Spanish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Nombre del medicamentoZalmoxis
Código ATCL01
SustanciaAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
FabricanteMolMed SpA

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zalmoxis 5-20 × 106 células/ml, dispersión para perfusión

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1Descripción general

Células T alogénicas modificadas genéticamente con un vector retroviral que codifica una forma truncada del receptor de baja afinidad del factor de crecimiento nervioso (ΔLNGFR) humano y la timidina quinasa del virus del herpes simplex I (HSV-TK Mut2).

2.2Composición cualitativa y cuantitativa

Cada bolsa de Zalmoxis contiene un volumen de 10-100 ml de una dispersión congelada a una concentración de 5-20 × 106 células/ml. Las células son de origen humano y están modificadas genéticamente con un vector retroviral γ de replicación defectuosa que codifica los genes HSV-TK y ΔLNGFR de modo que estas secuencias se integren en el genoma de las células huésped.

La composición celular y el número de células final variarán en función del peso de cada paciente. Además de las células T, es posible que se encuentren presentes células NK, así como niveles residuales de monocitos y de células B.

Excipiente con efecto conocido

Cada bolsa contiene aproximadamente 13,3 mmol (305,63 mg) de sodio por dosis.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Dispersión para perfusión.

Dispersión congelada blanquecina y opaca.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Zalmoxis está indicado como tratamiento adyuvante en el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) haploidénticas de pacientes adultos con neoplasias hematológicas de alto riesgo (ver sección 5.1).

4.2Posología y forma de administración

Zalmoxis debe ser administrado bajo la supervisión de un facultativo con experiencia en el TCMH para neoplasias hematológicas.

Posología

La dosis recomendada y el programa es de 1 ± 0,2 × 107 células/kg administrada en forma de perfusión intravenosa en un intervalo de tiempo de 21-49 días a partir del trasplante, en ausencia de una reconstitución inmunitaria espontánea y/o desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Se administran perfusiones adicionales a intervalos de aproximadamente un mes hasta un máximo de cuatro veces, hasta que el recuento de linfocitos T circulantes sea igual o superior a 100 por µl.

No se debe administrar Zalmoxis si el recuento de linfocitos T circulantes es ≥ 100 por µl el día previsto para la perfusión tras un TCMH haploidénticas.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños ni adolescentes (menores de 18 años de edad). No se dispone de datos. Por ello, Zalmoxis no se recomienda para uso en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Zalmoxis se utiliza exclusivamente como un medicamento específico para el paciente que se administra por perfusión intravenosa tras un TCMH.

Zalmoxis se debe perfundir intravenosamente durante un período de 20-60 minutos. Se debe administrar el volumen de la bolsa en su totalidad.

En caso de interrumpir la perfusión, ésta no se debe reanudar si la bolsa de perfusión se ha mantenido a temperatura ambiente (15 – 30 °C) durante más de 2 horas.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Antes de proceder a la perfusión se debe confirmar que la identidad del paciente coincide con la información única esencial indicada en la etiqueta de la bolsa de Zalmoxis y en el Certificado de Análisis (CoA) correspondiente.

La bolsa se debe retirar del nitrógeno líquido, colocarse en un contenedor constituido de dos bolsas y descongelarse en un baño de agua precalentada a 37 °C. Tras la descongelación completa de la dispersión celular, la bolsa se seca, desinfecta y se prepara para perfusión a la velocidad indicada por el médico. Una vez perfundido el contenido de la bolsa, ésta se lava 2 a 3 veces con solución de cloruro sódico de modo que se administre Zalmoxis en su totalidad. Es necesario realizar la perfusión de todo el volumen de la bolsa.

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La reconstitución inmunitaria se define como ≥100 linfocitos T circulantes por μl en el día previsto para la perfusión posterior al TCMH haploidénticas.

EICH que precise de una terapia inmunosupresora sistémica.

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

Zalmoxis es un producto específico para cada paciente y en ningún caso se debe administrar a otros pacientes. No se debe administrar si se presentan las siguientes condiciones:

a)infecciones que precisen de la administración de ganciclovir (GCV) o valganciclovir (VCV) en el momento de la perfusión;

b)EICH que precise de una terapia inmunosupresora sistémica;

c)terapia inmunosupresora sistémica en curso o administración del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) posterior al TCMH haploidénticas.

A los pacientes caracterizados por la afección a) se les puede administrar Zalmoxis a las 24 horas posteriores a la interrupción de la terapia antirretroviral; a los pacientes caracterizados por las afecciones b) y c) se les puede administrar Zalmoxis tras un período adecuado de reposo posológico.

Zalmoxis 5-20 × 106 células/ml dispersión para perfusión contiene 13,3 mmol (305,63 mg) de sodio por dosis. Lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se recomienda encarecidamente que, al final de la perfusión de Zalmoxis, se retire de la bolsa la etiqueta del producto y se coloque en la hoja de registro del paciente.

Se debe detener el tratamiento si se manifiesta cualquier acontecimiento de grado 3-4 relacionado con la administración de Zalmoxis o un acontecimiento adverso de grado 2 que no pase a grado 1 o inferior en un plazo de 30 días.

Zalmoxis se obtiene a partir de células sanguíneas de donantes. Pese a que se analiza previamente a los donantes y se comprueba que presenten un resultado negativo para enfermedades infecciosas, se deben tomar precauciones al manipular Zalmoxis. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que manipulen Zalmoxis deben tomar precauciones adecuadas (utilizar guantes y gafas) para evitar la posibilidad de transmisión de enfermedades infecciosas.

Casos en los que no se puede suministrar/perfundir Zalmoxis

En algunos casos, es posible que el paciente no pueda recibir Zalmoxis debido a problemas de fabricación.

En algunos casos, es posible que el médico encargado del tratamiento siga considerando preferible administrar el tratamiento o bien que opte por seleccionar un tratamiento alternativo.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

El riesgo de transmisión viral vertical por excreción de virus es, teóricamente insignificante sin embargo, no se excluye. Las mujeres en edad fértil tienen que presentar una prueba de embarazo negativo (suero u orina) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento. Ambos pacientes masculinos y femeninos (a ser) tratados con Zalmoxis y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 6 meses después del tratamiento con Zalmoxis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Zalmoxis en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios en animales. Teniendo en cuenta el uso clínico previsto en el contexto de un trasplante de médula ósea haploidéntico, no se espera que exista la necesidad de tratamiento durante el embarazo.

Como medida de precaución, Zalmoxis no se debe administrar durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Se ha demostrado que pueden circular células de Zalmoxis durante años después de la última administración. En caso de embarazo después del tratamiento con Zalmoxis no se espera ningún efecto adverso sobre el embarazo ni el feto en desarrollo pues los linfocitos no pasan la placenta.

Lactancia

No existen datos sobre el uso de Zalmoxis durante la lactancia materna. Las células inmunitarias se excretan en la leche materna en pequeñas cantidades.

Se recomienda no amamantar durante o después del tratamiento con Zalmoxis.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del tratamiento con Zalmoxis en la fecundidad. Sin embargo, regímenes de acondicionamiento mieloablativo realizados en el contexto de un trasplante de médula ósea haploidéntico se asocia a la esterilidad.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Zalmoxis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sobre la base de la farmacología del medicamento no se prevé que tenga efectos perjudiciales sobre tales actividades. Se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Zalmoxis al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En el estudio clínico TK007, 30 pacientes con neoplasias hematológicas de alto riesgo sometidos a TCMH recibieron Zalmoxis mensualmente hasta un máximo de cuatro perfusiones.

La reacción adversa notificada de forma más frecuente por los pacientes tratados con Zalmoxis en el ensayo clínico TK007 fue la EICH aguda.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas registradas en el estudio clínico TK007 según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia de manifestación.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad descendente.

Tabla 1. Reacciones adversas de Zalmoxis registradas en el estudio TK007

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia y reacciones adversas

Muy frecuentes

Frecuentes

 

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

Neoplasias benignas, malignas y no

 

Trastorno linfoproliferativo

especificadas (incl. quistes y pólipos)

 

postrasplante

Trastornos del sistema inmunológico

EICH aguda (33 % de los

EICH crónica

pacientes)

 

 

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

Hemorragia intestinal

Trastornos hepatobiliares

 

Insuficiencia hepática

 

 

Neutropenia febril

Trastornos de la sangre y del sistema

 

Disminución de la

 

hemoglobina

linfático

 

 

Recuento disminuido de

 

 

 

 

plaquetas

Infecciones e infestaciones

 

Bronquitis

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en

 

Pirexia

el lugar de administración

 

 

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En general, los episodios agudos de EICH se produjeron en 10 pacientes (33 %) con una mediana del tiempo hasta la aparición de 90 días después de TCMH y 42 días después de la última perfusión de células Zalmoxis. La intensidad de la EICH aguda fue de grado 1 en un caso (3 %), grado 2 en siete (23 %), grado 3 en uno (3 %) y de grado 4 en uno (3 %). Todos los acontecimientos de EICH aguda se resolvieron por completo después de una mediana de duración del tratamiento de 12 días. Solo un paciente (3 %) desarrolló una EICH crónica masiva que se presentó a los 159 días y 129 días posteriores al TCMH y la última perfusión, respectivamente, y se resolvió totalmente después de

107 días. No hubo muertes relacionadas con EICH o complicaciones a largo plazo. Los acontecimientos EICH tanto agudos como crónicos se presentaron solo en pacientes que habían alcanzado la reconstitución inmunitaria.

Para el tratamiento de la EICH relacionada con Zalmoxis a través de la activación del gen suicida, los pacientes recibieron GCV por vía intravenosa o VCV por vía oral, según fuese más conveniente para el paciente. Todos los signos y síntomas de grado 2 a 4 de EICH aguda y crónica masiva se resolvieron por completo después de una mediana de duración del tratamiento con GCV o VCV de 15 días. Un paciente con EICH aguda de grado 1 no recibió ningún tratamiento. En siete pacientes también fue necesario instituir un tratamiento inmunosupresor que consistió en esteroides, micofenolato y/o ciclosporina.

Población pediátrica

En la actualidad no se ha estudiado ningún grupo pediátrico específico. Solo un varón de 17 años de edad, en el ensayo TK007, afectado por linfoma linfoblástico T fue tratado con dos perfusiones de Zalmoxis. No se notificaron reacciones adversas para este paciente.

Otras poblaciones especiales

En el estudio clínico TK007 solo una mujer de 66 años de edad fue tratada con una perfusión de Zalmoxis. La paciente no experimentó ninguna reacción adversa. No se han establecido implicaciones con el uso de Zalmoxis en pacientes de 65 años de edad o más.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Se desconoce cuáles son los síntomas de sobredosis. En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas, e instituirse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: No se ha asignado aún

Mecanismo de acción

El mecanismo primario de acción de Zalmoxis se basa en su capacidad para injertarse y estimular la reconstitución inmunitaria.

Zalmoxis está constituido por los linfocitos T del donante modificados genéticamente para expresar HSV-TK Mut2, como un gen suicida. Esto permite la eliminación selectiva de las células en división tras la administración del profármaco GCV, que se fosforila enzimáticamente por la HSV-TK al análogo de trifosfato activo. De forma competitiva, el GCV trifosfatado inhibe la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) en el proceso de elongación del ADN, eliminando así a las células proliferantes.

Si se produce la EICH, se administrará GCV/VCV. Los linfocitos T transducidos, activados, que están causando la EICH deben convertir el GCV a su forma tóxica y sufrir de este modo apoptosis. Esta estrategia permite el reconocimiento directo de los linfocitos T que están iniciando la respuesta EICH.

Efectos farmacodinámicos

En general, en el estudio clínico TK007, los 30 pacientes tratados recibieron su primera perfusión de células Zalmoxis en un periodo de tiempo de 43 días, como mediana, después de la fecha del TCMH. La mediana del intervalo de tiempo entre la primera perfusión y las posteriores de células Zalmoxis fue de 30 días.

Los pacientes inmunorreconstituidos alcanzaron un recuento celular CD3+ ≥ 100/μl, en una mediana de 77 días después del TCMH.

En particular, cuando se produce la reconstitución inmunitaria, Zalmoxis representa una alta proporción de los linfocitos circulantes, mientras que posteriormente la proporción de Zalmoxis disminuye de forma progresiva y se expanden los linfocitos no transducidos procedentes de los precursores derivados del donante. Un año después de la administración de Zalmoxis, el repertorio de células T recién reconstituido se ve dominado por células no transducidas derivadas de donante, que muestran un patrón policlonal comparable al de los individuos sanos.

Eficacia clínica y seguridad

Zalmoxis se evaluó en un estudio clínico de fase I/II (TK007) en pacientes adultos con neoplasias hematológicas con un alto riesgo de recidiva que han recibido un trasplante de células madre a partir de un donante con grado de compatibilidad con antígeno leucocitario humano (HLA) no idéntico (haploidéntico). Entre las neoplasias hematológicas de alto riesgo tratadas con Zalmoxis se incluyeron la leucemia mieloide aguda (LMA), la LMA secundaria, la leucemia linfoblástica aguda, el síndrome mielodisplásico y el linfoma no hodgkiniano.

El plan de tratamiento consistió en la administración de linfocitos T de donante, modificados genéticamente (oscilando de 1 × 106 a 1 × 107 células/kg de peso corporal). Los objetivos primarios del estudio TK007 fueron evaluar la incidencia y el tiempo que transcurre hasta la reconstitución inmunitaria, definida por el número de CD3+ circulantes ≥ 100 /μl en dos observaciones consecutivas, y la incidencia de EICH y la respuesta al GCV. Entre los criterios para recibir perfusiones de Zalmoxis se encontraron la ausencia tanto de reconstitución inmunitaria como de EICH.

De los 30 pacientes que recibieron Zalmoxis, 23 pacientes (77 %) alcanzaron la reconstitución inmunitaria, en un periodo de tiempo de 31 días, como mediana, después de la primera perfusión. Para los pacientes que alcanzaron la reconstitución inmunitaria, se informó una mortalidad sin recidiva (non-relapse mortality - NRM) del 17 %, con un 35 % de estos pacientes hallándose libres de enfermedad a los 5 años y un 34 % con vida a los 10 años.

Los resultados de los análisis emparejados, en los que se incluyeron 36 pacientes tratados con Zalmoxis (22 el estudio TK007 y 14 del estudio de fase III en curso TK008) y 127 pacientes control, concluyeron que los pacientes tratados con Zalmoxis que habían sobrevivido a las 3 primeras semanas tras el trasplante sin sufrir una recidiva se beneficiaron en cuanto a la supervivencia global (SG) al cabo de un año (40 % frente a 51 % [p=0,03]) y la NRM al cabo de un año (42 % frente al 23 % [p=0,04]). No se observaron diferencias significativas en cuanto a la supervivencia sin leucemia ni en cuanto a la probabilidad de recidiva.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zalmoxis en uno o más grupos de la población pediátrica en

la siguiente indicación: tratamiento adyuvante en el trasplante de células hematopoyéticas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2Propiedades farmacocinéticas

La naturaleza y el uso previsto del producto son tales que los estudios convencionales sobre farmacocinética incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción no son aplicables.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicología convencional, carcinogénesis, mutagénesis ni de toxicología para la reproducción.

Los datos preclínicos sobre seguridad que se obtuvieron en dos modelos de animales inmunodeficientes diferentes para la EICH no indicaron riesgos especiales para los seres humanos, pero solo permiten realizar una evaluación de seguridad muy limitada. La evaluación in vitro del potencial oncológico indica que el riesgo de transformación neoplásica maligna es baja.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Cloruro sódico

Albúmina sérica humana

Sulfóxido de dimetilo

6.2Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3Periodo de validez

Dieciocho (18) meses cuando se almacena en vapores de nitrógeno líquido.

El producto se debe administrar inmediatamente después de la descongelación. Los plazos y las condiciones de conservación en uso no deben exceder de 2 horas a temperatura ambiente (15 - 30 °C).

6.4Precauciones especiales de conservación

Almacenar en vapores de nitrógeno líquido.

6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación

Una dosis de tratamiento individual en una criobolsa de etilvinilacetato de 50-500 ml, en el interior de una bolsa de plástico y, a su vez, dentro de una caja de metal.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Zalmoxis es un medicamento diseñado específicamente para cada paciente. La identidad del paciente debe corresponderse con la información esencial del donante único antes de la perfusión.

Zalmoxis se obtiene a partir de células sanguíneas de donantes. Pese a que se analiza previamente a los donantes y se comprueba que presenten un resultado negativo para enfermedades infecciosas, se deben tomar precauciones al manipular Zalmoxis (ver sección 4.4).

Este medicamento contiene células modificadas genéticamente. Se deben seguir las directrices locales de seguridad biológica relativas a este tipo de productos para el medicamento sin usar y para los materiales de desecho.

Las superficies de trabajo y los materiales que puedan haber entrado en contacto con Zalmoxis se deben descontaminar por medio de un desinfectante adecuado.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italia +39-02-212771 +39-02-21277220

Correo electrónico: info@molmed.com

8.NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1121/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Comentarios

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ayuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca de
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamentos con receta enumerados en la lista