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Victrelis (boceprevir) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nombre del medicamentoVictrelis
Código ATCJ05AE
Sustanciaboceprevir
FabricanteMerck Sharp

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Victrelis 200 mg cápsulas duras

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 200 mg de boceprevir.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 56 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cada cápsula tiene una cubierta opaca de color amarillo parduzco, con un logotipo de “MSD” impreso en tinta roja, y un cuerpo opaco de color crema con el código "314" impreso en tinta roja.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Victrelis está indicado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C (CHC) de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento previo (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con Victrelis debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica.

Posología

Victrelis debe ser administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Antes de iniciar el tratamiento con Victrelis se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y de ribavirina (PR).

La dosis recomendada de Victrelis es 800 mg administrados por vía oral tres veces al día (TID) con alimentos (una comida o un tentempié). La dosis máxima diaria de Victrelis es 2.400 mg. La administración sin alimento podría estar asociada a una pérdida neta de eficacia debido a una exposición subóptima.

Pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o aquellos en los que ha fracasado el tratamiento previo

Las siguientes recomendaciones de dosificación difieren para algunos subgrupos de la dosificación estudiada en los ensayos clínicos de fase 3 (ver sección 5.1).

Tabla 1

Directrices sobre la duración del tratamiento empleando un Tratamiento Guiado por la Respuesta

(TGR) en pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o en los que han fracasado al tratamiento previo con interferón y ribavirina

 

EVALUACIÓN*

 

 

(Resultados de ARN-VHC)

ACCIÓN

 

En la semana de

En la semana de

 

 

 

tratamiento 8

tratamiento 24

 

 

 

 

Duración del tratamiento = 28 semanas

 

 

 

1. Administrar peginterferón alfa y

 

 

 

ribavirina durante 4 semanas, y a

 

 

 

continuación

 

Indetectable

Indetectable

2. Continuar con los tres medicamentos

Pacientes que

 

 

(peginterferón alfa y ribavirina

 

 

[PR] + Victrelis) hasta la

no han

 

 

 

 

finalización del tratamiento en la

recibido

 

 

 

 

semana de tratamiento 28 (ST 28).

tratamiento

 

 

 

 

Duración del tratamiento = 48 semanas

previamente

 

 

1. Administrar peginterferón alfa y

 

 

 

 

 

 

ribavirina durante 4 semanas, y a

 

 

 

continuación

 

 

 

2. Continuar con los tres medicamentos

 

Detectable

Indetectable

(PR + Victrelis) hasta la finalización

 

 

 

del tratamiento en la ST 36; y a

 

 

 

continuación

 

 

 

3. Administrar peginterferón alfa y

 

 

 

ribavirina hasta la finalización del

 

 

 

tratamiento en la ST 48.

 

 

 

Duración del tratamiento = 48 semanas

 

 

 

1. Administrar peginterferón alfa y

Pacientes en

Indetectable

Indetectable

ribavirina durante 4 semanas, y a

 

 

continuación

los que ha

 

 

2. Continuar con los tres medicamentos

fracasado el

 

 

(PR + Victrelis) hasta la finalización

 

 

tratamiento

 

 

del tratamiento en la ST 36; y a

previo

Detectable

Indetectable

continuación

 

3. Administrar peginterferón alfa y

 

 

 

ribavirina hasta la finalización del

 

 

 

tratamiento en la ST 48

*Pautas para la interrupción del tratamiento

Si el paciente tiene un ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) mayor o igual a 1.000 UI/ml en la ST 8, suspender la pauta de los tres medicamentos.

Si el paciente tiene un ARN-VHC mayor o igual a 100 UI/ml en la ST 12, suspender la pauta de los tres medicamentos.

Si el paciente tiene un ARN-VHC detectable confirmado en la ST 24, suspender la pauta de los tres medicamentos.

En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman 2.0 de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

Esta pauta ha sido solo experimentada en los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo y eran respondedores tardíos (ver sección 5.1).

Todos los pacientes cirróticos y aquellos con ausencia total de respuesta

-La duración recomendada del tratamiento es 48 semanas: 4 semanas de tratamiento doble con peginterferón alfa+ ribavirina, seguido de 44 semanas de tratamiento triple con peginterferón alfa + ribavirina + Victrelis. (Consultar en la Tabla 1 las pautas para la interrupción del tratamiento para todos los pacientes)

o La duración del tratamiento triple después de las 4 semanas de tratamiento doble no debe ser inferior a 32 semanas. Habida cuenta del riesgo incremental de acontecimientos adversos con Victrelis (especialmente anemia); en caso de que el paciente no puede tolerar el tratamiento, se deberá considerar proseguir con 12 semanas de tratamiento doble durante las 12 semanas finales en lugar del tratamiento triple (ver

secciones 4.8 y 5.1). Para obtener más información sobre el uso de Victrelis en pacientes con enfermedad hepática avanzada, ver sección 4.4.

Pacientes con mala respuesta a interferón

En los pacientes con mala respuesta a interferón (definidos como aquellos con una disminución del ARN-VHC < 1-log10 en la ST4) se debe considerar caso por caso el uso de tratamiento triple, ya que la probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida (RVS) con el tratamiento triple es menor en estos pacientes (ver sección 5.1).

Dosis olvidadas

Si un paciente olvida una dosis y faltan menos de 2 horas para la siguiente dosis, se saltará la dosis olvidada.

Si un paciente olvida una dosis y faltan 2 ó más horas para la dosis siguiente, tomará la dosis olvidada con alimentos y reanudará la pauta posológica normal.

Reducción de la dosis

No se recomienda reducir la dosis de Victrelis.

Si un paciente sufre una reacción adversa grave potencialmente relacionada con peginterferón alfa y/o ribavirina, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y ribavirina acerca de cómo reducir la dosis y/o suspender la administración de peginterferón alfa y/o ribavirina. Victrelis no se debe administrar en ausencia de peginterferón alfa y ribavirina.

Pautas para la interrupción del tratamiento

Se recomienda interrumpir el tratamiento en todos los pacientes con 1) niveles de ARN-VHC mayores o iguales a 1.000 UI por ml en la ST 8; o 2) niveles de ARN-VHC mayores o iguales a 100 UI por ml en la ST 12; o 3) niveles detectables confirmados de ARN-VHC en la ST 24.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos de boceprevir no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años en adelante como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes. Otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Victrelis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Victrelis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Boceprevir no se ha estudiado en pacientes con cirrosis descompensada (ver sección 5.2). Para

obtener más información sobre el uso de Victrelis en pacientes con enfermedad hepática avanzada, ver sección 4.4.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Victrelis en niños de menos de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Se debe despegar la lámina del blíster para sacar las cápsulas duras. Victrelis se debe tomar por vía oral con alimentos (una comida o un tentempié).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con hepatitis autoinmune.

Administración conjunta con medicamentos cuya eliminación dependa altamente del CYP3A4/5 y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos graves o que planteen un riesgo vital, como midazolam y triazolam administrados por vía oral, bepridilo, pimozida, lurasidona, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la tirosina quinasa, simvastatina, lovastatina, quetiapina, alfuzosina, silodosina y derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (ver sección 4.5).

Embarazo (ver sección 4.6).

Para más información, consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y de ribavirina.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Anemia

Se ha notificado la aparición de anemia asociada al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina en la Semana de Tratamiento 4. La adición de boceprevir a peginterferón alfa y ribavirina está asociada a una disminución adicional de las concentraciones de hemoglobina de aproximadamente 1 g/dl en la Semana de Tratamiento 8 comparado con el tratamiento de referencia (ver sección 4.8). En ensayos clínicos donde se comparaba la combinación de Victrelis, peginterferón alfa-2b y ribavirina frente a la combinación de solo peginterferón alfa-2b y ribavirina, la mediana de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de niveles de hemoglobina inferiores a 10 g/dl fue similar (71 días con un rango de 15-337 días, y 71 días con un rango de 8-337 días, respectivamente). Se deben obtener hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar estrechamente otros puntos temporales, cuando sea clínicamente adecuado. Si la hemoglobina es < 10 g/dl (o < 6,2 mmol/l), puede estar justificado el tratamiento de la anemia (ver sección 4.8).

La reducción de la dosis de ribavirina es la estrategia preferida para tratar la anemia surgida durante el tratamiento (ver sección 5.1). Consulte la ficha técnica de ribavirina para obtener información sobre la reducción de la dosis y/o suspensión de ribavirina. Si se requiere la suspensión permanente de ribavirina, también se debe suspender el peginterferón alfa y Victrelis.

En un estudio en el que se comparó el uso de la reducción de la dosis de ribavirina y el uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis en el manejo de la anemia surgida durante el tratamiento, el uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se asoció a un aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos (ver sección 5.1).

Neutropenia

La adición de boceprevir a peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvo como resultado una mayor incidencia de neutropenia y neutropenia de Grado 3-4 comparado con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo (ver sección 4.8).

La frecuencia de infecciones graves o que plantean un riesgo vital tiende a ser más alta en el grupo de boceprevir que en el grupo control. Se deben obtener hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar estrechamente otros puntos temporales, cuando sea clínicamente adecuado. Las disminuciones en el recuento de neutrófilos pueden requerir una reducción de la dosis de peginterferón alfa o la suspensión del tratamiento. Si se requiere la suspensión permanente de peginterferón alfa, también se debe suspender la ribavirina y Victrelis. Se recomienda una rápida evaluación y tratamiento de las infecciones.

Uso combinado con peginterferón alfa-2a en comaparación con el uso combinado con peginterferón alfa-2b:

En comparación con la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2b y ribavirina, la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2a y ribavirina se asoció a una mayor tasa de neutropenia (incluyendo neutropenia de grado 4) y a una mayor tasa de infecciones.

Consultar la ficha técnica de peginterferón alfa.

Pancitopenia

Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes tratados con Victrelis en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Se deben obtener hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar estrechamente otros puntos temporales, cuando sea clínicamente adecuado.

Hipersensibilidad

Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema) durante el tratamiento de combinación de Victrelis con peginterferón alfa y ribavirina. Si se produce dicha reacción, se debe suspender el tratamiento de combinación y establecerse inmediatamente el tratamiento médico adecuado (ver sección 4.3 y 4.8).

Pacientes con enfermedad hepática avanzada

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, en combinación con peginterferón alfa y rivabirina, en pacientes con cirrosis descompensada.

Consulte la ficha técnica de peginterferón alfa en lo referente a la contraindicación en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

La hipoalbuminemia y el recuento bajo de plaquetas, así como las infecciones graves, se han identificado como factores predictivos de complicaciones graves de enfermedad hepática.

No se recomienda el uso de Victrelis en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes con valores basales de recuento de plaquetas < 100.000/mm3 y/o albúmina sérica < 35 g/l y/o signos de coagulopatía (Razón Normalizada Internacional (INR) > 1,7). Si se inicia el tratamiento, se justifica una vigilancia muy estrecha en busca de signos de infecciones y empeoramiento de la función hepática.

Medicamentos que contienen drospirenona

Se debe tener precaución en pacientes que toman medicamentos que contienen drospirenona y con procesos que les predisponen a la hipercaliemia o en pacientes que toman diuréticos ahorradores de potasio. Se debe considerar el uso de otros anticonceptivos (ver sección 4.5).

Monoterapia con inhibidores de la proteasa del VHC

Según los resultados de los ensayos clínicos, Victrelis no se debe utilizar en monoterapia debido a la elevada probabilidad de que aumente la resistencia si no se usa en combinación con otros tratamientos contra el VHC (ver sección 5.1).

Se desconoce qué efecto tendrá el tratamiento con Victrelis sobre la actividad de los inhibidores de proteasa del VHC administrados con posterioridad, incluido el retratamiento con Victrelis.

Pruebas de laboratorio

Consulte la ficha técnica de peginterferón alfa y ribavirina en lo referente a valores basales, recomendaciones sobre pruebas de laboratorio durante y después del tratamiento, incluyendo hematología, bioquímica (con pruebas de función hepática) y prueba de embarazo.

Se deben vigilar los niveles de ARN-VHC en las Semanas de Tratamiento 8, 12 y 24 y en todos aquellos momentos en los que la situación clínica lo indique.

Se deben obtener hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar estrechamente en todos aquellos momentos en los que la situación clínica lo requiera.

Uso en pacientes con infección simultánea por el VIH

Boceprevir, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, fue evaluado en un total de 98 pacientes (64 en el grupo de boceprevir) infectados simultáneamente por el virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC de genotipo 1 y que no habían sido tratados previamente por infección crónica del VHC (ver sección 4.8 y 5.1). Para los datos sobre interacciones medicamentosas con medicamentos antirretrovirales, ver sección 4.5.

Uso en pacientes con infección simultánea por el VHB

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en pacientes infectados simultáneamente por el virus de la hepatitis B (VHB) y el VHC.

Uso en pacientes receptores de trasplante de órganos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en receptores de trasplante de hígado o de otros órganos (ver sección 4.5).

Uso en pacientes con genotipos del VHC distintos al genotipo 1

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipos distintos al genotipo 1.

Uso en pacientes en los que ha fracasado previamente el tratamiento con un inhibidor de la proteasa del VHC

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en pacientes en los que ha fracasado previamente el tratamiento con Victrelis o con otros inhibidores de la proteasa del VHC.

Inductores potentes de CYP3A4

No se recomienda el uso conjunto de Victrelis con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) (ver sección 4.5).

Antagonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos

Está contraindicada la administración conjunta de Victrelis con alfuzosina y silodosina (ver sección 4.3). No se recomienda el uso conjunto de Victrelis con doxazosina y tamsulosina (ver sección 4.5).

Efectos proarrítmicos:

Los datos disponibles (ver sección 5.3) justifican la precaución en pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT (QT prolongado congénito, hipocaliemia).

Uso en pacientes con trastornos hereditarios raros

Victrelis contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Victrelis es un potente inhibidor del CYP3A4/5. La exposición a los medicamentos metabolizados fundamentalmente por el CYP3A4/5 puede aumentar cuando se administra con Victrelis, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones adversas (ver Tabla 2). Victrelis no inhibe ni induce el resto de enzimas del CYP450.

Se ha observado que boceprevir es un sustrato in vitro de la glicoproteína-p (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Existe la posibilidad de que los inhibidores de estos transportadores aumenten las concentraciones de boceprevir; se desconocen las implicaciones clínicas de estas interacciones. Un ensayo clínico de interacción medicamentosa con digoxina demostró que boceprevir es un inhibidor leve de la P-gp in vivo, incrementando la exposición a digoxina en un 19%. Se debe prever un aumento de las concentraciones en plasma de los sustratos del trasportador de salida de la P-gp, tales como digoxina o dabigatran (ver tabla 2).

Victrelis es parcialmente metabolizado por el CYP3A4/5. La administración conjunta de Victrelis con medicamentos que inducen o inhiben la actividad del CYP3A4/5 podría aumentar o disminuir la exposición a Victrelis (ver sección 4.4).

Victrelis, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado cuando se administra conjuntamente con medicamentos cuya eliminación es altamente dependiente del CYP3A4/5 y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos graves o que plantean un riesgo vital, como midazolam y triazolam administrado por vía oral, bepridilo, pimozida, lurasidona, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la tirosina quinasa, simvastatina, lovastatina, quetiapina, alfuzosina, silodosina y derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (ver sección 4.3).

Boceprevir se metaboliza principalmente por la aldo-ceto reductasa (AKR). En los ensayos de interacción farmacológica realizados con inhibidores de la AKR como diflunisal e ibuprofeno, la exposición a boceprevir no aumentó hasta niveles clínicamente significativos. Victrelis se puede administrar conjuntamente con inhibidores de la AKR.

El uso conjunto de Victrelis con rifampicina o anticonvulsivantes (como fenitoína, fenobarbital o carbamazepina) puede reducir significativamente la exposición plasmática de boceprevir. No hay datos disponibles, por tanto, no se recomienda la combinación de boceprevir con estos medicamentos (ver sección 4.4).

El uso conjunto de Victrelis con doxazosina o tamsulosina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. No se recomienda la combinación de boceprevir con estos medicamentos (ver sección 4.4).

Se deben tomar precauciones con aquellos medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT, tales como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos neurolépticos.

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Victrelis, en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR.

La tabla 2 proporciona recomendaciones de dosis como consecuencia de las interacciones de Victrelis con otros medicamentos. Estas recomendaciones están basadas en los estudios de interacción medicamentosa (indicadas con *) o en interacciones predecibles debido a la magnitud esperada de la interacción y a la posibilidad de producir reacciones adversas graves o pérdida de eficacia.

La variación porcentual y las flechas (↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = ningún cambio) se utilizan para mostrar la magnitud y dirección del cambio según la determinación del porcentaje medio para cada parámetro farmacocinético.

Tabla 2

Datos de interacciones farmacocinéticas

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

ANALGÉSICOS

 

 

Analgésicos narcóticos/Dependencia opiácea

 

Buprenorfina/Naloxona*

buprenorfina AUC ↑ 19%

No se recomienda ajustar la

(buprenorfina/naloxona 8/2-24/6 mg

buprenorfina Cmáx ↑ 18%

dosis de

al día + Victrelis 800 mg tres veces

buprenorfina Cmin ↑ 31%

buprenorfina/naloxona o

al día)

 

Victrelis. Los pacientes

 

naloxona AUC ↑ 33%

deben ser vigilados por si

 

naloxona Cmáx ↑ 9%

aparecen síntomas de

 

 

toxicidad opiácea asociada

 

(inhibición de CYP3A)

con buprenorfina.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Metadona*

R-metadona AUC ↓ 15%

Para asegurar el efecto

(metadona 20-150 mg al día +

R-metadona Cmáx ↓ 10%

clínico de la metadona, cada

Victrelis 800 mg tres veces al día)

R-metadona Cmin ↓ 19%

paciente puede requerir un

 

S-metadona AUC ↓ 22%

ajuste adicional de su dosis

 

de metadona cuando inicia o

 

S-metadona Cmáx ↓ 17%

deja el tratamiento con

 

S-metadona Cmin ↓ 26%

Victrelis.

 

 

 

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina*

digoxina AUC ↑ 19%

No se recomienda ajustar la

(0,25 mg de digoxina en dosis única

digoxina Cmáx ↑ 18%

dosis de digoxina o

+ Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

Victrelis. Los pacientes que

 

(efecto sobre el transporte de

estén tomando digoxina

 

la P-gp en el intestino)

deben ser vigilados

 

 

adecuadamente.

 

 

 

ANTIDEPRESIVOS

 

 

Escitalopram*

boceprevir AUC ↓ 9%

La exposición a

(escitalopram 10 mg en dosis única +

boceprevir Cmáx ↑ 2%

escitalopram disminuyó

Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

ligeramente cuando se

 

escitalopram AUC ↓ 21%

administró de forma

 

escitalopram Cmáx ↓ 19%

conjunta con Victrelis. No es

 

 

necesario un ajuste de dosis

 

 

previo de escitalopram, pero

 

 

probablemente será

 

 

necesario ajustarlas en base

 

 

al efecto clínico.

ANTIINFECCIOSOS

 

 

Antifúngicos

 

 

Ketoconazol*

boceprevir AUC ↑ 131%

Se debe tener precaución

(ketoconazol 400 mg dos veces al día

boceprevir Cmáx ↑ 41%

cuando boceprevir se

+

boceprevir Cmin N/A

combina con ketoconazol o

Victrelis 400 mg en dosis única)

 

antifúngicos azólicos

 

(inhibición de CYP3A y/o

(itraconazol, posaconazol,

 

inhibición de P-gp)

voriconazol).

Itraconazol, posaconazol,

No estudiada

 

voriconazol

 

 

Antirretrovirales

 

 

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH (INTI)

 

Tenofovir*

boceprevir AUC ↑ 8%**

No es necesario ajustar la

(tenofovir 300 mg al día + Victrelis

boceprevir Cmáx ↑ 5%

dosis de Victrelis ni de

800 mg tres veces al día)

boceprevir Cmin ↑ 8%

tenofovir.

 

tenofovir AUC ↑ 5%

 

 

tenofovir Cmáx ↑ 32%

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH (INNTI)

 

Efavirenz*

boceprevir AUC ↓ 19%**

Las concentraciones

(efavirenz 600 mg al día + Victrelis

boceprevir Cmáx ↓ 8%

mínimas de Victrelis

800 mg tres veces al día)

boceprevir Cmin ↓ 44%

disminuyeron cuando se

 

 

administró con efavirenz. No

 

efavirenz AUC ↑ 20%

se ha estudiado directamente

 

efavirenz Cmáx ↑ 11%

cuáles son las consecuencias

 

 

clínicas de esta disminución

 

(efecto de inducción de

de las concentraciones

 

CYP3A sobre boceprevir)

mínimas de Victrelis

 

 

observada.

 

 

 

Etravirina*

boceprevir AUC ↑ 10%

No se ha evaluado

(etravirina 200 mg cada 12 horas +

boceprevir Cmáx ↑ 10%

directamente la importancia

Victrelis 800 mg tres veces al día)

boceprevir Cmin ↓ 12%

clínica de las reducciones de

 

 

los parámetros

 

etravirina AUC ↓ 23%

farmacocinéticos de

 

etravirina Cmáx ↓ 24%

etravirina y de la Cmin de

 

etravirina Cmin ↓ 29%

boceprevir en el contexto de

 

 

tratamiento de combinación

 

 

con medicamentos

 

 

antirretrovirales para el VIH,

 

 

que también afecten la

 

 

farmacocinética de etravirina

 

 

y/o boceprevir. Se

 

 

recomienda incrementar la

 

 

vigilancia clínica y los

 

 

parámetros de laboratorio

 

 

por si hay supresión del VIH

 

 

y VHC.

 

 

 

Rilpivirina*

boceprevir AUC ↓ 6%**

No se recomienda ajustar la

(rilpivirina 25 mg cada 24 horas +

boceprevir Cmáx ↓ 2%

dosis de Victrelis o de

Victrelis 800 mg tres veces al día)

boceprevir C8h ↑ 4%

rilpivirina.

 

rilpivirina AUC ↑ 39%

 

 

rilpivirina Cmáx ↑ 15%

 

 

rilpivirina Cmín ↑ 51%

 

 

(efecto de inhibición de

 

 

CYP3A sobre rilpivirina)

 

Medicamentos por área

 

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

 

(mecanismo de acción

a la administración

 

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Inhibidores de la proteasa del VIH (IP)

 

 

Atazanavir/Ritonavir*

 

boceprevir AUC ↓ 5%

La administración conjunta

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

 

boceprevir Cmáx ↓ 7%

de atazanavir/ritonavir con

una vez al día + Victrelis 800 mg

 

boceprevir Cmin ↓ 18%

boceprevir produjo una

tres veces al día)

 

 

menor exposición de

 

 

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanavir, que puede estar

 

 

atazanavir Cmáx ↓ 25%

asociada con una menor

 

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

eficacia y una pérdida de

 

 

 

control del VIH. Se podría

 

 

ritonavir AUC ↓ 36%

considerar esta

 

 

ritonavir Cmáx ↓ 27%

administración conjunta caso

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

por caso si se estima

 

 

 

necesario, en pacientes con

 

 

 

carga viral del VIH

 

 

 

suprimida y cepa viral del

 

 

 

VIH sin sospecha de

 

 

 

resistencia al régimen de

 

 

 

tratamiento del VIH. Está

 

 

 

justificado incrementar la

 

 

 

vigilancia clínica y de los

 

 

 

parámetros de laboratorio

 

 

 

por si hay supresión del

 

 

 

VIH.

 

 

 

 

Darunavir/Ritonavir*

 

boceprevir AUC ↓ 32%

No se recomienda

(darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

 

boceprevir Cmáx ↓ 25%

administrar conjuntamente

dos veces al día + Victrelis 800 mg

 

boceprevir Cmin ↓ 35%

darunavir/ritonavir y

tres veces al día)

 

darunavir AUC ↓ 44%

Victrelis.

 

 

 

 

 

darunavir Cmáx ↓ 36%

 

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

 

ritonavir AUC ↓ 27%

 

 

 

ritonavir Cmáx ↓ 13%

 

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

 

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir*

 

boceprevir AUC ↓ 45%

No se recomienda

(lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

 

boceprevir Cmáx ↓ 50%

administrar conjuntamente

dos veces al día + Victrelis 800 mg

 

boceprevir Cmin ↓ 57%

lopinavir/ritonavir y

tres veces al día)

 

lopinavir AUC ↓ 34%

Victrelis.

 

 

 

 

 

lopinavir Cmáx ↓ 30%

 

 

 

lopinavir Cmin ↓ 43%

 

 

 

ritonavir AUC ↓ 22%

 

 

 

ritonavir Cmáx ↓ 12%

 

 

 

ritonavir Cmin ↓ 42%

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 19%

Las concentraciones de

(ritonavir 100 mg al día + Victrelis

boceprevir Cmáx ↓ 27%

boceprevir disminuyen

400 mg tres veces al día)

boceprevir Cmin ↑ 4%

cuando se administra

 

 

boceprevir con ritonavir

 

(inhibición de CYP3A)

solo.

Inhibidor de la integrasa

 

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 4%***

No se requiere ajustar la

(raltegravir 400 mg en dosis única +

raltegravir Cmáx ↑ 11%

dosis de Victrelis o

Victrelis 800 mg tres veces al día)

raltegravir C12h ↓ 25%

raltegravir.

(raltegravir 400 mg cada 12 horas +

boceprevir AUC ↓ 2%

Sin embargo, ya que no se

Victrelis 800 mg tres veces al día)

boceprevir Cmáx ↓ 4%

ha establecido la relevancia

 

boceprevir C8h ↓ 26%

clínica de la disminución de

 

 

la C8h de boceprevir, se

 

 

recomienda aumentar la

 

 

vigilancia clínica y de los

 

 

parámetros de laboratorio

 

 

para ver si hay supresión del

 

 

VHC.

 

 

 

Antagonistas del receptor CCR5

 

 

Maraviroc*

maraviroc AUC12h ↑ 202%

Probablemente las

(maraviroc 150 mg dos veces al día

maraviroc Cmáx ↑ 233%

concentraciones de

+ Victrelis 800 mg tres veces al día)

maraviroc C12h ↑ 178%

boceprevir no se ven

 

 

afectadas por la

 

(efecto de inhibición de

administración conjunta de

 

CYP3A sobre maraviroc)

maraviroc (basado en la vía

 

 

de eliminación de

 

 

boceprevir).

 

 

La dosis de maraviroc es de

 

 

150 mg dos veces al día

 

 

cuando se administra

 

 

conjuntamente con

 

 

boceprevir.

 

 

 

ANTIPSICÓTICOS

 

 

Quetiapina

No estudiada

La administración conjunta

 

 

de Victrelis y quetiapina

 

(efecto de inhibición de

puede aumentar las

 

CYP3A sobre quetiapina)

concentraciones plasmáticas

 

 

de quetiapina llegando a

 

 

producir toxicidad

 

 

relacionada con quetiapina,

 

 

incluyendo coma. Está

 

 

contraindicada la

 

 

administración conjunta de

 

 

quetiapina con Victrelis (ver

 

 

sección 4.3).

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

 

 

Antagonistas del calcio tales como

No estudiada

Las concentraciones

amlodipino, diltiazem, felodipino,

 

plasmáticas de los

nicardipino, nifedipino, nisoldipino,

(inhibición de CYP3A)

antagonistas del calcio se

verapamilo

 

pueden incrementar cuando

 

 

se administran con Victrelis.

 

 

Se aconseja precaución y se

 

 

recomienda vigilancia

 

 

clínica de los pacientes.

 

 

 

CORTICOSTEROIDES

 

 

Prednisona*

prednisona AUC ↑ 22%

No es necesario ajustar la

(prednisona 40 mg en dosis única +

prednisona Cmáx ↓ 1%

dosis cuando se administra

Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

con Victrelis. Los pacientes

 

prednisolona AUC ↑ 37%

que estén tomando

 

prednisolona Cmáx ↑ 16%

prednisona y Victrelis deben

 

 

ser vigilados

 

 

adecuadamente.

 

 

 

INHIBIDORES DE HMG CoA REDUCTASA

 

Atorvastatina*

boceprevir AUC ↓ 5%

La exposición a

(atorvastatina 40 mg en dosis única +

boceprevir Cmáx ↑ 4%

atorvastatina aumentó

Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

cuando se administró con

 

atorvastatina AUC ↑ 130%

Victrelis. Cuando se

 

atorvastatina Cmáx ↑ 166%

requiera la administración

 

 

conjunta, se considerará

 

(inhibición de CYP3A y

empezar con la dosis más

 

OATPB1)

baja posible de atorvastatina

 

 

y aumentar la dosis, bajo

 

 

vigilancia por seguridad,

 

 

hasta alcanzar el efecto

 

 

clínico deseado sin superar

 

 

una dosis diaria de 20 mg.

 

 

Para pacientes que

 

 

actualmente toman

 

 

atorvastatina, la dosis de

 

 

atorvastatina no debe

 

 

superar una dosis diaria de

 

 

20 mg durante la

 

 

administración conjunta con

 

 

Victrelis.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Pravastatina*

boceprevir AUC ↓ 6%

La administración conjunta

(pravastatina 40 mg en dosis única +

boceprevir Cmáx ↓ 7%

de pravastatina con Victrelis

Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

aumentó la exposición a

 

pravastatina AUC ↑ 63%

pravastatina.

 

pravastatina Cmáx ↑ 49%

El tratamiento con

 

 

pravastatina puede iniciarse

 

(inhibición de OATPB1)

con la dosis recomendada

 

 

cuando se administra de

 

 

forma conjunta con

 

 

Victrelis. Se aconseja atenta

 

 

vigilancia clínica.

 

 

 

INMUNOSUPRESORES

 

 

Ciclosporina*

boceprevir AUC ↑ 16%

Se deben realizar ajustes de

(ciclosporina 100 mg en dosis única

boceprevir Cmáx ↑ 8%

dosis previos de ciclosporina

+ Victrelis 800 mg en dosis única)

 

cuando se administre con

 

 

Victrelis y deben estar

(ciclosporina 100 mg en dosis única

ciclosporina AUC ↑ 168%

guiados por una vigilancia

+ Victrelis 800 mg tres veces al día

ciclosporina Cmáx ↑ 101%

atenta de las concentraciones

en dosis múltiples)

 

en sangre de ciclosporina, y

 

(efecto de inhibición de

de evaluaciones frecuentes

 

CYP3A sobre ciclosporina)

de la función renal y efectos

 

 

secundarios relacionados

 

 

con ciclosporina.

 

 

 

Tacrolimus*

boceprevir AUC ↔

La administración conjunta

(tacrolimus 0,5 mg en dosis única +

boceprevir Cmáx ↓ 3%

de Victrelis con tacrolimus

Victrelis 800 mg en dosis única)

 

requiere una reducción

 

 

significativa de la dosis y

(tacrolimus 0,5 mg en dosis única +

tacrolimus AUC ↑ 1610%

una prolongación del

Victrelis 800 mg tres veces al día en

tacrolimus Cmáx ↑ 890%

intervalo de dosis de

dosis múltiples)

 

tacrolimus, con atenta

 

(efecto de inhibición de

vigilancia de las

 

CYP3A sobre tacrolimus)

concentraciones en sangre

 

 

de tacrolimus y de

 

 

evaluaciones frecuentes de

 

 

la función renal y efectos

 

 

secundarios relacionados

 

 

con tacrolimus.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Sirolimus*

boceprevir AUC ↓5%

La administración conjunta

(sirolimus 2 mg en dosis única +

boceprevir Cmáx ↓ 6%

de Victrelis con sirolimus

Victrelis 800 mg tres veces al día)

 

requiere una reducción

 

 

significativa de la dosis y

 

sirolimus AUC0- ↑ 712%

una prolongación del

 

sirolimus Cmáx ↑ 384%

intervalo de dosificación de

 

 

sirolimus, con una atenta

 

(efecto de inhibición de

vigilancia de las

 

CYP3A sobre sirolimus)

concentraciones de sirolimus

 

 

en sangre, y evaluaciones

 

 

frecuentes de la función

 

 

renal y de los efectos

 

 

secundarios relacionados

 

 

con sirolimus.

 

 

 

ANTICOAGULANTES ORALES

 

 

Dabigatran

Interacción no estudiada.

No se recomienda ajustar la

 

 

dosis de dabigatran. Los

 

(efecto sobre el transporte de

pacientes que estén tomando

 

la P-gp en el intestino)

dabigatran deben ser

 

 

vigilados adecuadamente.

 

 

 

Antagonistas de la vitamina K

Interacción no estudiada

Se recomienda un estrecho

 

 

seguimiento de INR con

 

 

todos los antagonistas de la

 

 

vitamina K. Esto se debe a

 

 

que la función hepática

 

 

cambia durante el

 

 

tratamiento con Victrelis.

 

 

 

ANTICONCEPTIVOS ORALES

 

 

Drospirenona/Etinilestradiol*:

drospirenona AUC ↑ 99%

Se debe tener precaución en

(drospirenona 3 mg al día +

drospirenona Cmáx ↑ 57%

pacientes con condiciones

etinilestradiol 0,02 mg al día +

 

que les predisponen a la

Victrelis 800 mg tres veces al día)

etinilestradiol AUC ↓ 24%

hipercaliemia o en pacientes

 

etinilestradiol Cmáx

que toman diuréticos

 

 

ahorradores de potasio (ver

 

(drospirenona - inhibición de

sección 4.4). En estos

 

CYP3A)

pacientes se debe considerar

 

 

el uso de otros

 

 

anticonceptivos.

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

Noretindrona/Etinilestradiol:

noretindrona AUC ↓ 4%

Es poco probable que la

(noretindrona 1 mg al día +

noretindrona Cmáx ↓ 17%

eficacia anticonceptiva se

etinilestradiol 0,035 mg al día +

 

altere cuando se administra

Victrelis 800 mg tres veces al día)

etinilestradiol AUC ↓ 26%

conjuntamente Victrelis con

 

etinilestradiol Cmáx ↓ 21%

un anticonceptivo oral que

 

 

contiene etinilestradiol y al

 

 

menos 1 mg de noretindrona.

 

 

De hecho, los niveles séricos

 

 

de progesterona, de hormona

 

 

luteinizante (LH) y de

 

 

hormona folículoestimulante

 

 

(FSH) indicaron que la

 

 

ovulación fue suprimida

 

 

durante la administración

 

 

conjunta de noretindrona

 

 

1 mg/etinilestradiol

 

 

0,035 mg con Victrelis (ver

 

 

sección 4.6).

 

 

No se ha definido la

 

 

actividad de la supresión de

 

 

la ovulación en

 

 

anticonceptivos orales que

 

 

contienen bajas dosis de

 

 

noretindrona/etinilestradiol y

 

 

de otras formas de

 

 

anticoncepción hormonal

 

 

durante su administración

 

 

conjunta con Victrelis.

 

 

Se deben vigilar

 

 

clínicamente los signos de

 

 

deficiencia de estrógenos en

 

 

los pacientes que toman

 

 

estrógenos como terapia

 

 

hormonal sustitutiva.

 

 

 

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

 

Omeprazol*:

boceprevir AUC ↓ 8%**

No se recomienda ajustar la

(omeprazol 40 mg al día + Victrelis

boceprevir Cmáx ↓ 6%

dosis de omeprazol o

800 mg tres veces al día)

boceprevir Cmin ↑ 17%

Victrelis.

 

omeprazol AUC ↑ 6%**

 

 

omeprazol Cmáx ↑ 3%

 

 

omeprazol C8h ↑ 12%

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interacción

Recomendaciones relativas

terapéutica

(mecanismo de acción

a la administración

 

teórico, si se conoce)

conjunta

SEDANTES

 

 

Midazolam* (administración oral)

midazolam AUC ↑ 430%

Está contraindicada la

(4 mg en dosis oral única + Victrelis

midazolam Cmáx ↑ 177%

administración conjunta de

800 mg tres veces al día)

(inhibición de CYP3A)

midazolam y triazolam oral

 

 

con Victrelis (ver

Triazolam

Interacción no estudiada

sección 4.3).

(administración oral)

(inhibición de CYP3A)

 

 

 

 

Alprazolam, midazolam, triazolam

Interacción no estudiada

Se vigilará estrechamente la

(administración intravenosa)

 

posible depresión

 

(inhibición de CYP3A)

respiratoria y/o sedación

 

 

prolongada durante la

 

 

administración conjunta de

 

 

Victrelis con

 

 

benzodiazepinas por vía

 

 

intravenosa (alprazolam,

 

 

midazolam, triazolam). Se

 

 

considerará el ajuste de la

 

 

dosis de la benzodiazepina.

 

 

 

** 0-8 horas

 

 

*** 0-12 horas

 

 

También conocida como noretisterona.

 

 

 

 

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Victrelis en combinación con ribavirina y peginterferón alfa está contraindicado en mujeres embarazadas (ver sección 4.3).

No se han observado efectos en el desarrollo fetal en ratas y conejos (ver sección 5.3). No hay datos relativos al uso de Victrelis en mujeres embarazadas. Debido al tratamiento combinado con peginterferón alfa y ribavirina, se debe tener una especial precaución para evitar el embarazo en las pacientes de sexo femenino o en las parejas de los pacientes masculinos. Por consiguiente, las pacientes de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento. Los pacientes de sexo masculino y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 7 meses después de finalizar el tratamiento.

Lactancia

Boceprevir o sus metabolitos se excretan en la leche de rata (ver sección 5.3). Se desconoce si boceprevir se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Victrelis tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles del efecto de Victrelis en la fertilidad humana. Se han observado efectos sobre la fertilidad y en las células de Sertoli en ratas, pero no en ratones y monos. Los datos clínicos (análisis del semen y concentraciones de la inhibina B, [una glicoproteína producida por las células de Sertoli, utilizada como marcador indirecto de la función testicular]) no mostraron evidencia de alteración de la función testicular. Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado efectos de boceprevir o sus metabolitos en la fertilidad, que en el caso de las mujeres, han mostrado ser reversibles (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La combinación terapéutica de Victrelis, peginterferón alfa y ribavirina puede influir en la capacidad de algunos pacientes para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado fatiga, mareos, síncope, fluctuaciones de la presión arterial y visión borrosa (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina, representado por 1.500 pacientes aproximadamente, se basó en los datos de seguridad agrupados procedentes de dos ensayos clínicos: uno en pacientes que no habían recibido tratamiento previamente y uno en pacientes en los que había fracasado el tratamiento previo (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron fatiga, anemia (ver sección 4.4), náuseas, cefalea y disgeusia.

Los motivos más frecuentes para disminuir la dosis fueron anemia, que ocurrió más frecuentemente en los pacientes que recibieron la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina que en los que recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina solo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según el Sistema de Clasificación de Órganos (ver Tabla 3). En cada clase de órgano o sistema, las reacciones adversas se enumeran por intervalos de frecuencia mediante las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Reacciones adversas de la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina notificadas durante los ensayos clínicos† y ‡

Sistema de Clasificación de Órganos

REACCIONES ADVERSAS

Infecciones e infestaciones

 

Frecuentes:

Bronquitis*, celulitis*, herpes simple, gripe, infecciones

 

fúngicas orales, sinusitis

Poco frecuentes:

Gastroenteritis*, neumonía*, infección estafilocócica*,

 

candidiasis, infección de oído, infección cutánea por

 

hongos, nasofaringitis, onicomicosis, faringitis, infección

 

del tracto respiratorio, rinitis, infección cutánea,

 

infección del tracto urinario

Raras:

Epiglotitis*, otitis media, septicemia

Sistema de Clasificación de Órganos

REACCIONES ADVERSAS

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Raras:

Neoplasia de tiroides (nódulos)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Anemia*, neutropenia*

Frecuentes:

Leucopenia*, trombocitopenia*, pancitopenia,

 

agranulocitosis

Poco frecuentes:

Diátesis hemorrágica, linfadenopatía, linfopenia

Raras:

Hemólisis

Trastornos del sistema inmunológico

 

Raras:

Sarcoidosis*, porfiria no aguda

Trastornos endocrinos

 

Frecuentes:

Bocio, hipotiroidismo

Poco frecuentes:

Hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:

Disminución del apetito*

Frecuentes:

Deshidratación*, hiperglucemia*, hipertrigliceridemia,

 

hiperuricemia

Poco frecuentes:

Hipocaliemia*, trastornos del apetito, diabetes mellitus,

 

gota, hipercalcemia

Trastornos psiquiátricos

 

Muy frecuentes:

Ansiedad*, depresión*, insomnio, irritabilidad

Frecuentes:

Inestabilidad emocional, agitación, trastornos de la

 

libido, cambios de humor, trastornos del sueño

Poco frecuentes:

Agresión*, ideación homicida*, ataque de pánico*,

 

paranoia*, abuso de sustancias*, ideación suicida*,

 

comportamiento anómalo, ira, apatía, estado de

 

confusión, alteraciones del estado mental, inquietud

Raras:

Trastorno bipolar*, suicidio consumado*, intento de

 

suicidio*, alucinaciones auditivas, alucinaciones

 

visuales, descompensación psiquiátrica

Trastornos del sistema nervioso

 

Muy frecuentes:

Mareos*, cefalea*

Frecuentes:

Hipoestesia*, parestesia*, síncope*, amnesia,

 

alteraciones de la atención, pérdida de memoria,

 

migraña, parosmia, temblores, vértigo

Poco frecuentes:

Neuropatía periférica*, trastornos cognitivos,

 

hiperestesia, letargo, pérdida de conciencia, deterioro

 

mental, neuralgia, presíncope

Raras:

Isquemia cerebral*, encefalopatía

Trastornos oculares

 

Frecuentes:

Sequedad ocular, exudados retinianos, visión borrosa,

 

deficiencia visual

Poco frecuentes:

Isquemia retiniana*, retinopatía*, sensación anómala en

 

el ojo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor

 

ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema

 

palpebral, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular,

 

fotofobia

Raras:

Papiledema

Trastornos del oído y del laberinto

 

Frecuentes:

Acúfenos

Poco frecuentes:

Sordera*, molestias en el oído, audición alterada

Trastornos cardiacos

 

Frecuentes:

Palpitaciones

Sistema de Clasificación de Órganos

REACCIONES ADVERSAS

Poco frecuentes:

Taquicardia*, arritmia, trastornos cardiovasculares

Raras:

Infarto agudo de miocardio*, fibrilación auricular*,

 

arteriopatía coronaria*, pericarditis*, derrame

 

pericárdico

Trastornos vasculares

 

Frecuentes:

Hipotensión*, hipertensión

Poco frecuentes:

Trombosis venosa profunda*, rubor, palidez, frialdad

 

periférica

Raras:

Trombosis venosa

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes:

Tos*, disnea*

Frecuentes:

Epistaxis, congestión nasal, dolor orofaríngeo,

 

congestión del tracto respiratorio, congestión sinusal,

 

sibilancias

Poco frecuentes:

Dolor pleurítico*, embolismo pulmonar*, sequedad de

 

garganta, disfonía, aumento de secreciones de las vías

 

respiratorias altas, ampollas orofaríngeas

Raras:

Fibrosis pleural*, ortopnea, insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

 

Muy frecuentes:

Diarrea*, náuseas*, vómitos*, sequedad de boca,

 

disgeusia,

Frecuentes:

Dolor abdominal*, dolor abdominal superior*,

 

estreñimiento*, enfermedad por reflujo gastroesofágico*,

 

hemorroides*, molestias abdominales, distensión

 

abdominal, molestias anorrectales, estomatitis aftosa,

 

queilitis, dispepsia, flatulencia, glosodinia, úlceras

 

bucales, dolor oral, estomatitis, trastornos dentales

Poco frecuentes:

Dolor abdominal inferior*, gastritis*, pancreatitis*,

 

prurito anal, colitis, disfagia, decoloración de las heces,

 

deposiciones frecuentes, hemorragia gingival, dolor

 

gingival, gingivitis, glositis, sequedad labial, odinofagia,

 

proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival,

 

sensibilidad dental, decoloración de la lengua, úlceras

 

linguales

Raras:

Insuficiencia pancreática

Trastornos hepatobiliares

 

Poco frecuentes:

Hiperbilirrubinemia

Raras:

Colecistitis*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:

Alopecia, sequedad de la piel, prurito, exantema

Frecuentes:

Dermatitis, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración

 

nocturna, edema periférico, psoriasis, exantema

 

eritematoso, exantema macular, exantema

 

maculopapular, exantema papular, exantema prurítico,

 

lesión cutánea

Poco frecuentes:

Reacción de fotosensibilidad, úlcera cutánea, urticaria

 

(ver sección 4.4)

Frecuencia no conocida:

Angioedema (ver sección 4.4), erupción cutánea

 

inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas

 

sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-

 

Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes:

Artralgia, mialgia

Sistema de Clasificación de Órganos

REACCIONES ADVERSAS

Frecuentes:

Dolor de espalda*, dolor en las extremidades*, espasmos

 

musculares, debilidad muscular, dolor cervical

Poco frecuentes:

Dolor torácico musculoesquelético*, artritis, dolor óseo,

 

inflamación articular, dolor musculoesquelético

Trastornos renales y urinarios

 

Frecuentes:

Polaquiuria

Poco frecuentes:

Disuria, nicturia

Frecuencia no conocida:

Insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes:

Disfunción eréctil

Poco frecuentes:

Amenorrea, menorragia, metrorragia

Raras:

Aspermia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Astenia*, escalofríos, cansancio*, fiebre*, enfermedad

 

pseudogripal

Frecuentes:

Molestias torácicas*, dolor torácico*, malestar*,

 

sensación de cambios de la temperatura corporal,

 

sequedad de mucosas, dolor

Poco frecuentes:

Sensación anormal, retraso en la cicatrización, dolor

 

torácico no cardiaco

Exploraciones complementarias

 

Muy frecuentes:

Pérdida de peso

Poco frecuentes:

Soplo cardiaco, aumento de la frecuencia cardiaca

Frecuencia no conocida:

Disminución de la tasa de filtrado glomerular

* Incluye reacciones adversas que pueden ser graves según la evaluación del investigador en pacientes de ensayos clínicos

Dado que Victrelis se receta con peginterferón alfa y ribavirina, consultar las fichas técnicas respectivas de peginterferón alfa y ribavirina

No se incluyen reacciones en el lugar de administración ya que Victrelis se administra por vía oral.

Descripción de reacciones adversas específicas

Anemia (ver sección 4.4)

Se observó anemia en el 49% de los pacientes tratados con la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con el 29% de los tratados con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo. Victrelis se asoció con una disminución adicional de la concentración de hemoglobina de aproximadamente 1 g/dl (ver sección 4.4). Los descensos medios de los valores en la hemoglobina con respecto a los valores basales fueron mayores en los pacientes tratados previamente que en los que nunca habían recibido tratamiento. Las modificaciones de la dosis debidas a anemia/anemia hemolítica fueron el doble en los pacientes tratados con Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina (26%) que en los pacientes tratados sólo con peginterferón alfa-2b y ribavirina (13%). En ensayos clínicos, el porcentaje de pacientes que recibieron eritropoyetina para el control de la anemia fue del 43% (667/1.548) de los pacientes en los grupos que contenían Victrelis comparado con el 24% (131/547) de los pacientes que sólo recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina. La mayoría de los pacientes con anemia recibieron eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina fueron

≤ 10 g/dl (o 6,2 mmol/l). El porcentaje de pacientes que recibieron una transfusión para el control de la anemia fue del 3% de los pacientes de los grupos que contenían Victrelis y < 1% de los que recibieron sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Neutrófilos (ver sección 4.4)

El porcentaje de pacientes con disminuciones del número de neutrófilos fue mayor en los grupos de tratamiento que contenían Victrelis que en los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina. El porcentaje de pacientes con grados de neutropenia 3-4 (recuento de

neutrófilos <0,75 x 109/l) fue mayor en los pacientes tratados con boceprevir (29%) que en los

pacientes tratados con placebo (17%), en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina. El 7% por ciento de los pacientes que recibieron la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina presentaron recuentos de neutrófilos <0,5 x 109/l (neutropenia de grado 4) en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron solo peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Ver las especificaciones de la sección 4.4 para el uso combinado con peginterferón alfa-2a.

Plaquetas

El recuento de plaquetas era menor en los pacientes de los grupos que contenían Victrelis (3%) en comparación con los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina (1%). En ambos grupos de tratamiento, los pacientes cirróticos tuvieron un mayor riesgo de experimentar trombocitopenia de grado 3-4 en comparación con los pacientes no cirróticos.

Otros hallazgos de laboratorio

La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina se asoció con una mayor incidencia del aumento de ácido úrico, triglicéridos y colesterol total en comparación con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo.

Pacientes con infección simultánea por el VIH

El perfil de seguridad de Victrelis en los pacientes (n=64) infectados simultáneamente por el VHC y el VIH-1 fue, en general, similar al perfil de seguridad de los pacientes infectados solamente por el VHC.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Voluntarios sanos han tomado dosis diarias de 3.600 mg durante 5 días sin efectos sintomáticos adversos. No existe un antídoto específico para la sobredosis de Victrelis. El tratamiento de la sobredosis de Victrelis consistirá en medidas complementarias generales, como la observación de las constantes vitales y la vigilancia del estado clínico del paciente.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE12

Mecanismo de acción

Boceprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Boceprevir se une de manera covalente, aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) mediante un grupo funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación vírica en las células anfitrionas infectadas por el VHC.

Actividad antivírica en cultivo celular

La actividad antivírica de boceprevir se evaluó en una prueba bioquímica de inhibidores lentos de la unión de la proteasa NS3 y del sistema del replicón del VHC de genotipo 1a y 1b. La CI50 y la CI90 de boceprevir frente a diferentes replicones de genotipo 1b en una prueba de cultivo celular de 72 horas

variaban desde 200 nM hasta 600 nM y desde 400 nM hasta 900 nM, respectivamente. La pérdida del ARN del replicón parece ser de primer orden con respecto al tiempo de tratamiento. El tratamiento a la CI90 durante 72 horas causó una caída del ARN del replicón de 1-log. La exposición prolongada produjo una disminución de las concentraciones de ARN el día 15 de 2-log. En un replicón de genotipo 1a, las cifras de la CI50 y la CI90 de boceprevir fueron 900 nM y 1.400 nM, respectivamente.

La evaluación de diversas combinaciones de boceprevir e interferón alfa-2b que produjeron una inhibición del ARN del replicón del 90% reveló un efecto aditivo; no se detectaron indicios de sinergia o antagonismo.

Resistencia

La actividad de boceprevir contra el replicón del VHC de genotipo 1a se redujo (2 a 6 veces) con las siguientes sustituciones de aminoácidos en el dominio de la proteasa NS3: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K y V158I. Una reducción superior a 10 veces en la susceptibilidad de boceprevir fue atribuida a las sustituciones de los aminoácidos R155T y A156S. Las sustituciones individuales de V55I y D168N no redujeron la sensibilidad a boceprevir. Las siguientes sustituciones dobles de aminoácidos produjeron una reducción de más de 10 veces de la sensibilidad a boceprevir: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N y V36M+R155K.

La actividad de boceprevir contra el replicón del VHC de genotipo 1b se redujo (2 a 8 veces) con las siguientes sustituciones de aminoácidos en el dominio de la proteasa NS3: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M y M175L. Una reducción superior a 10 veces en la susceptibilidad de boceprevir fue atribuida a las sustituciones de los aminoácidos A156S/T/V, V170A, R155W+A156G y V36M+R155K. La sustitución individual de D168V no redujo la sensibilidad a boceprevir.

En un análisis conjunto de los pacientes que no habían recibido tratamiento previamente y de pacientes que habían fracasado a un tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina durante cuatro semanas, seguido de boceprevir 800 mg tres veces al día en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina en dos ensayos clínicos de fase III, se detectaron variantes de aminoácidos asociadas a resistencia (RAV) postbasales en el 15% de los pacientes. En los pacientes tratados con boceprevir que no alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS) cuyas muestras fueron analizadas, en el 53% se detectaron RAV postbasales.

Las RAV postbasales detectadas con más frecuencia (> 25% de los pacientes) en estos pacientes fueron las sustituciones de aminoácidos V36M (61%) y R155K (68%) en pacientes infectados por virus de genotipo 1a y T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) y V170A (32%) en pacientes infectados por virus de genotipo 1b.

En pacientes tratados con boceprevir, la capacidad de respuesta a interferón (definida como un descenso de la carga vírica de ≥ 1-log10 en la Semana de Tratamiento 4) se asoció con la detección de menos RAV, detectándose RAV en el 6% de estos pacientes, en comparación con el 41% de los pacientes con una disminución de la carga vírica de <1-log10 en la Semana de Tratamiento 4 (mala respuesta a interferón).

En los pacientes tratados con boceprevir que no alcanzaron una RVS y con muestras postbasales en las que se analizaron las RAV, la capacidad de respuesta a interferón se asoció con la detección de menos RAV, detectándose RAV postbasales en el 31% de estos pacientes en comparación con el 69% de los pacientes con un descenso de la carga vírica en la Semana de Tratamiento 4 de <1-log10.

Se detectaron RAV basales en el 8% de los pacientes por secuenciación de la población. En general, la presencia de RAV basales no pareció tener una notable asociación con la respuesta al tratamiento en pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Sin embargo, entre los pacientes con mala respuesta a peginterferón alfa-2b/ribavirina durante las 4 semanas de período de preinclusión, la eficacia de boceprevir pareció reducirse para aquellos pacientes en los que se había detectado las variantes V36M, T54S, V55A o R155K basales. Los pacientes con estas variantes basales y respuesta reducida a peginterferón alfa-2b/ribavirina representaban aproximadamente el 1% del número total de pacientes tratados con boceprevir.

El análisis de seguimiento de los pacientes tratados con boceprevir que no alcanzaron una RVS mostró que la población salvaje del virus aumentó y que la mayoría de las variantes resistentes a boceprevir pasaron a ser indetectables tiempo después de finalizar el tratamiento con boceprevir. De los 314 pacientes, no tratados y tratados previamente, que no alcanzaron una RVS en los estudios de Fase 2/3 (P03523, P03659, P05216, y P05101) en los que las variantes resistentes a boceprevir habían surgido durante el tratamiento, el 73% (228/314) de los pacientes no tuvieron más RAV detectadas en los emplazamientos asociados con la resistencia a boceprevir mediante secuenciación de la población dentro de los 3 años posteriores al tratamiento. Entre las variantes, pasaron a ser indetectables el 91% de V36M, 98% de T54A, 71% de T54S, 78% de V55A, 76% de R155K, 92% de A156S, 96% de I/V170A, 77% de R155K+T54S y 95% de R155K+V36M, mediante secuenciación de la población. La mediana de tiempo para que todas las RAV pasaran a ser indetectables fue de 1,11 años.

De los 314 pacientes, 230 estaban infectados por el VHC de genotipo 1a y 84 estaban infectados por el VHC de genotipo 1b. El setenta por ciento (70%) (162/230) de los pacientes de genotipo 1a no tuvieron más RAV detectadas en los emplazamientos asociados con la resistencia a boceprevir mediante la secuenciación de la población. La mediana de tiempo para que todas las RAV pasaran a ser indetectables fue de 1,17 años para los de genotipo 1a. Las medianas de tiempo para que las variantes resistentes a boceprevir más relevantes observadas en pacientes de genotipo 1a (>10%) pasaran a ser indetectables fueron como se detallan a continuación: R155K+V36M, 0,69 años; V36M, 0,89 años; R155K+T54S, 1,05 años; R155K, 1,08 años; y T54S, 1,14 años. En comparación, el 79% (66/84) de los pacientes de genotipo 1b no tuvieron más RAV detectadas en los emplazamientos asociados con la resistencia a boceprevir mediante la secuenciación de la población. La mediana de tiempo para que todas las RAV pasaran a ser indetectables fue de 1,04 años para el genotipo 1b. Las medianas de tiempo para que las variantes resistentes a boceprevir más relevantes observadas en pacientes de genotipo 1b (>10%) pasaran a ser indetectables fueron como se detallan a continuación: I/V170A, 0,46 años; T54A, 0,47 años; V55A, 0,83 años; A156S, 0,89 años; y T54S, 1,11 años.

Eficacia

La eficacia de Victrelis como tratamiento de la infección crónica por el virus de la

hepatitis C (genotipo 1) fue evaluada en aproximadamente 1.500 pacientes adultos en los ensayos clínicos de fase III (SPRINT-2) para aquellos pacientes que no habían recibido tratamiento previamente o (RESPOND-2) para aquellos pacientes en los que había fracasado el tratamiento previo. En ambos ensayos clínicos, la adición de Victrelis al tratamiento de referencia actual (peginterferón alfa y ribavirina) aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) con respecto al tratamiento de referencia actual solo. Se debe señalar que los análisis retrospectivos que combinan los datos de los dos estudios fundamentales han dado lugar a una posología recomendada que difiere del régimen estudiado en algunos subgrupos de pacientes.

Pacientes que no han recibido tratamiento previamente

El SPRINT-2 (P05216) fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que comparó dos pautas terapéuticas, Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosificación de la ribavirina según el peso (600-1.400 mg/día por vía oral dividido en dos veces al día)] o PR solo en pacientes adultos con hepatitis C crónica genotipo 1 del VHC con ARN-VHC detectable y que no habían recibido tratamiento con interferón alfa previamente. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 en dos cohortes (cohorte 1 N=938/raza distinta de la negra y cohorte 2/raza negra N=159) y estratificados por genotipo del VHC (1a o 1b) y carga vírica de ARN-VHC (≤ 400.000 UI/ml frente a > 400.000 UI/ml) a uno de los tres grupos de tratamiento siguientes:

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 48 semanas (PR48).

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 24 semanas. A continuación los pacientes continuaron con distintas pautas basadas en el tratamiento guiado por la respuesta (Victrelis-TGR) en la Semana de Tratamiento (ST) 8. En todos los pacientes de este grupo el tratamiento con Victrelis se limitó a 24 semanas.

o Los pacientes con ARN-VHC indetectable en la ST 8 (respondedores precoces) y que continuaron teniendo ARN-VHC indetectable hasta la semana 24 suspendieron el tratamiento y entraron en seguimiento en la visita de la ST 28.

o Los pacientes con ARN-VHC detectable en la ST 8 o en cualquier semana de tratamiento posterior pero posteriormente indetectable en la ST 24 (respondedores tardíos) fueron cambiados de manera ciega a placebo en la visita de la ST 28 y continuaron tratamiento con peginterferón alfa-2b + ribavirina durante otras 20 semanas, hasta una duración total de 48 semanas.

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante cuatro semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 44 semanas (Victrelis-PR48).

A todos los pacientes con ARN-VHC detectable en plasma en la ST 24 se les suspendió el tratamiento. Se definió como respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento a un ARN-VHC1 indetectable en el plasma en la semana 24 del seguimiento.

La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente las tasas de RVS con respecto a peginterferón alfa-2b y ribavirina solo en la cohorte conjunta (del 63% al 66% en los grupos que contenían Victrelis frente al 38% en el control con PR48) de los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del conjunto completo de análisis) y disminuyó la duración del tratamiento a 28 semanas en los respondedores precoces (ver Tabla 4). Un análisis secundario de los pacientes que recibieron como mínimo una dosis de Victrelis o placebo tras cuatro semanas de preinclusión con peginterferón alfa-2b y ribavirina (población por intención de tratar modificada) reflejó porcentajes de RVS en la cohorte conjunta del 67% al 68% en los grupos que contenían Victrelis frente al 40% en el control con PR48.

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml

Tabla 4

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)*, finalización del tratamiento (FdT) y recidivaen

pacientes que no han recibido tratamiento anteriormente

Cohortes del estudio

Victrelis-TGR

Victrelis-PR48

PR48

Todos los pacientes§

 

n=368

 

n=366

n=363

RVS% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

IC 95%

(58,4; 68,2)

(61,3; 71,0)

(32,8; 42,7)

FdT (ARN-VHC indetectable) % (n/N)

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

IC 95%

(66,3; 75,6)

(71,3; 80,1)

(47,5; 57,8)

Recidiva% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

IC 95%

(5,8; 12,9)

(5,6; 12,5)

(16,0; 28,3)

*El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados (N=1.097) que recibieron al menos una dosis de algún medicamento del estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 49,1 años. La distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 82% blancos, 14% negros, 2% asiáticos, 1% multirracial, 1% indios estadounidenses o naturales de Alaska. La distribución de los pacientes por sexos fue: 60% varones y 40% mujeres.

La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento (FdT) y detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.

RVS: definida como el ARN-VHC indetectable1 en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y posterior, se utilizaba la cifra de la

SS 12. Las tasas de RVS con el método "ausente=fracaso" fueron prácticamente idénticas a las de la tabla: 37% para el grupo control, 62% para Victrelis-TGR, 65% paraVictrelis-PR48.

§ El número de pacientes con cirrosis es limitado (de los cuales 40 pacientes se trataron con Victrelis de un total de 53 pacientes).

La capacidad de respuesta a interferón (definida como un descenso de la carga vírica de ≥ 1-log10 en la ST 4) fue un factor pronóstico de RVS. En los pacientes que demostraron capacidad de respuesta a interferón en la ST 4, el tratamiento con la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvo como resultado unas tasas de RVS del 79-81%, en comparación al 51% en los pacientes tratados con el tratamiento de referencia. En pacientes con un descenso de la carga vírica en la ST 4 < 1-log10 (mala respuesta a interferón), el tratamiento con la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina produjo tasas de RVS del 28-38%, respectivamente, comparado con el 4% en los pacientes tratados con el tratamiento de referencia.

Respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes que reciben tratamiento similar hasta la semana 28

La Tabla 5 presenta la respuesta virológica sostenida por grupo de tratamiento en pacientes no tratados previamente que eran respondedores precoces y respondedores tardíos y que recibieron tratamiento similar hasta la semana 28. El 57% (208/368) de los pacientes del grupo de Victrelis-TGR y el 56% (204/366) de los pacientes del grupo de Victrelis-PR48 tenían ARN-VHC indetectable en la ST 8 comparado con el 17% (60/363) de los pacientes del grupo PR.

Tabla 5

Respuesta virológica sostenida (RVS), finalización del tratamiento (FdT) y recidiva en pacientes no

tratados previamente (respondedores precoces y tardíos)

 

 

 

Estimación

 

 

 

puntual de la

 

 

 

diferencia

 

Victrelis-TGR

Victrelis-PR48

(Victrelis-TGR

 

 

 

menos

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

[IC 95%]

Respondedores precoces

 

 

 

(N=323)

 

 

 

RVS %, (n/N)

96,3 (156/162 )

96,3 (155/161 )

0,0 [-4,1; 4,1]

FdT %, (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Recidiva %, (n/N)

3,1 (5/161)

1,3 (2/157)

-

Respondedores tardíos

 

 

 

(N=141)

 

 

 

RVS %, (n/N)

66,2 (45/68)

75,3 (55/73 )

-9,2 [-24,4; 6,3]

FdT %, (n/N)

76,5 (52/68 )

90,4 (66/73 )

-

Recidiva %, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

-

Como una medida conservadora, en vista de la limitación de datos que hay en el tratamiento de pacientes respondedores tardíos no tratados previamente, se recomienda que la duración del tratamiento triple se prolongue a 32 semanas en comparación con la duración de 24 semanas ensayadas del tratamiento triple, para una duración total del tratamiento de 48 semanas.

Pacientes con infección simultánea por el VIH

El P05411 fue un ensayo clínico aleatorizado de fase II, doble ciego, controlado con placebo donde se comparaba Victrelis 800 mg tres veces al día por vía oral en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del peso

(600 1.400 mg al día por vía oral)] frente a PR solo, en pacientes infectados simultáneamente por el VIH y el VHC de genotipo 1 y que no fueron tratados previamente por infección crónica del VHC. Los pacientes fueron tratados con PR durante 4 semanas seguido de 44 semanas de PR con Victrelis o con placebo. Los pacientes estaban siendo tratados con un régimen antirretroviral, presentando infección por VIH estable (carga viral de VIH-1 < 50 copias/ml y recuento de CD4 ≥ 200 células/µl). La mayoría de los pacientes (87%; 85/98) estaban tomando un inhibidor de la proteasa (IP) del VIH potenciado con ritonavir en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH (INTI). El IP del VIH tomado con más frecuencia fue atazanavir seguido de lopinavir y darunavir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 y estratificados en base a cirrosis/fibrosis y al valor basal del ARN-VHC (< 800.000 UI/ml vs. ≥ 800.000 UI/ml).

La tasa de RVS fue del 62,5% (40/64) en pacientes tratados con Victrelis en combinación con PR y del 29,4% (10/34) en pacientes tratados con PR solo (ver Tabla 6).

Dentro del número limitado de pacientes coinfectados que no alcanzaron una RVS y para los cuales se realizó una secuenciación de población, la prevalencia de RAV post-basal fue superior a la de los pacientes monoinfectados del estudio SPRINT-2.

Tabla 6

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)*, finalización del tratamiento (FdT) y recidivaen

pacientes con infección simultánea por el VHC y el VIH no tratados previamente

 

Victrelis-PR48

PR48

RVS% (n/N)

62,5%

(40/64)

29,4% (10/34)

FdT % (n/N)

65,6%

(42/64)

29,4% (10/34)

Recidiva %(n/N)

4,8%

(2/42)

10% (1/10)

* El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados (N=98) que recibieron al menos una dosis de algún medicamento del ensayo (peginterferón alfa-2b, ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 43,6 años. La distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 82% blancos, 18% de no-blancos, 14% negros,

3% asiáticos, 1% multirracial. La distribución de los pacientes por sexos fue: 69% varones y 31% mujeres. El ensayo incluyó 5 pacientes con cirrosis de los cuales 4 estaban en el grupo de Victrelis.

La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.

RVS: definida como el ARN-VHC indetectable1 en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. La última cifra disponible en el periodo y después de la SS 24. Si dicha cifra no estaba disponible, se trasladaba la de la SS 12.

Pacientes que no han respondido al tratamiento previo: respondedores parciales y pacientes con recidivas al tratamiento previo con interferón y ribavirina

El RESPOND-2 (P05101) fue un ensayo aleatorizado, con grupos paralelos, doble ciego, que comparó dos pautas terapéuticas, Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con

PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del peso (600 1.400 mg al día) por vía oral repartida en dos dosis al día] en comparación con PR solo en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C VHC genotipo 1 con capacidad de respuesta demostrada a interferón (definida históricamente como una disminución de la carga vírica de ARN-VHC ≥ 2 log10 en la semana 12 o ARN-VHC indetectable al final del tratamiento previo y posteriormente ARN-VHC detectable en plasma) y en los que ha fracasado el tratamiento anterior con peginterferón alfa y ribavirina. Se excluyó a los pacientes con ausencia total de respuesta (definida históricamente por una disminución de la carga viral del ARN-VHC <2 log10 en la

semana 12 al tratamiento previo). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:2:2 y estratificados en función de la respuesta a su tratamiento anterior calificado (pacientes con recidivas frente a respondedores parciales) y del subtipo de VHC (1a o 1b) de uno de los siguientes grupos de tratamiento:

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 48 semanas (PR48).

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 32 semanas. A continuación los pacientes continuaron con distintas pautas basadas en el tratamiento guiado por la respuesta en la ST 8 (Victrelis-TGR). En todos los pacientes de este grupo, el tratamiento con Victrelis se limitó a 32 semanas.

o Los pacientes con ARN-VHC indetectable en la ST 8 (respondedores precoces) y en la ST 12 completaron el tratamiento en la visita de la ST 36.

o Los pacientes con ARN-VHC detectable en la ST 8 pero posteriormente indetectable en la ST 12 (respondedores tardíos) fueron cambiados de manera ciega a placebo en la visita de la ST 36 y continuaron tratamiento con peginterferón alfa-2b + ribavirina durante otras 12 semanas, con una duración total del tratamiento de 48 semanas.

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 44 semanas (Victrelis-PR48).

A todos los pacientes con ARN-VHC detectable en plasma en la ST 12 se les suspendió el tratamiento. Se definió la respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento como el ARN-VHC indetectable1 en el plasma en la SS 24.

La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente las tasas de RVS en comparación con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo (de 59% a 66% en los grupos que contenían Victrelis frente al 21% en el control con PR48) de los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del conjunto completo de análisis) y disminuyó la duración del tratamiento a 36 semanas en muchos fracasos de tratamiento previos (ver Tabla 7). Un análisis secundario de los pacientes que recibieron como mínimo una dosis de Victrelis o placebo tras las cuatro semanas de preinclusión con peginterferón alfa-2b y ribavirina (población por intención de tratar modificada) reflejó tasas de RVS del 61% al 67% en los grupos que contenían Victrelis frente al 22% en el grupo de referencia con PR48.

La consecución de una RVS se asoció con la respuesta del paciente al tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina, definida bien por la clasificación de la respuesta al tratamiento anterior o por una disminución del ARN-VHC en la ST 4 (ver Tabla 7). La respuesta en la ST 4 fue un factor pronóstico de RVS más potente que la respuesta al tratamiento anterior, permitiendo determinar la capacidad de respuesta a interferón durante el tratamiento.

Tabla 7

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) *, finalización del tratamiento (FdT), y recidiva** en los pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo

 

 

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

 

 

TGR

PR48

PR48

 

 

 

 

 

(N=162)

(N=161)

(N=80)

 

 

RVS‡‡ % (n/N)

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

IC 95%

(51,5; 66,2)

(59,2; 73,8)

(12,3; 30,2)

Todos los pacientes§

FdT %, (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

IC 95%

(63,3; 77,4)

(70,5; 83,5)

(21,1; 41,4)

 

 

Recidiva** %,

15 (17/111)

12 (14/121)

32 (8/25)

 

 

(n/N)

(8,6; 22,0)

(5,9; 17,3)

(17,3; 50,3)

 

 

IC 95%

 

 

 

 

Respondedores

RVS‡‡ %, (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

7 (2/29)

 

FdT %, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

10 (3/29)

 

parciales

 

Recidiva

**

%,

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

Respuesta al

previos***

 

tratamiento

 

(n/N)

 

 

 

 

RVS‡‡ %, (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

previo

Pacientes con

 

 

 

 

 

 

FdT % (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

 

recidiva previa

 

 

 

 

 

Recidiva** %,

14 (12/83)

10 (9/86)

32 (7/22)

 

 

(n/N)

 

 

 

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

TGR

PR48

PR48

 

 

 

(N=162)

(N=161)

(N=80)

Respuesta

 

RVS‡‡ %, (n/N)

33 (15/46)

34 (15/44

0 (0/12)

Disminución < 1-

FdT %, (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

0 (0/12)

en la

log10

Recidiva** %,

12 (2/17)

25 (5/20)

0 (0/0)

preinclusión

 

(n/N)

 

 

 

 

 

 

 

(Reducción

 

RVS‡‡ %, (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

Disminución ≥ 1-

FdT %, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

de la carga

log10

Recidiva** %,

16 (15/94)

9 (9/99)

32 (8/25)

viral)

 

(n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

*El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados (N=403) que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 52,7 años. La distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 85% raza blanca; 12% raza negra, 1% asiáticos; <1% multirracial, <1% naturales de Hawai o de otras islas del Pacífico. La distribución de los pacientes por sexos fue: 67% varones y 33% mujeres.

**La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.

*** Respondedor parcial previo = paciente que no alcanzó una RVS después de 12 semanas como mínimo de tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina, pero con una disminución demostrada del ARN-VHC en la semana 12 de ≥ 2 log10 y que tenía ARN-VHC detectable al final del tratamiento (FdT).

Paciente con recidiva previa = paciente que no alcanzó una RVS tras 12 semanas como mínimo de tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina, pero con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento.

Once pacientes no acudieron a la evaluación (ARN-VHC) de la ST 4 y no fueron incluidos en los resultados de respuesta en la preinclusión.

‡‡RVS: definida como el ARN-VHC indetectable1 en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y posterior, se utilizaba la cifra de la

SS 12. Las tasas de RVS con el método "ausente=fracaso" fueron: 17/80 [21,3%] para PR48, 94/162 [58,0%]

para Victrelis-TGR, 106/161 [65,8%] para Victrelis-PR48.

§ El número de pacientes con cirrosis es limitado (de los cuales 39 pacientes se trataron con Victrelis de un total

de 49 pacientes).

Respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes que reciben tratamiento similar hasta la semana 36

La Tabla 8 presenta la respuesta virológica sostenida por grupo de tratamiento en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo que eran respondedores precoces y respondedores tardíos y que recibieron tratamiento similar hasta la semana 36.

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

Tabla 8

    Medicamentos con receta enumerados en la lista. Código ATC: "J05AE "

  • Incivo - J05AE

Respuesta virológica sostenida (RVS), finalización del tratamiento (FdT) y recidiva en pacientes en

los que ha fracasado el tratamiento previo (respondedores precoces y tardíos)

 

 

 

Estimación puntual

 

 

 

de la diferencia

 

Victrelis-TGR

Victrelis-PR48

(Victrelis-TGR

 

menos

 

 

 

 

 

 

Victrelis-PR48

 

 

 

[IC 95%]

Respondedores precoces

 

 

 

(N=144)

 

 

 

RVS %, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8; -0,3]

FdT %, (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Recidiva %, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Respondedores tardíos

 

 

 

(N=75)

 

 

 

RVS %, (n/N)

80 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7; 26,7]

FdT %, (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Recidiva %, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

Como una medida conservadora, en vista de la limitación de datos que hay en el tratamiento de pacientes respondedores precoces ya tratados previamente, se recomienda que la duración del tratamiento se prolongue a 48 semanas en comparación con la duración de 36 semanas (TGR ensayada), con una fase de consolidación de 12 semanas de peginterferón alfa/ribavirina después del final del tratamiento triple en la semana 36.

En un estudio con peginterferón alfa-2a en los pacientes tratados previamente se obtuvieron resultados concordantes con los obtenidos en el estudio P05101 (ver sección 4.4).

Pacientes que no han respondido al tratamiento previo: pacientes con ausencia total de respuesta previa, respondedores parciales y pacientes con recidivas al tratamiento con interferón y ribavirina

El ensayo PROVIDE (P05514) fue un ensayo abierto, de cohortes donde se administró Victrelis

800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del peso (600 1.400 mg al día) por vía oral repartida en dos dosis al día] en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 que no alcanzaron RVS en el grupo control con PR en estudios previos en Fase 2 y 3 de tratamiento combinado con Victrelis. Los pacientes reclutados en el ensayo PROVIDE en las

2 semanas posteriores a la última dosis de PR del estudio principal recibieron Victrelis 800 mg tres veces al día + PR durante 44 semanas. Los pacientes que no se pudieron reclutar en este estudio en 2 semanas recibieron PR durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + PR durante 44 semanas.

Los pacientes incluidos correspondían en un 62% (104/168) al genotipo 1a y en un 38% (63/168) al genotipo 1b. El diez por ciento de los pacientes (17/168) eran cirróticos, incluyendo 3 pacientes con ausencia total de respuesta previa (6%), 2 pacientes con recidivas previas (7%) y 12 pacientes respondedores parciales previos (14%).

Las tasas de RVS para pacientes que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del ensayo (población por intención de tratar) se muestran en la Tabla 9. Las tasas de RVS para aquellos que recibieron al menos una dosis de Victrelis (esto es, excluyendo a los pacientes que abandonaron durante el periodo de preinclusión con PR) fueron de 41% para los pacientes con ausencia total de respuesta, de 67% para los respondedores parciales y de 96% para los pacientes con recidivas.

Tabla 9

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)*, finalización del tratamiento (FdT) y recidiva** en

pacientes que no han respondido al tratamiento previo

 

Pacientes con

Respondedores

Pacientes con

Todos

 

ausencia total de

parciales**** en

recidivasen el

(168)

 

respuesta*** en

el estudio

estudio principal

 

 

el estudio

principal

(29)

 

 

principal

(85)

 

 

 

 

(52)

 

 

 

 

RVS§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93%

(27/29)

63% (106/168)

FdT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)

97%

(28/29)

73% (123/168)

Recidiva**

13% (3/23)

15% (10/67)

0%

(0/27)

11% (13/119)

%(n/N)

 

 

 

 

 

*La población por intención de tratar (ITT) estaba compuesta por todos los pacientes (N=168) que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina, o Victrelis). La distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 84% de raza blanca, 13% de raza negra, 2% asiáticos y 1% otros. La distribución de los pacientes por sexo fue de 67% hombres y de 33% mujeres.

**La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.

***Paciente con ausencia total de respuesta: paciente que tenía una disminución inferior a 2-log10 del ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

****Respondedor parcial: paciente que no alcanzó una RVS después de 12 semanas como mínimo de tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero con una disminución demostrada del ARN-VHC en la semana 12 de ≥ 2 log10 y que tenía ARN-VHC detectable al final del tratamiento

(FdT).

Paciente con recidiva: paciente que no alcanzó una RVS tras 12 semanas como mínimo de tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero con ARN-VHC indetectable al final

del tratamiento.

§ RVS: definida como el ARN-VHC indetectable1 en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12.

Datos de eficacia a largo plazo

Un estudio de seguimiento de 3 años en pacientes que alcanzaron una RVS con un régimen basado en Victrelis mostró que más del 99% (693/696) de los pacientes mantuvieron sus RVS (sin recidiva) hasta el final del periodo de seguimiento disponible (mediana de duración de 3,4 años).

Análisis exploratorio de farmacogenómica de IL28B en los estudios de fase 3 de Victrelis

Una variante genética cercana al gen que codifica el interferón lambda 3 (IL28B rs12979860, un cambio de C por T) es un predictor potente de respuesta a peginterferón alfa-2b/ribavirina. IL28B rs12979860 fue genotipado en 653 de 1.048 (62%) pacientes en SPRINT-2 (no tratados previamente) y 259 de 394 (66%) pacientes en RESPOND-2 (fracaso del tratamiento previo) [ver la sección 5.1 para las descripciones del ensayo clínico]. Los resultados de este análisis retrospectivo del subgrupo se deberían contemplar con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra y a las posibles diferencias de la población del subestudio respecto a la población del ensayo general.

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

El grado de valor añadido de boceprevir al tratamiento doble en los pacientes C/C dependerá de la probabilidad de alcanzar una RVS con el tratamiento doble solo. En pacientes C/C, el 89% de los pacientes no tratados previamente y recibiendo tratamiento triple tenían ARN-VHC indetectable hasta la ST 8 y eran candidatos para una duración más breve del tratamiento en comparación con el 52% de los pacientes no tratados previamente y que no eran C/C.

Tabla 10

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) por genotipo IL28B rs12979860

Ensayo clínico

Genotipo IL28B

PR48*

Victrelis-TGR*

Victrelis-PR48*

rs12979860

RVS, % (n/N)

RVS, % (n/N)

RVS, % (n/N)

 

SPRINT-2 (pacientes

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

no tratados

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

previamente)

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(pacientes en los que

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

ha fracasado el

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

tratamiento previo)

 

 

 

 

*Ver las descripciones del ensayo clínico para cada grupo de tratamiento en sección 5.1.

Actualmente se está investigando si la respuesta viral precoz con el tratamiento y/o el genotipo IL28B podría identificar con fiabilidad a aquellos pacientes que es improbable que obtengan un beneficio significativo de boceprevir (tasas de RVS más altas o duración del ciclo de tratamiento más breve) añadido al tratamiento doble.

Uso de la reducción de la dosis de ribavirina frente al uso de eritropoyetina en el manejo de la anemia en pacientes no tratados previamente

Se realizó un estudio aleatorizado, de grupos paralelos, abierto (P06086) para comparar dos estrategias en el manejo de la anemia (uso de eritropoyetina frente a la reducción de la dosis de ribavirina) en 687 pacientes, incluyendo 60 pacientes cirróticos, con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1 y no tratados previamente que desarrollaron anemia durante el tratamiento con Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b

1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y ribavirina basada en el peso (600 - 1.400 mg al día) por vía oral repartida en dos dosis al día].

Si las concentraciones de hemoglobina sérica continuaban disminuyendo hasta ≤ 8,5 g/dl, los pacientes podrían ser tratados con intervenciones adicionales contra la anemia, incluyendo el uso de eritropoyetina o la reducción de la dosis de ribavirina.

Las tasas de RVS en pacientes aleatorizados a recibir reducción de la dosis de ribavirina y aleatorizados a recibir eritropoyetina fueron comparables.

Tabla 11

Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) * y tasas de recidivapara el uso de la reducción de la dosis de ribavirina frente al uso de eritropoyetina en el manejo de la anemia en pacientes no tratados previamente

 

Pacientes aleatorizados a recibir reducción

Pacientes aleatorizados a recibir

 

de la dosis de ribavirina (N=249)

eritropoyetina (N=251)

RVS% (n/N)

71,5%

(178/249)

70,9%

(178/251)

Recidiva % (n/N)

9,7%

(19/196)

9,6%

(19/197)

* El conjunto completo de análisis (FAS) consistió en todos los pacientes que desarrollaron anemia (hemoglobina sérica de aproximadamente ≤10 g/dl dentro del período de tratamiento) y fueron aleatorizados al uso de una reducción de la dosis de ribavirina o al uso de eritropoyetina (N=500).

La media de edad de los pacientes aleatorizados fue de 49 años. La distribución por raza de los pacientes fue como sigue: 77% blancos, 19% negros y 4% otros. La distribución de los pacientes por sexos fue de un 37% de varones y un 63% de mujeres.

La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los

que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.

RVS: definida como el ARN-VHC indetectable1 en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12. Las tasas de RVS con el método “ausente=fracaso” fueron similares a las de la tabla: 69,9% (174/249) para pacientes aleatorizados a recibir una reducción de la dosis de ribavirina; 68,5% (172/251) para pacientes aleatorizados a recibir eritropoyetina.

Hubo 77 pacientes que recibieron ≥ 5 reducciones escalonadas de la dosis de ribavirina para el manejo de la anemia. Para la mayoría de estos pacientes (n=54), la menor dosis de ribavirina recibida durante al menos 14 días fue ≥ 600 mg/día. Un número limitado de pacientes (n=12) recibió

≤ 200 mg/día de ribavirina durante al menos 14 días.

La tasa de suspensión del tratamiento debido a anemia fue del 2% (5/249) en los pacientes aleatorizados a recibir una reducción de la dosis de ribavirina y del 2% (6/251) en los pacientes aleatorizados a recibir eritropoyetina. La tasa de transfusión fue del 4% (10/249) en los pacientes aleatorizados a recibir una reducción de la dosis de ribavirina y 2% (5/251) en los pacientes aleatorizados a recibir eritropoyetina.

El uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se asoció a un aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos como embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Victrelis en uno o más grupos de la población pediátrica en hepatitis C crónica vírica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras su administración oral, boceprevir se absorbió con un Tmáx medio de 2 horas. Los aumentos del AUC, Cmáx y Cmin en estado de equilibrio estacionario de una manera menor a la dosis proporcional y que las exposiciones individuales se superpusieron sustancialmente a dosis de 800 mg y 1.200 mg, sugieren una menor absorción a dosis más altas. La acumulación es mínima, alcanzándose el equilibrio estacionario farmacocinético tras aproximadamente 1 día con una posología de tres veces al día.

En pacientes sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, la exposición a boceprevir se caracterizó por un AUC(т) de 6.147 ng.hora/ml, una Cmáx de 1.913 ng/ml, y una Cmin de 90 ng/ml. Los resultados farmacocinéticos fueron similares entre los pacientes sanos y los pacientes infectados por el VHC.

No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de Victrelis.

1 En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

Victrelis se debe administrar con alimentos. Los alimentos aumentaron la exposición de boceprevir hasta en un 60% a la dosis de 800 mg tres veces al día cuando se administró con una comida en comparación con el estado de ayuno. La biodisponibilidad de boceprevir es independiente del tipo de comida (p. ej., rica en grasas frente a baja en grasas) o de que se tome 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente después de terminar la comida.

Distribución

El volumen de distribución medio aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772 l aproximadamente en el estado de equilibrio estacionario. La unión a proteínas plasmáticas humanas tras una dosis única de Victrelis de 800 mg es aproximadamente del 75%. Boceprevir se administra como una mezcla aproximadamente igual de dos diastereómeros que se interconvierten rápidamente en el plasma. En el estado de equilibrio estacionario, la relación de exposición para los dos diastereómeros es de aproximadamente 2:1, siendo el diastereómero predominante farmacológicamente activo.

Biotransformación

Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente por la vía de la aldo-ceto reductasa (AKR) a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos contra el VHC. Tras una dosis única oral de 800 mg de 14C-boceprevir, los metabolitos circulantes más abundantes fueron una mezcla diastereomérica de metabolitos reductores de cetonas con una exposición media de aproximadamente el cuádruplo que la de boceprevir. Boceprevir experimenta también, en menor medida, metabolismo oxidativo por el CYP3A4/5.

Eliminación

Boceprevir se elimina con una semivida media plasmática (t½) de aproximadamente 3,4 horas. El aclaramiento corporal medio de boceprevir (CL/F) es de aproximadamente 161 l/hora. Después de una dosis única de 800 mg por vía oral de 14C-boceprevir, aproximadamente el 79% y el 9% de la dosis se excretó en heces y en orina respectivamente, eliminándose alrededor del 8% y el 3% del radiocarbono dosificado como boceprevir en heces y en orina. Los datos indican que boceprevir se elimina fundamentalmente por el hígado.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En un estudio de pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática crónica estable (leve, moderada y grave), no se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos, no recomendándose modificaciones de la dosis. Para obtener más información sobre el uso de Victrelis en pacientes con enfermedad hepática avanzada, ver sección 4.4.

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) y pacientes sanos. Boceprevir no se elimina durante la diálisis. No es necesario modificar la dosis en estos pacientes y en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Sexo

No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en los ensayos clínicos de fase III en pacientes adultos.

Raza

El análisis farmacocinético poblacional de Victrelis indicó que la raza no tuvo un efecto aparente en la exposición.

Edad

El análisis farmacocinético poblacional de Victrelis indicó que la edad no tuvo un efecto aparente en la exposición.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

En un estudio realizado en fibras de Purkinje de perro in vitro, boceprevir prolongó la duración del potencial de acción con dependencia de la frecuencia inversa; la relevancia clínica permanece incierta.

En estudios de toxicidad de dosis repetida, boceprevir mostró degeneración testicular en ratas con exposiciones sistémicas inferiores a la dosis terapéutica recomendada en humanos. Este efecto no se observó en ratones ni en monos.

Boceprevir no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, entre los que se incluían ensayos de mutagenicidad bacteriana, linfocitos en sangre periférica humana y micronúcleos en ratón.

En estudios carcinogénicos a dos años, no se observó carcinogenicidad, aunque la incidencia de adenomas hepatocelulares aumentó, de forma no estadísticamente significativa, en ratones con exposiciones sistémicas 5,7 veces mayores que las obtenidas con la dosis terapéutica recomendada en humanos. No se observaron adenomas ni carcinomas en ratas. Los tumores hepatocelulares se consideraron debidos a la inducción enzimática y, por consiguiente, no relevantes para el ser humano.

Boceprevir o la materia derivada del medicamento mostraron ser transferidos a la leche de las ratas lactantes. La exposición a boceprevir en lactantes humanos se estima que es inferior al 1% de la dosis.

En ratas, boceprevir indujo efectos reversibles sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas hembra con unas exposiciones 1,2 veces mayores que la exposición en humanos a la dosis terapéutica recomendada. También se observó disminución de la fertilidad en ratas macho, probablemente como consecuencia de la degeneración testicular (no se ha observado degeneración testicular en ratones ni en monos). Boceprevir mostró estar desprovisto de potencial embrionario o teratogénico en ratas y conejos en dosis tóxicas para la madre.

Los datos obtenidos en ratas juveniles sugieren que el perfil farmacocinético de boceprevir puede ser diferente al de las ratas adultas, posiblemente debido a inmadurez de algunas vías metabólicas. No se dispone de datos de exposición pediátrica clínica (ver sección 4.2).

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Composición de la cápsula:

Lauril sulfato de sodio

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa de sodio

Almidón pregelatinizado

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)

La tinta de impresión roja contiene:

Goma laca

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservación por el farmacéutico

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservación por el paciente

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) hasta la fecha de caducidad.

Ó

Conservar fuera de la nevera a 30ºC o menos durante un período máximo de 3 meses hasta la fecha de caducidad. Después de este periodo el medicamento debe ser desechado.

Conservar en el blister original para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de policlorotrifluoroetileno transparente/PVC/aluminio que contienen 4 cápsulas duras por cavidad del blíster. Cada cavidad del blíster está termosellada con una cubierta despegable en una configuración de 3 cavidades de blísteres por tira de blíster y envasado.

Tamaños de envase: caja de 84 cápsulas duras y multienvase que contiene 336 (4 envases de 84) cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18/julio/2011

Fecha de la última renovación: 18/febrero/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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