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Zepatier (elbasvir / grazoprevir) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - J05A

Updated on site: 11-Oct-2017

Nombre del medicamentoZepatier
Código ATCJ05A
Sustanciaelbasvir / grazoprevir
FabricanteMerck Sharp

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZEPATIER 50 mg/100 mg comprimidos recubiertos con película

2.COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 87,02 mg de lactosa (como monohidrato) y 3,04 mmol (69,85 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido ovalado de color beige, de dimensiones 21 mm x 10 mm, grabado con la inscripción “770” en una cara y liso en la otra.

4.DATOS CLÍNICOS

4.1Indicaciones terapéuticas

ZEPATIER está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para consultar la actividad específica según el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) ver las secciones 4.4 y 5.1.

4.2Posología y forma de administración

El tratamiento con ZEPATIER debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con HCC.

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido al día.

Las pautas posológicas y las duraciones del tratamiento se proporcionan a continuación en la Tabla 1 (ver las secciones 4.4 y 5.1):

Tabla 1: Pautas posológicas recomendadas de ZEPATIER para el tratamiento de la infección por Hepatitis C crónica en pacientes con o sin cirrosis compensada (sólo Child-Pugh A)

Genotipo del VHC

Tratamiento y duración

 

 

1a

ZEPATIER durante 12 semanas

 

Para minimizar el riesgo de fracaso al tratamiento, se debe considerar

 

administrar ZEPATIER durante 16 semanas más ribavirinaA en

 

pacientes con concentración basal de ARN-VHC > 800.000 UI/ml y/o

 

presencia de polimorfismos específicos en NS5A que causan una

 

reducción en la actividad de elbasvir de al menos 5 veces (ver

 

sección 5.1).

 

 

1b

ZEPATIER durante 12 semanas

 

 

ZEPATIER durante 12 semanas

 

Para minimizar el riesgo de fracaso al tratamiento, se debe considerar

 

administrar ZEPATIER durante 16 semanas más ribavirinaA en

 

pacientes con concentración basal de ARN-VHC > 800.000 UI/ml (ver

 

sección 5.1).

A En los estudios clínicos, la dosis de ribavirina estaba basada en el peso (<66 kg = 800 mg/día, de 66 a 80 kg = 1.000 mg/día, de 81 a 105 kg = 1.200 mg/día, > 105 kg = 1.400 mg/día) dosis administradas con alimentos en dos tomas separadas.

Para obtener instrucciones específicas de dosificación de ribavirina, incluyendo modificación de la dosis, consultar la ficha técnica de ribavirina.

Se debe informar a los pacientes que si se produce vómito dentro de las 4 horas posteriores a la administración de la dosis, pueden tomar un comprimido adicional hasta 8 horas antes de la administración de la siguiente dosis. Si el vómito se produce con posterioridad a las 4 horas de la administración de la dosis, no es necesaria una dosis adicional.

Si se omite una dosis de ZEPATIER, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible, siempre que sea dentro de las 16 horas posteriores a la hora habitual en la que se toma ZEPATIER. La siguiente dosis de ZEPATIER se tomará a la hora habitual. Si han pasado más de 16 horas desde la hora habitual en que se suele tomar ZEPATIER, se debe informar al paciente que NO tome la dosis olvidada y que espere a tomar la siguiente dosis a su hora habitual. Se debe informar a los pacientes que no tomen una dosis doble.

Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal y enfermedad renal terminal (ERT)

No se necesita ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (incluidos pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal) (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se necesita ajustar la dosis de ZEPATIER en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). ZEPATIER está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C) (ver las secciones 4.3 y 5.2).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ZEPATIER en pacientes que han recibido un trasplante hepático.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ZEPATIER en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros y se pueden tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

4.3Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

La administración simultánea con inhibidores del polipéptido 1B transportador de aniones orgánicos (OATP1B, por sus siglas en inglés), tales como rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina (ver las secciones 4.4 y 4.5).

La administración simultánea con inductores del citocromo P450 3A (CYP3A) o de la glicoproteína-P (gp-P), tales como efavirenz, fenitoína, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinilo o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver las secciones 4.4 y 4.5).

4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo

Elevaciones de ALT

La tasa de elevaciones tardías de ALT durante el tratamiento está directamente relacionada con la exposición plasmática a grazoprevir. Durante los estudios clínicos con ZEPATIER, con o sin ribavirina, menos del 1% de los pacientes experimentó elevaciones de ALT desde unos niveles normales hasta más de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver sección 4.8). Las tasas más altas de elevaciones tardías de ALT ocurrieron en mujeres (2% [11/652]), población asiática (2% [4/165]) y en pacientes de edad ≥ 65 años (2% [3/187]) (ver las secciones 4.8 y 5.2). En general, estas elevaciones tardías de ALT ocurrieron en la semana 8 de tratamiento o posteriormente.

Se debe realizar un análisis de la función hepática antes de iniciar el tratamiento, en la semana 8 de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado. Para los pacientes que reciban 16 semanas de tratamiento, se debe realizar un análisis de la función hepática adicional en la semana 12 de tratamiento.

Se debe informar a los pacientes que consulten de inmediato a su médico si comienzan a notar fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómitos, ictericia o heces descoloridas.

Se debe valorar la suspensión del tratamiento con ZEPATIER si los niveles de ALT se mantienen de forma persistente por encima de 10 veces el LSN.

Se debe suspender el tratamiento con ZEPATIER si la elevación de ALT viene acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o un aumento de la bilirrubina conjugada, de la fosfatasa alcalina o del cociente internacional normalizado (INR).

Actividad específica según el genotipo

No se ha demostrado la eficacia de ZEPATIER en los genotipos 2, 3, 5 y 6 del VHC. No se recomienda el uso de ZEPATIER en los pacientes infectados con estos genotipos.

Retratamiento

No se ha demostrado la eficacia de ZEPATIER en pacientes previamente expuestos a ZEPATIER o a medicamentos con componentes de las mismas clases que los de ZEPATIER (inhibidores de NS5A o inhibidores de la NS3/4A diferentes a telaprevir, simeprevir, boceprevir) (ver sección 5.1).

Interacciones con medicamentos

Está contraindicada la administración simultánea de ZEPATIER e inhibidores de OATP1B ya que puede incrementar significativamente las concentraciones plasmáticas de grazoprevir.

Está contraindicada la administración simultánea de ZEPATIER e inductores de CYP3A o de gp-P ya que puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir y puede producir una disminución del efecto terapéutico de ZEPATIER (ver las secciones 4.3, 4.5 y 5.2).

No se recomienda la administración simultánea de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A ya que incrementa las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir (ver sección 4.5).

Coinfección por VHC/VHB (virus de la Hepatitis B)

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de ZEPATIER en pacientes coinfectados por VHC/VHB.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de ZEPATIER en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población.

Excipientes

ZEPATIER contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

ZEPATIER contiene 3,04 mmol (69,85 mg) de sodio por dosis. Se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a ZEPATIER

Grazoprevir es un sustrato de los transportadores de medicamentos OATP1B. Está contraindicada la administración simultánea de ZEPATIER con medicamentos que inhiben los transportadores OATP1B ya que puede producir un aumento significativo de la concentración plasmática de grazoprevir (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Elbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y de gp-P. Está contraindicada la administración simultánea de inductores de CYP3A o de gp-P con ZEPATIER ya que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir, lo que puede producir una reducción del efecto terapéutico de ZEPATIER (ver las secciones 4.3 y 4.4).

No se recomienda la administración simultánea de ZEPATIER con inhibidores potentes de CYP3A ya que aumenta las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir (ver Tabla 2 y sección 4.4). Se espera que el efecto de la administración simultánea de ZEPATIER con inhibidores de gp-P en las concentraciones plasmáticas de ZEPATIER sea mínimo.

No se puede excluir la posibilidad de que grazoprevir sea un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés).

Posibilidad de que ZEPATIER afecte a otros medicamentos

Elbasvir y grazoprevir son inhibidores del transportador de medicamentos BCRP a nivel intestinal en humanos y pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de BCRP administrados de forma simultánea. Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitro y grazoprevir es un inhibidor débil de CYP3A en humanos. La administración simultánea con grazoprevir no dio lugar a aumentos clínicamente relevantes en las exposiciones de los sustratos de CYP3A. Por lo tanto, no se necesita ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A cuando se administran simultáneamente con ZEPATIER.

Elbasvir produce una inhibición mínima de gp-P intestinal en humanos y no da lugar a incrementos clínicamente relevantes en las concentraciones de digoxina (un sustrato de gp-P), con un aumento del 11% en el AUC plasmático. Según los datos in vitro, grazoprevir no es un inhibidor de gp-P. Elbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en humanos. Según los datos in vitro, no se esperan interacciones clínicamente significativas con ZEPATIER como inhibidor de otras enzimas de CYP, UGT1A1, esterasas (CES1, CES2 y CatA), OAT1, OAT3 y OCT2. Según los datos in vitro, no se puede excluir la posibilidad de que grazoprevir inhiba la bomba de exportación de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés). Según los datos in vitro, es poco probable que la administración de dosis múltiples de elbasvir o grazoprevir induzca el metabolismo de los medicamentos que son metabolizados por isoformas de CYP.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con ZEPATIER, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR.

Interacciones entre ZEPATIER y otros medicamentos

La Tabla 2 proporciona un listado de las interacciones evaluadas o potenciales con otros medicamentos. Una flecha hacia arriba ”↑” o hacia abajo ”↓” representa un cambio en la exposición que requiere un seguimiento o un ajuste de la dosis de ese medicamento o que la administración simultánea no está recomendada o está contraindicada. Una flecha horizontal “↔” representa una ausencia de cambio clínicamente relevante.

Las interacciones con otros medicamentos descritas se fundamentan en los resultados obtenidos de estudios realizados con ZEPATIER o con elbasvir (EBR) o grazoprevir (GZR) por separado, o son interacciones previstas con otros medicamentos que pueden tener lugar con elbasvir o grazoprevir. La tabla no incluye a todas ellas.

Tabla 2: Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LA ACIDEZ

 

Antagonistas del receptor H2

 

Famotidina

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(20 mg en dosis única)/

AUC 1,05 (0,92; 1,18)

 

elbasvir (50 mg en dosis

Cmax 1,11 (0,98; 1,26)

 

única)/ grazoprevir

C24 1,03 (0,91; 1,17)

 

(100 mg en dosis única)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,95; 1,28)

 

 

Cmax 0,89 (0,71; 1,11)

 

 

C24 1,12 (0,97; 1,30)

 

 

 

 

Inhibidores de la bomba de protones

 

Pantoprazol

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(40 mg una vez al día)/

AUC 1,05 (0,93; 1,18)

 

elbasvir (50 mg en dosis

Cmax 1,02 (0,92; 1,14)

 

única)/ grazoprevir

C24 1,03 (0,92; 1,17)

 

(100 mg en dosis única)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 1,12 (0,96; 1,30)

 

 

Cmax 1,10 (0,89; 1,37)

 

 

C24 1,17 (1,02; 1,34)

 

Antiácidos

 

 

Hidróxido de aluminio o

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de dosis.

de magnesio; carbonato

Previsto:

 

cálcico

↔ Elbasvir

 

 

↔ Grazoprevir

 

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina

↔ Digoxina

No se requiere ajuste de dosis.

(0,25 mg en dosis única)/

AUC 1,11 (1,02; 1,22)

 

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 1,47 (1,25; 1,73)

 

al día)

(inhibición de gp-P)

 

 

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Dabigatran etexilato

Interacción no estudiada.

Las concentraciones de dabigatran se pueden

 

Previsto:

incrementar cuando se administra de forma

 

↑ Dabigatran

simultánea con elbasvir, con posible

 

 

incremento del riesgo de hemorragia. Se

 

(inhibición de gp-P)

recomienda vigilancia clínica y de las

 

 

pruebas de laboratorio.

 

 

 

Antagonistas de la

Interacción no estudiada.

Se recomienda un estrecho seguimiento de

vitamina K

 

INR con todos los antagonistas de la vitamina

 

 

K. Esto se debe a que la función hepática

 

 

cambia durante el tratamiento con

 

 

ZEPATIER.

 

 

 

ANTICONVULSIVOS

 

 

Carbamazepina

Interacción no estudiada.

Está contraindicada la administración

Fenitoína

Previsto:

simultánea.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

ANTIFÚNGICOS

Ketoconazol

(400 mg una vez al día

↔ Elbasvir

No se recomienda la administración

por vía oral)/ elbasvir

AUC 1,80 (1,41; 2,29)

simultánea.

(50 mg en dosis única)

Cmax 1,29 (1,00; 1,66)

 

 

C24 1,89 (1,37; 2,60)

 

 

 

 

(400 mg una vez al día

↑ Grazoprevir

 

por vía oral)/ grazoprevir

AUC 3,02 (2,42; 3,76)

 

(100 mg en dosis única)

Cmax 1,13 (0,77; 1,67)

 

 

(inhibición de CYP3A)

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

Rifampicina

 

 

(600 mg IV en dosis

↔ Elbasvir

Está contraindicada la administración

única)/ elbasvir (50 mg

AUC 1,22 (1,06; 1,40)

simultánea.

en dosis única)

Cmax 1,41 (1,18; 1,68)

 

 

C24 1,31 (1,12; 1,53)

 

(600 mg IV en dosis

↑Grazoprevir

 

única)/ grazoprevir

AUC 10,21 (8,68; 12,00)

 

(200 mg en dosis única)

Cmax 10,94 (8,92; 13,43)

 

 

C24 1,77 (1,40; 2,24)

 

 

(inhibición de OATPB1)

 

(600 mg por vía oral en

↔ Elbasvir

 

dosis única)/ elbasvir

AUC 1,17 (0,98; 1,39)

 

(50 mg en dosis única)

Cmax 1,29 (1,06; 1,58)

 

 

C24 1,21 (1,03; 1,43)

 

(600 mg por vía oral en

↑Grazoprevir

 

dosis única)/ grazoprevir

AUC 8,35 (7,38; 9,45)

 

(200 mg una vez al día)

Cmax 6,52 (5,16; 8,24)

 

 

C24 1,31 (1,12; 1,53)

 

 

(inhibición de OATPB1)

 

(600 mg por vía oral una

↔ Grazoprevir

 

vez al día)/ grazoprevir

AUC 0,93 (0,75; 1,17)

 

(200 mg una vez al día)

Cmax 1,16 (0,82; 1,65)

 

 

C24 0,10 (0,07; 0,13)

 

 

(inhibición de OATP1B e inducción

 

 

de CYP3A)

 

MEDICAMENTOS PARA EL ASMA

 

Montelukast

↔ Montelukast

No se requiere ajuste de dosis.

(10 mg en dosis única)/

AUC 1,11 (1,01; 1,20)

 

grazoprevir (200 mg en

Cmax 0,92 (0,81; 1,06)

 

dosis única)

C24 1,39 (1,25; 1,56)

 

ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA

 

Bosentan

Interacción no estudiada.

Está contraindicada la administración

 

Previsto:

simultánea.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

ANTIVIRALES PARA EL VHC

Sofosbuvir

↔ Sofosbuvir

No se requiere ajuste de dosis.

(400 mg de sofosbuvir en

AUC 2,43 (2,12; 2,79)

 

dosis única)/ elbasvir

Cmax 2,27 (1,72; 2,99)

 

(50 mg una vez al día)/

 

 

grazoprevir (200 mg una

GS-331007

 

vez al día)

AUC 1,13 (1,05; 1,21)

 

 

Cmax 0,87 (0,78; 0,96)

 

 

C24 1,53 (1,43; 1,63)

 

SUPLEMENTOS A BASE DE PLANTAS

Hierba de San Juan

Interacción no estudiada.

Está contraindicada la administración

(Hypericum perforatum)

Previsto:

simultánea.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

ANTIVIRALES PARA AL VHB Y EL VIH: INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS

DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

 

Tenofovir disoproxil fumarato

 

(300 mg una vez al día)/

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

elbasvir (50 mg una vez

AUC 0,93 (0,82; 1,05)

 

al día)

Cmax 0,88 (0,77; 1,00)

 

 

C24 0,92 (0,18; 1,05)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

 

 

Cmax 1,47 (1,32; 1,63)

 

 

C24 1,29 (1,18; 1,41)

 

(300 mg una vez al día)/

↔ Grazoprevir

 

grazoprevir (200 mg una

AUC 0,86 (0,55; 1,12)

 

vez al día)

Cmax 0,78 (0,51; 1,18)

 

 

C24 0,89 (0,78; 1,01)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1,18 (1,09; 1,28)

 

 

Cmax 1,14 (1,04; 1,25)

 

 

C24 1,24 (1,10; 1,39)

 

 

 

 

(300 mg una vez al día)/

↔ Tenofovir

 

elbasvir (50 mg una vez

AUC 1,27 (1,20; 1,35)

 

al día/ grazoprevir

Cmax 1,14 (0,95; 1,36)

 

(100 mg una vez al día)

C24 1,23 (1,09; 1,40)

 

Lamivudina

Interacción no estudiada.

No se requiere ajuste de dosis.

Abacavir

Previsto:

 

Entecavir

↔ Elbasvir

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

↔ Lamivudina

 

 

↔ Abacavir

 

 

↔ Entecavir

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

Emtricitabina (200 mg

Interacción estudiada con

 

una vez al día)

elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/

 

 

tenofovir disoproxil fumarato

 

 

(asociación en dosis fijas)

 

 

↔ Emtricitabina

 

 

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

 

 

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

 

 

C24 1,19 (1,13; 1,25)

 

ANTIVIRALES PARA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Atazanavir/ritonavir

 

Está contraindicada la administración

(300 mg una vez al día)/

↑Elbasvir

simultánea.

ritonavir (100 mg una

AUC 4,76 (4,07; 5,56)

 

vez al día) / elbasvir

Cmax 4,15 (3,46; 4,97)

 

(50 mg una vez al día)

C24 6,45 (5,51; 7,54)

 

 

(combinación de mecanismos

 

 

incluyendo inhibición de CYP3A)

 

 

↔ Atazanavir

 

 

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

 

 

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

 

 

C24 1,15 (1,02; 1,29)

 

(300 mg una vez al día)/

↑Grazoprevir

 

ritonavir (100 mg una

AUC 10,58 (7,78; 14,39)

 

vez al día) / grazoprevir

Cmax 6,24 (4,42; 8,81)

 

(200 mg una vez al día)

C24 11,64 (7,96; 17,02)

 

 

(combinación de la inhibición de

 

 

OATP1B y de CYP3A)

 

 

↔ Atazanavir

 

 

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

 

 

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

 

 

C24 1,23 (1,13; 2,34)

 

Darunavir/ritonavir

 

 

(600 mg dos veces al

↔ Elbasvir

 

día)/ ritonavir (100 mg

AUC 1,66 (1,35; 2,05)

 

dos veces al día) /

Cmax 1,67 (1,36; 2,05)

 

elbasvir (50 mg una vez

C24 1,82 (1,39; 2,39)

 

al día)

↔ Darunavir

 

 

 

 

AUC 0,95 (0,86; 1,06)

 

 

Cmax 0,95 (0,85; 1,05)

 

 

C12 0,94 (0,85; 1,05)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

(600 mg dos veces al

↑Grazoprevir

 

día)/ ritonavir (100 mg

AUC 7,50 (5,92; 9,51)

 

dos veces al día) /

Cmax 5,27 (4,04; 6,86)

 

grazoprevir (200 mg una

C24 8,05 (6,33; 10,24)

 

vez al día)

(combinación de la inhibición de

 

 

 

 

OATP1B y de CYP3A)

 

 

↔ Darunavir

 

 

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

 

 

C12 1,00 (0,85; 1,18)

 

Lopinavir/Ritonavir

 

 

(400 mg dos veces al

↑Elbasvir

 

día)/ ritonavir (100 mg

AUC 3,71 (3,05; 4,53)

 

dos veces al día) /

Cmax 2,87 (2,29; 3,58)

 

elbasvir (50 mg una vez

C24 4,58 (3,72; 5,64)

 

al día)

(combinación de mecanismos

 

 

 

 

incluyendo inhibición de CYP3A)

 

 

↔ Lopinavir

 

 

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

 

 

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

 

 

C12 1,07 (0,97; 1,18)

 

(400 mg dos veces al

↑Grazoprevir

 

día)/ ritonavir (100 mg

AUC 12,86 (10,25; 16,13)

 

dos veces al día) /

Cmax 7,31 (5,65; 9,45)

 

grazoprevir (200 mg una

C24 21,70 (12,99; 36,25)

 

vez al día)

(combinación de la inhibición de

 

 

 

 

OATP1B y de CYP3A)

 

 

↔ Lopinavir

 

 

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

 

 

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

 

 

C12 0,97 (0,81; 1,15)

 

Saquinavir/ritonavir

Interacción no estudiada.

 

Tipranavir/ritonavir

Previsto:

 

Atazanavir

↑Grazoprevir

 

 

(combinación de mecanismos

 

 

incluyendo inhibición de CYP3A)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

ANTIVIRALES PARA EL VIH: INHIBIDORES NO-NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL VIH

Efavirenz

(600 mg una vez al día)/

↓ Elbasvir

Está contraindicada la administración

elbasvir (50 mg una vez

AUC 0,46 (0,36; 0,59)

simultánea.

al día)

Cmax 0,55 (0,41; 0,73)

 

 

C24 0,41 (0,28; 0,59)

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

 

↔ Efavirenz

 

 

AUC 0,82 (0,78; 0,86)

 

 

Cmax 0,74 (0,67; 0,82)

 

 

C24 0,91 (0,87; 0,96)

 

(600 mg una vez al día)/

↓ Grazoprevir

 

grazoprevir (200 mg una

AUC 0,17 (0,13; 0,24)

 

vez al día)

Cmax 0,13 (0,09; 0,19)

 

 

C24 0,31 (0,25; 0,38)

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

 

↔ Efavirenz

 

 

AUC 1,00 (0,96; 1,05)

 

 

Cmax 1,03 (0,99; 1,08)

 

 

C24 0,93 (0,88; 0,98)

 

Etravirina

Interacción no estudiada.

Está contraindicada la administración

 

Previsto:

simultánea.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

Rilpivirina

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(25 mg una vez al día)/

AUC 1,07 (1,00; 1,15)

 

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 1,07 (0,99; 1,16)

 

al día)/ grazoprevir

C24 1,04 (0,98; 1,11)

 

(200 mg una vez al día)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0,98 (0,89; 1,07)

 

 

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

C24 1,00 (0,93; 1,07)

 

 

↔ Rilpivirina

 

 

AUC 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

Cmax 1,07 (0,97; 1,17)

 

 

C24 1,16 (1,09; 1,23)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

ANTIVIRALES PARA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSFERENCIA DE LAS HEBRAS DE LA INTEGRASA

Dolutegravir

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(50 mg en dosis única)/

AUC 0,98 (0,93; 1,04)

 

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

 

al día)/ grazoprevir

C24 0,98 (0,93; 1,03)

 

(200 mg una vez al día)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0,81 (0,67; 0,97)

 

 

Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

 

 

C24 0,86 (0,79; 0,93)

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

AUC 1,16 (1,00; 1,34)

 

 

Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

 

 

C24 1,14 (0,95; 1,36)

 

Raltegravir

 

 

(400 mg en dosis única)/

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

elbasvir (50 mg en dosis

AUC 0,81 (0,57; 1,17)

 

única)

Cmax 0,89 (0,61; 1,29)

 

 

C24 0,80 (0,55; 1,16)

 

 

↔ Raltegravir

 

 

AUC 1,02 (0,81; 1,27)

 

 

Cmax 1,09 (0,83; 1,44)

 

 

C12 0,99 (0,80; 1,22)

 

(400 mg dos veces al

↔ Grazoprevir

 

día)/ grazoprevir

AUC 0,89 (0,72; 1,09)

 

(200 mg una vez al día)

Cmax 0,85 (0,62; 1,16)

 

 

C24 0,90 (0,82; 0,99)

 

 

↔ Raltegravir

 

 

AUC 1,43 (0,89; 2,30)

 

 

Cmax 1,46 (0,78; 2,73)

 

 

C12 1,47 (1,08; 2,00)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

OTROS ANTIVIRALES PARA EL VIH

Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (asociación en dosis fijas)

elvitegravir (150 mg una

↑ Elbasvir

Está contraindicada la administración

vez al día)/ cobicistat

AUC 2,18 (2,02; 2,35)

simultánea con ZEPATIER.

(150 mg una vez al día)/

Cmax 1,91 (1,77; 2,05)

 

emtricitabina (200 mg

C24 2,38 (2,19; 2,60)

 

una vez al día)/ tenofovir

 

 

disoproxil fumarato

(inhibición de CYP3A y OATP1B)

 

(300 mg una vez al día)/

 

 

elbasvir (50 mg una vez

↑ Grazoprevir

 

al día)/ grazoprevir

AUC 5,36 (4,48; 6,43)

 

(100 mg una vez al día)

Cmax 4,59 (3,70; 5,69)

 

 

C24 2,78 (2,48; 3,11)

 

 

(inhibición del CYP3A y OATP1B)

 

 

↔ Elvitegravir

 

 

AUC 1,10 (1,00; 1,21)

 

 

Cmax 1,02 (0,93; 1,11)

 

 

C24 1,31 (1,11; 1,55)

 

 

↔ Cobicistat

 

 

AUC 1,49 (1,42; 1,57)

 

 

Cmax 1,39 (1,29; 1,50)

 

 

↔ Emtricitabina

 

 

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

 

 

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

 

 

C24 1,19 (1,13; 1,25)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

Cmax 1,25 (1,14; 1,37)

 

 

C24 1,20 (1,15; 1,26)

 

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA

 

Atorvastatina

 

 

(20 mg en dosis única)/

↑ Atorvastatina

La dosis de atorvastatina no debe superar una

grazoprevir (200 mg una

AUC 3,00 (2,42; 3,72)

dosis diaria de 20 mg cuando se administra

vez al día)

Cmax 5,66 (3,39; 9,45)

de forma simultánea con ZEPATIER.

 

(principalmente debido a inhibición

 

 

de BCRP intestinal)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

 

 

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

 

 

C24 1,11 (1,00; 1,23)

 

(10 mg en dosis única)/

↑ Atorvastatina

 

elbasvir (50 mg una vez

AUC 1,94 (1,63; 2,33)

 

al día)/ grazoprevir

Cmax 4,34 (3,10; 6,07)

 

(200 mg una vez al día)

C24 0,21 (0,17; 0,26)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

Rosuvastatina

 

 

(10 mg en dosis única)/

↑Rosuvastatina

La dosis de rosuvastatina no debe superar una

grazoprevir (200 mg una

AUC 1,59 (1,33; 1,89)

dosis diaria de 10 mg cuando se administra

vez al día)

Cmax 4,25 (3,25; 5,56)

de forma simultánea con ZEPATIER.

 

C24 0,80 (0,70; 0,91)

 

 

(inhibición de BCRP intestinal)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

 

 

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

 

 

C24 0,93 (0,84; 1,03)

 

(10 mg en dosis única)/

↑Rosuvastatina

 

elbasvir (50 mg una vez

AUC 2,26 (1,89; 2,69)

 

al día)/ grazoprevir

Cmax 5,49 (4,29; 7,04)

 

(200 mg una vez al día)

C24 0,98 (0,84; 1,13)

 

 

(inhibición de BCRP intestinal)

 

 

↔ Elbasvir

 

 

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

 

 

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

 

 

C24 0,96 (0,86; 1,08)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

 

 

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

 

 

C24 0,95 (0,87; 1,04)

 

Fluvastatina

Interacción no estudiada.

La dosis de fluvastatina, lovastatina o

Lovastatina

Previsto:

simvastatina no debe superar una dosis diaria

Simvastatina

↑Fluvastatina

de 20 mg cuando se administran de forma

 

(principalmente debido a inhibición

simultánea con ZEPATIER.

 

de BCRP intestinal)

 

 

↑Lovastatina

 

 

(inhibición de CYP3A)

 

 

↑Simvastatina

 

 

(principalmente debido a inhibición

 

 

de BCRP intestinal e inhibición de

 

 

CYP3A)

 

Pitavastatina

↔ Pitavastatina

No se requiere ajuste de dosis.

(1 mg en dosis única)/

AUC 1,11 (0,91; 1,34)

 

grazoprevir (200 mg una

Cmax 1,27 (1,07; 1,52)

 

vez al día)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0,81 (0,70; 0,95)

 

 

Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

 

 

C24 0,91 (0,82; 1,01)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

Pravastatina

↔ Pravastatina

No se requiere ajuste de dosis.

(40 mg en dosis única)/

AUC 1,33 (1,09; 1,64)

 

elbasvir (50 una vez al

Cmax 1,28 (1,05; 1,55)

 

día)/ grazoprevir

 

 

(200 mg una vez al día)

↔ Elbasvir

 

 

AUC 0,98 (0,93; 1,02)

 

 

Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

 

 

C24 0,97 (0,92; 1,02)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1,24 (1,00; 1,53)

 

 

Cmax 1,42 (1,00; 2,03)

 

 

C24 1,07 (0,99; 1,16)

 

INMUNOSUPRESORES

 

Ciclosporina

↔ Elbasvir

Está contraindicada la administración

(400 mg en dosis única)/

AUC 1,98 (1,84; 2,13)

simultánea.

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 1,95 (1,84; 2,07)

 

al día)/ grazoprevir

C24 2,21 (1,98; 2,47)

 

(200 mg una vez al día)

↑Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 15,21 (12,83; 18,04)

 

 

Cmax 17,00 (12,94; 22,34)

 

 

C24 3,39 (2,82; 4,09)

 

 

(debido en parte a la inhibición de

 

 

OATP1B y CYP3A)

 

 

↔ Ciclosporina

 

 

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

 

 

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

 

 

C12 1,00 (0,92; 1,08)

 

Micofenolato de mofetilo

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(1.000 mg en dosis

AUC 1,07 (1,00; 1,14)

 

única)/ elbasvir (50 mg

Cmax 1,07 (0,98; 1,16)

 

una vez al día)/

C24 1,05 (0,97; 1,14)

 

grazoprevir (200 mg una

 

 

vez al día)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0,74 (0,60; 0,92)

 

 

Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

 

 

C24 0,97 (0,89; 1,06)

 

 

↔ Ácido micofenólico

 

 

AUC 0,95 (0,87; 1,03)

 

 

Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

Prednisona

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(40 mg en dosis única)/

AUC 1,17 (1,11; 1,24)

 

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 1,25 (1,16; 1,35)

 

al día)/ grazoprevir

C24 1,04 (0,97; 1,12)

 

(200 mg una vez al día)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 1,09 (0,95; 1,25)

 

 

Cmax 1,34 (1,10; 1,62)

 

 

C24 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ Prednisona

 

 

AUC 1,08 (1,00; 1,17)

 

 

Cmax 1,05 (1,00; 1,10)

 

 

↔ Prednisolona

 

 

AUC 1,08 (1,01; 1,16)

 

 

Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

 

Tacrolimus

↔ Elbasvir

Se recomienda la vigilancia frecuente de las

(2 mg en dosis única )/

AUC 0,97 (0,90; 1,06)

concentraciones totales de tacrolimus en

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 0,99 (0,88; 1,10)

sangre completa, los cambios en la función

al día)/ grazoprevir

C24 0,92 (0,83; 1,02)

renal y los eventos adversos asociados a

(200 mg una vez al día)

 

tacrolimus al inicio de la administración

 

↔ Grazoprevir

simultánea.

 

AUC 1,12 (0,97; 1,30)

 

 

Cmax 1,07 (0,83; 1,37)

 

 

C24 0,94 (0,87; 1,02)

 

 

↑ Tacrolimus

 

 

AUC 1,43 (1,24; 1,64)

 

 

Cmax 0,60 (0,52; 0,69)

 

 

C12 1,70 (1,49; 1,94)

 

 

(inhibición de CYP3A)

 

INHIBIDOR DE LA QUINASA

 

Sunitinib

Interacción no estudiada.

La administración simultánea de ZEPATIER

 

Previsto:

con sunitinib puede aumentar las

 

↑ sunitinib

concentraciones de sunitinib llegando a

 

 

producir un aumento del riesgo de

 

(posiblemente debido a inhibición

acontecimientos adversos asociados a

 

de BCRP intestinal)

sunitinib. Se debe usar con precaución; puede

 

 

ser necesario ajustar la dosis de sunitinib.

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

TERAPIA DE SUSTITUCIÓN DE OPIÁCEOS

Buprenorfina/naloxona

(8 mg/2 mg en dosis

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

única)/ elbasvir (50 mg

AUC 1,22 (0,98; 1,52)

 

en dosis única)

Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

 

 

C24 1,22 (0,99; 1,51)

 

 

↔ Buprenorfina

 

 

AUC 0,98 (0,89; 1,08)

 

 

Cmax 0,94 (0,82; 1,08)

 

 

C24 0,98 (0,88; 1,09)

 

 

↔ Naloxona

 

 

AUC 0,88 (0,76; 1,02)

 

 

Cmax 0,85 (0,66; 1,09)

 

(8-24 mg/2-6 mg una vez

↔ Grazoprevir

 

al día)/ grazoprevir

AUC 0,80 (0,53; 1,22)

 

(200 mg una vez al día)

Cmax 0,76 (0,40; 1,44)

 

 

C24 0,69 (0,54; 0,88)

 

 

↔ Buprenorfina

 

 

AUC 0,98 (0,81; 1,19)

 

 

Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

 

Metadona

 

 

(20-120 mg una vez al

R-Metadona

No se requiere ajuste de dosis.

día)/ elbasvir (50 mg una

AUC 1,03 (0,92; 1,15)

 

vez al día)

Cmax 1,07 (0,95; 1,20)

 

 

C24 1,10 (0,96; 1,26)

 

 

S-Metadona

 

 

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

 

 

Cmax 1,09 (0,95; 1,25)

 

 

C24 1,20 (0,98; 1,47)

 

(20-150 mg una vez al

R-Metadona

 

día)/ grazoprevir

AUC 1,09 (1,02; 1,17)

 

(200 mg una vez al día)

Cmax 1,03 (0,96; 1,11)

 

 

S-Metadona

 

 

AUC 1,23 (1,12; 1,35)

 

 

Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

 

ANTICONCEPTIVOS ORALES

 

Etinilestradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)

 

(0,03 mg de EE/ 0,15 mg

↔ EE

No se requiere ajuste de dosis.

de LNG en dosis única)/

AUC 1,01 (0,97; 1,05)

 

elbasvir (50 mg una vez

Cmax 1,10 (1,05; 1,16)

 

al día)

↔ LNG

 

 

 

 

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

 

 

Cmax 1,02 (0,95; 1,08)

 

Medicamento por áreas

Efectos sobre las concentraciones

Recomendaciones relativas a la

terapéuticas

del medicamento.

administración simultánea con

 

Cociente medio (intervalo de

ZEPATIER

 

confianza del 90%) para AUC,

 

 

Cmax, C12 o C24

 

 

(mecanismo probable de

 

 

interacción)

 

(0,03 mg de EE/ 0,15 mg

↔ EE

 

de LNG en dosis única)/

AUC 1,10 (1,05; 1,14)

 

grazoprevir (200 mg una

Cmax 1,05 (0,98; 1,12)

 

vez al día)

↔ LNG

 

 

 

 

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

 

 

Cmax 0,93 (0,84; 1,03)

 

QUELANTES DEL FÓSFORO

Acetato de calcio

↔ Elbasvir

No se requiere ajuste de dosis.

(2.668 mg en dosis

AUC 0,92 (0,75; 1,14)

 

única)/ elbasvir (50 mg

Cmax 0,86 (0,71; 1,04)

 

en dosis única)/

C24 0,87 (0,70; 1,09)

 

grazoprevir (100 mg en

 

 

dosis única)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0,79 (0,68; 0,91)

 

 

Cmax 0,57 (0,40; 0,83)

 

 

C24 0,77 (0,61; 0,99)

 

Carbonato de sevelámero

↔ Elbasvir

 

(2.400 mg en dosis

AUC 1,13 (0,94; 1,37)

 

única)/ elbasvir (50 mg

Cmax 1,07 (0,88; 1,29)

 

en dosis única)/

C24 1,22 (1,02; 1,45)

 

grazoprevir (100 mg en

 

 

dosis única)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0,82 (0,68; 0,99)

 

 

Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

 

 

C24 0,84 (0,71; 0,99)

 

SEDANTES

Midazolam

↔Midazolam

No se requiere ajuste de dosis.

(2 mg en dosis única)/

AUC 1,34 (1,29; 1,39)

 

grazoprevir (200 mg una

Cmax 1,15 (1,01; 1,31)

 

vez al día)

 

 

ESTIMULANTES

Modafinilo

Interacción no estudiada.

Está contraindicada la administración

 

Previsto:

simultánea.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(inducción de CYP3A o gp-P)

 

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

4.6Fertilidad, embarazo y lactancia

Si se administra ZEPATIER de forma simultánea con ribavirina, la información sobre ribavirina respecto a anticoncepción, prueba de embarazo, embarazo, lactancia y fertilidad también es aplicable a este tratamiento de combinación (consultar la ficha técnica del medicamento administrado simultáneamente para obtener información adicional).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción masculina y femenina

Cuando ZEPATIER se utiliza en combinación con ribavirina, las mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante un cierto periodo de tiempo después de haber concluido el tratamiento.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados con ZEPATIER en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales, en términos de toxicidad para la reproducción. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, sólo se debe usar ZEPATIER si el posible beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si elbasvir o grazoprevir y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que elbasvir y grazoprevir se excretan en la leche. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ZEPATIER tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de elbasvir y grazoprevir sobre la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de elbasvir o grazoprevir sobre la fertilidad a exposiciones de elbasvir y grazoprevir mayores que la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada (ver sección 5.3).

4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es probable que ZEPATIER (administrado solo o en combinación con ribavirina) tenga efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado casos de fatiga durante el tratamiento con ZEPATIER (ver sección 4.8).

4.8Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de ZEPATIER fue evaluada mediante 3 estudios controlados con placebo y 7 estudios clínicos de fase 2 y 3 no controlados en aproximadamente 2.000 pacientes con infección por hepatitis C crónica con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos (más del 10%) fueron fatiga y cefalea. Menos del 1% de los pacientes tratados con ZEPATIER, con o sin ribavirina, tuvieron reacciones adversas graves (dolor abdominal, accidente isquémico transitorio y anemia). Menos del 1% de los pacientes tratados con ZEPATIER, con o sin ribavirina, suspendieron el tratamiento definitivamente por reacciones adversas. La frecuencia de las reacciones adversas graves y las interrupciones del tratamiento debido a las reacciones adversas en pacientes con cirrosis compensada fueron comparables a las observadas en pacientes sin cirrosis.

Cuando se estudió elbasvir/grazoprevir con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes para el tratamiento de combinación de elbasvir/grazoprevir + ribavirina fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de ribavirina.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas en los pacientes que tomaron ZEPATIER sin ribavirina durante 12 semanas. Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el sistema

de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras

(≥1/10.000 a <1/1.000) o muy raras (<1/10.000).

Tabla 3: Reacciones adversas identificadas con ZEPATIER*

Frecuencia

Reacciones adversas

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

 

 

Frecuentes

apetito disminuido

Trastornos psiquiátricos:

 

Frecuentes

insomnio, ansiedad, depresión

Trastornos del sistema nervioso:

 

Muy frecuentes

cefalea

Frecuentes

mareo

Trastornos gastrointestinales:

 

Frecuentes

náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor en la zona superior del

 

abdomen, dolor abdominal, boca seca, vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes

prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes

artralgia, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes

fatiga

Frecuentes

astenia, irritabilidad

*Procedentes de datos agrupados de pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías de laboratorio

Los cambios en los parámetros de laboratorio seleccionados se describen en la Tabla 4.

Tabla 4: Anomalías de laboratorio seleccionadas surgidas durante el tratamiento

Parámetros de Laboratorio

ZEPATIER*

 

N = 834

 

n (%)

ALT (UI/l)

 

5,1-10,0 × LSN(Grado 3)

6 (0,7%)

>10,0 × LSN (Grado 4)

6 (0,7%)

Bilirrubina Total (mg/dl)

 

2,6-5,0 × LSN (Grado 3)

3 (0,4%)

>5,0 × LSN (Grado 4)

* Procedentes de datos agrupados de pacientes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina †LSN: Límite superior de la normalidad de acuerdo con las pruebas de laboratorio.

Elevaciones tardías de ALT sérica

Durante los estudios clínicos con ZEPATIER, con o sin ribavirina, con independencia de la duración del tratamiento, menos del 1% (13/1.690) de los pacientes experimentó elevaciones de ALT desde valores normales hasta superar 5 veces el LSN, generalmente en la semana 8 de tratamiento o posteriormente (momento de inicio medio de 10 semanas, intervalo de 6-12 semanas). Estas elevaciones tardías de ALT fueron habitualmente asintomáticas. La mayoría de las elevaciones tardías de ALT se resolvieron en el transcurso o a la finalización del tratamiento con ZEPATIER (ver sección 4.4). La frecuencia de las elevaciones tardías de ALT fue mayor en pacientes con una concentración plasmática de grazoprevir más alta (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2). La incidencia de

las elevaciones tardías de ALT no se vio afectada por la duración del tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo para las elevaciones tardías de ALT. Menos del 1% de los pacientes tratados con

ZEPATIER, con o sin ribavirina, experimentaron elevaciones de ALT > 2,5 – 5 veces el LSN durante el tratamiento; no hubo interrupciones del tratamiento debido a estas elevaciones de ALT.

Población pediátrica

No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9Sobredosis

La experiencia de sobredosis en humanos con ZEPATIER es limitada. La dosis más alta de elbasvir fue de 200 mg una vez al día durante 10 días y una dosis única de 800 mg. La dosis más alta de grazoprevir fue de 1.000 mg una vez al día durante 10 días y una dosis única de 1.600 mg. En estos estudios con voluntarios sanos las reacciones adversas fueron similares en frecuencia y gravedad a las notificadas en los grupos con placebo.

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas y establecer el tratamiento sintomático adecuado.

La hemodiálisis no elimina elbasvir o grazoprevir. No se espera que elbasvir y grazoprevir sean eliminados por diálisis peritoneal.

5.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico; antiviral de acción directa, código ATC: J05AX68

Mecanismo de acción

ZEPATIER combina dos antivirales de acción directa con distintos mecanismos de acción y perfiles de resistencia que no se solapan entre si y que se dirigen contra el VHC en las múltiples etapas del ciclo de vida del virus.

Elbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC, que es esencial para la replicación del ARN del virus y para el ensamblaje de los viriones.

Grazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC que es necesaria para la división proteolítica de la poliproteína codificada del VHC (en formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y es esencial para la replicación del virus. En un ensayo bioquímico, grazoprevir inhibió la actividad proteolítica de las enzimas proteasas NS3/4A recombinantes de los genotipos 1a, 1b, 3 y 4a del VHC, con unos valores de IC50 entre 4 y 690 pM.

Actividad antiviral

Los valores de EC50 de elbasvir y grazoprevir frente a los replicones quiméricos de longitud completa que codifican secuencias de NS5A o NS3 a partir de secuencias de referencia y aislados clínicos se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Actividades de elbasvir y grazoprevir en secuencias de referencia de GT1a, GT1b y GT4 y aislados clínicos en células con replicón

 

Elbasvir

 

Grazoprevir

Referencia

 

EC50 nM

 

GT1a (H77)

0,004

 

0,4

GT1b (con 1)

0,003

 

0,5

GT4 (ED43)

0,0003

 

0,3

 

 

 

Aislados clínicos

Mediana de EC50 (intervalo) nM

 

GT1a

0,005 (0,003 – 0,009)a

 

0,8 (0,4

– 5,1)d

GT1b

0,009 (0,005 – 0,01)b

 

0,3 (0,2

– 5,9)e

GT4

0,0007 (0,0002 – 34)c

 

0,2 (0,11

– 0,33)a

Número de aislados analizados: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Resistencia

En cultivo celular

Se seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir y grazoprevir en cultivo celular para los genotipos 1a, 1b y 4.

En el caso de elbasvir, en los replicones del VHC de genotipo 1a, las sustituciones individuales Q30D/E/H/R, L31M/V y Y93C/H/N en NS5A disminuyeron la actividad antiviral de elbasvir entre 6 y 2.000 veces. En los replicones del genotipo 1b, las sustituciones individuales L31F y Y93H en NS5A disminuyeron la actividad antiviral de elbasvir unas 17 veces. En los replicones del genotipo 4, las sustituciones individuales L30S, M31V y Y93H en NS5A disminuyeron la actividad antiviral de elbasvir entre 3 y 23 veces. En general, en los genotipos 1a, 1b, o 4 del VHC, las combinaciones de sustituciones asociadas a la resistencia a elbasvir disminuyeron aún más la actividad antiviral de elbasvir.

En el caso de grazoprevir, en los replicones del VHC de genotipo 1a, las sustituciones individuales D168A/E/G/S/V en NS3 disminuyeron la actividad antiviral de grazoprevir entre 2 y 81 veces. En los replicones del genotipo 1b, las sustituciones individuales F43S, A156S/T/V y D168A/G/V en NS3 disminuyeron la actividad antiviral de grazoprevir entre 3 y 375 veces. En replicones del genotipo 4, las sustituciones individuales D168A/V en NS3 disminuyeron la actividad antiviral de grazoprevir entre 110 y 320 veces. En general, en los replicones de los genotipos 1a, 1b o 4 del VHC, las combinaciones de sustituciones asociadas a la resistencia a grazoprevir disminuyeron aún más la actividad antiviral de grazoprevir.

En ensayos clínicos

En un análisis agrupado de pacientes tratados con pautas posológicas que contenían elbasvir/grazoprevir o elbasvir + grazoprevir, con o sin ribavirina, en estudios clínicos de fase 2 y 3, se realizaron análisis de resistencia en 50 pacientes que experimentaron fracaso virológico y que contaban con los datos de las secuencias (6 con fracaso virológico durante el tratamiento y 44 con recidiva tras finalizar el tratamiento).

En la Tabla 6 se muestran las sustituciones surgidas durante el tratamiento observadas en las poblaciones virales de estos pacientes en función de los genotipos. Se detectaron sustituciones surgidas durante el tratamiento en ambas dianas farmacológicas del VHC, en 23/37 (62%) pacientes con genotipo 1a, en 1/8 (13%) pacientes con genotipo 1b y en 2/5 (40%) pacientes con genotipo 4.

Tabla 6: Sustituciones de aminoácidos surgidas durante el tratamiento incluidas en el análisis agrupado de las pautas posológicas de ZEPATIER con y sin ribavirina en los estudios clínicos de fase 2 y fase 3

Diana

Sustituciones de aminoácidos

Genotipo 1a

Genotipo 1b

Genotipo 4

 

surgidas

N = 37

N = 8

N = 5

 

 

% (n)

% (n)

% (n)

NS5A

Cualquiera de las siguientes

81%

(30)

88% (7)

100% (5)

 

sustituciones en NS5A:

 

 

 

 

 

M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y,

 

 

 

 

 

L/M31F/M/I/V, H/P58D,

 

 

 

 

 

Y93H/N/S

 

 

 

 

 

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

 

Q30H/K/Y

14% (5)

--

--

 

Q30R

46%

(17)

--

--

 

L/M31M/F/I/V

11% (4)

25% (2)

40% (2)

 

H/P58D

5%

(3)

--

20% (1)

 

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

NS3

Cualquiera de las siguientes

78%

(29)

25% (2)

40% (2)

 

sustituciones en NS3: V36L/M,

 

 

 

 

 

Y56F/H, V107I, R155I/K,

 

 

 

 

 

A156G/M/T/V, V158A,

 

 

 

 

 

D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

 

 

 

 

 

V36L/M

11% (4)

--

--

 

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

--

 

V107I

3%

(1)

13% (1)

--

 

R155I/K

5%

(2)

--

--

 

A156T

27%

(10)

13% (1)

20% (1)

 

A156G/V/M

8%

(3)

--

60% (3)

 

V158A

5%

(2)

--

--

 

D168A

35%

(13)

--

20% (1)

 

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

--

20% (1)

 

V170I

--

--

20% (1)

*Las secuencias de referencia para NS5A en el aminoácido 28 son M (genotipo 1a) y L (genotipo 1b, genotipo 4a y 4d).

Las secuencias de referencia para NS5A en el aminoácido 31 son L (genotipo 1a y genotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d).

Las secuencias de referencia para NS5A en el aminoácido 58 son H (genotipo 1a) y P (genotipo 1b, genotipo 4a y 4d).

Resistencia cruzada

Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones M28V y Q30L en NS5A del genotipo 1a, las sustituciones L28M/V, R30Q, L31V y Y93C del genotipo 1b y la sustitución M31V del genotipo 4, que confieren resistencia a otros inhibidores de NS5A. En general, otras sustituciones en NS5A que confieren resistencia a inhibidores de NS5A también pueden conferir resistencia a elbasvir. Las sustituciones en NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir la actividad antiviral de otros inhibidores de NS5A.

Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones en NS3 del genotipo 1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S e I170T/V. Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones en NS3 en el genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S y V170A/I/T. Algunas sustituciones en NS3 sobre A156 y D168 confieren una actividad antiviral reducida a grazoprevir así como a otros inhibidores de la proteasa NS3/4A.

Las sustituciones asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5B no afectan la actividad de elbasvir o grazoprevir.

Persistencia de las sustituciones asociadas a resistencia

La persistencia de sustituciones de aminoácidos surgidas durante el tratamiento con elbasvir y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente, fue evaluada en estudios de fase 2 y 3 en pacientes infectados por el genotipo 1 cuyo virus tuvo una sustitución asociada a resistencia surgida durante el tratamiento en la diana del medicamento y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas después del tratamiento utilizando secuenciación poblacional (o de Sanger).

Las poblaciones virales con sustituciones en NS5A asociadas a resistencia surgidas durante el tratamiento fueron generalmente más persistentes que aquellas con sustituciones asociadas a resistencia en NS3. Entre los pacientes infectados por el genotipo 1a, las sustituciones en NS5A asociadas a resistencia persistieron en niveles detectables a la semana de seguimiento 12 en el 95% (35/37) de los pacientes y en el 100% (9/9) de los pacientes con datos en la semana de seguimiento 24. Entre los pacientes infectados por el genotipo 1b, las sustituciones en NS5A asociadas a resistencia persistieron en niveles detectables en el 100% (7/7) de los pacientes a la semana de seguimiento 12 y en el 100% (3/3) de los pacientes con datos en la semana de seguimiento 24.

Dentro de los pacientes infectados por el genotipo 1a, las sustituciones en NS3 asociadas a resistencia persistieron en niveles detectables a la semana de seguimiento 24 en el 31% (4/13) de los pacientes. Dentro de los pacientes infectados por el genotipo 1b, las sustituciones en NS3 asociadas a resistencia persistieron en niveles detectables a la semana de seguimiento 24 en el 50% (1/2) de los pacientes.

Debido al limitado número de pacientes infectados con el genotipo 4 con sustituciones en NS5A y NS3 asociadas a resistencia surgidas durante el tratamiento, no se pudieron establecer tendencias en la persistencia de las sustituciones surgidas durante el tratamiento en este genotipo.

Se desconoce el impacto clínico a largo plazo de la aparición o persistencia de virus que contienen sustituciones asociadas a resistencia a ZEPATIER.

Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamiento

En análisis agrupados de pacientes que alcanzaron RVS12 o cumplieron criterios de fracaso virológico, se evaluaron la prevalencia y el impacto de los polimorfismos en NS5A (incluyendo M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D y Y93C/H/N) y de los polimorfismos en NS3 (sustituciones en las posiciones 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 y 175) que confieren una reducción superior a 5 veces de la actividad antiviral in vitro de elbasvir y grazoprevir respectivamente. Las diferencias de respuesta al tratamiento observadas según las pautas posológicas de tratamiento en poblaciones específicas de pacientes en presencia o ausencia de polimorfismos basales en NS5A o NS3 se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7: RVS en pacientes infectados con GT1a, GT1b o en pacientes con GT4 tratados previamente con polimorfismos basales en NS5A o NS3

 

RVS12 según las pautas posológicas de tratamiento

 

ZEPATIER, 12 semanas

ZEPATIER + RBV, 16 semanas

Población de

Pacientes sin

Pacientes con

Pacientes sin

Pacientes con

pacientes

polimorfismos

polimorfismos

polimorfismos

polimorfismos

 

basales en NS5A*

basales en NS5A*

basales en NS5A*

basales en NS5A*

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

 

 

GT1a

97%

53%

100%

100%

 

(464/476)

(16/30)

(51/51)

(4/4)

GT1b

99%

92%

 

 

 

(259/260)

(36/39)

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12 según las pautas posológicas de tratamiento

 

ZEPATIER, 12 semanas

ZEPATIER + RBV, 16 semanas

 

Pacientes sin

Pacientes con

 

 

polimorfismos

polimorfismos

 

 

basales en NS3

basales en NS3

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

GT4 (tratados

86%

100%

 

previamente)

(25/29)

(7/7)

 

*Polimorfismos en NS5A (que confieren a elbasvir un pérdida de eficacia > 5 veces) incluidos M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D y Y93C/H/N

En el análisis agrupado, la prevalencia global de pacientes infectados por GT1a con polimorfismos basales en NS5A fue del 7% (55/825)

En el análisis agrupado, la prevalencia global de pacientes infectados por GT1b con polimorfismos basales en NS5A fue de 14% (74/540)

Los polimorfismos en NS3 considerados fueron cualquier sustitución de aminoácidos en las posiciones 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 y 175

En el análisis agrupado, la prevalencia global de pacientes infectados por GT4 con polimorfismos basales en NS3 fue del 19% (7/36)

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de elbasvir/grazoprevir (administrados simultáneamente como una asociación en dosis fijas; EBR/GZR) o elbasvir + grazoprevir (administrados simultáneamente como medicamentos individuales; EBR + GZR) fueron evaluadas en 8 estudios clínicos en aproximadamente 2.000 pacientes (ver Tabla 8).

Tabla 8: Estudios realizados con ZEPATIER

Estudio

Población

 

Grupos y duración del

Detalles adicionales del

 

 

 

estudio

estudio

 

 

 

(número de pacientes

 

 

 

 

tratados)

 

C-EDGE TN

GT 1, 4, 6 TN

 

EBR/GZR* durante

Estudio controlado con

(doble ciego)

con o sin

 

12 semanas (N=316)

placebo en el que los pacientes

 

cirrosis

 

Placebo durante

se aleatorizaron en una

 

 

 

12 semanas (N=105)

proporción 3:1 a: EBR/GZR

 

 

 

 

durante 12 semanas (grupo de

 

 

 

 

tratamiento inmediato (GTI)) o

 

 

 

 

placebo durante 12 semanas

 

 

 

 

seguidas por tratamiento en

 

 

 

 

abierto con EBR/GZR durante

 

 

 

 

12 semanas (grupo de

 

 

 

 

tratamiento aplazado (GTA)).

 

 

 

 

 

C-EDGE

GT 1, 4, 6 TN

 

EBR/GZR durante

 

COINFECTION

con o sin

 

12 semanas (N=218)

 

(abierto)

cirrosis,

 

 

 

 

Coinfección por

 

 

 

 

VHC/VIH-1

 

 

 

Estudio

Población

Grupos y duración del

Detalles adicionales del

 

 

estudio

estudio

 

 

(número de pacientes

 

 

 

tratados)

 

C-SURFER

GT 1 TN o TE

EBR* + GZR* durante

Estudio controlado con

(doble ciego)

con o sin

12 semanas (N=122)

placebo en pacientes con

 

cirrosis,

Placebo durante

enfermedad renal crónica

 

enfermedad

12 semanas (N=113)

(ERC) en fase 4 (TFGe

 

renal crónica

 

15-29 ml/min/1,73 m2) o

 

 

 

fase 5

 

 

 

(TFGe<15 ml/min/1,73 m2),

 

 

 

incluyendo pacientes en

 

 

 

hemodiálisis. Los pacientes

 

 

 

fueron aleatorizados en una

 

 

 

proporción 1:1 a uno de los

 

 

 

siguientes grupos de

 

 

 

tratamiento: EBR + GZR

 

 

 

durante 12 semanas (GTI) o

 

 

 

placebo durante 12 semanas

 

 

 

seguidas de un tratamiento en

 

 

 

abierto con EBR/GZR durante

 

 

 

12 semanas (GTA). Además,

 

 

 

11 pacientes recibieron EBR +

 

 

 

GZR en abierto durante

 

 

 

12 semanas (grupo de

 

 

 

farmacocinética intensiva).

C-WORTHY

GT 1, 3 TN con

EBR* + GZR* durante 8,

Estudio con múltiples grupos,

(abierto)

o sin cirrosis,

12 o 18 semanas (N=31,

con varias fases.

 

TE con ausencia

136 y 63,

 

 

total de

respectivamente)

Pacientes con infección por

 

respuesta con o

EBR* + GZR* + RBV†

GT 1b sin cirrosis fueron

 

sin cirrosis,

durante 8, 12 o

aleatorizados en una

 

TN con

18 semanas (N=60, 152 y

proporción 1:1 a EBR + GZR

 

coinfección por

65, respectivamente)

con o sin RBV durante

 

VHC/VIH-1 sin

 

8 semanas.

 

cirrosis

 

Pacientes TN con infección

 

 

 

 

 

 

por GT 3 sin cirrosis fueron

 

 

 

aleatorizados a EBR + GZR

 

 

 

con RBV durante 12 o

 

 

 

18 semanas.

 

 

 

Pacientes TN con infección

 

 

 

por GT 1 con o sin cirrosis,

 

 

 

(con o sin coinfección por el

 

 

 

VHC y el VIH-1) o que no

 

 

 

habían respondido a peg-IFN

 

 

 

+ RBV, fueron aleatorizados a

 

 

 

EBR + GZR con o sin RBV

 

 

 

durante 8, 12 o 18 semanas.

C-SCAPE

GT 4, 6 TN sin

EBR* + GZR* durante

Los pacientes fueron

(abierto)

cirrosis

12 semanas (N=14)

aleatorizados en una

 

 

EBR* + GZR* + RBV†

proporción 1:1 en los grupos

 

 

durante 12 semanas

del estudio.

 

 

(N=14)

 

Estudio

Población

 

Grupos y duración del

Detalles adicionales del

 

 

 

estudio

estudio

 

 

 

(número de pacientes

 

 

 

 

tratados)

 

C-EDGE TE

GT 1, 4, 6 TE

EBR/GZR durante 12 o

Los pacientes fueron

(abierto)

con o sin

 

16 semanas (N=105 y

aleatorizados en una

 

cirrosis, con o

 

105, respectivamente)

proporción 1:1:1:1 en los

 

sin

EBR/GZR + RBV†

grupos del estudio.

 

coinfección por

 

durante 12 o 16 semanas

 

 

VHC/VIH-1

 

(N=104 y 106,

 

 

 

 

respectivamente)

 

C-SALVAGE

GT 1TE en

EBR* + GZR* + RBV†

Los pacientes que habían

(abierto)

tratamiento con

 

durante 12 semanas

fracasado a un tratamiento

 

un inhibidor de

 

(N=79)

previo con boceprevir,

 

la proteasa del

 

 

simeprevir o telaprevir en

 

VHCcon o sin

 

 

combinación con peg-IFN +

 

cirrosis

 

 

RBV recibieron EBR + GZR

 

 

 

 

con RBV durante 12 semanas

C-EDGE

GT 1, 4, 6 TN

 

EBR/GZR durante

Estudio controlado con

COSTAR

con o sin

 

12 semanas (N=201)

placebo en el que los pacientes

(doble ciego)

cirrosis,

 

Placebo durante

fueron aleatorizados en una

 

Tratamiento con

 

12 semanas (N=100)

proporción 2:1 a EBR/GZR

 

agonistas

 

 

durante 12 semanas (GTI) o a

 

opiáceos

 

 

placebo durante 12 semanas

 

 

 

 

seguidas por tratamiento en

 

 

 

 

abierto con EBR/GZR durante

 

 

 

 

12 semanas (GTA). Los

 

 

 

 

pacientes no fueron excluidos

 

 

 

 

o retirados del estudio por

 

 

 

 

identificación positiva de

 

 

 

 

drogas en orina.

GT = Genotipo

TN = Pacientes no tratados previamente

TE = Pacientes tratados previamente (en los que fracasó el tratamiento anterior con interferón [IFN] o peginterferón alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o no toleraron el tratamiento previo)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = administrados simultáneamente como una asociación en dosis fijas; EBR + GZR = administrados simultáneamente como medicamentos individuales por separado

RBV se administró a una dosis diaria total de entre 800 mg y 1.400 mg basada en el peso (ver sección 4.2)

Fracaso del tratamiento anterior con boceprevir, telaprevir o simeprevir en combinación con peg-IFN + RBV

La respuesta virológica sostenida (RVS) fue el criterio de valoración primario en todos los estudios y se definió como un ARN-VHC menor que el límite inferior de cuantificación (LIdC: 15 UI/ml de ARN-VHC excepto en C-WORTHY y C-SCAPE [25 UI/ml de ARN-VHC]) a las 12 semanas después de la finalización del tratamiento (RVS12).

Entre los pacientes infectados por el genotipo 1b u otro subtipo del genotipo 1, la mediana de edad era de 55 años (intervalo: 22 a 82); 61% eran varones; 60% eran de raza blanca; 20% eran de raza negra o afroamericanos; 6% eran hispanos o latinos; 82% eran pacientes no tratados previamente; 18% eran pacientes tratados previamente; el índice de masa corporal medio era de 26 kg/m2; 64% tenía unas concentraciones basales de ARN-VHC superiores a 800.000 UI/ml; 22% tenía cirrosis; 71% no portaba los alelos C/C de IL28B (CT o TT) y el 18% tenía coinfección por VHC/VIH-1.

Los resultados del tratamiento en pacientes infectados por el genotipo 1b tratados con elbasvir/grazoprevir durante 12 semanas se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9: RVS en pacientesinfectados por el genotipo 1b

Características basales

RVS

 

EBR con GZR durante 12 semanas (N=312)

RVS global

96% (301/312)

Resultado en pacientes sin RVS

 

Fracaso virológico durante el tratamiento *

0% (0/312)

Recidiva

1% (4/312)

Otro

2% (7/312)

RVS por estado de cirrosis

 

No cirrótico

95% (232/243)

Cirrótico

100% (69/69)

†Incluye cuatro pacientes infectados con subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b.

Incluye pacientes de C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY y C-SURFER. *Incluye pacientes con recaída virológica.

Otro, incluye pacientes que suspendieron el tratamiento por un acontecimiento adverso, perdidos en el seguimiento o retirada del paciente.

Entre los pacientes infectados por el genotipo 1a, la mediana de edad era de 54 años (intervalo: 19 a 76); 71% eran varones; 71% eran de raza blanca; 22% eran de raza negra o afroamericanos; 9% eran hispanos o latinos; 74% eran pacientes no tratados previamente; 26% eran pacientes tratados previamente; el índice de masa corporal medio era 27 kg/m2; 75% tenía unas concentraciones basales de ARN-VHC superiores a 800.000 UI/ml; 23% tenía cirrosis; 72% no portaba los alelos C/C de IL28B (CT o TT) y el 30% tenía coinfección por VHC/VIH-1.

Los resultados del tratamiento en pacientes infectados por el genotipo 1a tratados con elbasvir/grazoprevir durante 12 semanas o elbasvir/grazoprevir con ribavirina durante 16 semanas se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10: RVS en pacientesinfectados por el genotipo 1a

Características basales

 

 

RVS

 

 

EBR con GZR

 

EBR con GZR + RBV

 

12 semanas

 

16 semanas

 

N=519

 

N=58

RVS global

93%

(483/519)

 

95%

(55/58)

Resultado en pacientes sin RVS

 

 

 

 

 

Fracaso virológico durante el

1% (3/519)

 

0%

(0/58)

tratamiento *

 

Recidiva

4%

(23/519)

 

0%

(0/58)

Otro

2%

(10/519)

 

5%

(3/58)

RVS por estado de cirrosis

 

 

 

 

 

No cirrótico

93%

(379/408)

 

92%

(33/36)

Cirrótico

94%

(104/111)

 

100% (22/22)

 

 

 

 

RVS por la presencia de polimorfismo basal en NS5A asociado a resistencia†, §

 

Ausente

97%

(464/476)

 

100% (51/51)

Presente

53% (16/30)

 

100% (4/4)

RVS por ARN-VHC basal

 

 

 

 

 

<= 800.000 UI/ml

98%

(135/138)

100% (9/9)

> 800.000 UI/ml

91%

(348/381)

94%

(46/49)

Incluye pacientes de C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY y C-SURFER. * Incluye pacientes con recaída virológica.

Otro, incluye pacientes que suspendieron el tratamiento por un acontecimiento adverso, perdidos en el seguimiento o retirada del paciente.

Incluye pacientes con datos de secuenciación basal y que alcanzaron RVS12 o que cumplieron criterios de fracaso virológico.

§Polimorfismo en NS5A en GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D y Y93C/H/N.

Entre los pacientes infectados por el genotipo 4, la mediana de edad era de 51 años (intervalo: 28 a 75); 66% eran varones; 88% eran de raza blanca; 8% eran de raza negra o afroamericanos; 11% eran hispanos o latinos; 77% eran pacientes no tratados previamente; 23% eran pacientes tratados previamente; el índice de masa corporal medio era 25 kg/m2; 56% tenía unas concentraciones basales de ARN-VHC superiores a 800.000 UI/ml; 22% tenía cirrosis; 73% no portaba los alelos C/C de IL28B (CT o TT) y el 40% tenía coinfección por VHC/VIH-1.

Los resultados del tratamiento en pacientes infectados por el genotipo 4 tratados con elbasvir/grazoprevir durante 12 semanas o elbasvir/grazoprevir con ribavirina durante 16 semanas se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11: RVS en pacientesinfectados por el genotipo 4

Características basales

 

 

RVS

 

EBR con GZR

 

EBR con GZR + RBV

 

12 semanas

 

16 semanas

 

N=65

 

N=8

RVS global

94%

(61/65)

 

100% (8/8)

Resultado en pacientes sin RVS

 

 

 

 

Fracaso virológico durante el

0%

(0/65)

 

0% (0/8)

tratamiento *

 

Recidiva

3%

(2/65)

 

0% (0/8)

Otro

3%

(2/65)

 

0% (0/8)

RVS por estado de cirrosis

 

 

 

 

No cirrótico§

96%

(51/53)

 

100% (4/4)

Cirrótico

83%

(10/12)

 

100% (4/4)

 

 

 

 

 

RVS por ARN-VHC basal

 

 

 

 

<=800.000 UI/ml

93%

(27/29)

100% (3/3)

>800.000 UI/ml

94%

(34/36)

100% (5/5)

Incluye pacientes de C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE y C-SCAPE. *Incluye pacientes con recaída virológica.

Ambos pacientes con recidiva tuvieron un ARN-VHC basal > 800.000 UI/ml

Los dos pacientes que no alcanzaron una RVS por razones diferentes al fracaso virológico tuvieron un ARN-VHC basal <= 800.000 UI/ml.

§Incluye un paciente con estado de cirrosis “desconocido” en el estudio C-SCAPE.

Estudio clínico en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada con infección por HCC de genotipo 1

En el estudio C-SURFER, la RVS global fue se alcanzó en el 94% (115/122) de los pacientes que recibían EBR + GZR durante 12 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ZEPATIER en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración de elbasvir/grazoprevir a pacientes infectados por VHC, las concentraciones plasmáticas máximas de elbasvir tienen lugar a una mediana de Tmax de 3 horas (intervalo de 3 a

6 horas); las concentraciones plasmáticas máximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana de Tmax de 2 horas (intervalo de 30 minutos a 3 horas). Para elbasvir, se estima que la biodisponibilidad absoluta es del 32%. Para grazoprevir, la biodisponibilidad absoluta después de una dosis única de 200 mg osciló entre el 15 - 27% y después de múltiples dosis de 200 mg osciló entre el 20 - 40%.

Respecto a las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de elbasvir/grazoprevir con una comida rica en grasas (900 kcal, 500 kcal de grasa) a individuos sanos dio lugar a disminuciones de AUC0-inf y Cmax de elbasvir de aproximadamente el 11% y el 15% respectivamente y aumentos de AUC0-inf y Cmax de grazoprevir de aproximadamente de 1,5 y 2,8 veces respectivamente. Estas diferencias en la exposición de elbasvir y grazoprevir no son clínicamente relevantes; por lo tanto, elbasvir/grazoprevir se pueden tomar con independencia de la ingesta de alimentos.

Las farmacocinéticas de elbasvir son similares en individuos sanos y en pacientes infectados por VHC. Las exposiciones orales de grazoprevir son aproximadamente 2 veces mayores en pacientes infectados por el VHC que en individuos sanos. Según el modelo de farmacocinética poblacional en pacientes infectados por el VHC no cirróticos, las medias geométricas de AUC0-24 y Cmax en estado estacionario de elbasvir a dosis de 50 mg fueron 2.180 nM•h y 137 nM respectivamente y para grazoprevir, las medias geométricas de AUC0-24 y Cmax en estado estacionario a dosis de 100 mg fueron 1.860 nM•h y 220 nM respectivamente. Tras la administración de elbasvir/grazoprevir una vez al día a pacientes infectados por el VHC, elbasvir y grazoprevir alcanzaron el estado estacionario en unos 6 días.

Distribución

Elbasvir y grazoprevir se unen en su mayor parte (> 99,9% y 98,8%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas. Tanto elbasvir como grazoprevir se unen a la albúmina sérica humana y a la 1-glucoproteína ácida. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Eliminación

La media geométrica de la semivida terminal aparente (media geométrica del coeficiente de variación en %) es de aproximadamente 24 (24%) horas a dosis de 50 mg de elbasvir y aproximadamente 31 (34%) horas a una dosis de 100 mg de grazoprevir en pacientes infectados por VHC.

Metabolismo

Elbasvir y grazoprevir se eliminan parcialmente mediante el metabolismo oxidativo, principalmente a través del CYP3A. No se han detectado metabolitos circulantes ni de elbasvir ni de grazoprevir en el plasma humano.

Excreción

La principal vía de eliminación de elbasvir y grazoprevir es a través de las heces, recuperándose casi toda la dosis radiomarcada (>90%) en las heces, en comparación con <1% en orina.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de elbasvir fue aproximadamente proporcional a la dosis dentro del intervalo de 5-100 mg una vez al día. La farmacocinética de grazoprevir aumentó, más de lo que debía haberlo hecho en proporción a la dosis, dentro del intervalo de 10-800 mg una vez al día en pacientes infectados por VHC.

Farmacocinéticas en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes no infectados por VHC con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) que no estaban en diálisis, los valores del AUC de elbasvir y grazoprevir aumentaron un 86% y un 65% respectivamente, comparado con los pacientes no infectados por VHC con una función renal normal (TFGe > 80 ml/min/1,73 m2). En pacientes no infectados por VHC con insuficiencia renal grave dependientes de diálisis, los valores del AUC de elbasvir y grazoprevir permanecieron inalterados en comparación con los pacientes con función renal normal. Las concentraciones de elbasvir no fueron cuantificables en las muestras de dializado. Menos del 0,5% de grazoprevir se recuperó en el dializado durante una sesión de diálisis de 4 horas.

En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por VHC, las AUC de elbasvir y grazoprevir fueron un 25% y un 10% mayores respectivamente en pacientes dependientes de diálisis y un 46% y un 40% mayores respectivamente en pacientes no dependientes de diálisis con insuficiencia renal grave en comparación con el AUC de elbasvir y grazoprevir en pacientes sin insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

En pacientes no infectados por VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A [CP-A],

puntuación de 5-6), el AUC0-inf de elbasvir disminuyó en un 40% y el AUC0-24 en estado estacionario de grazoprevir aumentó en un 70% en comparación con los individuos sanos equivalentes.

En pacientes no infectados por VHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B [CP-B], puntuación de 7-9) e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C [CP-C], puntuación de 10-15) el AUC de elbasvir disminuyó en un 28% y un 12% respectivamente, mientras que el AUC0-24 en estado estacionario de grazoprevir aumentó 5 veces y 12 veces respectivamente en comparación con los individuos sanos equivalentes (ver las secciones 4.2 y 4.3).

Los análisis de farmacocinética poblacional de pacientes infectados por el VHC en estudios de fase 2 y 3 demostraron que el AUC0-24 en estado estacionario de grazoprevir aumentó aproximadamente un 65% en los pacientes infectados por VHC con cirrosis compensada (todos con CP-A) en comparación con los pacientes infectados por VHC no cirróticos, mientras que el AUC de elbasvir en estado estacionario fue similar (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la farmacocinética de elbasvir/grazoprevir en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En análisis de farmacocinética poblacional, se calcula que las AUC de elbasvir y grazoprevir son un 16% y un 45% mayor, respectivamente, en pacientes 65 años en comparación con pacientes menores de 65 años de edad. Estas variaciones no son clínicamente relevantes; por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de elbasvir/grazoprevir en función de la edad (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Sexo

En análisis de farmacocinética poblacional, se calcula que las AUC de elbasvir y grazoprevir son un 50% y un 30% mayor respectivamente, en mujeres en comparación con los varones. Estas variaciones no son clínicamente relevantes; por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de elbasvir/grazoprevir en función del sexo (ver sección 4.4).

Peso/IMC

En análisis de farmacocinética poblacional, no hay ningún efecto del peso sobre la farmacocinética de elbasvir. Se calcula que el AUC de grazoprevir es un 15% mayor en un paciente de 53 kg comparado con un paciente de 77 kg. Esta variación no es clínicamente relevante para grazoprevir. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de elbasvir/grazoprevir en función del peso/IMC (ver sección 4.4).

Raza/Grupo étnico

En análisis de farmacocinética poblacional, se calcula que las AUC de elbasvir y grazoprevir son un 15% y un 50% mayor respectivamente en la población asiática en comparación con la población de raza blanca. Las estimaciones de farmacocinética poblacional de la exposición de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre individuos de raza blanca y de raza negra/afroamericanos. Estas variaciones no son clínicamente relevantes; por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis de elbasvir/grazoprevir en función de la raza o el grupo étnico (ver sección 4.4).

5.3Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo con grazoprevir o elbasvir. Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad para grazoprevir y elbasvir.

Desarrollo embriofetal y posnatal

Elbasvir

Se administró elbasvir a ratas y conejos sin que se provocasen efectos adversos en el desarrollo embriofetal o posnatal hasta las dosis más altas probadas (aproximadamente 9 y 17 veces por encima de la exposición humana en ratas y conejos, respectivamente). Se ha demostrado que elbasvir atraviesa la placenta en ratas y conejos. Elbasvir se excretó en la leche de ratas lactantes con concentraciones

4 veces superior que las concentraciones plasmáticas maternas.

Grazoprevir

Se administró grazoprevir a ratas y conejos sin que se provocasen efectos adversos en el desarrollo embriofetal o posnatal hasta las dosis más altas probadas (aproximadamente 79 y 39 veces por encima de la exposición humana en ratas y conejos, respectivamente). Se ha demostrado que grazoprevir atraviesa la placenta en ratas y conejos. Grazoprevir se excretó en la leche de ratas lactantes con concentraciones < 1 vez superior que las concentraciones plasmáticas maternas.

6.DATOS FARMACÉUTICOS

6.1Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Lauril sulfato de sodio

Vitamina E polietilenglicol succinato

Copovidona

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Manitol

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa de sodio

Cloruro de sodio

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular Lactosa monohidrato Hipromelosa Dióxido de titanio Triacetina

Óxido de hierro amarillo (E-172) Óxido de hierro rojo (E-172) Óxido de hierro negro (E-172) Cera de carnauba

6.2Incompatibilidades

No procede.

6.3Periodo de validez

2 años.

6.4Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Conservar en el envase original hasta su uso para protegerlo de la humedad.

6.5Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos se acondicionan en una caja que contiene dos (2) tarjetas de cartón, cada una de ellas conteniendo 2 blísteres de aluminio de 7 comprimidos unidos a la tarjeta de cartón, lo que supone un total de 28 comprimidos.

6.6Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1119/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/julio/2016

10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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