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Zalviso (sufentanil) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Nombre del medicamentoZalviso
Código ATCN01AH03
Sustanciasufentanil
FabricanteGrunenthal GmbH

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zalviso 15 microgramos comprimidos sublinguales

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido sublingual contiene 15 microgramos de sufentanilo (como citrato).

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido sublingual contiene 0,074 mg de laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual.

Zalviso comprimidos sublinguales, de 3 mm de diámetro, son de color naranja, de caras planas, con bordes redondos.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

Zalviso está indicado para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio de moderado a intenso en pacientes adultos.

4.2Posología y forma de administración

Zalviso se debe administrar únicamente en un entorno hospitalario. La prescripción de Zalviso solo deben realizarla los médicos con experiencia en el tratamiento con opioides, en particular, las reacciones adversas a los mismos, como la depresión respiratoria (ver sección 4.4).

Posología

Zalviso comprimidos sublinguales son para la autoadministración por parte del paciente en respuesta al dolor mediante el uso del dispositivo de administración de Zalviso. El dispositivo de Zalviso está diseñado para la administración de un solo comprimido sublingual de 15 microgramos de sufentanilo, utilizado por el paciente según lo necesite, con un mínimo de 20 minutos (intervalo de bloqueo) entre dosis, durante un periodo de hasta 72 horas, que es la duración del tratamiento máxima recomendada. Ver sección “Forma de administración”.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios en poblaciones especiales con el uso de comprimidos sublinguales de sufentanilo en pacientes de edad avanzada. En ensayos clínicos, aproximadamente el 30 % de los pacientes incluidos tenían entre 65 y 75 años de edad. La seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada fueron similares a las observadas en los pacientes adultos más jóvenes (ver

sección 5.2).

Insuficiencia hepática o renal

No se han realizado estudios en poblaciones especiales con el uso de comprimidos sublinguales de sufentanilo en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Solo se dispone de datos limitados sobre el uso de sufentanilo en tales pacientes. Zalviso se debe administrar con precaución a los pacientes con insuficiencia hepática grave o renal de moderada a grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zalviso en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Solo para administración por vía sublingual.

Los comprimidos sublinguales de Zalviso se deben autoadministrar mediante el dispositivo de administración de Zalviso, que el paciente solo debe accionar en respuesta al dolor (ver sección 6.6).

El comprimido sublingual administrado se debe disolver debajo de la lengua y no se debe triturar, masticar ni tragar. Los pacientes no deben comer ni beber y limitar sus conversaciones durante 10 minutos después de cada dosis de Zalviso.

La máxima cantidad de sufentanilo sublingual que se puede administrar a través del dispositivo de administración de Zalviso durante una hora es de 45 microgramos (3 dosis).

En el caso de que el paciente repita el uso máximo, el cartucho tendrá una duración de 13 horas y 20 minutos. Se pueden utilizar cartuchos adicionales de Zalviso en caso necesario.

Para consultar las instrucciones sobre el ajuste y la manipulación del dispositivo de Zalviso antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3

Contraindicaciones

-

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-

Depresión respiratoria significativa.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depresión respiratoria

Sufentanilo puede provocar depresión respiratoria, cuyo grado o intensidad están relacionados con la dosis. Los efectos respiratorios de sufentanilo se deben evaluar mediante la supervisión clínica, p. ej., frecuencia respiratoria, nivel de sedación y saturación de oxígeno. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con insuficiencia respiratoria o disminución de la reserva respiratoria. La depresión respiratoria provocada por sufentanilo se puede revertir con el uso de antagonistas de los opioides. Puede ser necesario repetir la administración de antagonistas debido a que la duración de la depresión respiratoria podría ser más prolongada que la duración del efecto del antagonista (ver sección 4.9).

Presión intracraneal

Sufentanilo se debe utilizar con precaución en los pacientes que pueden ser particularmente susceptibles a los efectos cerebrales de la retención de CO2, como aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal o deterioro de la conciencia. Sufentanilo puede enmascarar la evolución clínica de los pacientes con lesiones en la cabeza. Sufentanilo se debe utilizar con precaución en pacientes con tumores cerebrales.

Efectos cardiovasculares

Sufentanilo puede ocasionar bradicardia. Por lo tanto, se debe utilizar con precaución en los pacientes con bradiarritmias previas o preexistentes.

Sufentanilo puede ocasionar hipotensión, en particular, en pacientes hipovolémicos. Se deben tomar las medidas apropiadas para mantener estable la presión arterial.

Función hepática o renal alteradas

Sufentanilo se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina en la orina y las heces. La duración de la actividad se puede prolongar en los pacientes con insuficiencia hepática y renal graves. Solo se dispone de datos limitados sobre el uso de Zalviso en tales pacientes. Se debe supervisar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave o con insuficiencia renal grave en búsqueda de síntomas de sobredosis de sufentanilo (ver sección 4.9).

Potencial de abuso y tolerancia

Sufentanilo tiene potencial de abuso. Esto se debe considerar cuando, al prescribir o administrar sufentanilo, existan dudas acerca del aumento del riesgo de mal uso, abuso o uso recreativo.

Los pacientes bajo tratamiento crónico con opioides o adictos a los mismos podrían necesitar dosis analgésicas más altas de lo que el dispositivo de administración de Zalviso puede administrar.

Efectos gastrointestinales

Sufentanilo como agonista de los receptores µ-opioides puede reducir la motilidad intestinal. Por lo tanto, Zalviso se debe utilizar con precaución en los pacientes con riesgo de íleo.

Sufentanilo como agonista de los receptores µ-opioides puede ocasionar el espasmo del esfínter de Oddi. Por lo tanto, Zalviso se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluida la pancreatitis aguda.

Otros

Antes del uso, el profesional sanitario se debe asegurar de que los pacientes reciban las instrucciones apropiadas acerca de la utilización del dispositivo de administración de Zalviso para autoadministrarse los comprimidos, según sea necesario, para el tratamiento de su dolor. Solo deben utilizar Zalviso los pacientes capaces de entender y seguir las instrucciones de utilización del dispositivo de administración. El profesional sanitario debe tener en consideración la capacidad (p. ej., visual o cognitiva) del paciente para el uso apropiado del dispositivo.

Excipientes

Zalviso comprimidos sublinguales contiene el colorante azoico laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con la enzima citocromo P450-3A4

Sufentanilo se metaboliza principalmente mediante la enzima citocromo P450-3A4. Ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, puede aumentar significativamente la exposición a sufentanilo sublingual (aumento de los niveles plasmáticos máximos (Cmax) del 19 %, aumento de la exposición total al principio activo (AUC) del 77 %) y prolongar en un 41 % el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima. No se pueden excluir efectos similares con otros inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ritonavir). Cualquier cambio en la eficacia/tolerabilidad asociado con el aumento en la exposición se compensaría en la práctica mediante una modificación en la frecuencia de dosificación (ver sección 4.2).

Depresores del sistema nervioso central (SNC)

El uso concomitante de depresores del SNC, que incluye barbitúricos, benzodiazepinas, neurolépticos u otros opioides, gases de halógenos u otros depresores no selectivos del SNC (p. ej., alcohol), puede favorecer la depresión respiratoria.

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)

En general, se recomienda la interrupción de los IMAO dos semanas antes del tratamiento con Zalviso, debido a que se ha notificado una potenciación grave e impredecible de los analgésicos opioides por acción de los IMAO.

Otros

No se han evaluado las interacciones con otros medicamentos administrados por vía sublingual ni con otros medicamentos destinados a diluir/establecer un efecto en la cavidad oral, por lo que se debe evitar su administración concomitante.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de sufentanilo durante el embarazo en humanos para evaluar sus efectos perjudiciales potenciales. Hasta la fecha no existen indicios de que el uso de sufentanilo durante el embarazo aumente el riesgo de anomalías congénitas.

Sufentanilo atraviesa la placenta.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar Zalviso durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Sufentanilo se excreta en la leche materna cuando se administra por vía intravenosa; por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre Zalviso a mujeres en periodo de lactancia. No se recomienda la lactancia cuando se administra sufentanilo, debido al riesgo de efectos opioides o toxicidad en los recién nacidos o lactantes (ver sección 4.9).

Fertilidad

No hay datos relativos a los efectos de sufentanilo en la fertilidad en mujeres o en hombres.

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de sufentanilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman Zalviso o después del tratamiento con Zalviso. Los pacientes solo deben conducir o utilizar máquinas si ha transcurrido un tiempo suficiente después de la última administración de Zalviso.

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más grave de sufentanilo es la depresión respiratoria, que puede ocasionar apnea y parada respiratoria (ver sección 4.4).

De acuerdo con los datos combinados relativos a la seguridad de estos estudios clínicos, las náuseas y los vómitos fueron las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (frecuencia ≥1/10).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas identificadas, ya sea de estudios clínicos o de experiencias de pos- comercialización con otros medicamentos que contienen sufentanilo, se resumen en la siguiente tabla. Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes

≥ 1/10

Frecuentes

≥ 1/100 y < 1/10

Poco frecuentes

≥ 1/1.000 y < 1/100

Raras

≥ 1/10.000 y < 1/1.000

Muy raras

< 1/10.000

Frecuencia no conocida

no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Clasificación de órganos

Muy

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

del sistema MedDRA

frecuentes

 

 

 

Trastornos del sistema

 

 

Hipersensibilidad*

Choque anafiláctico

inmunológico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

Estado confusional

Apatía*

 

 

 

 

Nerviosismo*

 

Trastornos del sistema

 

Mareo

Somnolencia

Convulsiones

nervioso

 

Cefalea

Parestesia

Coma

 

 

Sedación

Ataxia*

 

 

 

 

Distonía*

 

 

 

 

Hiperreflexia*

 

Trastornos oculares

 

 

Trastornos de la

Miosis

 

 

 

visión

 

Trastornos cardíacos

 

Aumento de la

Disminución de la

 

 

 

frecuencia cardíaca

frecuencia

 

 

 

 

cardíaca*

 

Trastornos vasculares

 

Aumento de la

 

 

 

 

presión arterial

 

 

 

 

Disminución de la

 

 

 

 

presión arterial

 

 

Trastornos respiratorios,

 

Depresión

Apnea

Parada respiratoria

torácicos y mediastínicos

 

respiratoria

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos

Náuseas

Estreñimiento

Boca seca

 

gastrointestinales

Vómitos

Dispepsia

 

 

Trastornos de la piel y

 

Prurito

Hiperhidrosis

Eritema

del tejido subcutáneo

 

 

Erupción

 

 

 

 

Piel seca*

 

Trastornos

 

Espasmos musculares

 

 

musculoesqueléticos y

 

involuntarios

 

 

del tejido conjuntivo

 

Fasciculaciones

 

 

 

 

musculares*

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos renales y

 

Retención de orina

 

 

urinarios

 

 

 

 

Trastornos generales y

Pirexia

 

Escalofríos

Síndrome de abstinencia

alteraciones en el lugar

 

 

Astenia

a fármacos

de administración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Tras el uso prolongado de otras sustancias con actividad sobre los receptores µ-opioides, se observaron síntomas de abstinencia después de la interrupción repentina del tratamiento.

Algunas reacciones adversas no se observaron en los ensayos clínicos con Zalviso. Sus frecuencias se establecieron basándose en los datos de la administración intravenosa de sufentanilo (frecuentes: fasciculaciones musculares; poco frecuentes: hipersensibilidad, apatía, nerviosismo, ataxia, distonía, hiperreflexia, disminución de la frecuencia cardíaca y piel seca).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

Signos y síntomas

La sobredosis de sufentanilo se manifiesta por una exacerbación de sus efectos farmacológicos. Dependiendo de la sensibilidad individual, el cuadro clínico está determinado por el grado de depresión respiratoria. Esto podría variar de hipoventilación a parada respiratoria. Otros síntomas que se pueden producir son pérdida de conciencia, coma, shock cardiovascular y rigidez muscular.

Tratamiento

El tratamiento de la sobredosis se debe centrar en el tratamiento de los síntomas del agonista de los receptores µ-opioides, incluida la administración de oxígeno. Se debe atender de forma prioritaria la obstrucción de las vías respiratorias y la necesidad de ventilación asistida o controlada.

Se debe administrar un antagonista de los opiáceos (p. ej., naloxona) en el caso de depresión respiratoria. Esto no descarta que se deban tomar medidas más directas. Se debe tener en cuenta la menor duración de la actividad del antagonista de los opiáceos en comparación con sufentanilo. En tal caso, el antagonista de los opioides se puede administrar de forma repetida o mediante perfusión.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anestésicos opioides, código ATC: N01AH03

Mecanismo de acción

Sufentanilo es un opioide sintético y potente que se une de forma altamente selectiva a los receptores µ-opioides. Sufentanilo actúa como un agonista puro de los receptores µ-opioides.

Sufentanilo no induce la liberación de histamina. Todos los efectos de sufentanilo se pueden bloquear inmediata y completamente mediante la administración de un antagonista específico, como la naloxona.

Efectos farmacodinámicos primarios

Analgesia:

Se piensa que la analgesia inducida por sufentanilo se logra mediante la activación de los receptores µ- opioides, principalmente dentro del SNC, para alterar los procesos que afectan tanto la recepción del dolor como la respuesta al mismo. En seres humanos, la potencia es de entre 7 y 10 veces más alta que con fentanilo y entre 500 y 1.000 veces más alta que con morfina (por vía oral). La alta lipofilicidad de sufentanilo permite su administración por vía sublingual y que se logre un inicio rápido del efecto analgésico.

Efectos farmacodinámicos secundarios

Depresión respiratoria

Sufentanilo puede ocasionar depresión respiratoria (ver sección 4.4) y, por lo tanto, suprimir el reflejo tusígeno.

Otros efectos del SNC:

Se sabe que las dosis altas de sufentanilo administradas por vía intravenosa ocasionan rigidez muscular, probablemente como resultado de un efecto sobre la sustancia negra y el núcleo estriado. La actividad hipnótica puede demostrarse mediante las alteraciones del EEG.

Efectos gastrointestinales

Las concentraciones plasmáticas analgésicas de sufentanilo pueden provocar náuseas y vómitos mediante la irritación de la zona de activación de los quimiorreceptores.

Los efectos gastrointestinales de sufentanilo comprenden la disminución de la motilidad propulsora, la disminución de la secreción y el aumento del tono muscular (hasta espasmos) de los esfínteres del tubo digestivo (ver sección 4.4).

Efectos cardiovasculares

Las dosis bajas de sufentanilo intravenoso asociadas con actividad de tipo vagal (colinérgica) ocasionan bradicardia leve con una ligera reducción de la resistencia vascular sistémica sin disminuir significativamente la presión arterial (ver sección 4.4).

La estabilidad cardiovascular también es el resultado de efectos mínimos sobre la precarga cardíaca, el flujo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio. No se observaron efectos directos de sufentanilo sobre la función del miocardio.

Eficacia clínica y seguridad

Analgesia:

La eficacia de Zalviso para la analgesia controlada por el paciente se demostró en 3 ensayos clínicos fase III en dolor agudo nociceptivo y visceral postquirúrgico (dolor postquirúrgico después de una cirugía mayor abdominal u ortopédica): Se realizaron dos ensayos doble ciego y comparativo con placebo (Zalviso N = 430 pacientes; placebo N = 161 pacientes) y 1 ensayo abierto comparativo con tratamiento activo (Zalviso N = 177 pacientes; morfina N = 180 pacientes).

Se trató a los pacientes con la posología de Zalviso de 15 microgramos de sufentanilo sublingual, según fuera necesario, con un intervalo de bloqueo entre dosis de 20 minutos, como mínimo, durante un periodo de 72 horas.

Se demostró la superioridad sobre el placebo en ensayos fase III comparativos con placebo en el

criterio principal de valoración, la suma de las diferencias de la intensidad del dolor desde el inicio y a lo largo de 48 horas (SPID48; P 0,001), y los criterios de valoración secundarios, suma ponderada en el tiempo SPID (P 0,004), el alivio total del dolor (TOTPAR; P 0,004) y la valoración global de los pacientes (P 0,007) a lo largo de 24, 48 y 72 horas. Tras 48 horas, más de la mitad de los sujetos del

grupo con Zalviso presentaron una reducción importante del dolor (tasa de pacientes con respuesta: 30 %) en estos ensayos (dolor visceral: 60 %, dolor nociceptivo: 54,9 %).

Una proporción significativamente mayor de pacientes (78,5 %) calificó el método de control del dolor como “bueno” o “excelente” con Zalviso que con el método de morfina intravenosa en analgesia controlada por el paciente (65,5 %) (variable primaria a las 48 horas; P = 0,007). En los tres ensayos fase III, los pacientes notificaron sentir un alivio del dolor clínicamente significativo durante la

primera hora del tratamiento con Zalviso (diferencia en la intensidad del dolor con respecto a los valores iniciales y respuesta total al dolor > 1 en la escala NRS). Asimismo, los profesionales sanitarios consideran más fácil el uso de Zalviso (P = 0,017).

Tal como demostró el ensayo controlado con tratamiento activo, la media de tiempo entre las dosis de Zalviso fue aproximadamente el doble al compararlo con el de la morfina intravenosa en analgesia controlada por el paciente (aproximadamente 80 minutos en comparación con aproximadamente

45 minutos) durante las primeras 48 horas.

En los tres ensayos controlados, los pacientes tratados con Zalviso entre 48 y 72 horas utilizaron un amplio rango de las 216 dosis disponibles, siendo la media 49 dosis/paciente (rango de 8 a 153 dosis) y la mayoría de los pacientes (69,7 %) utilizaron entre 24 y 72 dosis.

Depresión respiratoria

En los ensayos clínicos, las dosis analgésicas de Zalviso ocasionaron efectos depresores respiratorios en algunos pacientes. En el ensayo fase III comparativo con tratamiento activo, la magnitud de la disminución en la saturación de oxígeno fue similar entre el grupo tratado con Zalviso y el tratado con morfina intravenosa controlada por el paciente. No obstante, hubo un menor porcentaje estadísticamente significativo de pacientes que presentaron episodios de desaturación de oxígeno tras la administración de Zalviso comprimidos sublinguales (19,8 %) con el dispositivo de administración que en el grupo de PCA IV de morfina (30,0 %). Los ensayos clínicos han demostrado que sufentanilo administrado por vía intravenosa ocasiona menos depresión respiratoria en comparación con las dosis equianalgésicas de fentanilo.

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética de sufentanilo tras la administración sublingual se puede describir como un modelo tricompartimental con absorción de primer orden. Esta vía de administración produce una mayor biodisponibilidad absoluta al evitar el metabolismo intestinal y el efecto del primer paso del metabolismo hepático de la enzima 3A4.

La biodisponibilidad absoluta media tras una administración sublingual única de Zalviso con respecto a una perfusión intravenosa de 15 microgramos de sufentanilo durante un minuto fue del 59 %. Esto se compara con una biodisponibilidad sustancialmente menor del 9 % tras la ingesta oral (deglución). En los ensayos clínicos, la biodisponibilidad disminuyó al 37,6 % durante administraciones repetidas.

El estudio de administración bucal mostró un aumento de la biodisponibilidad del 78 % cuando los comprimidos se colocaron en la parte frontal de la dentadura inferior.

Las concentraciones máximas de sufentanilo se alcanzan aproximadamente 50 minutos después de una dosis única; esto se reduce aproximadamente a 20 minutos tras repetir la dosis. Cuando Zalviso se administró cada 20 minutos, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzaron después de 13 dosis.

Distribución

El volumen de distribución central tras la aplicación intravenosa de sufentanilo es de aproximadamente 14 litros y el volumen de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 350 litros.

Biotransformación

La biotransformación se produce principalmente en el hígado y en el intestino delgado. En los seres humanos, el sufentanilo se metaboliza principalmente en el sistema enzimático del citocromo P450-3A4 (ver sección 4.5). Sufentanilo se metaboliza rápidamente en varios metabolitos inactivos, y las principales vías de eliminación son la N-desalquilación y la O-desalquilación oxidativas.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total tras la administración intravenosa única es de aproximadamente 917 l/min.

Aproximadamente, el 80 % de la dosis de sufentanilo administrada por vía intravenosa se excreta en el plazo de 24 horas. Solo el 2 % de la dosis se excreta en la forma sin modificar. El aclaramiento no se ve afectado por la raza, el sexo, los parámetros renales, los parámetros hepáticos ni por los sustratos de la CYP3A4 administrados de forma concomitante.

Los niveles plasmáticos de importancia clínica están determinados principalmente por el tiempo requerido para que la concentración plasmática de sufentanilo disminuya desde la Cmax hasta el 50 % de la Cmax tras la interrupción de la dosis (semivida sensible al contexto o CST½) más que por la semivida de eliminación. Tras una dosis única, la mediana de CST½ fue de 2,2 horas, y aumentó hasta una mediana de 2,5 h tras la administración de múltiples dosis. Por lo tanto, la vía de administración sublingual prolonga la duración de la acción asociada con la administración intravenosa de sufentanilo (CST½ de 0,14 horas). Se observaron valores similares de CST½ después de la administración tanto de dosis únicas como de dosis repetidas, lo que demuestra que existe una duración predecible y constante de la acción tras la administración de dosis múltiples del comprimido sublingual.

Tras una administración única de un comprimido sublingual de 15 microgramos de sufentanilo, se han observado semividas medias de eliminación comprendidas entre 6 y 10 horas. Después de múltiples administraciones, se determinó una semivida media de eliminación más larga de hasta 18 horas, debido a que se habían alcanzado concentraciones plasmáticas más altas de sufentanilo después de dosis repetidas y a la posibilidad de cuantificar estas concentraciones durante un periodo de tiempo más largo.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Un análisis farmacocinético poblacional de las concentraciones plasmáticas de sufentanilo tras el uso de Zalviso en pacientes y voluntarios sanos (N = 700), que incluyó a 75 pacientes con insuficiencia renal moderada y a 7 pacientes con insuficiencia renal grave, no identificó la función renal como una covariable significativa para el aclaramiento. No obstante, debido al número limitado de pacientes estudiados con insuficiencia renal grave, Zalviso se debe usar con precaución en tales pacientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

De acuerdo al análisis farmacocinético poblacional para Zalviso en pacientes y voluntarios sanos (N = 700), que incluyó a 13 pacientes con insuficiencia hepática moderada y a 6 pacientes con insuficiencia hepática grave, la función hepática no se identificó como una covariable significativa

para el aclaramiento. Debido al número limitado de pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, puede que no se haya detectado un efecto potencial de la disfunción hepática como covariable en la depuración. Por lo tanto, Zalviso se debe usar con precaución en tales pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No existen datos farmacocinéticos de Zalviso en pacientes pediátricos.

Se dispone de datos farmacocinéticos limitados en niños tras la administración intravenosa de sufentanilo.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios de poblaciones especiales con el uso de Zalviso en pacientes de edad avanzada. Los datos farmacocinéticos de la administración intravenosa de sufentanilo no revelaron diferencias relacionadas con la edad. En ensayos fase III comparativos con placebo, aproximadamente el 20 % de los pacientes incluidos eran de edad avanzada (≥ 75 de años de edad) y aproximadamente el 30 % de los pacientes incluidos tenían entre 65 y 75 años de edad. El análisis farmacocinético de poblaciones mostró un efecto de edad con una disminución del 27 % en el aclaramiento de la población de edad avanzada (mayores de 65 años de edad). Puesto que esta disminución relacionada con la edad es menor que la variabilidad del 30-40 % en los parámetros de la exposición de sufentanilo observada entre los sujetos, este efecto no se considera de importancia clínica, particularmente porque Zalviso solo se utiliza según sea necesario.

Farmacocinética de poblaciones

Cuando los pacientes realizaban el ajuste de dosis por sí mismos para el efecto analgésico con Zalviso, el promedio de las concentraciones plasmáticas de sufentanilo fue de entre 60 y 100 pg/ml después de dos días de uso, sin efecto alguno basado en la edad o en el índice de masa corporal (IMC) o en la insuficiencia renal o hepática de leve a moderada.

Pacientes con IMC > 30 kg/m2

El análisis farmacocinético de poblaciones con un IMC como covariable mostró que los pacientes con un IMC > 30 kg/m2 recibían una dosis con mayor frecuencia.

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad a dosis repetidas

Se ha demostrado que sufentanilo induce efectos similares a los de los opioides en diversos animales de laboratorio (perros, ratas, cobayas, hámsteres) en dosis superiores a las utilizadas para inducir analgesia y en dos estudios de dosis repetidas con comprimidos sublinguales de sufentanilo administrados en la boca de hámsteres sirios dorados.

Toxicidad para la reproducción

Sufentanilo no resultó tener efectos teratogénicos en ratas ni en conejos. Sufentanilo provocó embriomortalidad en ratas y conejos que recibieron tratamiento con 2,5 veces la dosis humana máxima mediante administración intravenosa durante un periodo de 10 a 30 días durante el embarazo. El efecto embriomortal se consideró secundario a la toxicidad para la madre.

No se observaron efectos negativos en otro estudio realizado con ratas a las que se trató con 20 veces la dosis humana máxima en el periodo de organogénesis. Los efectos preclínicos solo se observaron después de la administración de niveles significativamente superiores a la dosis humana máxima y, por lo tanto, tienen poca relevancia para el uso clínico.

Mutagénesis

La prueba de Ames no reveló actividad mutagénica de sufentanilo. En la prueba de los micronúcleos en ratas hembra, las dosis intravenosas únicas de sufentanilo de hasta 80 µg/kg (aproximadamente 2,5 veces la dosis intravenosa humana máxima) no produjo ninguna mutación cromosómica estructural.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sufentanilo.

Tolerancia local

Se realizaron dos estudios de tolerancia local en la bolsa de la mejilla del hámster con los comprimidos sublinguales de sufentanilo. A partir de estos estudios se concluyó que Zalviso comprimidos sublinguales carecía de potencial para la irritación local o tenía un potencial mínimo para la misma.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Manitol (E421)

Hidrogenofosfato de calcio, anhidro Hipromelosa

Croscarmelosa sódica Ácido esteárico Estearato de magnesio

Laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110)

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

3 años

6.4Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Zalviso se suministra en un cartucho de policarbonato; cada uno contiene 40 comprimidos sublinguales y está envasado en un sobre con película de poliéster/LDPE/papel de aluminio/LDPE con un absorbedor de oxígeno. Zalviso también está disponible en tamaños de envase de 1, 10 y

20 cartuchos y en envases múltiples que contienen 40 (2 envases de 20), 60 (3 envases de 20) y 100 (5 envases de 20) cartuchos, equivalentes a 40, 400, 800, 1.600, 2.400 y 4.000 comprimidos sublinguales, respectivamente.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El cartucho solo se debe utilizar con el dispositivo de administración de Zalviso, que consiste en un controlador y un dispensador para asegurar el uso adecuado de este sistema.

Tras retirarlo del sobre, el cartucho se debe colocar inmediatamente en el dispositivo de administración de Zalviso.

El dispositivo se debe utilizar como se recomienda en la información proporcionada por el fabricante del mismo.

El profesional sanitario debe seguir cuidadosamente las instrucciones para montar el dispositivo de administración de Zalviso.

El dispositivo de administración de Zalviso no se debe utilizar si alguno de los componentes está visiblemente dañado.

El dispositivo de administración de Zalviso completamente cargado funcionará sin necesidad de recarga hasta un máximo de 72 horas.

Después de la interrupción del tratamiento, el profesional sanitario debe retirar el cartucho del dispositivo y encargarse de eliminar cualquier cartucho no utilizado y/o que no esté completamente vacío, de acuerdo con la normativa local y los requisitos para sustancias controladas. Cualquier otro material desechable se debe eliminar de acuerdo con las políticas institucionales y la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Alemania

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 Septiembre 2015

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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