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Toviaz (fesoterodine fumarate) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - G04BD11

Updated on site: 10-Oct-2017

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TOVIAZ 4 mg comprimidos de liberación prolongada

TOVIAZ 8 mg comprimidos de liberación prolongada

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TOVIAZ 4 mg comprimidos

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de fumarato de fesoterodina equivalentes a 3,1 mg de fesoterodina.

TOVIAZ 8 mg comprimidos

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 8 mg de fumarato de fesoterodina equivalentes a 6,2 mg de fesoterodina.

Excipientes con efecto conocido

TOVIAZ 4 mg comprimidos

Cada comprimido de liberación prolongada de 4 mg contiene 0,525 mg de lecitina de soja y 91,125 mg de lactosa.

TOVIAZ 8 mg comprimidos

Cada comprimido de liberación prolongada de 8 mg contiene 0,525 mg de lecitina de soja y 58,125 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada

TOVIAZ 4 mg comprimidos

Los comprimidos de 4 mg son de color azul claro, ovalados, biconvexos, recubiertos con película y con las letras “FS” grabadas en una cara.

TOVIAZ 8 mg comprimidos

Los comprimidos de 8 mg son de color azul, ovalados, biconvexos, recubiertos con película y con las letras “FT” grabadas en una cara.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

TOVIAZ está indicado en adultos para el tratamiento de los síntomas (aumento de la frecuencia urinaria y/o de la urgencia y/o de la incontinencia de urgencia) que pueden producirse con el síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2Posología y forma de administración

Posología

Adultos (incluidos los pacientes de edad avanzada)

La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día. Dependiendo de la respuesta individual, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día. La dosis diaria máxima es de 8 mg.

El efecto total del tratamiento se observó entre 2 y 8 semanas. Por tanto, se recomienda reevaluar la eficacia en cada paciente individual tras 8 semanas de tratamiento.

En pacientes con función renal y hepática normal a los que se administre de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis máxima diaria de TOVIAZ deberá ser de 4 mg al día (ver sección 4.5).

Población especial

Insuficiencia renal y hepática

En la siguiente tabla se incluyen las dosis diarias recomendadas en pacientes con insuficiencia renal o hepática en ausencia y en presencia de inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.2).

 

 

 

Inhibidores del CYP3A4 moderados(3) o potentes (4)

 

 

 

Ninguno

Moderado

Potente

 

Insuficiencia

Leve

4→8 mg(2)

4 mg

Debería evitarse

 

renal(1)

Moderada

4→8 mg(2)

4 mg

Contraindicado

 

 

Grave

4 mg

Debería evitarse

Contraindicado

 

Insuficiencia

Leve

4→8 mg(2)

4 mg

Debería evitarse

 

hepática

Moderada

4 mg

Debería evitarse

Contraindicado

(1)

Leve: TFG=50-80 ml/min; Moderada: TFG=30-50 ml/min; Grave: TFG=<30 ml/min;

(2)

Se deberá tener cuidado al aumentar la dosis. Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2

 

(3)

Inhibidores moderados del CYP3A4. Ver sección 4.5

 

 

(4)

Inhibidores potentes del CYP3A4. Ver sección 4.3, 4.4 y 4.5

 

TOVIAZ esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3)

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de TOVIAZ en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos deben tomarse una vez al día y deben tragarse enteros con ayuda de algún líquido. TOVIAZ puede tomarse con o sin alimentos.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al cacahuete, la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

Retención urinaria

Retención gástrica

Glaucoma de ángulo cerrado no controlado

Miastenia gravis

Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C)

Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave.

Colitis ulcerosa grave

Megacolon tóxico.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

TOVIAZ debe emplearse con precaución en pacientes con:

-Obstrucción significativa del tracto de salida vesical, con riesgo de retención urinaria (p.ej. agrandamiento clínicamente significativo de la próstata debido a hiperplasia benigna prostática, ver sección 4.3).

-Trastornos obstructivos gastrointestinales (por ejemplo, estenosis pilórica).

-Reflujo gastroesofágico y/o aquellos que toman al mismo tiempo medicamentos (como bisfosfonatos orales) que pueden causar o empeorar la esofagitis.

-Disminución de la motilidad gastrointestinal.

-Neuropatía autónoma.

-Glaucoma de ángulo cerrado controlado.

Se deberá tener precaución al prescribir o ajustar la dosis de fesoterodina en pacientes en los que se espera una mayor exposición al metabolito activo (ver sección 5.1):

-Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2)

-Insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2)

-Administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.2 y 4.5)

-Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6 (ver secciones 4.5 y 5.2).

Incrementos en la dosis

En pacientes que presenten varios de estos factores, se espera un incremento adicional en la exposición. Es posible que se produzcan reacciones adversas antimuscarínicas dosis-dependiente. En las poblaciones donde la dosis se aumente a 8 mg una vez al día, dicho aumento de dosis deberá ir precedido de una evaluación de la respuesta individual y de la tolerabilidad.

Se deberán descartar las causas orgánicas antes de considerar cualquier tratamiento con antimuscarínicos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del detrusor de origen neurogénico.

Antes del tratamiento con fesoterodina, deberán valorarse otras posibles causas de micción frecuente (tratamiento de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si hay infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento médico/tratamiento antibacteriano apropiado.

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema durante el tratamiento con fesoterodina y en algunos casos han ocurrido tras la administración de la primera dosis. En caso de que aparezca un angioedema, se debe interrumpir el tratamiento con fesoterodina y administrar inmediatamente un tratamiento adecuado.

Inductores potentes del CYP3A4

No se recomienda el uso concomitante de fesoterodina con un inductor potente del CYP3A4 (es decir, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.5).

Prolongación del intervalo QT

TOVIAZ se deberá utilizar con precaución en pacientes con riesgo de prolongación del QT (por ejemplo hipocaliemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (por ejemplo isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva), (ver sección 4.8). Esto debe tenerse presente especialmente cuando se están administrando inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

Lactosa

Los comprimidos de liberación prolongada TOVIAZ contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas

Se debe tener cuidado cuando se administre fesoterodina conjuntamente con otros antimuscarínicos y medicamentos que presenten propiedades anticolinérgicas (por ejemplo, amantadina, antidepresivos tricíclicos, ciertos neurolépticos), ya que ello puede provocar un aumento del efecto terapéutico y las reacciones adversas (por ejemplo, estreñimiento, boca seca, somnolencia, retención urinaria). Fesoterodina puede reducir el efecto de medicamentos que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal, como metoclopramida.

Interacciones farmacocinéticas

Los datos in vitro demuestran que el metabolito activo de la fesoterodina no inhibe el CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni induce el CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que fesoterodina altere el aclaramiento de medicamentos que sean metabolizados por estas enzimas.

Inhibidores del CYP3A4

Inhibidores potentes del CYP3A4

Después de la inhibición del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol dos veces al día, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina aumentaron 2,0 y 2,3 veces en metabolizadores rápidos del CYP2D6, y 2,1 y 2,5 veces en metabolizadores lentos del CYP2D6, respectivamente. Por lo tanto, la dosis máxima de fesoterodina se debe restringir a 4 mg si se utiliza en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir (incluyendo cualquier tratamiento con inhibidores de la proteasa potenciado con ritonavir), saquanivir, y telitromicina) (ver secciones 4.2 y 4.4)

Inhibidores moderados del CYP3A4

Después del bloqueo del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de fluconazol, inhibidor moderado del CYP3A4, dos veces al día durante 2 días, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina aumentaron aproximadamente 19% y 27%, respectivamente. No se recomiendan ajustes de dosis en presencia de inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamilo y zumo de pomelo).

Inhibidores débiles del CYP3A4

No se ha estudiado el efecto de un inhibidor débil del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina); no se espera que sea superior al efecto del inhibidor moderado.

Inductores del CYP3A4

Después de la inducción del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 600 mg de rifampicina una vez al día, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina disminuyeron aproximadamente en un 70% y un 75%, respectivamente, después de la administración por vía oral de 8 mg de fesoterodina.

La inducción del CYP3A4 puede llevar a niveles plasmáticos subterapéuticos. No se recomienda el uso concomitante con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.4).

Inhibidores del CYP2D6

No se ha evaluado clínicamente la interacción con inhibidores del CYP2D6. La Cmax y el AUC medios del metabolito activo son del orden de 1,7 y 2 veces mayores, respectivamente, en los metabolizadores lentos del CYP 2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos. La administración concomitante de un inhibidor potente del CYP2D6 puede provocar un aumento en la exposición y las reacciones adversas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis a 4 mg (ver sección 4.4)

Anticonceptivos orales

La fesoterodina no afecta a la supresión de la ovulación producida por los anticonceptivos hormonales orales. En presencia de fesoterodina, no hay ningún cambio en la concentración plasmática de combinaciones de anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y levonorgestrel.

Warfarina

En un ensayo clínico con voluntarios sanos se ha demostrado que fesoterodina 8 mg una vez al día no produce un efecto significativo en la farmacocinética, ni en la actividad anticoagulante de una dosis única de warfarina.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fesoterodina en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva con fesoterodina en animales muestran una baja embriotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No se recomienda utilizar TOVIAZ durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la fesoterodina/metabolitos se excretan en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda dar el pecho durante el tratamiento con TOVIAZ.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de fesoterodina sobre la fertilidad en humanos. Fumarato de fesoterodina no ha tenido efectos sobre la fertilidad de ratones hembras y machos, o cualquier efecto sobre la función reproductora, o el desarrollo embrionario del feto en ratones en dosis no tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Las mujeres en edad fértil deben ser informadas acerca de la ausencia de datos de fertilidad en humanos, y TOVIAZ debe ser administrado una vez considerados los riesgos y beneficios individuales.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de TOVIAZ sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Se debe tener cuidado al conducir o utilizar máquinas, debido a la posible aparición de efectos adversos como visión borrosa, mareos y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se evaluó la seguridad de fesoterodina en ensayos clínicos, controlados con placebo, en un total de 2.859 pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva, de los cuales 780 recibieron placebo.

Debido a las propiedades farmacológicas de fesoterodina, el tratamiento puede producir efectos antimuscarínicos de leves a moderados como boca seca, ojo seco, dispepsia y estreñimiento. Con poca frecuencia puede producirse retención urinaria.

La única reacción adversa muy frecuente fue boca seca y se produjo con una frecuencia del 28,8% en el grupo de fesoterodina, en comparación con un 8,5% en el grupo placebo. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron durante el primer mes de tratamiento con la excepción de los casos considerados como retención urinaria o con residuo post miccional superior a 200 ml, lo cual puede ocurrir tras un tratamiento de larga duración y que fue más frecuente en varones que en mujeres.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la siguiente tabla se muestra la frecuencia de reacciones adversas que aparecieron durante el tratamiento con ensayos clínicos controlados con placebo y durante la experiencia post- comercialización. Las reacciones adversas se incluyen en esta tabla con la siguiente frecuencia según lo establecido: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de

Muy

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

órganos del sistema

frecuentes

 

 

 

Infecciones e

 

 

Infección del tracto

 

infestaciones

 

 

urinario

 

Trastornos psiquiátricos

 

Insomnio

 

Estado

 

 

 

 

confusional

Trastornos del sistema

 

Mareos;

Disgeusia;

 

nervioso

 

cefalea

somnolencia

 

Trastornos oculares

 

Ojo seco

Visión borrosa

 

Trastornos del oído y del

 

 

Vértigo

 

laberinto

 

 

 

 

Trastornos cardiacos

 

 

Taquicardia;

 

 

 

 

palpitaciones

 

Trastornos respiratorios,

 

Garganta seca

Dolor

 

torácicos y mediastínicos

 

 

faringolaríngeo; tos;

 

 

 

 

sequedad nasal

 

Trastornos

Boca seca

Dolor

Molestia abdominal,

 

gastrointestinales

 

abdominal;

flatulencia, reflujo

 

 

 

diarrea;

gastroesofágico

 

 

 

dispepsia;

 

 

 

 

estreñimiento;

 

 

 

 

náuseas

 

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

Aumento de la ALT;

 

 

 

 

aumento de la GGT

 

Trastornos de la piel y

 

 

Erupción cutánea;

Angioedema;

del tejido subcutáneo

 

 

piel seca; prurito

urticaria

Trastornos renales y

 

Disuria

Retención urinaria

 

urinarios

 

 

(que incluye

 

 

 

 

sensación de orina

 

 

 

 

residual; trastorno de

 

 

 

 

la micción); dificultad

 

 

 

 

para iniciar la

 

 

 

 

micción

 

Trastornos generales y

 

 

Fatiga

 

alteraciones en el lugar

 

 

 

 

de administración

 

 

 

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

En los ensayos clínicos con fesoterodina, se notificaron casos de marcada elevación de las enzimas hepáticas, pero su frecuencia de aparición no fue diferente con respecto a la del grupo placebo. No está clara la relación con el tratamiento con fesoterodina.

Se obtuvieron electrocardiogramas de 782 pacientes tratados con 4 mg de fesoterodina, de 785 tratados con 8 mg fesoterodina, de 222 tratados con 12 mg de fesoterodina y de 780 con placebo. El intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados con fesoterodina no fue diferente del observado en los pacientes tratados con placebo. Las tasas de incidencia de QTc ≥ 500 ms post basal o el aumento del intervalo QTc de ≥ 60 ms es 1,9%, 1,3%, 1,4% y 1,5%, para 4 mg,

8 mg y 12 mg de fesoterodina, y para placebo, respectivamente. La relevancia clínica de estos hallazgos dependerá de los factores de riesgo y susceptibilidad presentes en cada paciente individual (ver sección 4.4).

Se han descrito casos post-comercialización de retención urinaria que requieren cateterización, generalmente durante la primera semana de tratamiento con fesoterodina. Principalmente han afectado a pacientes varones de edad avanzada (≥ 65 años) con historia de hiperplasia benigna prostática (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La sobredosis con antimuscarínicos, incluyendo fesoterodina puede provocar efectos anticolinérgicos graves. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización electrocardiográfica; se deben adoptar las medidas de soporte habituales para el manejo de la prolongación del intervalo QT. La fesoterodina se ha administrado de forma segura en ensayos clínicos con dosis de hasta 28 mg/día.

En caso de sobredosis de fesoterodina se debe realizar un lavado gástrico y administrar carbón activado. Los síntomas se tratarán como se indica a continuación:

-Efectos anticolinérgicos centrales graves (por ejemplo, alucinaciones, excitación grave): administrar fisostigmina.

-Convulsiones o excitación marcada: administrar benzodiacepinas.

-Insuficiencia respiratoria: tratamiento con respiración artificial.

-Taquicardia: administrar betabloqueantes.

-Retención urinaria: efectuar sondaje.

-Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o colocar al paciente en una habitación oscura.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparados urológicos, Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04B D11

Mecanismo de acción

Fesoterodina es un antagonista competitivo específico de los receptores muscarínicos. Se hidroliza rápida y extensamente por esterasas plasmáticas inespecíficas dando lugar al derivado 5-hidroximetil, que es el metabolito activo mayoritario y principal responsable de la acción farmacológica de fesoterodina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de las dosis fijas de fesoterodina 4 mg y 8 mg se evaluó en dos ensayos fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se incluyeron pacientes de ambos sexos (79% mujeres, 21% varones) con una edad media de 58 años (rango de edad: 19-91 años). Un 33% de los pacientes eran ≥ 65 años y el 11% eran ≥ 75 años.

Los pacientes tratados con fesoterodina presentaron una reducción media estadísticamente significativa en el número de micciones en 24 horas y en el número de episodios de incontinencia de

urgencia en 24 horas al final del tratamiento, en comparación con placebo. De manera similar, la tasa de respuesta (% de pacientes que manifiestan que su situación ha “mejorado enormemente” o “mejorado”, usando una Escala de 4 puntos de Beneficio del Tratamiento) fue significativamente mayor para fesoterodina en comparación con placebo. Además, la fesoterodina mejoró el valor medio del cambio en el volumen eliminado en cada micción, y del número de días de continencia a la semana (ver tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Cambios medios desde el inicio hasta el final del tratamiento para las variables principales y secundarias seleccionadas.

 

 

Estudio 1

 

 

Estudio 2

 

Variable

Placebo

Fesoterodi

Fesoterodi

Comparad

Placebo

Fesoterodi

Fesoterodi

 

 

na

na

or activo

 

na

na

 

 

4 mg

8 mg

 

 

 

4 mg

8 mg

Número de micciones/24 horas #

 

 

 

 

 

 

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Basal

12,0

11,6

11,9

11,5

12,2

12,9

12,0

Cambio

-1,02

-1,74

-1,94

-1,69

-1,02

-1,86

-1,94

respecto al

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

< 0,001

< 0,001

 

 

 

0,032

< 0,001

Tasa de pacientes que responden al tratamiento (respuesta al tratamiento)#

 

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Tasa de

53,4%

74,7%

79,0%

72,4%

45,1%

63,7%

74,2%

pacientes

 

 

 

 

 

 

 

 

que

 

 

 

 

 

 

 

 

responden

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

< 0,001

< 0,001

 

 

 

< 0,001

< 0,001

Número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas

 

 

 

 

N=211

N=199

N=223

N=223

N=205

N=228

N=218

Basal

3,7

3,8

3,7

3,8

3,7

3,9

3,9

Cambio

-1,20

-2,06

-2,27

-1,83

-1,00

-1,77

-2,42

respecto al

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,001

< 0,001

 

 

 

0,003

< 0,001

Número de días de continencia a la semana

 

 

 

 

 

 

N=211

N=199

N=223

N=223

N=205

N=228

N=218

Basal

0,8

0,8

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

Cambio

2,1

2,8

3,4

2,5

1,4

2,4

2,8

respecto al

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,007

< 0,001

 

 

 

< 0,001

< 0,001

Volumen eliminado en cada micción (ml)

 

 

 

 

 

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Basal

Cambio

respecto al

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

< 0,001

< 0,001

 

 

 

0,150

< 0,001

# Variables principales

Electrofisiología cardiaca

Se evaluó exhaustivamente el efecto de 4 mg y de 28 mg de fesoterodina sobre el intervalo QT, en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con control positivo (400 mg de moxifloxacino), de grupos paralelos, con tratamiento una vez al día, durante un período de tres días, en 261 sujetos varones y mujeres de edades comprendidas entre 45 y los 65 años. El cambio en el

intervalo QTc respecto al valor basal, según el método de corrección de Friedericia, no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No se detectó fesoterodina en plasma tras su administración por vía oral, debido a su rápida y extensa hidrólisis por esterasas plasmáticas inespecíficas.

La biodisponibilidad del metabolito activo es del 52%. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, tras la administración de dosis únicas o múltiples de fesoterodina en dosis comprendidas entre 4 mg y 28 mg, son proporcionales a la dosis. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan después de aproximadamente 5 horas. Se alcanzan niveles plasmáticos terapéuticos tras la primera administración de fesoterodina. No se produce acumulación después de la administración de dosis múltiples.

Distribución

La unión del metabolito activo a las proteínas plasmáticas es baja; aproximadamente el 50% se une a la albúmina y a la alfa-1 glucoproteína ácida. El volumen de distribución medio en el estado estacionario tras infusión intravenosa del metabolito activo es de 169 l.

Biotransformación

Tras su administración por vía oral, fesoterodina se hidroliza rápida y extensamente a su metabolito activo. El metabolito activo se metaboliza posteriormente en el hígado a su metabolito carboxi, carboxi-N-desisopropilo y N-desisopropilo, con participación del CYP2D6 y del CYP3A4. Ninguno de estos metabolitos contribuye significativamente a la actividad antimuscarínica de la fesoterodina. Los valores medios de Cmax y AUC del metabolito activo son superiores en 1,7 y 2 veces, respectivamente, en metabolizadores lentos del CYP2D6, en comparación con los metabolizadotes rápidos.

Eliminación

El metabolismo hepático y la excreción renal contribuyen significativamente a la eliminación del metabolito activo. Tras la administración de fesoterodina por vía oral, aproximadamente el 70% de la dosis administrada se recuperó en la orina, como metabolito activo (16%), metabolito carboxi (34%), metabolito carboxi-N-desisopropilo (18%) o metabolito N-desisopropilo (1%), y una cantidad menor (7%) se recuperó en las heces. La vida media terminal del metabolito activo tras administración oral es de aproximadamente 7 horas y su absorción está limitada por la velocidad.

Edad y sexo

En estas subpoblaciones no se recomienda ningún ajuste de la dosis. Las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina no se afectan de manera significativa por la edad ni por el sexo.

Población pediátrica

No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG 30-80 ml/min), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentó hasta 1,5 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), la Cmax y el AUC aumentaron hasta 2,0 y 2,3 veces, respectivamente.

Inuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Chile-Pugh grado B), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentaron 1,4 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios no clínicos de farmacología de seguridad, toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se han observado efectos clínicamente relevantes, excepto los relacionados con el efecto farmacológico del principio activo.

Los estudios de reproducción han demostrado embriotoxicidad baja para dosis cercanas a las dosis tóxicas para la maternidad (aumento en el número de resorciones y de pérdidas pre-implantación y post-implantación).

Se ha observado que concentraciones supraterapéuticas del metabolito activo de la fesoterodina inhiben la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-â-go-go-related gene- y prolongan la duración del potencial de acción (repolarización del 70 y 90%) en las fibras de Purkinje caninas aisladas. Sin embargo, en perros no anestesiados, el metabolito activo no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT ni sobre el intervalo QTc, a exposiciones plasmáticas por lo menos 33 veces más altas que la media de la concentración plasmática libre máxima en los humanos que son metabolizadores rápidos, y 21 veces más altas que la determinada en los metabolizadores lentos para el CYP2D6, tras la administración de 8 mg de fesoterodina una vez al día.

En un estudio sobre fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones, fesoterodina no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina y femenina a la dosis más elevada evaluada, 45 mg/kg/día. Fesoterodina no tuvo efecto sobre la función reproductora, o el desarrollo embrionario temprano del feto en ratones a dosis no tóxicas para la madre, aunque se observó una ligera disminución de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y fetos viables a la dosis tóxica para la madre de 45 mg/kg/día. El nivel sin efecto observable (NOEL) maternal y el NOEL para los efectos sobre la reproducción y desarrollo embrionario temprano fueron ambos 15 mg/kg/día. En base al área bajo la curva (AUC), la exposición sistémica fue de 0,6 a 1,5 veces superior en ratones que en humanos en el MRHD, mientras que en base al pico de concentración plasmática, la exposición en ratones fue de 5 a 9 veces superior.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Xilitol

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Dibehenato de glicerol

Talco

Recubrimiento pelicular

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (3350)

Talco

Lecitina de soja

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a una temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

TOVIAZ comprimidos de 4 mg y 8 mg están acondicionados en blisters de aluminio-aluminio, en cartones que contienen 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 ó 100 comprimidos. Adicionalmente, los comprimidos de TOVIAZ 4 mg y 8 mg se acondicionan en frascos de HDPE conteniendo 30 ó 90 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TOVIAZ 4 mg comprimidos

EU/1/07/386/001-005

EU/1/07/386/011

EU/1/07/386/013-014

EU/1/07/386/017

EU/1/07/386/019

TOVIAZ 8 mg comprimidos

EU/1/07/386/006-010

EU/1/07/386/012

EU/1/07/386/015-016

EU/1/07/386/018

EU/1/07/386/020

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 abril 2007

Fecha de la última renovación: 20 abril 2012

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Día/mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu.

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