmo vigente (Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de las mutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de la resistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad de respuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y se recomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de la prueba de resistencia.

Prueba de resistencia fenotípica

Los sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación con datos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir en pacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia han desarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar los resultados de las pruebas de resistencia.

Experiencia clínica

La experiencia clínica con fosamprenavir potenciado con ritonavir se basa fundamentalmente en dos estudios abiertos. Un estudio en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales(estudio ESS100732) y un estudio en pacientes previamente tratados con antirretrovirales (estudio APV30003). En ambos estudios se comparó fosamprenavir/ritonavir frente a lopinavir / ritonavir.

Pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorizado, (ESS100732 - KLEAN) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, fosamprenavir (700 mg) coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día, incluyendo comprimidos de combinación a dosis fijas de abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg) una vez al día mostró eficacia comparable durante 48 semanas a lopinavir / ritonavir (400 mg /100 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una vez al día).

Se demostró la no inferioridad entre fosamprenavir coadministrado con ritonavir y lopinavir / ritonavir en base a la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < de 400 copias/ml a las 48 semanas (objetivo primario). En el análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (TLOVR) para la población ITT(E), la proporción de pacientes que alcanzaron <400 copias/ml fue de un 73% (315 / 434) en el grupo de fosamprenavir con ritonavir comparado con un 71% (317 / 444) de pacientes que recibieron lopinavir / ritonavir, con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia de [-4,84%; 7,05%].

Los resultados de eficacia por subgrupos se describen en la tabla de abajo.

Tabla 1 Resultados de eficacia en la semana 48 en ESS100732 (pacientes no tratados previamente con antirretrovirales)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 434)

BID (n=444)

 

 

 

 

 

Población ITT-E

Proporción con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml

Análisis TLOVR

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

72,5 %

71,4%

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

 

Proporción con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

 

 

 

Todos los pacientes

66%

65%

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

67% (n=197)

64% (n=209)

< 100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

ARN del VIH-1 basal

65% (n=237)

66% (n=235)

100.000 copias/ml

 

 

 

 

 

 

Mediana de cambio en las células CD4 (cels/ l) respecto al valor

 

 

basal

 

 

 

Análisis observado

176 (n=323)

191 (n=336)

ITT-E

 

 

 

 

 

Tras la finalización de la semana 48 de tratamiento, se ofreció a pacientes de Europa y Canadá la posibilidad de participar en una ampliación del estudio hasta la semana 144 manteniendo su pauta de tratamiento como en la aleatorización original. Sólo el 22% de la población original del estudio KLEAN estaba inscrito en la ampliación del estudio.

Los resultados de eficacia se describen en la tabla de abajo.

Tabla 2 Resultados de eficacia en las semanas 96 y 144 en la extensión del estudio ESS100732 (pacientes no tratados previamente con antirretrovirales)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

 

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

BID (n= 105)

 

(n=91)

 

 

 

Población ITT (Ext)

Proporción con ARN del VIH-1 < 400 copias/ml

Análisis TLOVR

 

 

 

 

 

 

Semana 96

93%

 

87%

 

 

 

 

Semana 144

83%

 

70%

 

 

 

 

Proporción con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

 

 

 

Semana 96

85%

 

75%

 

 

 

 

Semana 144

73%

 

60%

 

 

 

Análisis observado

Mediana de cambio en las células CD4 (cels/ l) respecto al valor

ITT (Ext)

 

basal

 

 

 

 

Semana 96

292 (n=100)

 

286 (n=84)

 

 

 

 

Semana 144

300 (n=87)

 

335 (n=66)

 

 

 

 

Pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorizado (APV30003) en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa con fracaso virológico (menor o igual a dos IP), la combinación fosamprenavir con ritonavir (700 / 100 mg dos veces al día o 1.400 / 200 mg una vez al día) no demostró no-inferioridad frente a lopinavir / ritonavir con respecto a la supresión de virus tal como se determinó por la media del área bajo la curva menos el estado basal (AAUCMB) de ARN plasmático del VIH durante 48 semanas (variable principal). Los resultados fueron favorables para la rama de lopinavir / ritonavir, tal y como se detalla a continuación.

En todos los pacientes en este estudio había fracasado el tratamiento con un régimen mediante un inhibidor de la proteasa (definido como ARN del VIH-1 en plasma que nunca estuvo por debajo de las 1.000 copias/ml después de al menos 12 semanas consecutivas de terapia o supresión inicial del ARN del VIH-1 que posteriormente saltó a 1.000 copias/ml). Sin embargo, sólo el 65 % de los pacientes tenía un régimen basado en IP al entrar al estudio

La población reclutada constaba principalmente de pacientes tratados previamente con antirretrovirales de forma moderada. La mediana de duración de la exposición previa a los INTI fue de 257 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (79 % con 3 INTI previamente) y 210 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (64 % con 3 INTI previamente). La mediana de duración de la exposición previa a los inhibidores de la proteasa fue de 149 semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (49 % recibió

2 IP previamente) y 130 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (40 % recibió 2 IP previamente).

En las tablas siguientes se describe la media de las AAUCMB (log10 c/ml) en la población ITT (E) (análisis observado) a las 48 semanas (variable principal), así como otros resultados de eficacia por subgrupos:

Tabla 3 Resultados de eficacia en la semana 48 en APV30003, población ITT (E) (en pacientes previamente tratados con antirretrovirales)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Análisis observado AAUCMB

Media (n)

Media (n)

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 copias/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10.000 – 100.000 copias/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100.000 copias/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

Dif. Media AAUCMB (97,5% IC)

 

 

Todos los pacientes

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 copias/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

>10.000 – 100.000 copias/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

>100.000 copias/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

Análisis observado AAUCMB

Media (n)

Media (n)

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

Recuento CD4 <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

PSG en TBO1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

 

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Todos los pacientes, Análisis2 RD=F

n (%)

n (%)

 

 

 

(%) Pacientes con ARN del VIH-1

49 (46%)

52 (50%)

plasmático <50 copias/ml

 

 

 

 

 

(%) Pacientes con ARN del VIH-1

62 (58%)

63 (61%)

plasmático <400 copias/ml

 

 

 

 

 

 

 

Pacientes con un cambio basal en ARN

62 (58%)

71 (69%)

del VIH-1 plasmático > 1 log10

 

 

 

 

 

Cambio en las células CD4 desde los

Mediana (n)

Mediana (n)

valores basales (cels/ l)

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

81 (79)

91 (85)

 

 

 

Clave: 1PSG en TBO: puntuación de sensibilidad genotípica en el tratamiento de base optimizado. PSG se obtienen a partir de las guías ANRS de 2007. 2Análisis ITT (Rebote o Abandono = Fallo) es equivalente a TLOVR. FPV / RTV BID - Fosamprenavir con ritonavir dos veces al día, LPV / RTV BID - Lopinavir / ritonavir dos veces al día.

Tabla 4 AAUCMB en la semana 48 por puntuación de sensibilidad genotípica en el TBO y la resistencia basal para FPV / RTV

 

 

Semana 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

Puntuación de

Todos los

Sensibles a FPV / RTV

 

Resistentes a FPV/RTV

sensibilidad

pacientes

<4 mutaciones de la

 

4 mutaciones de la

genotípica en TBO

 

 

puntuación

 

puntuación

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

 

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

 

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

-1,68 (62)

-1,76 (56)

 

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

Todos los pacientes

-1,53 (105)

-1,65 (89)

 

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

Como se muestra en la tabla anterior, sólo había 16 pacientes portadores basalmente de virus con la resistencia a la FPV / RTV de acuerdo con la puntuación de ANRS. Los datos de este pequeño número analizados por subgrupos según PSG deben interpretarse con cautela.

No hay datos suficientes para recomendar el uso de fosamprenavir con ritonavir en pacientes altamente pretratados.

Adolescentes y niños mayores de 6 años

Se ha evaluado la administración de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral con ritonavir en combinación con INTI en niños y adolescentes que hubieran tenido un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa y en niños y adolescentes no tratados previamente. El beneficio en este grupo de edad se ha evidenciado mayoritariamente en el ensayo clínico APV29005 un ensayo clínico de 48 semanas de duración, abierto, en el que se evalúan los perfiles farmacocinéticos, la seguridad y la actividad antiviral de fosamprenavir con ritonavir administrado dos veces al día a pacientes entre 2 y 18 años, tratados y no tratados previamente con inhibidores de la proteasa del VIH-1. A continuación se incluyen los resultados obtenidos durante 48 semanas de tratamiento.

APV29005 incluyó 30 pacientes entre 6 y 11 años (la mayoría tratados con fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dos veces al día o con el régimen de comprimidos de adultos), y 40 pacientes de 12 a 18 años (la mayor parte fueron tratados con el régimen de comprimidos de adultos).

Tabla 5. Características basales y resultados de eficacia en la semana 48 en APV29005, población ITT(E)

 

Pacientes con una edad

Pacientes con una edad

 

comprendida entre

comprendida entre

 

6 y 11años

12 y 18 años

 

N=30

N=40

Características basales

 

 

Estatus TAR/IP, n (%)

 

 

No tratados previamente con TAR

2 (7)

14 (35)

Previamente tratados con TAR, no tratados

8 (27)

12 (30)

previamente con IP

 

 

Previamente tratados con IP

20 (67)

14 (35)

Mediana de duración previa a la exposición de

 

 

TAR, semanas

 

 

INTI

IP

Mediana plasmática ARN VIH-1 log10

4,6 (n=29)

4,7

copias/ml

 

 

>100.000 copias/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediana CD4 células/μl

recuento CD4 < 350 células/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Resultados de eficacia

 

 

Pacientes con ARN VIH-1 plasmático <400

16 (53%)

25 (63%)

copias/ml, análisis Snapshot

 

 

Mediana de cambio desde el inicio, en células

210 (n=21)

140 (n=35)

CD4 (células/μl), observada en el análisis

 

 

Estos datos están corroborados por el ensayo de apoyo APV20003; en el que, sin embargo, se utilizó un régimen de dosificación diferente al del ensayo APV29005.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo a amprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta de Telzir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observado diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Las formulaciones de Telzir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes del AUC de amprenavir en plasma, y la suspensión oral de Telzir proporcionó una Cmáx de amprenavir en plasma un 14 % mayor que la obtenida con el comprimido. Sin embargo, no pudo demostrarse que hubiera bioequivalencia cuando la suspensión oral se administró con alimentos. Por consiguiente, en pacientes adultos la suspensión oral de Telzir debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío (ver sección 4.2).

Absorción

Después de administrar una dosis única de fosamprenavir, las concentraciones plasmáticas máximas de amprenavir se observaron a las 2 horas aproximadamente tras la administración. Los valores del

AUC de fosamprenavir son, en general, menos de un 1 % respecto de los observados para amprenavir. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos.

Tras la administración por vía oral de dosis múltiples equivalentes de fosamprenavir y amprenavir, se observaron valores de AUC de amprenavir comparables; sin embargo, los valores de Cmáx fueron aproximadamente un 30 % más bajos y los valores de Cmín aproximadamente un 28 % más altos con fosamprenavir.

La administración conjunta de ritonavir y fosamprenavir aumenta el AUC plasmática de amprenavir aproximadamente 2 veces y la C ,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores que se obtienen cuando fosamprenavir se administra solo.

Tras la administración oral de dosis múltiples de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día, amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC del 95 %) de la concentración plasmática máxima en fase de equilibrio de amprenavir (Cmáx) de 6,08 (5,38-

6,86) g/ml que tuvo lugar aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) horas después de la administración (tmáx). La concentración plasmática mínima (Cmín) media en estado de equilibrio de amprenavir fue de 2,12 (1,77-2,54) g/ml y el AUC0-tau fue de 39,6 (34,5-45,3) h* g/ml.

La administración de la formulación en suspensión oral de fosamprenavir con una comida rica en grasa (967 kcal, 67 gramos de grasa, 33 gramos de proteína, 58 gramos de hidratos de carbono) redujo

el AUC0- de amprenavir en plasma en un 28% aproximadamente y la Cmax en un 46% y retrasó la Tmax en 0,72 horas. En pacientes adultos la suspensión oral de fosamprenavir debe tomarse sin alimentos y

con el estómago vacío. En niños y adolescentes la suspensión oral de fosamprenavir debe tomarse con alimentos. Por tanto, las recomendaciones de dosis en este grupo de pacientes tienen en cuenta el efecto de los alimentos observado (ver sección 4.2).

La administración de amprenavir con zumo de pomelo no se ha relacionado con cambios clínicamente significativos en la farmacocinética plasmática de amprenavir.

Distribución

El volumen de distribución aparente de amprenavir tras la administración de Telzir es aproximadamente 430 litros (6 l/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual es indicativo de un volumen de distribución, con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. Este valor disminuye un 40 % aproximadamente cuando Telzir se administra con ritonavir, muy probablemente debido al aumento de la biodisponibilidad de amprenavir.

En estudios in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de amprenavir es aproximadamente del 90 %. El amprenavir se une a la glicoproteína ácida alfa 1 (GAA) y a la albúmina, pero con mayor afinidad por la GAA. Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso del tratamiento antirretroviral. Este cambio disminuirá la concentración total de principio activo en plasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa, permanezca inalterada.

La penetración de fosamprenavir en el líquido cefalorraquídeo es despreciable, en humanos. Amprenavir parece penetrar en el semen, siendo las concentraciones en semen más bajas que las concentraciones plasmáticas.

Biotransformación

Fosamprenavir es rápida y casi completamente hidrolizado en amprenavir y fosfato inorgánico ya que se absorbe en el epitelio intestinal cuando se administra por vía oral. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado, excretándose menos del 1 % inalterado en la orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450. El ritonavir inhibe el metabolismo de amprenavir vía inhibición de la CYP3A4, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Además, el amprenavir es un inhibidor de la CYP3A4,

aunque en menor grado que el ritonavir. Por consiguiente, los medicamentos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben utilizarse con precaución cuando se administren concurrentemente con Telzir más ritonavir (ver secciones 4.3 y 4.5).

Eliminación

Tras la administración de Telzir, la semivida de amprenavir es de 7,7 horas. Cuando Telzir se administra junto con ritonavir, la semivida de amprenavir aumenta a 15 – 23 horas.

La principal vía de eliminación de amprenavir es el metabolismo hepático, excretándose menos del

1 % inalterado en la orina y sin detectarse amprenavir en heces. Tras la administración de una dosis de amprenavir aproximadamente el 14 % de los metabolitos aparecen en orina y en torno a un 75 % en las heces.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En un ensayo clínico cuyo objetivo era evaluar la farmacocinética de fosamprenavir en pacientes pediátricos, ocho pacientes entre 12 y 18 años recibieron la dosis estándar en adultos, es decir, 700 mg de fosamprenavir comprimidos dos veces al día (con 100 mg de ritonavir dos veces al día). Los pacientes entre 12 y 18 años mostraron unos valores plasmáticos de AUC (0-24) de amprenavir, Cmax y Cmin fueron respectivamente un 20% , un 23% y un 20% menores que los obtenidos en una población adulta histórica con el régimen fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Los niños entre 6 y 11 años (n=9) que recibieron fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dos veces al día mostraron

unos valores de AUC (0-24) un 26% mayor y de Cmax y Cmin similares, en comparación con los valores obtenidos en una población adulta histórica que había recibido el régimen fosamprenavir/ritonavir 700

mg/100 mg dos veces al día.

El ensayo APV20002 es un ensayo abierto, Fase II de 48 semanas, diseñado para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de fosamprenavir con y sin ritonavir en pacientes pediátricos de 4 semanas a < 2 años. Los resultados obtenidos en un subgrupo de cinco pacientes pediátricos de 6 a < 24 meses a los que se les administró fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg dos veces al día, mostró que a pesar de que este régimen posológico supone un incremento de aproximadamente 5 veces las dosis de fosamprenavir/ritonavir calculadas en función del peso corporal (mg/kg), los valores plasmáticos de AUC (0- ) de amprenavir, Cmax y C fueron respectivamente un 48%, un 26% y un 29 % menores que los obtenidos en una población adulta histórica con el régimen fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en niños menores de 2 años y no se recomienda el uso de Telzir/ritonavir en esta población de pacientes (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en combinación con ritonavir en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

No se han estudiado específicamente los pacientes con insuficiencia renal. Menos del 1 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El aclaramiento renal de ritonavir es también despreciable; por consiguiente, la influencia de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debería ser mínima.

Insuficiencia hepática

En humanos, fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal vía de eliminación de amprenavir y ritonavir es el metabolismo hepático.

La farmacocinética de amprenavir en plasma se evaluó en un ensayo de dosis repetidas de 14 días de duración, en el que se comparó la administración de fosamprenavir con ritonavir en pacientes adultos infectados con VIH-1, con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, frente a un grupo control de pacientes con función hepática normal.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6) tras la administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con una dosis de 100 mg de ritonavir administrada únicamente una vez al día, se observaron unos valores de Cmax de amprenavir en plasma ligeramente superiores (17%), valores de AUC(0-12) de amprenavir en plasma ligeramente superiores (22%), valores similares de C12h de amprenavir total en plasma y valores plasmáticos de C12h de amprenavir libre aproximadamente un 117% mas elevados, en comparación con los datos en pacientes con función hepática normal que reciben la dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir de 700 mg /100 mg dos veces al día.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh: 7-9), tras la administración de una dosis reducida de 450 mg de fosamprenavir dos veces al día con una dosis de 100 mg de ritonavir administrada únicamente una vez al día, es previsible que se obtengan valores similares de Cmax y AUC(0-12) de amprenavir en plasma, pero valores de C12h de amprenavir total en plasma aproximadamente un 35% más bajos y unos valores de C12h de amprenavir libre aproximadamente un 88% más elevados, en comparación con los datos en pacientes con función hepática normal que reciben la dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir de 700 mg/ 100 mg dos veces al día. Las exposiciones previstas se basan en la extrapolación de los datos observados tras la administración de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh : 10-13), una dosis reducida de 300 mg de fosamprenavir dos veces al día, en combinación con 100 mg de ritonavir a una frecuencia posológica inferior de una vez al día, proporciona una reducción del 19% de la Cmax plasmática de

amprenavir, del 23% del AUC(0-12), y del 38% en los valores de C12h, manteniéndose similares los valores de C12h de amprenavir plasmático no unido a proteínas, en comparación con los alcanzados

en pacientes con la función hepática normal, que reciben la dosis estándar de fosamprenavir con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. A pesar de reducir la frecuencia posológica de ritonavir, los pacientes con insuficiencia hepática grave tuvieron un incremento de la Cmax de ritonavir del 64%, del

40% en el AUC(0-24) de ritonavir y del 38% de la C12h de ritonavir, respecto a las alcanzadas en pacientes con función hepática normal, que reciben la dosis estándar de fosamprenavir con ritonavir

700 mg/100 mg dos veces al día.

Fosamprenavir con ritonavir fue en general bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave y el perfil de acontecimientos adversos y los resultados de las pruebas analíticas fueron similares a los obtenidos en ensayos previos realizados en pacientes infectados por el VIH-1 con función hepática normal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad fue similar a la de amprenavir y tuvo lugar cuando los niveles de exposición plasmática de amprenavir estaban por debajo de la exposición en humanos, después de un tratamiento con fosamprenavir en combinación con ritonavir a la dosis recomendada.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas y perros adultos, la administración de fosamprenavir produjo trastornos gastrointestinales (salivación, vómitos y heces entre blandas y líquidas) y alteraciones hepáticas (aumento en el peso del hígado, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en suero y cambios microscópicos, incluyendo necrosis del hepatocito). En los estudios llevados a cabo en animales jóvenes, no se ha observado un agravamiento de la toxicidad en comparación con los animales adultos, sin embargo, los datos indicaron una relación dosis-respuesta más pronunciada.

En estudios de toxicidad reproductiva con fosamprenavir en ratas, la fertilidad en machos no se vio afectada pero en las hembras grávidas se apreció una reducción de peso uterino, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación uterina. En ratas y conejas preñadas no aparecieron efectos importantes sobre el desarrollo del embrión y del feto. No obstante, el número de abortos aumentó. En conejas, la exposición sistémica con la dosis más alta fue solamente 0,3 veces la exposición en humanos con la dosis clínica máxima y, por tanto no se ha determinado totalmente la toxicidad de fosamprenavir en el desarrollo. En ratas expuestas a fosamprenavir antes y después del nacimiento, se alteró el desarrollo funcional y físico y se redujo el crecimiento de las crías. Disminuyó la supervivencia de las crías. Además, se observó un descenso del número de sitios de implantación por camada y una prolongación de la gestación cuando las crías se aparearon tras alcanzar la madurez.

Fosamprenavir no fue mutagénico ni genotóxico en una batería estándar de ensayos in vivo e in vitro. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con fosamprenavir en ratones, y ratas, hubo un incremento de adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones con niveles de exposición equivalentes a 0,1-0,3 veces los correspondientes en humanos cuando se administra 700 mg de fosamprenavir más 100 mg de ritonavir dos veces al día, e incremento de adenomas hepatocelulares y de adenomas de las células foliculares tiroideas en ratas con niveles de exposición equivalentes a 0,3- 0,6 veces los correspondientes a humanos cuando se administra 700 mg de fosamprenavir más 100 mg de ritonavir dos veces al día. La relevancia en humanos de los hallazgos hepatocelulares en roedores es incierta. Sin embargo, no hay evidencia en ensayos clínicos o en el uso post-comercialización que sugiera que estos hallazgos son clínicamente significativos. Estudios a dosis repetidas con fosamprenavir en ratas produjeron efectos concordantes con la inducción de enzimas hepáticos, lo que predispone a las ratas a neoplasias de tiroides. El desarrollo de tumores tiroideos se considera específico de la especie. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. En ratas sólo hubo un incremento de hiperplasia de células intersticiales en machos a unos niveles de exposición equivalentes a 0,5 veces las correspondientes en humanos y un incremento de adenocarcinoma uterino endometrial en hembras a un nivel de exposición equivalente a 1,1 veces la correspondiente en humanos. La incidencia de hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles simultáneos, pero dentro de los límites generales para ratas hembras. La relevancia de adenocarcinomas uterinos endometriales en humanos es incierta. Sin embargo, no hay evidencia en ensayos clínicos o en el uso post-comercialización que sugiera que estos hallazgos son clínicamente significativos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hipromelosa

Sucralosa

Propilenglicol

Parahidroxibenzoato de metilo (E218)

Parahidroxibenzoato de propilo (E216)

Polisorbato 80

Cloruro de calcio dihidrato

Sabor artificial a uva

Sabor a menta natural

Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

2 años.

Desechar transcurridos 28 días desde que se abrió por primera vez.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de PEAD con cierre de polipropileno a prueba de niños que contienen 225 mililitros de suspensión oral.

El envase también incluye una jeringa-adaptador de polietileno y una jeringa de 10 ml para la dosificación oral, compuesta por un cilindro de polipropileno (con graduaciones en ml) y un émbolo de polietileno.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/282/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 Julio 2004

Fecha de la última renovación: 15 Mayo 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu

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