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Temomedac (temozolomide) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoTemomedac
Código ATCL01AX03
Sustanciatemozolomide
Fabricantemedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 5 mg cápsulas duras EFG

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 5 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 87 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 16 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta verde en la tapa y con “T 5 mg” impreso con tinta verde en el cuerpo.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el

embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

 

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

Poco frecuentes:

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

Frecuentes:

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

Incluyendo casos con desenlace mortal

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso

multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5-aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Dióxido de titanio (E 171)

Oxido de hierro amarillo (E 172)

Laca aluminio índigo carmín (E 132)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 20 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 20 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 72 mg de lactosa anhidra y amarillo anaranjado FCF (E 110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 18 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta naranja en la tapa y con “T 20 mg” impreso con tinta naranja en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo ocaso FCF (E110E 110).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Poco frecuentes:

 

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

 

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de

los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

Poco frecuentes:

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

 

 

Frecuentes:

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

Incluyendo casos con desenlace mortal

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Dióxido de titanio (E 171)

Laca de aluminio amarilo anaranjado FCF (E 110)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 100 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 100 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 84 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 20 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta rosa en la tapa y con “T 100 mg” impreso con tinta rosa en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el

embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema

nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y

urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

Poco frecuentes:

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

 

 

Frecuentes:

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

Incluyendo casos con desenlace mortal

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada

durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión Shellac Propilenglicol

Óxido de hierro rojo (E 172) Oxido de hierro amarillo (E 172) Dióxido de titanio (E 171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 140 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 140 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 117 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 22 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta azul en la tapa y con “T 140 mg” impreso con tinta azul en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el

embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema

nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y

urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

Poco frecuentes:

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

 

 

Frecuentes:

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

Incluyendo casos con desenlace mortal

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada

durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión

Shellac

Propilenglicol

Laca de aluminio índigo carmín (E 132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 180 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 180 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 150 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 22 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta roja en la tapa y con “T 180 mg” impreso con tinta roja en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el

embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

Poco frecuentes:

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

 

 

Frecuentes:

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

Incluyendo casos con desenlace mortal

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada

durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión Shellac Propilenglicol

Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temomedac 250 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 250 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 209 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Las cápsulas duras (Longitud aproximada 22 mm) tienen un cuerpo blanco opaco y tapa, con dos rayas impresas con tinta negra en la tapa y con “T 250 mg” impreso con tinta negra en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temomedac está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temomedac sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética (ver sección 4.4).

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temomedac se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).

Fase concomitante

Se administra TMZ a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de

TMZ de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l

recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l

toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para

alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de TMZ se deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la dosificación con TMZ durante el tratamiento concomitante de radioterapia y TMZ

Toxicidad

Interrupción de TMZa

Suspensión de TMZ

Recuento Absoluto de Neutrófilos

≥ 0,5 y < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Recuento de Trombocitos

≥ 10 y < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicidad no hematológica según

Grado 2 según CTC

Grado 3 ó 4 según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ + RT, se administran hasta 6 ciclos de TMZ en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de

trombocitos ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia

Nivel de

Dosis de TMZ

Observaciones

dosis

(mg/m2/día)

 

–1

Reducción por toxicidad previa

Dosis durante el Ciclo 1

Dosis durante los Ciclos 2 - 6 en ausencia de

 

 

toxicidad

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia

Toxicidad

Reducir TMZ 1 nivel de

Suspender TMZ

 

dosisa

 

Recuento absoluto de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota b

Recuento de trombocitos

< 50 x 109/l

Ver nota b

Toxicidad no hematológica según

Grado 3 según CTC

Grado 4b según CTC

CTC (excepto para alopecia,

 

 

náuseas y vómitos)

 

 

a:Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2.

b:Se suspende TMZ si:

El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o mayores con glioma maligno recurrente o progresivo

Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que debe incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población pediátrica

En pacientes de edad igual o superior a 3 años, sólo debe usarse TMZ en glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Pacientes con disfunción hepática o renal

La farmacocinética de la TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ a pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la TMZ, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática grave o cualquier grado de disfunción renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

En base al análisis farmacocinético en pacientes de 19 - 78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un aumento en el riesgo de neutropenia y trombocitopenia (ver sección 4.4).

Forma de administración

Temomedac cápsulas duras debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado ≤ 1.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes en tratamiento con TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

VHB

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidad

Se han notificado lesiones hepáticas incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con TMZ (ver sección 4.8). Se deben determinar los valores basales de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si fueran anómalos, el médico debe evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolamida, incluyendo el riesgo potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas se deben repetir en mitad del ciclo. En todos los pacientes, las pruebas de la función hepática se deben repetir después de cada ciclo de tratamiento. El médico debe

evaluar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento en pacientes con anomalías significativas de la función hepática. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más, después del último tratamiento con temozolomida.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ.

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante, y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN

sea > 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre

crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temomedac debe administrarse sin alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase II, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3). Temomedac no debe

administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se excreta en la leche materna; por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el

embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que eviten dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Experiencia de ensayos clínicos

En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia tras RT para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó sarpullido muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron TMZ en combinación con RT y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5); después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

En las tablas, los efectos adversos se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Infecciones e infestaciones

 

 

 

 

Frecuentes:

Infección, herpes simple, infección de

Infección, candidiasis oral

 

una herida, faringitis, candidiasis oral

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Herpes simple, herpes zoster,

 

 

síntomas pseudogripales

 

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

 

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

 

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

 

Frecuentes:

 

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril,

 

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

 

leucopenia

Poco frecuentes:

 

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petequia

 

 

 

 

Trastornos endocrinos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Cushingoide

Cushingoide

 

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Anorexia

Anorexia

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Hiperglucemia, pérdida de peso

Pérdida de peso

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa

Hiperglucemia, aumento de peso

 

 

alcalina, aumento de peso

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes:

 

Ansiedad, labilidad emocional, insomnio

Ansiedad, depresión, labilidad

 

 

 

emocional, insomnio

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Agitación, apatía, alteración del

Alucinaciones, amnesia

 

 

comportamiento, depresión,

 

 

 

alucinaciones

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

 

 

Muy frecuentes:

 

Cefalea

Convulsiones, cefalea

 

 

 

 

Frecuentes:

 

Convulsiones, pérdida de conocimiento,

Hemiparesia, afasia, alteración

 

 

somnolencia, afasia, alteración del

del equilibrio, somnolencia,

 

 

equilibrio, mareo, confusión, pérdida de

confusión, mareo, pérdida de

 

 

memoria, disminución de la

memoria, disminución de la

 

 

concentración, neuropatía, parestesia,

concentración, disfasia, trastorno

 

 

trastorno en el habla, temblor

neurológico (NOS), neuropatía,

 

 

 

neuropatía periférica, parestesia,

 

 

 

trastorno en el habla, temblor

Poco frecuentes:

 

Status epilepticus, trastorno

Hemiplejía, ataxia, alteración en

 

 

extrapiramidal, hemiparesia, ataxia,

la coordinación, trastorno de la

 

 

trastorno cognitivo, disfasia, trastorno de

marcha, hiperestesia, trastorno

 

 

la marcha, hiperestesia, hipoestesia,

sensorial

 

 

trastorno neurológico (NOS), neuropatía

 

 

 

periférica

 

Trastornos oculares

 

 

Frecuentes:

 

Visión borrosa

Defecto en el campo visual,

 

 

 

visión borrosa, diplopía

 

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hemianopsia, disminución de la agudeza

Disminución de la agudeza

 

 

visual, trastorno en la visión, defecto en

visual, dolor ocular, sequedad

 

 

el campo visual, dolor ocular

ocular

Trastornos del oído y del laberinto

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Frecuentes:

Trastorno en la audición

Trastorno en la audición,

 

 

tinnitus

Poco frecuentes:

Otitis media, tinnitus, hiperacusia,

Sordera, vértigo, otalgia

 

otalgia

 

Trastornos cardiacos

 

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Palpitaciones

 

 

 

 

Trastornos vasculares

 

 

Frecuentes:

Hemorragia, edema, edema de piernas

Hemorragia, trombosis venosa

 

 

profunda, edema de piernas

 

 

 

Poco frecuentes:

Hemorragia cerebral, hipertensión

Embolismo pulmonar, edema,

 

 

edema periférico

 

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes:

Disnea, tos

Disnea, tos

 

 

 

Poco frecuentes:

Neumonía, infección respiratoria

Neumonía, sinusitis, infección

 

superior, congestión nasal

respiratoria superior, bronquitis

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Estreñimiento, náuseas, vómitos

Estreñimiento, náuseas, vómitos

 

 

 

Frecuentes:

Estomatitis, diarrea, dolor abdominal,

Estomatitis, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, sequedad de boca

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Distensión abdominal,

 

 

incontinencia fecal, trastorno

 

 

gastrointestinal (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemorroides

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Sarpullido, alopecia

Sarpullido, alopecia

 

 

 

Frecuentes:

Dermatitis, sequedad cutánea, eritema,

Sequedad cutánea, prurito

 

prurito

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Exfoliación cutánea, reacción de

Eritema, alteración en la

 

fotosensibilidad, alteración en la

pigmentación, aumento de la

 

pigmentación

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

 

 

Frecuentes:

Debilidad muscular, artralgia

Debilidad muscular, artralgia,

 

 

dolor musculoesquelético,

 

 

mialgia

 

 

 

Poco frecuentes:

Miopatía, dolor de espalda, dolor

Miopatía, dolor de espalda

 

musculoesquelético, mialgia

 

 

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

 

Frecuentes:

Polaquiuria, incontinencia urinaria

Incontinencia urinaria

Tabla 4. Reacciones derivadas del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Sistema de

TMZ + radioterapia concomitante

TMZ en monoterapia

clasificación de

n = 288*

n = 224

órganos

 

 

Poco frecuentes:

 

Disuria

 

 

 

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

 

 

 

 

Poco frecuentes:

Impotencia

Hemorragia vaginal,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

vaginitis, dolor de mama

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

 

 

Muy frecuentes:

Fatiga

Fatiga

 

 

 

Frecuentes:

Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Reacción alérgica, fiebre, lesión

 

radiación, edema facial, dolor, alteración

por radiación, dolor, alteración

 

del gusto

del gusto

 

 

 

Poco frecuentes:

Astenia, rubor, sofocos, empeoramiento

Astenia, edema facial, dolor,

 

de una enfermedad, escalofríos, cambio

empeoramiento de una

 

de color de la lengua, parosmia, sed

enfermedad, escalofríos,

 

 

trastorno dental

Exploraciones complementarias

 

 

 

 

Frecuentes:

Aumento de ALT

Aumento de ALT

Poco frecuentes:

Aumento de enzimas hepáticas, aumento

 

 

de Gamma GT, aumento de AST

 

*Un paciente que se aleatorizó al brazo de RT únicamente, recibió TMZ + RT.

Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas que se produjeron más frecuentemente relacionadas con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, concretamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron normalmente de Grado 1 ó 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de TMZ.

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Infecciones e infestaciones

Raras:

Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

 

 

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Poco frecuentes:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Muy frecuentes:

Anorexia

Frecuentes:

Pérdida de peso

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Cefalea

Frecuentes:

Somnolencia, mareo, parestesia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas, estreñimiento

Frecuentes:

Diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:

Sarpullido, prurito, alopecia

 

 

Muy raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria,

 

exantema

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes:

Fatiga

Frecuentes:

Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,

 

alteraciones en el gusto

Muy raras:

Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, cabe esperar que la tolerancia en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Experiencia postcomercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves durante la exposición postcomercialización:

Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en la postcomercialización

Infecciones e infestaciones*

 

Poco frecuentes:

 

Infección por citomegalovirus, reactivación de la infección de tipo

 

 

citomegalovirus, virus de hepatitis B, meningoencefalitis herpética

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Muy raras:

 

Pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

 

 

Muy raras:

 

Síndrome mielodisplásico, tumores malignos secundarios, incluyendo

 

 

leucemia mieloide

Trastornos endocrinos*

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Diabetes insípida

 

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Muy raras:

 

Neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia

 

 

respiratoria

Trastornos hepatobiliares*

 

 

 

Frecuentes:

 

Enzimas hepaticas aumentadas

 

 

 

Poco frecuentes:

 

Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia

 

 

hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Muy raras:

 

Necrolisis epidérmica tóxica, syndrome de Stevens-Johnson

*† Incluyendo casos con desenlace mortal

 

 

* Frecuencias estimadas a partir de los ensayos clínicos pertinentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada

durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n = 287) o RT sola (n = 286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de

28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR = 1,33 - 1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS = 2, n = 70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progresivo o recurrente, después de cirugía y RT se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de la SLP fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chicuadrado p = 0,008) con una mediana de la SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico,

p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con el brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS ≥ 80.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo

hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase II, multicéntrico y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la SLP a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del

35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n = 162. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión de la enfermedad se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3 - 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino- imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcada con 14C, la excreción fecal promedio de 14C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t1/2) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del

14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5aminoimidazol- 4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos; no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ, con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Lactosa anhidra

Almidón glicolato sódico Tipo A Sílice coloidal anhidra

Ácido tartárico Ácido esteárico

Cuerpo de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Tinta de impresión Shellac

Óxido de hierro negro (E 172) Propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio de color ámbar con tapa de polipropileno blanca con cierre a prueba de niños con sellado de inducción de polietileno que contiene 5 ó 20 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temomedac entra en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/enero/2010

Fecha de la última renovación: 18/julio/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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