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Velcade (bortezomib) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoVelcade
Código ATCL01XX32
Sustanciabortezomib
FabricanteJanssen-Cilag International NV

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 miligramo de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección intravenosa contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

VELCADE en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con VELCADE se debe iniciar bajo la supervisión de un médico cualificado en el tratamiento de pacientes con cáncer, sin embargo VELCADE puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario (ver sección 6.6).

Posología en el tratamiento de mieloma múltiple en progresión (pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo)

Monoterapia

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se

considera un ciclo de tratamiento. Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de VELCADE después de una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%

(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1 (ver sección 4.4). Los pacientes con neuropatía severa preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con bortezomib.

Gravedad de la neuropatía

Modificación de la posología

Grado 1 (asintomática; pérdida de reflejos

Ninguna

tendinosos profundos o parestesia) sin dolor o

 

pérdida de la función

 

Grado 1 con dolor o Grado 2 (síntomas

Reducir VELCADE a 1,0 miligramo/m2

moderados; limitación de las Actividades

o

instrumentales de la Vida Diaria (AVD)**)

Modificar la pauta de tratamiento de VELCADE

 

a 1,3 mg/m2 una vez a la semana

Grado 2 con dolor o Grado 3 (síntomas graves;

Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta

limitación de los cuidados personales de las

la resolución de los síntomas de toxicidad.

AVD***)

Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la

 

administración de VELCADE a dosis reducida

 

de 0,7 miligramos/m2 una vez a la semana.

Grado 4 (consecuencias que ponen en peligro la

Suspender VELCADE

vida; está indicada una intervención urgente)

 

y/o neuropatía autónoma grave

 

*Basado en las modificaciones de posología realizadas en los estudios Fase II y III sobre mieloma múltiple y en la experiencia postcomercialización. Clasificación basada en los Criterios de Toxicidad Comunes del NCI (CTCAE), versión 4.0.

**Actividades instrumentales de la Vida Diaria: se refieren a preparar comidas, comprar comida o ropa, usar el teléfono, manejar dinero, etc;

***Cuidados personales de las Actividades de la Vida Diaria: se refieren a asearse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el inodoro, tomar medicamentos y no estar postrado en cama.

Tratamiento de combinación con doxorubicina liposomal pegilada

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana, durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Doxorubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con VELCADE, en una perfusión intravenosa de 1 hora, después de la inyección de VELCADE.

Se pueden administrar hasta 8 ciclos de este tratamiento de combinación siempre que los pacientes no hayan progresado y toleren el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden continuar con el tratamiento durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de respuesta completa, incluso si esto precisara tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen disminuyendo después de 8 ciclos pueden también continuar siempre que el tratamiento sea tolerado y los pacientes continúen respondiendo al tratamiento.

Para más información con respecto a doxorubicina liposomal pegilada, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Combinación con dexametasona

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Los pacientes que alcancen una respuesta o una enfermedad estable después de 4 ciclos de este tratamiento de combinación pueden continuar recibiendo el mismo tratamiento de combinación hasta un máximo de 4 ciclos adicionales.

Para más información con respecto a dexametasona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Ajustes de la dosis del tratamiento combinado en los pacientes con mieloma múltiple en progresión

Si desea información sobre los ajustes de la dosis de VELCADE en tratamiento combinado, siga las instrucciones para la modificación de la dosis que se describen en el apartado anterior sobre la monoterapia.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Tratamiento de combinación con melfalán y prednisona

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa en combinación con melfalán y prednisona oral como se muestra en la Tabla 2. Un periodo de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1-4, VELCADE se administra dos veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5-9, VELCADE se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE. Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.

Se administran nueve ciclos de tratamiento de este tratamiento de combinación.

Tabla 2:

Posología recomendada para VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

 

 

 

 

VELCADE dos veces a la semana (ciclos 1-4)

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Día

--

--

Día

Día

Día

Período

 

Día

Día

Día

Día

Período

 

 

 

de

de

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Día

Día

Día

Día

--

--

Período

--

--

--

--

Período

P (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

VELCADE

una vez a la semana (ciclos 5-9)

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Día

--

--

--

Día 8

Período

 

Día 22

Día 29

Período

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

de

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Día

Día

Día

Día

 

--

Período

 

--

 

 

 

Período

P (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

Vc = VELCADE; M = melfalán, P = prednisona

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación con melfalán y prednisona

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l

Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial

Tabla 3: Modificaciones de la posología durante ciclos posteriores del tratamiento con VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad hematológica durante un ciclo

Considerar una reducción de la dosis de

 

Si en el ciclo anterior se observa

 

neutropenia Grado 4 prolongada o

melfalán de un 25% en el siguiente ciclo.

 

trombocitopenia, o trombocitopenia con

 

 

hemorragia

 

 

Si en una dosis diaria de VELCADE el

Se debe interrumpir el tratamiento de

 

recuento de plaquetas es ≤ 30 x 109/l o

VELCADE

 

ANC ≤ 0,75 x 109/l (otro día diferente al

 

 

día 1)

 

 

Si en un ciclo se interrumpen varias dosis

Se debe reducir la dosis de VELCADE en nivel

 

de VELCADE (≥ 3 dosis durante la

de dosis 1 (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de

 

administración de dos veces a la semana o

1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 dosis durante la administración

 

 

semanal)

 

 

 

 

Grado ≥ 3 toxicidades no hematológicas

Se debe interrumpir el tratamiento de

VELCADE hasta que los síntomas de la

 

 

toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o la

 

 

situación inicial. Después, se puede iniciar de

 

 

nuevo con VELCADE con una reducción del

 

 

nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o

 

 

de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor

 

 

neuropático relacionado con VELCADE y/o la

 

 

neuropatía periférica, mantenga y/o modifique

 

 

VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos (tratamiento de inducción)

Tratamiento de combinación con dexametasona

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación.

Tratamiento de combinación con dexametasona y talidomida

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este periodo de 4 semanas se considera

un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Talidomida se administra por vía oral a dosis de 50 mg al día en los días 1-14, aumentando la dosis a 100 mg en caso de ser tolerado en los días 15-28 y posteriormente se puede aumentar la dosis a

200 mg al día a partir del ciclo 2 (ver Tabla 4).

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación. Se recomienda que los pacientes con al menos una respuesta parcial reciban dos ciclos adicionales.

Tabla 4: Posología del tratamiento con VELCADE en combinación en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Vc+ Dx

 

 

Ciclos 1 a 4

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

 

Día 8, 11

 

Período de descanso

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Ciclo 1

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

Día 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

descanso

 

T 50 mg

Diario

 

Diario

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Diario

Diario

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ciclos 2 a 4b

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

Día 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

descanso

 

T 200 mga

Diario

 

Diario

 

Diario

Diario

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida

 

 

 

 

 

 

 

aLa dosis de talidomida se aumenta a 100 mg a partir de la semana 3 del Ciclo 1 sólo si la dosis de 50 mg se tolera y se aumenta a 200 mg a partir del Ciclo 2 en adelante si la dosis de 100 mg se tolera.

bEn pacientes que alcancen al menos una respuesta parcial después de 4 ciclos de tratamiento, se pueden administrar hasta 6 ciclos de tratamiento

Ajustes de la dosis en pacientes que sean candidatos a recibir un trasplante

Para los ajustes de dosis de VELCADE se deben seguir las instrucciones para la modificación de dosis que se describen en monoterapia.

Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se debe considerar las reducciones de dosis adecuadas en estos productos de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Posología en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que no han sido previamente tratados

Tratamiento de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un periodo de 10 días de descanso en los días 12-21. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de VELCADE, aunque en pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les puede administrar 2 ciclos adicionales de VELCADE. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Los siguientes medicamentos son administrados mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE de 3 semanas: rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de 50 mg/m2.

Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/ l y el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1.500 células/ l

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/ l en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

Las toxicidades no hematológicas se deben resolver a Grado 1 o situación inicial.

El tratamiento con VELCADE se debe interrumpir ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica (excluyendo neuropatía) de Grado ≥ 3 relacionada con VELCADE o de toxicidad hematológica de Grado ≥ 3 (ver también la sección 4.4). Para ajustes de dosis, ver la Tabla 5 a continuación.

De acuerdo con la práctica clínica habitual, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración. Cuando sea clínicamente apropiado, se deben considerar transfusiones de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Tabla 5: Ajuste de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad Hematológica

 

 

 

Neutropenia con fiebre Grado ≥ 3,

El tratamiento con VELCADE se debe

 

neutropenia de más de 7 días de duración

interrumpir hasta 2 semanas hasta que el

 

de Grado 4, un recuento de plaquetas

paciente tenga un ANC ≥ 750 células/ l y

 

< 10.000 células/ l

recuento de plaquetas ≥ 25.000 células/ l.

 

 

 

Si, después de haber interrumpido

 

 

 

VELCADE, la toxicidad no se resuelve,

 

 

 

como se define más arriba, se debe

 

 

 

suspender VELCADE.

 

 

Si la toxicidad se resuelve, es decir, el

 

 

 

paciente tiene un ANC ≥ 750 células/ l y

 

 

 

un recuento de plaquetas

 

 

 

≥ 25.000 células/ l, se puede iniciar de

 

 

 

nuevo VELCADE con una reducción de

 

 

 

un nivel de dosis (de 1,3 mg/m2 a

 

 

 

1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).

 

Si en un día de administración de dosis

Se debe interrumpir el tratamiento de

 

(otro día diferente al Día 1 de cada ciclo)

VELCADE

 

de VELCADE el recuento de plaquetas es

 

 

 

< 25.000 células/ l o ANC

 

 

 

< 750 células/ l

 

 

Toxicidades no hematológicas de Grado ≥ 3

Se debe interrumpir el tratamiento de

consideradas relacionadas con VELCADE

VELCADE hasta que los síntomas de la

 

 

toxicidad se hayan resuelto a Grado 2 o mejor.

 

 

Después, se puede iniciar de nuevo VELCADE

 

 

con una reducción de un nivel de dosis (de

 

 

1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a

 

 

0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático y/o la

 

 

neuropatía periférica relacionados con

 

 

VELCADE, mantenga y/o modifique

 

 

VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se deben considerar las reduciones de dosis adecuadas en estos medicamentos de acuerdo con las recomendaciones de la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple o con linfoma de células del manto.

No hay estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas en esta población.

En un estudio en linfoma de células del manto en pacientes no tratados previamente, el 42,9% y el 10,4% de los pacientes expuestos a VELCADE estaban en un rango de 65-74 años y ≥ 75 años de edad, respectivamente. En pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes, VcR-CAP así como R-CHOP, fueron menos tolerados (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con VELCADE con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente (Ver Tabla 6 y secciones 4.4 y 5.2).

Tabla 6: Modificación de la dosis de inicio recomendada para VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de

Concentración de

Concentración

Modificación de la dosis de inicio

insuficiencia

bilirrubina

de SGOT (AST)

 

hepática*

 

 

 

Leve

≤ 1,0x LSN

> LSN

Ninguna

> 1,0x 1,5x LSN

Cualquiera

Ninguna

 

Moderada

> 1,5x 3x LSN

Cualquiera

Reducir VELCADE a 0,7 mg/m2 en el

Grave

> 3x LSN

Cualquiera

primer ciclo de tratamiento.

 

 

 

Considerar el aumento de la dosis a

 

 

 

1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a

 

 

 

0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en

 

 

 

función de la tolerabilidad del

 

 

 

paciente.

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior del rango normal.

*De acuerdo a la clasificación NCI Organ Dysfunction Working Group para clasificar la insuficiencia hepática (leve, moderada, grave).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de VELCADE no ha sido establecida en niños menores de 18 años (ver secciones 5.1 y 5.2). Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable está disponible únicamente para administración intravenosa.

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable está disponible para administración intravenosa o subcutánea.

VELCADE no se debe administrar por otras vías. La administración por vía intratecal ha provocado casos de muerte.

Inyección intravenosa

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar unicamente por vía intravenosa. La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos para sus instrucciones de administración.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al boro o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos para contraindicaciones adicionales.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con VELCADE. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo (ver sección 4.6).

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios con pacientes con mieloma múltiple en recaída tratados con VELCADE y en pacientes con LCM no tratados previamente tratados con VELCADE en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP), una de las toxicidades hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia transitoria. Los niveles de plaquetas más bajos se alcanzaron en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se recuperó el nivel basal en el siguiente ciclo. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40% de la situación inicial en los estudios de mieloma múltiple en monoterapia y el 50% en el estudio de LCM. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial

< 75.000/microlitro ( l), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/microlitro ( l) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/microlitro ( l); en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/microlitro ( l), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de

≤ 25.000 /μl durante el estudio.

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), hubo una mayor incidencia (56,7% frente a 5,8%) de trombocitopenia Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento con VELCADE (VcR-CAP) comparado con el grupo no tratado con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la incidencia global de los eventos hemorrágicos de todos los grados (6,3% en el grupo VcR-CAP y 5,0% en el grupo R-CHOP) y también en cuanto a los eventos hemorrágicos Grado 3 y superior (VcR-CAP: 4 pacientes [1,7%]; R- CHOP: 3 pacientes [1,2%]). En el grupo VcR-CAP, el 22,5% de los pacientes recibieron trasfusiones de plaquetas en comparación con el 2,9% de los pacientes del grupo R-CHOP.

Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con VELCADE. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento con VELCADE debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/microlitro ( l) o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤ 30.000/microlitro ( l)(ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.

Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE. Se debe considearar la trasfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado (ver sección 4.2).

En pacientes con LCM, se observó entre ciclos neutropenia transitoria que fue reversible, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos fueron más bajos en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se resolvió a la situación inicial en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, se administró soporte con factores estimulantes de colonias al 78% de los pacientes del brazo VcR-CAP y al 61% de los pacientes del brazo R-CHOP. Debido a que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se puede administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración (ver sección 4.2).

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con VELCADE.

En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con VELCADE+Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente).

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), la incidencia de infección por herpes zóster fue del 6,7% en el brazo VcR-CAP y del 1,2% en el brazo R-CHOP (ver sección 4.8).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con VELCADE, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y VELCADE. Se debe considerar la profilaxis antiviral. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de rituximab para más información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con VELCADE. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de VELCADE. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con VELCADE si se diagnostica LMP.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis o la pauta de VELCADE (ver sección 4.2). La neuropatía ha sido manejada con medidas de soporte y otros tratamientos.

Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben VELCADE en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p.ej. talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrumpción del tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con VELCADE (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo VELCADE. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen SEPR, han de interrumpir el tratamiento con VELCADE.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con VELCADE.

En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con VELCADE a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben VELCADE y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).

Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de

CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de 17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso

concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.

En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3). VELCADE no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con VELCADE.

Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de la talidomida. Los pacientes que reciban VELCADE en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de la talidomida. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de la talidomida para información adicional.

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con VELCADE.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con VELCADE (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

Mieloma Múltiple

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con VELCADE. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7. En total, VELCADE fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a

< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación

Clasificación por

 

 

órgano y sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

Frecuentes

Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía*,

infestaciones

 

Herpes simple*, Infección fúngica*

 

Poco

Infección*, Infecciones bacterianas*, Infecciones virales*, Sepsis

 

frecuentes

(incluyendo shock séptico)*, Bronconeumonía, Infección por

 

 

virus herpes*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia

 

 

(incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección

 

 

relacionada con el dispositivo, Infección cutánea*, Infección de

 

 

oído*, Infección por estafilococos, Infección dental*

 

Raras

Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de

 

 

Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome

 

 

de fatiga postviral

Neoplasias

Raras

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de

benignas,

 

células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna*

malignas y no

 

 

especificadas (incl

 

 

quistes y pólipos)

 

 

Trastornos de la

Muy

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

sangre y del

frecuentes

 

sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia*, Linfopenia*

 

Poco

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatía*, Leucocitosis*,

 

frecuentes

Linfadenopatía, Anemia hemolítica#

 

Raras

Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis*,

 

 

Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Púrpura

 

 

trombocitopénica, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis

 

 

hemorrágica, Infiltración linfocítica

Trastornos del

Poco

Angioedema#, Hipersensibilidad*

sistema

frecuentes

 

inmunológico

Raras

Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por

 

 

inmunocomplejos de tipo III

Trastornos

Poco

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreción inadecuada

endocrinos

frecuentes

de hormona antidiurética

 

Raras

Hipotiroidismo

Trastornos del

Muy

Pérdida de apetito

metabolismo y de

frecuentes

 

la nutrición

Frecuentes

Deshidratación, Hipopotasemia*, Hiponatremia*, Glucemia

 

 

anormal*, Hipocalcemia*, Alteraciones enzimáticas*,

 

Poco

Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento*,

 

frecuentes

Hipomagnesemia*, Hipofosfatemia*, Hiperpotasemia*,

 

 

Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Ácido úrico anormal*,

 

 

Diabetes mellitus*, Retención de líquidos

 

Raras

Hipermagnesiemia*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico*,

 

 

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipovolemia,

 

 

Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Trastorno metabólico,

 

 

Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina

 

 

B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol

Trastornos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del estado de ánimo*, Trastorno de

psiquiátricos

 

ansiedad*, Trastornos y alteraciones del sueño*

 

Poco

Trastorno mental*, Alucinaciones*, Trastorno psicótico*,

 

frecuentes

Confusión*, Inquietud

 

Raras

Ideación suicida*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución

 

 

de la libido

Trastornos del

Muy

Neuropatías*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*,

sistema nervioso

frecuentes

Neuralgia*

 

Frecuentes

Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo

 

 

síncope), Mareo*, Disgeusia*, Letargo, Cefalea*

 

Poco

Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia*,

 

frecuentes

Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio*,

 

 

Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)*, Encefalopatía*,

 

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad,

 

 

Trastornos convulsivos*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del

 

 

habla*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática,

 

 

Trastorno de la atención, Reflejos anormales*, Parosmia

 

Raras

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraneal (incluyendo

 

 

subaracnoidea)*, Edema cerebral, Accidente isquémico

 

 

transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo,

 

 

Neuropatía autónoma, Parálisis craneal*, Parálisis*, Paresia*,

 

 

Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno

 

 

cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad

 

 

psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo

 

 

NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE,

 

 

Radiculitis, Babeo, Hipotonía

Trastornos

Frecuentes

Hinchazón de ojo*, Trastornos de la visión*, Conjuntivitis*

oculares

Poco

Hemorragia ocular*, Infección de los párpados*, Inflamación

 

frecuentes

ocular*, Diplopía, Ojo seco*, Irritación ocular*, Dolor de ojo,

 

 

Aumento del lagrimeo, Secreción ocular

 

Raras

Lesión corneal*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno

 

 

ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida,

 

 

Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de

 

 

deterioro de la visión (hasta ceguera)*

Trastornos del

Frecuentes

Vértigo*

oído y del

Poco

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, Hipoacusia (hasta e incluyendo

laberinto

frecuentes

sordera), Molestias de oídos*

 

Raras

Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído

 

 

NE

Trastornos

Poco

Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria*, Fibrilación

cardíacos

frecuentes

cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca

 

 

(incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*,

 

 

Arritmia*, Taquicardia*, Palpitaciones, Angina de pecho,

 

 

Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)*, Miocardiopatía*,

 

 

Disfunción ventricular*, Bradicardia

 

Raras

Aleteo auricular, Infarto de miocardio*, Bloqueo

 

 

auriculoventricular*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock

 

 

cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos

 

 

de la válvula cardiaca*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal

Trastornos

Frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática, Hipertensión*

vasculares

Poco

Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda*,

 

frecuentes

Hemorragia*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso

 

 

circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis,

 

 

Rubefacción*, Hematoma (incluyendo perirrenal)*, Insuficiencia

 

 

circulatoria periférica*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo

 

 

ocular)*

 

Raras

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

 

 

Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa

Trastornos

Frecuentes

Disnea*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias

respiratorios,

 

altas/bajas*, Tos*

torácicos y

Poco

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

mediastínicos

frecuentes

(incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#,

 

 

Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica*,

 

 

Hipoxemia*, Congestión de vías respiratorias*, Hipoxia,

 

 

Pleuritis*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias

 

Raras

Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo,

 

 

Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar,

 

 

Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis

 

 

respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno

 

 

bronquial*, Hipocapnia*, Neumopatía intersticial, Infiltración

 

 

pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento

 

 

de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta,

 

 

Síndrome de tos de vías aéreas superiores

Trastornos

Muy

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estreñimiento

gastrointestinales

frecuentes

 

 

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

 

 

Dispepsia, Estomatitis*, Distensión abdominal, Dolor

 

 

orofaríngeo*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal

 

 

y esplénico)*, Trastorno oral*, Flatulencia

 

Poco

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, Hinchazón de

 

frecuentes

los labios*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción

 

 

en el intestino delgado, Íleo)*, Molestias abdominales, Úlceras

 

 

bucales*, Enteritis*, Gastritis*, Sangrado gingival, Enfermedad

 

 

por reflujo gastroesofágico*, Colitis (incluyendo colitis por

 

 

Clostridium difficile)*, Colitis isquémica#, Inflamación

 

 

gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable,

 

 

Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la

 

 

motilidad gastrointestinal*, Trastorno de las glándulas salivales*

 

Raras

Pancreatitis aguda, Peritonitis*, Edema lingual*, Ascitis,

 

 

Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal,

 

 

Fecaloma*, Úlcera y perforación gastrointestinal*, Hipertrofia

 

 

gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas*,

 

 

Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos

 

 

intestinales, Proctalgia, Heces anómalas

Trastornos

Frecuentes

Alteración de las enzimas hepáticas*

hepatobiliares

Poco

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis*,

 

frecuentes

Colestasis

 

Raras

Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-

 

 

Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática,

 

 

Colelitiasis

Trastornos de la

Frecuentes

Exantema*, Prurito*, Eritema, Piel seca

piel y del tejido

Poco

Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril

subcutáneo

frecuentes

aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#,

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis*, Trastorno capilar*,

 

 

Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea*,

 

 

Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#,

 

 

Acné*, Ampolla*, Trastorno de la pigmentación*

 

Raras

Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome

 

 

de eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea,

 

 

Lividez reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de

 

 

fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE,

 

 

Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas

Trastornos

Muy

Dolor musculoesquelético*

musculoesquelétic

frecuentes

 

os y del tejido

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor de las extremidades, Debilidad

conjuntivo

 

muscular

 

Poco

Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis*,

 

frecuentes

Rigidez articular, Miopatías*, Sensación de pesadez

 

Raras

Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular,

 

 

Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo,

 

 

Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido

 

 

conjuntivo*, Quiste sinovial

Trastornos renales

Frecuentes

Insuficiencia renal*

y urinarios

Poco

Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica*, Infección

 

frecuentes

urinaria*, Signos y síntomas en las vías urinarias*, Hematuria*,

 

 

Retención urinaria, Trastorno de la micción*, Proteinuria,

 

 

Azoemia, Oliguria*, Polaquiuria

 

Raras

Irritación de vejiga

Trastornos del

Poco

Hemorragia vaginal, Dolor genital*, Disfunción eréctil

aparato

frecuentes

 

reproductor y de

Raras

Trastorno testicular*, Prostatitis, Trastorno mamario en las

la mama

 

mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor

 

 

pélvico, Úlceras vulvares

Trastornos

Raras

Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis

congénitos,

 

 

familiares y

 

 

genéticos

 

 

Trastornos

Muy

Pirexia*, Fatiga, Astenia

generales y

frecuentes

 

alteraciones en el

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor*, Malestar*

lugar de

Poco

Deterioro de la salud física general*, Edema facial*, Reacción en

administración

frecuentes

el lugar de inyección*, Trastorno de las mucosas*, Dolor

 

 

torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío,

 

 

Extravasación*, Complicación relacionada con el catéter*,

 

 

Cambio en la sed*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la

 

 

temperatura corporal*, Dolor en el lugar de inyección*

 

Raras

Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia

 

 

en el lugar de inyección*, Hernia (incluyendo de hiato)*,

 

 

Deterioro de la cicatrización*, Inflamación, Flebitis en el lugar

 

 

de inyección*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera,

 

 

Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del

 

 

catéter, Sensación de cuerpo extraño

Exploraciones

Frecuentes

Adelgazamiento

complementarias

Poco

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Aumento

 

frecuentes

de peso, Análisis sanguíneo anormal*, Aumento de la proteína C

 

 

reactiva

 

Raras

Gases sanguíneos anormales*, Alteraciones del

 

 

electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*,

 

 

Alteración del índice normalizado internacional*, Descenso del

 

 

pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de

 

 

la troponina I, Serología e identificación vírica*, Análisis de

 

 

orina anormal*

Lesiones

Poco

Caídas, Contusiones

traumáticas,

frecuentes

 

intoxicaciones y

Raras

Reacción a la transfusión, Fracturas*, Escalofríos*, Lesión

complicaciones de

 

facial, Lesión articular*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor

procedimientos

 

relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación*

terapéuticos

 

 

Procedimientos

Raras

Activación de macrófagos

médicos y

 

 

quirúrgicos

 

 

NE = no especificado

 

 

*Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

#Reacción adversa postcomercialización

Linfoma de Células del Manto (LCM)

El perfil de seguridad de VELCADE en 240 pacientes con LCM tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) frente a

242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R- CHOP] fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación (VcR-CAP) fueron infección por hepatitis B

(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a VELCADE. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo VcR-CAP y con al menos una relación

causal posible o probable con los componentes del brazo VcR-CAP. También están incluidas las reacciones adversas identificadas en el brazo VcR-CAP que los investigadores consideraron con al menos una relación causal posible o probable con VELCADE en base a datos históricos en los estudios de mieloma múltiple.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con VcR-CAP

Sistema de

 

 

Clasificación de

 

 

órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

Muy

Neumonía*

infestaciones

frecuentes

 

 

Frecuentes

Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Herpes zóster (incluyendo

 

 

diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes*,

 

 

Infecciones bacterianas*, Infección de las vías respiratorias

 

 

altas/bajas*, Infección fúngica*, Herpes simple*

 

Poco

Hepatitis B, Infección*, Bronconeumonía

 

frecuentes

 

Trastornos de la

Muy

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

sangre y del

frecuentes

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

sistema linfático

Poco

Pancitopenia*

 

frecuentes

 

Trastornos del

Frecuentes

Hipersensibilidad*

sistema

Poco

Shock anafiláctico

inmunológico

frecuentes

 

Trastornos del

Muy

Pérdida de apetito

metabolismo y de

frecuentes

 

la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia*, Glucemia anormal*, Hiponatremia*, Diabetes

 

 

mellitus*, Retención de líquidos

 

Poco

Síndrome de lisis tumoral

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del sueño*

psiquiátricos

 

 

Trastornos del

Muy

Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*

sistema nervioso

frecuentes

 

 

Frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento

 

 

(incluyendo síncope), Encefalopatía*, Neuropatía periférica

 

 

sensitivomotora, Mareo*, Disgeusia*, Neuropatía autónoma

 

 

 

 

Poco

Desequilibrio del sistema nervioso autónomo

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Trastornos de la visión*

oculares

 

 

Trastornos del

Frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*

oído y del

Poco

Vértigo*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera)

laberinto

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia*,

cardíacos

 

Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular

 

 

izquierda y derecha)*, Isquemia miocárdica, Disfunción

 

 

ventricular*

 

Poco

Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico)

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Hipertensión*, Hipotensión*, Hipotensión ortostática

vasculares

 

 

Trastornos

Frecuentes

Disnea*, Tos*, Hipo

respiratorios,

Poco

Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar,

torácicos y

frecuentes

Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar

mediastínicos

 

(incluyendo agudo)

Trastornos

Muy

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estomatitis*,

gastrointestinales

frecuentes

Estreñimiento

 

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

 

 

Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo*,

 

 

Gastritis*, Úlceras bucales*, Molestias abdominales, Disfagia,

 

 

Inflamación gastrointestinal*, Dolor abdominal (incluyendo

 

 

dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*

 

 

 

 

Poco

Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático)

hepatobiliares

Poco

Insuficiencia hepática

 

frecuentes

 

Trastornos de la

Muy

Trastorno capilar*

piel y del tejido

frecuentes

 

subcutáneo

Frecuentes

Prurito*, Dermatitis*, Exantema*

Trastornos

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor musculoesquelético*, Dolor de

musculoesquelétic

 

las extremidades

os y del tejido

 

 

conjuntivo

 

 

Trastornos renales

Frecuentes

Infección urinaria*

y urinarios

 

 

Trastornos

Muy

Pirexia*, Fatiga, Astenia

generales y

frecuentes

 

alteraciones en el

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el

lugar de

 

lugar de inyección*, Malestar*

administración

 

 

Exploraciones

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*,

complementarias

 

Adelgazamiento, Aumento de peso

*Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reactivación del virus Herpes zóster

Mieloma Múltiple

Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

Linfoma de células del manto

Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo VcR-CAP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento VcR-CAP fue del 10,7% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

En el grupo de pacientes no tratados con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8% (n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron VELCADE en combinacion con rituximab,

ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP). La incidencia global de las infecciones por hepatitis B fue similar en pacientes tratados con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2% respectivamente).

Neuropatía periférica en tratamientos en combinación

Mieloma Múltiple

En los ensayos en los que VELCADE fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY- 3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la siguiente tabla:

Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VAD

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidencia de NP (%)

 

 

 

 

Todos los grados de NP

≥ Grado 2 NP

≥ Grado 3 NP

< 1

Interrupción por NP (%)

< 1

VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitiva, y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002 en que VELCADE se administró con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se presenta en la tabla a continuación:

Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidencia de NP (%)

 

 

Todos los grados de NP

≥ Grado 2 NP

≥ Grado 3 NP

Interrupción por NP (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo VcR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y

≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes VcR-CAP y R- CHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos VcR-CAP fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída

En un estudio en el que el retratamiento con VELCADE fue administrado a 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que incluía VELCADE, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.

Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (MMY-3002 VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona

(60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el 63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min era semejante (3% en cada grupo).

En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en VELCADE. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11:

Tabla 11: Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

Variable de eficacia

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tiempo hasta la progresión

 

 

 

Acontecimientos n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianaa (95% CI)

20,7 mo

 

15,0 mo

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Razón de Riesgob

 

0,54

 

(95% CI)

 

(0,42; 0,70)

p-valor c

 

0,000002

Supervivencia libre de progresión

 

 

 

Acontecimientos n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa

18,3 mo

 

14,0 mo

(95% CI)

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Razón de Riesgob

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

p-valor c

 

0,00001

Supervivencia global*

 

 

 

Acontecimientos (muertes) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 mo

 

43,1 mo

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Razón de Riesgosb

 

0,695

(95% CI)

(0,567; 0,852)

p-valor c

 

0,00043

Tasa de respuestas

n = 337

 

n = 331

poblacióne n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-valord

< 10-10

 

Reducción de la proteína M sérica

n = 336

 

n = 331

poblacióng n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tiempo hasta la primera respuesta en CR +

 

 

 

PR

 

 

 

Mediana

1,4 mo

 

4,2 mo

Medianaa de duración de la respuesta

 

 

 

CRf

24,0 mo

 

12,8 mo

CR+PRf

19,9 mo

 

13,1 mo

Tiempo al siguiente tratamiento

 

 

 

Acontecimientos n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medianaa

27,0 mo

 

19,2 mo

(95% CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Razón de Riesgob

0,557

 

(95% CI)

(0,462; 0,671)

 

p-valor c

< 0,000001

 

aEstimación de Kaplan-Meier.

bRazón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja para VMP

cp-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: 2-microglobulina, albúmina, y región

dp-valor para Índice de Respuesta (CR+PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para los factores de estratificación

eLa población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

fCR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

gTodos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora

*

Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses

 

mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea

Se han realizado dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos Fase III (IFM-2005-01, MMY- 3010) para demostrar la seguridad y eficacia de VELCADE en combinaciones doble y triple con otros agentes quimioterápicos, como tratamiento de inducción previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó VELCADE en combinación con dexametasona [VcDx,

n = 240] con vincristina-adriamicina-dexametasona [VAD, n = 242]. Los pacientes del grupo VcDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días 1 a 4 y días de 9 a 12, en los Ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los Ciclos 3 y 4).

198 (82%) de los pacientes y 208 (87%) de los pacientes de los grupos VAD y VcDx respectivamente, recibieron trasplantes autólogos de progenitores hematopoyéticos; la mayoría de los pacientes recibieron un único trasplante. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% eran varones y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VAD y 11 semanas para el grupo VcDx. La mediana del número de ciclos recibidos para ambos grupos fue de 4 ciclos.

La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta (CR+nCR) post-inducción. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona. Las variables de eficacia secundarias incluyeron tasas de respuesta post-trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

Variables

VcDx

VAD

OR; 95% IC; valor pa

IFM-2005-01

N = 240 (población ITT)

N = 242 (población ITT)

 

 

RR (Post-inducción)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58

(1,37; 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3; 66,9)

2,18

(1,46; 3,24); < 0,001

% (95% IC)

 

 

 

 

RR (Post-trasplante)b

 

 

 

 

CR+nCR

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98

(1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR+VGPR+PR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34

(0,87; 2,05); 0,179

% (95% IC)

 

 

 

 

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades.

*Variable principal

aOR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

bSe refiere a la tasa de respuesta después del segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante

(42/240 [18% ] en el grupo VcDx y 52/242 [21%] en el grupo VAD).

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con VELCADE en combinación con talidomida y dexametasona [VcTDx, n = 130] frente a talidomida -dexametasona [TDx, n = 127]. Los pacientes en el grupo de VcTDx recibieron 6 ciclos de cuatro semanas, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 administrados dos veces por semana en los días 1, 4, 8, y 11, seguido de un período de descanso de 17 días desde el día 12 hasta el día 28), dexametasona (40 mg administrado por vía oral en los días 1 a 4 y días 8 a 11), y talidomida (50 mg al día administrado por vía oral en los días 1-14, aumentado a 100 mg en los días 15-28 y posteriormente a 200 mg al día).

105 (81%) de los pacientes y 78 (61%) de los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente, recibieron un único trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente tenían una mediana de edad de 57 frente a 56 años, el 99% frente al 98% de los pacientes eran caucásicos y 58% frente al 54% eran varones. En el grupo de VcTDx el 12% de los pacientes se clasificaron como citogenéticamente de alto riesgo frente al 16% de los pacientes en el grupo de TDx. La mediana de duración del tratamiento fue de 24,0 semanas y la mediana del número de ciclos de tratamiento recibidos fue de 6,0 y fue uniforme en todos los grupos de tratamiento.

Las variables principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta (CR+nCR) post- inducción y post-trasplante. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona y talidomida. Las variables de eficacia secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

Variables

VcTDx

TDx

OR; 95% IC; valor pa

MMY-3010

N = 130 (población

N = 127 (población

 

 

 

ITT)

ITT)

 

 

*RR (Post-inducción)

 

 

 

(2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

CR+nCR+PR % (95%

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46

(1,90; 6,27); < 0,001a

IC)

 

 

 

 

*RR (Post-trasplante)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

CR+nCR+PR % (95%

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57); < 0,001a

IC)

 

 

 

 

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades;

*Variable principal

a

OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los

 

factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel. Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de VELCADE (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de

1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo (APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos

2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente.

En el ensayo Fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 14), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del

estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de VELCADE.

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.

En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 31% (21/67).

Tabla 14: Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III (APEX) y Fase II

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

Todos los pacientes

1 línea previa de

> 1 línea previa de

≥ 2 líneas

 

tratamiento

tratamiento

previas

 

 

 

Tiempo

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

relacionado

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

acontecimientos

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo hasta la

189b

106b

212d

169d

148b

87b

 

Progresión (TTP),

días

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

1 año

80d

66d

89d

72d

superviviencia, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Mejor respuesta

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

Respuesta

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

Completa (CR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR) +

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

Respuesta Casi

 

 

 

 

 

 

 

Completa (nCR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR)+

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Casi

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

Completa (nCR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Casi

 

 

 

 

 

 

 

Completa (nCR)+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR)+Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Mínima (MR)

 

 

 

 

 

 

 

Duración

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Mediana

Días (meses)

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo a la

 

 

 

 

 

 

 

respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

38*

Completa (CR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR) (días)

 

 

 

 

 

 

 

aPoblación por intención de tratar (ITT)

bp-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p < 0,0001

cLa población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.

dp-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

*Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa (CR) = Respuesta Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-)); Respuesta Casi Completa (nCR) = Respuesta Completa (CR)

(Inmunofijación positiva (IF+)) NA = no aplicable, NE = no estimada TTP = Tiempo hasta la Progresión CI = Intervalo de Confianza

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

CR = Respuesta Completa; nCr = Respuesta Casi Completa PR = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta [Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)] con el tratamiento de combinación.

Tratamiento combinado con VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en 646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada frente a VELCADE en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían presentado progresión durante el tratamiento basado

en antraciclinas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el TTP, y los criterios secundarios fueron la supervivencia global y la ORR (CR+PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos de TTP) provocó la terminación prematura del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de TTP del 45 % (IC 95 %: 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes tratados con la combinación de VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron VELCADE en monoterapia, en comparación con 9,3 meses en los tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada. Estos resultados, pese a no estar maduros, constituyeron el análisis final definido en el protocolo.

El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de 8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con VELCADE en monoterapia y de 33 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con VELCADE y dexametasona

Al no existir ninguna comparación directa entre VELCADE y VELCADE combinado con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, se realizó un análisis estadístico de datos pareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de VELCADE en combinación con dexametasona (estudio de fase II abierto MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de VELCADE en monoterapia de diferentes estudios de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.

El análisis de datos pareados es un método estadístico en el cual los pacientes del grupo de tratamiento (p. ej., VELCADE combinado con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (p. ej., VELCADE) se hacen comparables con respecto a los factores de confusión mediante el emparejamiento individual de los sujetos del estudio. De este modo se minimizan los efectos de los factores de confusión observados a la hora de calcular los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.

Se identificaron 127 pares emparejados de pacientes. El análisis demostró una mejora de ORR (CR+PR) (razón de probabilidades: 3,769; IC 95%: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (razón de riesgos: 0,511; IC 95%: 0,309-0,845; p = 0,008) y TTP (razón de riesgos: 0,385; IC 95%: 0,212-0,698;

p = 0,001) para VELCADE en combinación con dexametasona con respecto a VELCADE en monoterapia.

Se dispone de información limitada sobre el retratamiento con VELCADE en mieloma múltiple en recaída.

El estudio abierto Fase II, de un solo brazo, MMY-2036 (RETRIEVE), se realizó para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con VELCADE. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad) con mieloma múltiple que anteriormente habían presentado al menos respuesta parcial a un régimen que contenía VELCADE, fueron retratados en el momento de la progresión. Al menos 6 meses después del tratamiento anterior, VELCADE se inició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m2

(n = 93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos en monoterapia o en combinación con dexametasona de acuerdo al estándar de tratamiento. Dexametasona se administró en combinación con VELCADE a 83 pacientes en el Ciclo 1 y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona a lo largo de los ciclos de retratamiento con VELCADE.

La variable principal fue la mejor respuesta confirmada al retratamiento, evaluada según los criterios EBMT. La mejor tasa de respuesta global (CR+PR), al retratamiento en 130 pacientes fue del 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (LCM) no tratado previamente

El estudio LYM-3002 fue un estudio Fase III, aleatorizado, abierto que compara la eficacia y seguridad de la combinación de VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP; n = 243) con la de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP; n = 244) en pacientes adultos con LCM no tratados previamente (Estadio II, III o IV). Los pacientes en el brazo de tratamiento VcR-CAP recibieron VELCADE (1,3 mg/m2; en los días 1, 4, 8,

11, periodo de descanso los días 12-21), rituximab a dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; doxorubicina a dosis de 50 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; y prednisona a dosis de 100 mg/m2 por vía oral en el día 1 hasta el día 5 de los 21 días del ciclo de tratamiento de VELCADE. En pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les administró 2 ciclos adicionales de VELCADE.

La variable principal de eficacia fue supervivencia libre de progresión conforme a la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI). Las variables secundarias incluyeron, tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNT), duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), tasa de respuesta global (ORR) y tasa de respuesta completa (CR/CRu), supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban en general bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 74% eran varones, 66% eran caucásicos y el 32% asiáticos, 69% de los pacientes tenían un aspirado de médula ósea positivo y/o una biopsia de médula ósea positiva para LCM, el 54% de los pacientes tenían una puntuación según el Índice Internacional de Pronóstico (IPI) ≥ 3, y el 76% tenían un Estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambas ramas de tratamiento. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos en ambos brazos de tratamiento y un 14% de los sujetos en el grupo VcR- CAP y un 17% de pacientes en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento, el 80% en el grupo VcR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 15:

Tabla 15: Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

Variable de eficacia

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: pacientes ITT

 

Supervivencia libre de progresión (CRI)a

 

 

Acontecimientos n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% IC) = 0,63 (0,50; 0,79)

Medianac (95% IC) (meses)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

valor pd < 0,001

Tasa de respuesta

 

 

 

n: pacientes con respuesta

 

 

 

evaluable

 

Respuesta global completa

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% IC) = 1,688 (1,148;

(CR+CRu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

valor pg = 0,007

Respuesta global

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% IC) = 1,428 (0,749;

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

valor pg = 0,275

aBasado en la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI) (sólo datos radiológicos).

bLa estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox estratificado por el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

cBasado en las estimaciones de los límites de producto de Kaplan-Meier.

dBasado en el test Log rank estratificado con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad.

eSe usa la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación , con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de probabilidades (OR) > 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

fIncluye todos CR + CRu, por el CRI, médula ósea y LDH.

gValor p de la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

hIncluye todos las CR+CRu+PR radiológicas por el CRI independientemente de la verificación de la médula ósea y la

LDH.

CR = Respuesta Completa ; CRu = Respuesta Completa no confirmada; PR = Respuesta Parcial; IC = Intervalo de Confianza, HR = Razón de Riesgo; OR = Razón de probabilidades; ITT = Población por intención de tratar

La mediana de supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo VcR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (Razón de Riesgo

[HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento VcR-CAP comparado con el grupo R-CHOP en el TTP (mediana 30,5 frente a

16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo VcR-CAP en comparación con 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo VcR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). Con una mediana de duración del seguimiento de 40 meses, la mediana de la SG (56,3 meses en el grupo R-CHOP, y no alcanzada en el grupo VcR-CAP) favoreció al grupo VcR-CAP, (HR

estimado = 0,80; p = 0,173). Hubo una tendencia en la prolongación de la supervivencia global a favor del grupo VcR-CAP; la tasa de supervivencia estimada de 4 años fue de 53,9% en el grupo R-CHOP y de 64,4% en el grupo VcR-CAP.

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de VELCADE en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente. No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, VELCADE no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio, se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína–M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con VELCADE en los diferentes grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple y en linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Un estudio de fase II de un solo brazo sobre actividad, seguridad y farmacocinética realizado por el Children’s Oncology Group evaluó la actividad de la adición de bortezomib a múltiples agentes quimioterápicos re-inductores en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias linfoides (leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células precursoras-B, LLA de células T, y linfoma linfoblástico [LL] de células T). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia con multiagentes reinductores en 3 bloques. VELCADE se administró sólo en los Bloques 1 y 2 para evitar posibles toxicidades superpuestas con los fármacos administrados de forma conjunta en el Bloque 3.

La respuesta completa (CR) fue evaluada al final del Bloque 1. En los pacientes con LLA-B con recaída dentro de los 18 meses desde el diagnóstico (n = 27) la tasa de CR fue del 67% (95% IC: 46; 84); la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 44% (95% IC: 26; 62). En los pacientes con LLA-B con recaída entre los 18-36 meses desde el diagnóstico (n = 33) la tasa de CR fue del 79% (95% IC: 61; 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 73% (95% IC: 54; 85). La tasa de CR en pacientes con LLA de células T en primera recaída (n = 22) fue del 68% (95% IC: 45; 86) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 67% (95% IC: 42; 83). Los datos de eficacia notificados no se consideran concluyentes (ver sección 4.2).

Hubo 140 pacientes con LLA o LL que participaron y se evaluó la seguridad; mediana de edad era 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando VELCADE se añadió al tratamiento de base de quimioterapia convencional para LLA pediátrica de células precursoras-B. Las siguientes reacciones adversas (Grado ≥ 3) se observaron con una mayor incidencia en el régimen de tratamiento que contenía VELCADE en comparación con un estudio de control histórico en el cual se administró el tratamiento de base sólo: en el Bloque 1 neuropatía sensitiva periférica (3% frente 0%); íleo (2,1% frente 0%); hipoxia (8% frente 2%). No hay datos disponibles en este estudio acerca de las posibles secuelas o de las tasas de resolución de la neuropatía periférica. Se observaron también incidencias más altas para las infecciones con neutropenia

Grado ≥ 3 (24% frente a 19% en el Bloque 1 y 22% frente a 11% en el Bloque 2), el aumento de ALT (17% frente al 8% en el Bloque 2), hipopotasemia (18% frente al 6% en el Bloque 1 y el 21% frente al 12% en el Bloque 2) e hiponatremia (12% frente al 5% en el Bloque 1 y el 4% frente a 0 en el Bloque 2).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y

1,3 miligramo/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a

106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó

1,3 miligramos/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo /mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre

40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos

fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2.

Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2, Tabla 6).

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal

(ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio

también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos veces a la semana. La exposición de VELCADE (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver sección 4.2).

Edad

La farmacocinética de bortezomib se caracterizó siguiendo la administración en bolo intravenoso dos veces a la semana de dosis de 1,3 mg/ m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años de edad) con leucemia aguda linfoblástica (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumentaba a medida que el área de superficie corporal incrementaba. La media geométrica del aclaramiento (%CV) fue 7,79 (25%) l/h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) l/m2, y la semivida de eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del área de superficie corporal, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de superficial corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (μg /ml), las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.

En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Manitol (E421)

Nitrógeno

6.2Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3Periodo de validez

Vial sin abrir 3 años

Solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.

6.4Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo 1, de 5 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio, con una cápsula verde, que contiene 1 mg de bortezomib.

El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. Cada caja contiene un vial de un solo uso.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, VELCADE debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de VELCADE, puesto que carece de conservantes.

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.

VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Instrucciones para la reconstitución

VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

Cada vial de 5 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 1 mililitro de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de 1 ml sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.

La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación VELCADE es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/abril/2008

Fecha de la última renovación: 10/enero/2014

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección subcutánea contiene 2,5 miligramos de bortezomib.

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección intravenosa contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

VELCADE está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con VELCADE se debe iniciar bajo la supervisión de un médico cualificado en el tratamiento de pacientes con cáncer, sin embargo VELCADE puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario (ver sección 6.6).

Posología en el tratamiento de mieloma múltiple en progresión (pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo)

Monoterapia

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento.Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de VELCADE después de una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%

(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1 (ver sección 4.4). Los pacientes con neuropatía severa preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con bortezomib.

Gravedad de la neuropatía

Modificación de la posología

Grado 1 (asintomática; pérdida de reflejos

Ninguna

tendinosos profundos o parestesia) sin dolor o

 

pérdida de la función

 

Grado 1 con dolor o Grado 2 (síntomas

Reducir VELCADE a 1,0 miligramo/m2

moderados; limitación de las Actividades

o

instrumentales de la Vida Diaria (AVD)**)

Modificar la pauta de tratamiento de VELCADE

 

a 1,3 mg/m2 una vez a la semana

Grado 2 con dolor o Grado 3 (síntomas graves;

Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta

limitación de los cuidados personales de las

la resolución de los síntomas de toxicidad.

AVD ***)

Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la

 

administración de VELCADE a dosis reducida

 

de 0,7 miligramos/m2 una vez a la semana.

Grado 4 (consecuencias que ponen en peligro la

Suspender VELCADE

vida; está indicada una intervención urgente)

 

y/o neuropatía autónoma grave

 

*Basado en las modificaciones de posología realizadas en los estudios Fase II y III sobre mieloma múltiple y en la experiencia postcomercialización. Clasificación basada en los Criterios de Toxicidad Comunes del NCI (CTCAE), versión 4.0.

**Actividades instrumentales de la Vida Diaria: se refieren a preparar comidas, comprar comida o ropa, usar el teléfono, manejar dinero, etc;

***Cuidados personales de las Actividades de la Vida Diaria: se refieren a asearse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el inodoro, tomar medicamentos y no estar postrado en cama.

Tratamiento de combinación con doxorubicina liposomal pegilada

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana, durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3

semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Doxorubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con VELCADE, en una perfusión intravenosa de 1 hora, después de la inyección de VELCADE.

Se pueden administrar hasta 8 ciclos de este tratamiento de combinación siempre que los pacientes no hayan progresado y toleren el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden continuar con el tratamiento durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de respuesta completa, incluso si esto precisara tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen disminuyendo después de 8 ciclos pueden también continuar siempre que el tratamiento sea tolerado y los pacientes continúen respondiendo al tratamiento.

Para más información con respecto a doxorubicina liposomal pegilada, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Combinación con dexametasona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Los pacientes que alcancen una respuesta o una enfermedad estable después de 4 ciclos de este tratamiento de combinación pueden continuar recibiendo el mismo tratamiento de combinación hasta un máximo de 4 ciclos adicionales.

Para más información con respecto a dexametasona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Ajustes de la dosis del tratamiento combinado en los pacientes con mieloma múltiple en progresión

Si desea información sobre los ajustes de la dosis de VELCADE en tratamiento combinado, siga las instrucciones para la modificación de la dosis que se describen en el apartado anterior sobre la monoterapia.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Tratamiento de combinación con melfalán y prednisona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalán y prednisona oral como se muestra en la Tabla 2. Un periodo de 6 semanas se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1-4, VELCADE se administra dos veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5-9, VELCADE se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.

Se administran nueve ciclos de tratamiento de este tratamiento de combinación.

Tabla 2:

Posología recomendada para VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

 

 

 

 

VELCADE dos veces a la semana (ciclos 1-4)

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Día

--

--

Día

Día

Día

Período

 

Día

Día

Día

Día

Período

 

 

 

de

de

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Día

Día

Día

Día

--

--

Período

--

--

--

--

Período

P (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

VELCADE

una vez a la semana (ciclos 5-9)

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc

Día

--

--

--

Día 8

Período

Día 22

Día 29

Período

 

 

 

 

de

 

 

de

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Día

Día

Día

Día

--

Período

--

 

Período

P (60 mg/m2)

 

de

 

 

de

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

descanso

Vc = VELCADE; M = melfalán, P = prednisona

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación con melfalán y prednisona

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l

Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial

Tabla 3: Modificaciones de la posología durante ciclos posteriores del tratamiento con VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad hematológica durante un ciclo

 

 

Si en el ciclo anterior se observa

Considerar una reducción de la dosis de

 

neutropenia Grado 4 prolongada o

melfalán de un 25% en el siguiente ciclo.

 

trombocitopenia, o trombocitopenia con

 

 

hemorragia

 

 

Si en una dosis diaria de VELCADE el

Se debe interrumpir el tratamiento de

 

recuento de plaquetas es ≤ 30 x 109/l o

VELCADE

 

ANC ≤ 0,75 x 109/l (otro día diferente al

 

 

día 1)

 

 

Si en un ciclo se interrumpen varias dosis

Se debe reducir la dosis de VELCADE en nivel

 

de VELCADE (≥ 3 dosis durante la

de dosis 1 (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de

 

administración de dos veces a la semana o

1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 dosis durante la administración

 

 

semanal)

 

 

 

 

Grado ≥ 3 toxicidades no hematológicas

Se debe interrumpir el tratamiento de

VELCADE hasta que los síntomas de la

 

 

toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o la

 

 

situación inicial. Después, se puede iniciar de

 

 

nuevo con VELCADE con una reducción del

 

 

nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o

 

 

de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor

 

 

neuropático relacionado con VELCADE y/o la

 

 

neuropatía periférica, mantenga y/o modifique

 

 

VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos (tratamiento de inducción)

Tratamiento de combinación con dexametasona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación.

Tratamiento de combinación con dexametasona y talidomida

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este periodo de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Talidomida se administra por vía oral a dosis de 50 mg al día en los días 1-14, aumentando la dosis a 100 mg en caso de ser tolerado en los días 15-28 y posteriormente se puede aumentar la dosis a

200 mg al día a partir del ciclo 2 (ver Tabla 4).

Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación. Se recomienda que los pacientes con al menos una respuesta parcial reciban dos ciclos adicionales.

Tabla 4: Posología del tratamiento con VELCADE en combinación en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Vc+ Dx

 

 

Ciclos 1 a 4

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

 

Día 8, 11

 

Período de descanso

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Ciclo 1

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

Día 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

descanso

 

T 50 mg

Diario

 

Diario

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Diario

Diario

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ciclos 2 a 4b

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

 

Día 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

descanso

 

T 200 mga

Diario

 

Diario

 

Diario

Diario

 

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

 

Día 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida

 

 

 

 

 

 

 

aLa dosis de talidomida se aumenta a 100 mg a partir de la semana 3 del Ciclo 1 sólo si la dosis de 50 mg se tolera y se aumenta a 200 mg a partir del Ciclo 2 en adelante si la dosis de 100 mg se tolera.

bEn pacientes que alcancen al menos una respuesta parcial después de 4 ciclos de tratamiento, se pueden administrar hasta 6 ciclos de tratamiento

Ajustes de la dosis en pacientes que sean candidatos a recibir un trasplante

Para los ajustes de dosis de VELCADE se deben seguir las instrucciones para la modificación de dosis que se describen en monoterapia.

Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se debe considerar las reducciones de dosis adecuadas en estos productos de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Posología en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que no han sido previamente tratados

Tratamiento de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un periodo de 10 días de descanso en los días 12-21. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de VELCADE, aunque en pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les puede administrar 2 ciclos adicionales de VELCADE. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Los siguientes medicamentos son administrados mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE de 3 semanas: rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de 50 mg/m2.

Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/ l y el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1.500 células/ l

El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/ l en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

Las toxicidades no hematológicas se deben resolver a Grado 1 o situación inicial.

El tratamiento con VELCADE se debe interrumpir ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica (excluyendo neuropatía) de Grado ≥ 3 relacionada con VELCADE o de toxicidad hematológica de Grado ≥ 3 (ver también la sección 4.4). Para ajustes de dosis, ver la Tabla 5 a continuación.

De acuerdo con la práctica clínica habitual, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración. Cuando sea clínicamente apropiado, se deben considerar transfusiones de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Tabla 5: Ajuste de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad Hematológica

 

 

 

Neutropenia con fiebre Grado ≥ 3,

El tratamiento con VELCADE se debe

 

neutropenia de más de 7 días de duración

interrumpir hasta 2 semanas hasta que el

 

de Grado 4, un recuento de plaquetas

paciente tenga un ANC ≥ 750 células/ l y

 

< 10.000 células/ l

recuento de plaquetas ≥ 25.000 células/ l.

 

 

 

Si, después de haber interrumpido

 

 

 

VELCADE, la toxicidad no se resuelve,

 

 

 

como se define más arriba, se debe

 

 

 

suspender VELCADE.

 

 

Si la toxicidad se resuelve, es decir, el

 

 

 

paciente tiene un ANC ≥ 750 células/ l y

 

 

 

un recuento de plaquetas

 

 

 

≥ 25.000 células/ l, se puede iniciar de

 

 

 

nuevo VELCADE con una reducción de

 

 

 

un nivel de dosis (de 1,3 mg/m2 a

 

 

 

1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).

 

Si en un día de administración de dosis

Se debe interrumpir el tratamiento de

 

(otro día diferente al Día 1 de cada ciclo)

VELCADE

 

de VELCADE el recuento de plaquetas es

 

 

 

< 25.000 células/ l o ANC

 

 

 

< 750 células/ l

 

 

Toxicidades no hematológicas de Grado ≥ 3 consideradas relacionadas con VELCADE

Se debe interrumpir el tratamiento de VELCADE hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 2 o mejor. Después, se puede iniciar de nuevo VELCADE con una reducción de un nivel de dosis (de

1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a

0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático y/o la neuropatía periférica relacionado con VELCADE, mantenga y/o modifique VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se deben considerar las reduciones de dosis adecuadas en estos medicamentos de acuerdo con las recomendaciones de la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple o con linfoma de células del manto.

No hay estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas en esta población.

En un estudio en linfoma de células del manto en pacientes no tratados previamente, el 42,9% y el 10,4% de los pacientes expuestos a VELCADE estaban en un rango de 65-74 años y ≥ 75 años de edad, respectivamente. En pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes, VcR-CAP así como R-CHOP, fueron menos tolerados (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con VELCADE con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente (Ver Tabla 6 y secciones 4.4 y 5.2).

Tabla 6: Modificación de la dosis de inicio recomendada para VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de

Concentración de

Concentración

Modificación de la dosis de inicio

insuficiencia

bilirrubina

de SGOT (AST)

 

hepática*

 

 

 

Leve

≤ 1,0x LSN

> LSN

Ninguna

> 1,0x 1,5x LSN

Cualquiera

Ninguna

 

Moderada

> 1,5x 3x LSN

Cualquiera

Reducir VELCADE a 0,7 mg/m2 en el

Grave

> 3x LSN

Cualquiera

primer ciclo de tratamiento.

 

 

 

Considerar el aumento de la dosis a

 

 

 

1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a

 

 

 

0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en

 

 

 

función de la tolerabilidad del

 

 

 

paciente.

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior del rango normal.

*De acuerdo a la clasificación NCI Organ Dysfunction Working Group para clasificar la insuficiencia hepática (leve, moderada, grave).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de VELCADE no ha sido establecida en niños menores de 18 años (ver secciones 5.1 y 5.2). Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable está disponible para administración intravenosa o subcutánea.

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable está disponible únicamente para administración intravenosa.

VELCADE no se debe administrar por otras vías. La administración por vía intratecal ha provocado casos de muerte.

Inyección intravenosa

La solución reconstituida de VELCADE 3,5 mg se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos

72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Inyección subcutánea

La solución reconstituida de VELCADE 3,5 mg se administra por vía subcutánea en los muslos (derecho o izquierdo) o en el abdomen (lado derecho o izquierdo). La solución se debe inyectar por vía subcutánea, en un ángulo de 45-90°. Se debe rotar entre los lugares de administración con cada inyección.

Si se producen reacciones locales en el lugar de administración tras la inyección por vía subcutánea de VELCADE, bien se puede administrar por vía subcutánea una solución menos concentrada de VELCADE (VELCADE 3,5 mg se reconstituye a 1 mg/ml en lugar de a 2,5 mg/ml) o se recomienda cambiar a una inyección intravenosa.

Cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos para sus instrucciones de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al boro o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos para contraindicaciones adicionales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con VELCADE. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo (ver sección 4.6).

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.

VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios con pacientes con mieloma múltiple en recaída tratados con VELCADE y en pacientes con LCM no tratados previamente tratados con VELCADE en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP), una de las toxicidades hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia transitoria. Los niveles de plaquetas más bajos se alcanzaron en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se recuperó el nivel basal en el siguiente ciclo. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40% de la situación inicial en los estudios de mieloma múltiple en monoterapia y el 50% en el estudio de LCM. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial

< 75.000/microlitro ( l), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/microlitro ( l) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/microlitro ( l); en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/microlitro ( l), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de

≤ 25.000 /μl durante el estudio.

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), hubo una mayor incidencia (56,7% frente a 5,8%) de trombocitopenia Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento con VELCADE (VcR-CAP) comparado con el grupo no tratado con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la incidencia global de los eventos hemorrágicos de todos los grados (6,3% en el grupo VcR-CAP y 5,0% en el grupo R-CHOP) y también en cuanto a los eventos hemorrágicos Grado 3 y superior (VcR-CAP: 4 pacientes [1,7%]; R- CHOP: 3 pacientes [1,2%]). En el grupo VcR-CAP, el 22,5% de los pacientes recibieron trasfusiones de plaquetas en comparación con el 2,9% de los pacientes del grupo R-CHOP.

Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con VELCADE. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento con VELCADE debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/microlitro ( l) o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤ 30.000/microlitro ( l)(ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.

Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con

VELCADE. Se debe considearar la trasfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado (ver sección 4.2).

En pacientes con LCM, se observó entre ciclos neutropenia transitoria que fue reversible, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos fueron más bajos en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se resolvió a la situación inicial en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, se administró soporte con factores estimulantes de colonias al 78% de los pacientes del brazo VcR-CAP y al 61% de los pacientes del brazo R-CHOP. Debido a que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se puede administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración (ver sección 4.2).

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con VELCADE.

En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con VELCADE+Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente).

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), la incidencia de infección por herpes zóster fue del 6,7% en el brazo VcR-CAP y del 1,2% en el brazo R-CHOP (ver sección 4.8).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con VELCADE, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y VELCADE. Se debe considerar la profilaxis antiviral. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de rituximab para más información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con VELCADE. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de VELCADE. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con VELCADE si se diagnostica LMP.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En el estudio Fase III en el que se compara VELCADE administrado por vía intravenosa frente a la vía subcutánea, la incidencia de acontecimientos de neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue del 24% en el grupo de inyección subcutánea y del 41% en el grupo de inyección intravenosa (p = 0,0124). Se

observó neuropatía periférica de Grado ≥ 3 en el 6% de los pacientes del grupo de tratamiento subcutáneo, en comparación con el 16% en el grupo de tratamiento intravenoso (p = 0,0264). La incidencia de neuropatía periférica de cualquier grado con VELCADE administrado por vía intravenosa fue menor en los estudios históricos de VELCADE administrado por vía intravenosa que en el estudio MMY-3021.

En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis, la pauta o un cambio a la vía de administración subcutánea (ver sección 4.2). La neuropatía ha sido manejada con medidas de soporte y otros tratamientos.

Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben VELCADE en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p.ej. talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrumpción del tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con VELCADE (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo VELCADE. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen SEPR, han de interrumpir el tratamiento con VELCADE.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición

de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con VELCADE.

En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con VELCADE a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben VELCADE y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).

Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de

CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de 17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.

En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3).

VELCADE no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con VELCADE.

Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de la talidomida. Los pacientes que reciban VELCADE en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de la talidomida. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de la talidomida para información adicional.

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con VELCADE.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con VELCADE (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

Mieloma Múltiple

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con VELCADE. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7. En total, VELCADE fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a

< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación

Clasificación por

 

 

 

órgano y sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

Frecuentes

Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía*,

infestaciones

 

Herpes simple*, Infección fúngica*

 

Poco

Infección*, Infecciones bacterianas*, Infecciones virales*, Sepsis

 

 

frecuentes

(incluyendo shock séptico)*, Bronconeumonía, Infección por

 

 

 

virus herpes*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia

 

 

 

(incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección

 

 

 

relacionada con el dispositivo, Infección cutánea*, Infección de

 

 

 

oído*, Infección por estafilococos, Infección dental*

 

 

Raras

Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de

 

 

 

Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome

 

 

 

de fatiga postviral

 

Neoplasias

Raras

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de células

 

benignas,

 

renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna*

malignas y no

 

 

 

especificadas (incl

 

 

 

quistes y pólipos)

 

 

 

Trastornos de la

Muy

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

sangre y del

frecuentes

 

 

sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia*, Linfopenia*

 

 

Poco

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatía*, Leucocitosis*,

 

 

frecuentes

Linfadenopatía, Anemia hemolítica#

 

 

Raras

Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis*,

 

 

 

Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Púrpura

 

 

 

trombocitopénica, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis

 

 

 

hemorrágica, Infiltración linfocítica

 

Trastornos del

Poco

Angioedema#, Hipersensibilidad*

 

sistema

frecuentes

 

 

inmunológico

Raras

Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por

 

 

 

inmunocomplejos de tipo III

 

Trastornos

Poco

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreción inadecuada

 

endocrinos

frecuentes

de hormona antidiurética

 

Raras

Hipotiroidismo

 

Trastornos del

Muy

Pérdida de apetito

 

metabolismo y de

frecuentes

 

 

la nutrición

Frecuentes

Deshidratación, Hipopotasemia*, Hiponatremia*, Glucemia

 

 

 

anormal*, Hipocalcemia*, Alteraciones enzimáticas*,

 

 

Poco

Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento*,

 

 

frecuentes

Hipomagnesemia*, Hipofosfatemia*, Hiperpotasemia*,

 

 

 

Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Ácido úrico anormal*,

 

 

 

Diabetes mellitus*, Retención de líquidos

 

 

Raras

Hipermagnesiemia*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico*,

 

 

 

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipovolemia,

 

 

 

Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Trastorno metabólico,

 

 

 

Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina

 

 

 

B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol

 

Trastornos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del estado de ánimo*, Trastorno de

 

psiquiátricos

 

ansiedad*, Trastornos y alteraciones del sueño*

 

Poco

Trastorno mental*, Alucinaciones*, Trastorno psicótico*,

 

 

frecuentes

Confusión*, Inquietud

 

 

Raras

Ideación suicida*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución

 

 

 

de la libido

 

Trastornos del

Muy

Neuropatías*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*,

sistema nervioso

frecuentes

Neuralgia*

 

Frecuentes

Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo

 

 

 

síncope), Mareo*, Disgeusia*, Letargo, Cefalea*

 

 

Poco

Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia*,

 

 

frecuentes

Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio*,

 

 

 

Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)*, Encefalopatía*,

 

 

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad,

 

 

 

Trastornos convulsivos*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del

 

 

 

habla*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática,

 

 

 

Trastorno de la atención, Reflejos anormales*, Parosmia

 

 

Raras

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraneal (incluyendo

 

 

 

subaracnoidea)*, Edema cerebral, Accidente isquémico

 

 

 

transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo,

 

 

 

Neuropatía autónoma, Parálisis craneal*, Parálisis*, Paresia*,

 

 

 

Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno

 

 

 

cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad

 

 

 

psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo

 

 

 

NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE,

 

 

 

Radiculitis, Babeo, Hipotonía

 

Trastornos

Frecuentes

Hinchazón de ojo*, Trastornos de la visión*, Conjuntivitis*

 

oculares

Poco

Hemorragia ocular*, Infección de los párpados*, Inflamación

 

 

frecuentes

ocular*, Diplopía, Ojo seco*, Irritación ocular*, Dolor de ojo,

 

 

 

Aumento del lagrimeo, Secreción ocular

 

 

Raras

Lesión corneal*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno

 

 

 

ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida,

 

 

 

Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de

 

 

 

deterioro de la visión (hasta ceguera)*

 

Trastornos del

Frecuentes

Vértigo*

 

oído y del

Poco

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, Hipoacusia (hasta e incluyendo

 

laberinto

frecuentes

sordera), Molestias de oídos*

 

 

Raras

Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído

 

 

 

NE

 

Trastornos

Poco

Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria*, Fibrilación

 

cardíacos

frecuentes

cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca (incluyendo

 

 

insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Arritmia*,

 

 

Taquicardia*, Palpitaciones, Angina de pecho, Pericarditis

 

 

(incluyendo derrame pericárdico)*, Miocardiopatía*, Disfunción

 

 

ventricular*, Bradicardia

 

Raras

Aleteo auricular, Infarto de miocardio*, Bloqueo

 

 

 

auriculoventricular*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock

 

 

 

cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos

 

 

 

de la válvula cardiaca*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal

 

Trastornos

Frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática, Hipertensión*

 

vasculares

Poco

Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda*,

 

 

frecuentes

Hemorragia*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso

 

 

 

circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis,

 

 

 

Rubefacción*, Hematoma (incluyendo perirrenal)*, Insuficiencia

 

 

 

circulatoria periférica*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo

 

 

 

ocular)*

 

 

Raras

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

 

 

 

Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa

 

Trastornos

Frecuentes

Disnea*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias altas/bajas*,

respiratorios,

 

Tos*

torácicos y

Poco

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

 

mediastínicos

frecuentes

(incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#,

 

 

 

Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica*,

 

 

 

Hipoxemia*, Congestión de vías respiratorias*, Hipoxia,

 

 

 

Pleuritis*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias

 

 

Raras

Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo,

 

 

 

Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar,

 

 

 

Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis

 

 

 

respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno

 

 

 

bronquial*, Hipocapnia*, Neumopatía intersticial, Infiltración

 

 

 

pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento

 

 

 

de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta,

 

 

 

Síndrome de tos de vías aéreas superiores

 

Trastornos

Muy

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estreñimiento

 

gastrointestinales

frecuentes

 

 

 

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

 

 

 

Dispepsia, Estomatitis*, Distensión abdominal, Dolor

 

 

 

orofaríngeo*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal

 

 

 

y esplénico)*, Trastorno oral*, Flatulencia

 

 

Poco

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, Hinchazón de

 

 

frecuentes

los labios*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción

 

 

 

en el intestino delgado, Íleo)*, Molestias abdominales, Úlceras

 

 

 

bucales*, Enteritis*, Gastritis*, Sangrado gingival, Enfermedad

 

 

 

por reflujo gastroesofágico*, Colitis (incluyendo colitis por

 

 

 

Clostridium difficile)*, Colitis isquémica#, Inflamación

 

 

 

gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable,

 

 

 

Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la

 

 

 

motilidad gastrointestinal*, Trastorno de las glándulas salivales*

 

 

Raras

Pancreatitis aguda, Peritonitis*, Edema lingual*, Ascitis,

 

 

 

Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal,

 

 

 

Fecaloma*, Úlcera y perforación gastrointestinal*, Hipertrofia

 

 

 

gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas*,

 

 

 

Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos

 

 

 

intestinales, Proctalgia, Heces anómalas

 

Trastornos

Frecuentes

Alteración de las enzimas hepáticas*

 

hepatobiliares

Poco

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis*,

 

 

frecuentes

Colestasis

 

 

Raras

Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-

 

 

 

Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática,

 

 

 

Colelitiasis

 

Trastornos de la

Frecuentes

Exantema*, Prurito*, Eritema, Piel seca

 

piel y del tejido

Poco

Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril

 

subcutáneo

frecuentes

aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#,

 

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis*, Trastorno capilar*,

 

 

 

Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea*,

 

 

 

Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#,

 

 

 

Acné*, Ampolla*, Trastorno de la pigmentación*

 

 

Raras

Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome de

 

 

 

eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea, Lividez

 

 

 

reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de

 

 

 

fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE,

 

 

 

Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas

 

Trastornos

Muy

Dolor musculoesquelético*

musculoesquelétic

frecuentes

 

 

os y del tejido

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor de las extremidades, Debilidad

 

conjuntivo

 

muscular

 

 

Poco

Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis*,

 

 

frecuentes

Rigidez articular, Miopatías*, Sensación de pesadez

 

 

Raras

Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular,

 

 

 

Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo,

 

 

 

Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido

 

 

 

conjuntivo*, Quiste sinovial

 

Trastornos renales

Frecuentes

Insuficiencia renal*

 

y urinarios

Poco

Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica*, Infección

 

 

frecuentes

urinaria*, Signos y síntomas en las vías urinarias*, Hematuria*,

 

 

 

Retención urinaria, Trastorno de la micción*, Proteinuria,

 

 

 

Azoemia, Oliguria*, Polaquiuria

 

 

Raras

Irritación de vejiga

 

Trastornos del

Poco

Hemorragia vaginal, Dolor genital*, Disfunción eréctil

 

aparato

frecuentes

 

 

reproductor y de

Raras

Trastorno testicular*, Prostatitis, Trastorno mamario en las

 

la mama

 

mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor

 

 

 

pélvico, Úlceras vulvares

 

Trastornos

Raras

Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis

 

congénitos,

 

 

 

familiares y

 

 

 

genéticos

 

 

 

Trastornos

Muy

Pirexia*, Fatiga, Astenia

generales y

frecuentes

 

 

alteraciones en el

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor*, Malestar*

 

lugar de

Poco

Deterioro de la salud física general*, Edema facial*, Reacción en

 

administración

frecuentes

el lugar de inyección*, Trastorno de las mucosas*, Dolor

 

 

 

torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío,

 

 

 

Extravasación*, Complicación relacionada con el catéter*,

 

 

 

Cambio en la sed*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la

 

 

 

temperatura corporal*, Dolor en el lugar de inyección*

 

 

Raras

Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia

 

 

 

en el lugar de inyección*, Hernia (incluyendo de hiato)*,

 

 

 

Deterioro de la cicatrización*, Inflamación, Flebitis en el lugar

 

 

 

de inyección*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera,

 

 

 

Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del

 

 

 

catéter, Sensación de cuerpo extraño

 

Exploraciones

Frecuentes

Adelgazamiento

 

complementarias

Poco

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Aumento

 

 

frecuentes

de peso, Análisis sanguíneo anormal*, Aumento de la proteína C

 

 

 

reactiva

 

 

Raras

Gases sanguíneos anormales*, Alteraciones del

 

 

 

electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*,

 

 

 

Alteración del índice normalizado internacional*, Descenso del

 

 

 

pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de

 

 

 

la troponina I, Serología e identificación vírica*, Análisis de

 

 

 

orina anormal*

 

Lesiones

Poco

Caídas, Contusiones

 

traumáticas,

frecuentes

 

 

intoxicaciones y

Raras

Reacción a la transfusión, Fracturas*, Escalofríos*, Lesión facial,

 

complicaciones de

 

Lesión articular*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor relacionado

 

procedimientos

 

con el procedimiento, Lesiones por radiación*

 

terapéuticos

 

 

 

Procedimientos

Raras

Activación de macrófagos

médicos y

 

 

quirúrgicos

 

 

NE = no especificado

 

 

*Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

#Reacción adversa postcomercialización

Linfoma de Células del Manto (LCM)

El perfil de seguridad de VELCADE en 240 pacientes con LCM tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) frente a

242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R- CHOP] fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación (VcR-CAP) fueron infección por hepatitis B

(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a VELCADE. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo VcR-CAP y con al menos una relación causal posible o probable con los componentes del brazo VcR-CAP. También están incluidas las reacciones adversas identificadas en el brazo VcR-CAP que los investigadores consideraron con al menos una relación causal posible o probable con VELCADE en base a datos históricos en los estudios de mieloma múltiple.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con VcR-CAP

Sistema de

 

 

Clasificación de

 

 

órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

Muy

Neumonía*

infestaciones

frecuentes

 

 

Frecuentes

Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Herpes zóster (incluyendo

 

 

diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes*,

 

 

Infecciones bacterianas*, Infección de las vías respiratorias

 

 

altas/bajas*, Infección fúngica*, Herpes simple*

 

Poco

Hepatitis B, Infección*, Bronconeumonía

 

frecuentes

 

Trastornos de la

Muy

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

sangre y del

frecuentes

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

sistema linfático

Poco

Pancitopenia*

 

frecuentes

 

Trastornos del

Frecuentes

Hipersensibilidad*

sistema

Poco

Shock anafiláctico

inmunológico

frecuentes

 

Trastornos del

Muy

Pérdida de apetito

metabolismo y de

frecuentes

 

la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia*, Glucemia anormal*, Hiponatremia*, Diabetes

 

 

mellitus*, Retención de líquidos

 

Poco

Síndrome de lisis tumoral

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del sueño*

psiquiátricos

 

 

Trastornos del

Muy

Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*

sistema nervioso

frecuentes

 

 

Frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento

 

 

(incluyendo síncope), Encefalopatía*, Neuropatía periférica

 

 

sensitivomotora, Mareo*, Disgeusia*, Neuropatía autónoma

 

Poco

Desequilibrio del sistema nervioso autónomo

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Trastornos de la visión*

oculares

 

 

Trastornos del

Frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*

oído y del

Poco

Vértigo*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera)

laberinto

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia*,

cardíacos

 

Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular

 

 

izquierda y derecha)*, Isquemia miocárdica, Disfunción

 

 

ventricular*

 

Poco

Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico)

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Hipertensión*, Hipotensión*, Hipotensión ortostática

vasculares

 

 

Trastornos

Frecuentes

Disnea*, Tos*, Hipo

respiratorios,

Poco

Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar,

torácicos y

frecuentes

Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar

mediastínicos

 

(incluyendo agudo)

Trastornos

Muy

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estomatitis*,

gastrointestinales

frecuentes

Estreñimiento

 

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

 

 

Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo*,

 

 

Gastritis*, Úlceras bucales*, Molestias abdominales, Disfagia,

 

 

Inflamación gastrointestinal*, Dolor abdominal (incluyendo

 

 

dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*

 

 

 

 

Poco

Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*

 

frecuentes

 

Trastornos

Frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático)

hepatobiliares

Poco

Insuficiencia hepática

 

frecuentes

 

Trastornos de la

Muy

Trastorno capilar*

piel y del tejido

frecuentes

 

subcutáneo

Frecuentes

Prurito*, Dermatitis*, Exantema*

Trastornos

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor musculoesquelético*, Dolor de

musculoesquelétic

 

las extremidades

os y del tejido

 

 

conjuntivo

 

 

Trastornos renales

Frecuentes

Infección urinaria*

y urinarios

 

 

Trastornos

Muy

Pirexia*, Fatiga, Astenia

generales y

frecuentes

 

alteraciones en el

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el

lugar de

 

lugar de inyección*, Malestar*

administración

 

 

Exploraciones

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*,

complementarias

 

Adelgazamiento, Aumento de peso

*Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reactivación del virus Herpes zóster

Mieloma Múltiple

Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

Linfoma de células del manto

Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo VcR-CAP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento VcR-CAP fue del 10,7% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

En el grupo de pacientes no tratados con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8% (n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron VELCADE en combinacion con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP). La incidencia global de las infecciones por hepatitis B fue similar en pacientes tratados con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2% respectivamente).

Neuropatía periférica en tratamientos en combinación

Mieloma Múltiple

En los ensayos en los que VELCADE fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY- 3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la siguiente tabla:

Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VAD

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidencia de NP (%)

 

 

 

 

Todos los grados de NP

≥ Grado 2 NP

≥ Grado 3 NP

< 1

Interrupción por NP (%)

< 1

VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitiva, y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002 en que VELCADE se administró con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se presenta en la tabla a continuación:

Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidencia de NP (%)

 

 

Todos los grados de NP

≥ Grado 2 NP

≥ Grado 3 NP

Interrupción por NP (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo VcR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y

≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes VcR-CAP y R- CHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos VcR-CAP fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

Diferencias notables en el perfil de seguridad de VELCADE administrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa en monoterapia

En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron VELCADE por vía subcutánea, en comparación con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un 5% menor de suspensión de VELCADE. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un 12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el grupo de tratamiento intravenoso.

El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de eritema.

La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte por “Progresión de la enfermedad” fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el grupo intravenoso.

Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída

En un estudio en el que el retratamiento con VELCADE fue administrado a 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que incluía VELCADE, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.

Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (MMY-3002 VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa) en

combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona

(60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el 63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min era semejante (3% en cada grupo).

En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en VELCADE. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11:

Tabla 11:

Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

Variable de eficacia

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n = 344

 

n = 338

Tiempo hasta la progresión

 

 

 

Acontecimientos n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianaa (95% CI)

20,7 mo

 

15,0 mo

 

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Razón de Riesgob

 

0,54

 

(95% CI)

 

(0,42; 0,70)

p-valor c

 

 

0,000002

Supervivencia libre de progresión

 

 

 

Acontecimientos n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa (95% CI)

18,3 mo

 

14,0 mo

 

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Razón de Riesgob

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

p-valor c

 

 

0,00001

Supervivencia global*

 

 

 

Acontecimientos (muertes) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 mo

 

43,1 mo

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Razón de Riesgosb

 

0,695

(95% CI)

(0,567; 0,852)

p-valor c

 

 

0,00043

Tasa de respuestas

n = 337

 

n = 331

poblacióne n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf

n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-valord

 

 

< 10-10

Reducción de la proteína M sérica

n = 336

 

n = 331

poblacióng n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tiempo hasta la primera respuesta en CR +

 

 

 

PR

 

 

 

 

Mediana

1,4 mo

 

4,2 mo

Medianaa de duración de la respuesta

 

 

 

CRf

24,0 mo

 

12,8 mo

CR+PRf

19,9 mo

 

13,1 mo

Tiempo al siguiente tratamiento

 

 

 

Acontecimientos n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medianaa

27,0 mo

 

19,2 mo

(95% CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Razón de Riesgob

0,557

 

(95% CI)

(0,462; 0,671)

 

p-valor c

< 0,000001

 

aEstimación de Kaplan-Meier.

bRazón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja para VMP

cp-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: 2-microglobulina, albúmina, y región

dp-valor para Índice de Respuesta (CR+PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para los factores de estratificación

eLa población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

fCR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

gTodos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora

* Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea

Se han realizado dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos Fase III (IFM-2005-01, MMY- 3010) para demostrar la seguridad y eficacia de VELCADE en combinaciones doble y triple con otros agentes quimioterápicos, como tratamiento de inducción previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó VELCADE en combinación con dexametasona [VcDx,

n = 240] con vincristina-adriamicina-dexametasona [VAD, n = 242]. Los pacientes del grupo VcDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días 1 a 4 y días de 9 a 12, en los Ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los Ciclos 3 y 4).

198 (82%) de los pacientes y 208 (87%) de los pacientes de los grupos VAD y VcDx respectivamente, recibieron trasplantes autólogos de progenitores hematopoyéticos; la mayoría de los pacientes recibieron un único trasplante. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% eran varones y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VAD y 11 semanas para el grupo VcDx. La mediana del número de ciclos recibidos para ambos grupos fue de 4 ciclos.

La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta (CR+nCR) post-inducción. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona. Las variables de eficacia secundarias incluyeron tasas de respuesta post-trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

Variables

VcDx

VAD

OR; 95% IC; valor pa

IFM-2005-01

N = 240 (población ITT)

N = 242 (población ITT)

 

 

RR (Post-inducción)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58

(1,37; 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3; 66,9)

2,18

(1,46; 3,24); < 0,001

% (95% IC)

 

 

 

 

RR (Post-trasplante)b

 

 

 

CR+nCR

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR+VGPR+PR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

% (95% IC)

 

 

 

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades.

*Variable principal

aOR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

bSe refiere a la tasa de respuesta después del segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante

(42/240 [18% ] en el grupo VcDx y 52/242 [21%] en el grupo VAD).

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con VELCADE en combinación con talidomida y dexametasona [VcTDx, n = 130] frente a talidomida -dexametasona [TDx, n = 127]. Los pacientes en el grupo de VcTDx recibieron 6 ciclos de cuatro semanas, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 administrados dos veces por semana en los días 1, 4, 8, y 11, seguido de un período de descanso de 17 días desde el día 12 hasta el día 28), dexametasona (40 mg administrado por vía oral en los días 1 a 4 y días 8 a 11), y talidomida (50 mg al día administrado por vía oral en los días 1-14, aumentado a 100 mg en los días 15-28 y posteriormente a 200 mg al día).

105 (81%) de los pacientes y 78 (61%) de los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente, recibieron un único trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente tenían una mediana de edad de 57 frente a 56 años, el 99% frente al 98% de los pacientes eran caucásicos y 58% frente al 54% eran varones. En el grupo de VcTDx el 12% de los pacientes se clasificaron como citogenéticamente de alto riesgo frente al 16% de los pacientes en el grupo de TDx. La mediana de duración del tratamiento fue de 24,0 semanas y la mediana del número de ciclos de tratamiento recibidos fue de 6,0 y fue uniforme en todos los grupos de tratamiento.

Las variables principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta (CR+nCR) post- inducción y post-trasplante. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona y talidomida. Las variables de eficacia secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

Variables

VcTDx

TDx

OR; 95% IC; valor pa

MMY-3010

N = 130 (población

N = 127 (población

 

 

 

ITT)

ITT)

 

 

*RR (Post-inducción)

 

 

 

(2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

CR+nCR+PR % (95% IC)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46

(1,90; 6,27); < 0,001a

*RR (Post-trasplante)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

CR+nCR+PR % (95% IC)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57); < 0,001a

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades;

*Variable principal

a

OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los

 

factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel. Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de VELCADE (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de

1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo (APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de

202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente.

En el ensayo Fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 14), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del

estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de VELCADE.

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.

En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 31% (21/67).

Tabla 14: Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III (APEX) y Fase II

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

Todos los pacientes

1 línea previa de

> 1 línea previa de

≥ 2 líneas

 

tratamiento

tratamiento

previas

 

 

 

Tiempo

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

relacionado

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

acontecimientos

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo hasta la

189b

106b

212d

169d

148b

87b

 

Progresión (TTP),

días

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

1 año

80d

66d

89d

72d

superviviencia, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Mejor respuesta

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

Respuesta

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

Completa (CR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR) +

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

Respuesta Casi

 

 

 

 

 

 

 

Completa (nCR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR)+

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Casi

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

Completa (nCR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR)

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Completa (CR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Casi

 

 

 

 

 

 

 

Completa (nCR)+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR)+Respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Mínima (MR)

 

 

 

 

 

 

 

Duración

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Mediana

Días (meses)

 

 

 

 

 

 

 

Tiempo a la

 

 

 

 

 

 

 

respuesta

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta

38*

Completa (CR) +

 

 

 

 

 

 

 

Respuesta Parcial

 

 

 

 

 

 

 

(PR) (días)

 

 

 

 

 

 

 

aPoblación por intención de tratar (ITT)

bp-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p < 0,0001

cLa población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.

dp-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis

por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

*Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa (CR) = Respuesta Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-)); Respuesta Casi Completa (nCR) = Respuesta Completa (CR)

(Inmunofijación positiva (IF+)) NA = no aplicable, NE = no estimada TTP = Tiempo hasta la Progresión CI = Intervalo de Confianza

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

CR = Respuesta Completa; nCr = Respuesta Casi Completa PR = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta [Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)] con el tratamiento de combinación.

Eficacia clínica con la administración subcutánea de VELCADE en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

Un estudio abierto, aleatorizado, Fase III de no inferioridad comparó la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea de VELCADE con la administración intravenosa. En el estudio participaron 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir 1,3 mg/m2 de VELCADE por vía subcutánea o intravenosa durante 8 ciclos. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima (menos que Respuesta Completa [CR]) al tratamiento con VELCADE en monoterapia tras 4 ciclos pudieron recibir 20 mg diarios de dexametasona el mismo día de la administración de VELCADE y el día siguiente. Se excluyó a los pacientes con neuropatía periférica basal de grado ≥ 2 o con un recuento plaquetario < 50.000/µl en el momento basal. Un total de 218 pacientes fueron evaluables en cuanto a respuesta.

Este estudio cumplió su objetivo principal de no inferioridad en la tasa de respuesta (CR+PR) después de 4 ciclos de VELCADE en monoterapia por vía tanto subcutánea como intravenosa, 42% en ambos grupos. Además, los criterios de valoración de la eficacia secundarios relacionados con la respuesta y con el tiempo hasta el acontecimiento mostraron resultados consistentes para la administración subcutánea e intravenosa (Tabla 15).

Tabla 15: Resumen de los análisis de la eficacia que compararon la administración subcutánea e intravenosa de VELCADE

 

Grupo de VELCADE

Grupo de VELCADE

 

por vía intravenosa

por vía subcutánea

Población Evaluable en cuanto a

n = 73

n = 145

Respuesta

 

 

 

Tasa de Respuesta tras 4 ciclos, n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

 

 

 

Tasa de Respuesta Total (Respuesta

 

 

 

Completa + Respuesta Parcial)

31 (42)

(42)

Valor pa

0,00201

 

CR n (%)

6 (8)

(6)

PR n (%)

25 (34)

(36)

nCR (Respuesta Casi Completa) n (%)

4 (5)

(6)

Tasa de Respuesta tras 8 ciclos, n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

38 (52)

(52)

Valor pa

0,0001

 

CR n (%)

9 (12)

(10)

PR n (%)

29 (40)

(42)

nCR n (%)

7 (10)

(10)

Población por Intención de Tratarb

n = 74

n = 148

TTP (Tiempo Hasta la Progresión),

9,4

10,4

meses

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Razón de riesgo (95% CI)c

0,839 (0,564; 1,249)

 

Valor pd

0,38657

 

Supervivencia Libre de Progresión,

8,0

10,2

meses

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1;10,8)

Razón de riesgo (95% CI)c

0,824 (0,574; 1,183)

 

Valor p (d)

 

0,295

 

Supervivencia global tras 1 año (%)e

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

aEl valor p corresponde a la hipótesis de no inferioridad, según la cual el grupo SC (subcutáneo) mantiene como mínimo el 60% de la tasa de respuesta observada en el grupo IV (intravenoso).

bSe incluyeron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos fueron tratados con VELCADE

cLa estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox ajustado por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de tratamiento.

dPrueba del rango logarítmico ajustada por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de tratamiento.

eLa mediana de la duración del seguimiento es de 11,8 meses

Tratamiento combinado con VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en 646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada frente a VELCADE en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían presentado progresión durante el tratamiento basado

en antraciclinas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el TTP, y los criterios secundarios fueron la supervivencia global y la ORR (CR+PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos de TTP) provocó la terminación prematura del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de TTP del 45 % (IC 95 %: 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes tratados con la combinación de VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron VELCADE en monoterapia, en comparación con 9,3 meses en los tratados

con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada. Estos resultados, pese a no estar maduros, constituyeron el análisis final definido en el protocolo.

El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de 8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con VELCADE en monoterapia y de 33 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con VELCADE y dexametasona

Al no existir ninguna comparación directa entre VELCADE y VELCADE combinado con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, se realizó un análisis estadístico de datos pareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de VELCADE en combinación con dexametasona (estudio de fase II abierto MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de VELCADE en monoterapia de diferentes estudios de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.

El análisis de datos pareados es un método estadístico en el cual los pacientes del grupo de tratamiento (p. ej., VELCADE combinado con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (p. ej., VELCADE) se hacen comparables con respecto a los factores de confusión mediante el emparejamiento individual de los sujetos del estudio. De este modo se minimizan los efectos de los factores de confusión observados a la hora de calcular los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.

Se identificaron 127 pares emparejados de pacientes. El análisis demostró una mejora de ORR (CR+PR) (razón de probabilidades: 3,769; IC 95%: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (razón de riesgos: 0,511; IC 95%: 0,309-0,845; p = 0,008) y TTP (razón de riesgos: 0,385; IC 95%: 0,212-0,698;

p = 0,001) para VELCADE en combinación con dexametasona con respecto a VELCADE en monoterapia.

Se dispone de información limitada sobre el retratamiento con VELCADE en mieloma múltiple en recaída.

El estudio abierto Fase II, de un solo brazo, MMY-2036 (RETRIEVE), se realizó para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con VELCADE. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad) con mieloma múltiple que anteriormente habían presentado al menos respuesta parcial a un régimen que contenía VELCADE, fueron retratados en el momento de la progresión. Al menos 6 meses después del tratamiento anterior, VELCADE se inició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m2

(n = 93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos en monoterapia o en combinación con dexametasona de acuerdo al estándar de tratamiento.

Dexametasona se administró en combinación con VELCADE a 83 pacientes en el Ciclo 1 y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona a lo largo de los ciclos de retratamiento con VELCADE.

La variable principal fue la mejor respuesta confirmada al retratamiento, evaluada según los criterios EBMT. La mejor tasa de respuesta global (CR+PR), al retratamiento en 130 pacientes fue del 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (LCM) no tratado previamente

El estudio LYM-3002 fue un estudio Fase III, aleatorizado, abierto que compara la eficacia y seguridad de la combinación de VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP; n = 243) con la de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP; n = 244) en pacientes adultos con LCM no tratados previamente (Estadio II, III o IV). Los pacientes en el brazo de tratamiento VcR-CAP recibieron VELCADE (1,3 mg/m2; en los días 1, 4, 8, 11, periodo de descanso los días 12-21), rituximab a dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; doxorubicina a dosis de 50 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; y prednisona a dosis de 100 mg/m2 por vía oral en el día

1 hasta el día 5 de los 21 días del ciclo de tratamiento de VELCADE. En pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les administró 2 ciclos adicionales de VELCADE.

La variable principal de eficacia fue supervivencia libre de progresión conforme a la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI). Las variables secundarias incluyeron, tiempo hasta la

progresión (TTP), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNT), duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), tasa de respuesta global (ORR) y tasa de respuesta completa (CR/CRu), supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban en general bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 74% eran varones, 66% eran caucásicos y el 32% asiáticos, 69% de los pacientes tenían un aspirado de médula ósea positivo y/o una biopsia de médula ósea positiva para LCM, el 54% de los pacientes tenían una puntuación según el Índice Internacional de Pronóstico (IPI) ≥ 3, y el 76% tenían un Estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambas ramas de tratamiento. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos en ambos brazos de tratamiento, y un 14% de los sujetos en el grupo VcR- CAP y un 17% de pacientes en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento, el 80% en el grupo VcR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 16:

Tabla 16: Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

Variable de eficacia

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: pacientes ITT

 

Supervivencia libre de progresión (CRI)a

 

 

Acontecimientos n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% IC) = 0,63 (0,50; 0,79)

Medianac (95% IC) (meses)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

valor pd < 0,001

Tasa de respuesta

 

 

 

n: pacientes con respuesta

 

 

 

evaluable

 

Respuesta global completa

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% IC) = 1,688 (1,148;

(CR+CRu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

valor pg = 0,007

Respuesta global

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% IC) = 1,428 (0,749;

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

valor pg = 0,275

aBasado en la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI) (sólo datos radiológicos).

bLa estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox estratificado por el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

cBasado en las estimaciones de los límites de producto de Kaplan-Meier.

dBasado en el test Log rank estratificado con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad.

eSe usa la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación , con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de probabilidades (OR) > 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

fIncluye todos CR + CRu, por el CRI, médula ósea y LDH.

gValor p de la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

hIncluye todos las CR+CRu+PR radiológicas por el CRI independientemente de la verificación de la médula ósea y la

LDH.

CR = Respuesta Completa ; CRu = Respuesta Completa no confirmada; PR = Respuesta Parcial; IC = Intervalo de Confianza, HR = Razón de Riesgo; OR = Razón de probabilidades; ITT = Población por intención de tratar

La mediana de supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo VcR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (Razón de Riesgo

[HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento VcR-CAP comparado con el grupo R-CHOP en el TTP (mediana 30,5 frente a 16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo VcR-CAP en comparación con 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo VcR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). Con una mediana de duración del seguimiento de 40 meses, la mediana de la SG (56,3 meses en el grupo R-CHOP, y no alcanzada en el grupo VcR-CAP) favoreció al grupo VcR-CAP, (HR

estimado = 0,80; p = 0,173). Hubo una tendencia en la prolongación de la supervivencia global a favor

del grupo VcR-CAP; la tasa de supervivencia estimada de 4 años fue de 53,9% en el grupo R-CHOP y de 64,4% en el grupo VcR-CAP.

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de VELCADE en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente. No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, VELCADE no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio, se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína–M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con VELCADE en los diferentes grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple y en linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Un estudio de fase II de un solo brazo sobre actividad, seguridad y farmacocinética realizado por el Children’s Oncology Group evaluó la actividad de la adición de bortezomib a múltiples agentes quimioterápicos re-inductores en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias linfoides (leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células precursoras-B, LLA de células T, y linfoma linfoblástico [LL] de células T). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia con multiagentes reinductores en 3 bloques.VELCADE se administró sólo en los Bloques 1 y 2 para evitar posibles toxicidades superpuestas con los fármacos administrados de forma conjunta en el Bloque 3.

La respuesta completa (CR) fue evaluada al final del Bloque 1. En los pacientes con LLA-B con recaída dentro de los 18 meses desde el diagnóstico (n = 27) la tasa de CR fue del 67% (95% IC: 46; 84); la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 44% (95% IC: 26; 62). En los pacientes con LLA-B con recaída entre los 18-36 meses desde el diagnóstico (n = 33) la tasa de CR fue del 79% (95% IC: 61; 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 73% (95% IC: 54; 85). La tasa de CR en pacientes con LLA de células T en primera recaída (n = 22) fue del 68% (95% IC: 45; 86) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 67% (95% IC: 42; 83). Los datos de eficacia notificados no se consideran concluyentes (ver sección 4.2).

Hubo 140 pacientes con LLA o LL que participaron y se evaluó la seguridad; mediana de edad era 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando VELCADE se añadió al tratamiento de base de quimioterapia convencional para LLA pediátrica de células precursoras-B. Las siguientes reacciones adversas (Grado ≥ 3) se observaron con una mayor incidencia en el régimen de tratamiento que contenía VELCADE en comparación con un estudio de control histórico en el cual se administró el tratamiento de base sólo: en el Bloque 1 neuropatía sensitiva periférica (3% frente 0%); íleo (2,1% frente 0%); hipoxia (8% frente 2%). No hay datos disponibles en este estudio acerca de las posibles secuelas o de las tasas de resolución de la neuropatía periférica. Se observaron también incidencias más altas para las infecciones con neutropenia

Grado ≥ 3 (24% frente a 19% en el Bloque 1 y 22% frente a 11% en el Bloque 2), el aumento de ALT (17% frente al 8% en el Bloque 2), hipopotasemia (18% frente al 6% en el Bloque 1 y el 21% frente al 12% en el Bloque 2) e hiponatremia (12% frente al 5% en el Bloque 1 y el 4% frente a 0 en el Bloque 2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y

1,3 miligramo/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la

media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a

106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2.

Después de un bolo intravenoso o una inyección subcutánea de una dosis de 1,3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo de tratamiento intravenoso, n = 17 en el grupo de tratamiento subcutáneo), la exposición sistémica total tras la administración de dosis repetidas (AUClast) fue equivalente en las administraciones intravenosas y subcutáneas. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue más baja que la intravenosa (223 ng/ml). La razón de la

media geométrica del AUClast fue de 0,99 y los intervalos de confianza del 90% estuvieron comprendidos entre 80,18% - 122,80%.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó

1,3 miligramos/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo /mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre

40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos

fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2.

Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2, Tabla 6).

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal

(ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio

también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos

veces a la semana. La exposición de VELCADE (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver sección 4.2).

Edad

La farmacocinética de bortezomib se caracterizó siguiendo la administración en bolo intravenoso dos veces a la semana de dosis de 1,3 mg/ m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años de edad) con leucemia aguda linfoblástica (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumentaba a medida que el área de superficie corporal incrementaba. La media geométrica del aclaramiento (%CV) fue 7,79 (25%) l/h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) l/m2, y la semivida de eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del área de superficie corporal, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de superficial corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (μg /ml), las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.

En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Nitrógeno

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir 3 años

Solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo 1, de 10 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio, con una cápsula azul rey, que contiene 3,5 mg de bortezomib.

El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. Cada caja contiene 1 vial de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, VELCADE debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de VELCADE, puesto que carece de conservantes.

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.

VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Instrucciones para la reconstitución

VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

Inyección intravenosa

Cada vial de 10 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 3,5 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de

2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.

La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse.

Inyección subcutánea

Cada vial de 10 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 1,4 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de

2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 2,5 miligramos de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación VELCADE es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/abril/2004

Fecha de la última renovación: 10/enero/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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