Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ABILIFY 5 mg tabletid

ABILIFY 10 mg tabletid

ABILIFY 15 mg tabletid

ABILIFY 30 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ABILIFY 5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 67 mg laktoosi.

ABILIFY 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 62,18 mg laktoosi.

ABILIFY 15 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 57 mg laktoosi.

ABILIFY 30 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 186,54 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

ABILIFY 5 mg tabletid

Nelinurkne ja sinine, ühele küljele on pressitud "A-007" ja "5".

ABILIFY 10 mg tabletid

Nelinurkne ja roosa, ühele küljele on pressitud "A-008" ja "10".

ABILIFY 15 mg tabletid

Ümmargune ja kollane, ühele küljele on pressitud "A-009" ja "15".

ABILIFY 30 mg tabletid

Ümmargune ja roosa, ühele küljele on pressitud "A-011" ja "30".

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

ABILIFY on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutele ning noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle.

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks täiskasvanul, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks raviks noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: soovitatav ABILIFY annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg/ööpäevas ning ravivastuse säilitamiseks 15 mg/ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest.ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg/ööpäevas. Annusest 15 mg/päevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest kõrgemat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: ABILIFY soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Erirühmad

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle: ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (võib kasutada ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg/ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematele kui 15 aasta vanustele skisofreenia patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle:

ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutades ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuse

10 mg saavutamiseni. Kui see on kliiniliselt põhjendatud, võib annust suurendada 5 mg kaupa, kuid ei tohi ületada suurimat lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). Ravi kestvus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada

12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt kõrgema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemise sagedusega, sh EPSiga seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb suuremaid kui 10 mg/ööpäevas annuseid kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematel kui 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse, 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid

ABILIFY toimet üle 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire patsientide ravis ei ole uuritud. Sellise populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleks neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ABILIFY on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruvad tabletid või suukaudne lahus on ABILIFY tablettide alternatiiviks patsientidele, kellel on raskusi ABILIFY tablettide neelamisega (vt ka lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsiidne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega

täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasooli ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Aeg-ajalt on teatatud ilmnenud düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes. Kaaluda tuleks annuse vähendamist või lõpetamist kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS nähud ja sümptomid ilmnevad aripiprasooli ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS'ga. Kõikide psühhoosivastaste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56-99 a) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 a; vahemik 78-88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turustamisjärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse maania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleks kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni on seostatud antipsühhootiliste ravimite, kaasa arvatud aripiprasooli kasutamisega. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest mängurlusest sõltumata sellest, kas mängurlus oli neil anamneesis. Suurenenud riskiga on patsiendid, kellel patoloogiline mängurlus on anamneesis ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Laktoos

ABILIFY tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja

stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist α1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2-antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline. Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63 % and 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega.

Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega. Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist

tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb, aripiprasooli annus vähendada varasemale tasemele.

Valproaadi ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSII/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Võimalik aripiprasooli mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud sellel mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan / 3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi

 

 

Neutropeenia

häired

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, sealhulgas keele turse,

 

 

 

näo turse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Hüperosmolaarne diabeetiline

häired

 

 

kooma

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed mõtted,

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

täideviidud suitsiid (vt lõik 4.4)

 

Rahutus

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Neuroleptiline sündroom (MNS)

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

Grand mal krambihood

 

häired

 

Serotoniini sündroom

 

Treemor

 

Kõnehäired

 

Peavalu

 

 

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane

Diploopia

 

 

nägemine

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südame seiskumine

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed

 

Ortostaatiline

Venoosne trombemboolia (kaasa

häired

 

hüpotensioon

arvatud kopsuemboolia ja

 

 

 

süvaveeni tromboos)

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi

 

 

Orofarüngeaalne spasm

häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

 

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi (ALAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi (ASAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja

 

 

Lööve

nahaaluskoe

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

kahjustused

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

Perifeersed tursed

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Glükosüleeritud hemoglobiini

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

 

Vere glükoosisisalduse kõikumine

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga

pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgsetes kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10). Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku- uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5 % ja 48,3 %. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5 kuni 30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6 % ja 45,0 %.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0 %), ekstrapüramidaalhäired (18,4 %), akatiisia (16,0 %), väsimus (11,8 %); ja sagedased

(≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, platseebo 1,7 %); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, platseebo 1,7 %).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed, meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax umbes 41 % ja AUC umbes 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5-HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5-HT1A ja 5-HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5-HT2C ning 5-HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.

Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli

aripiprasooli (n = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 % kehakaalu

tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule 80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes. -Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5 % aripiprasooli ja 2,8 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) aripiprasooli ja −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,148, −0,066) platseebo korral. -Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli 7,4 % aripiprasooli ja 7,0 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) aripiprasooli ja −0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) platseebo korral. -HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4 % aripiprasooli ja 12,5 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, −0,017) aripiprasooli ja −0,04 mmol/l (95 % CI: −0,056, −0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6 % aripiprasooli ja 0,7 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95 % CI: −0,139, −0,047) aripiprasooli ja −0,06 mmol/l (95 % CI: −0,116, −0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva pärast ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et

teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meier’i määrad igasuguse

meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16 % aripiprasooli + liitiumi ja 18 % aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45 % platseebo + liitiumi ja 19 % platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi

kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥ 20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

nädal

nädal

ATH

nädal

nädal

psühhiaatrilised haigused

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Platseebo

7,0

8,2

Platseebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ilma kaasnevate

nädal

nädal

Ilma ATH-ta

nädal

nädal

psühhiaatriliste haigusteta

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Platseebo

9,4

9,7

Platseebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 nädalal 4

 

 

 

 

 

b n = 46 nädalal 4

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3 %), unisus (27,3 %), peavalu (23,2 %) ja iiveldus (14,1 %). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (< 3 ng/ml) ja meessoostl (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7 %) ja 258/298 (86,6 % ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35 % aripiprasooli ja 52 % platseebo korral, relapsi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine

suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Kummagi selle lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ABILIFY'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb umbes 3...5 tundi pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool umbes 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse [14C]-märgitud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja umbes 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja umbes 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika erinevatel haigete rühmadel

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel pediaatrilistel patsientidel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonis ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske

neeruhaigusega ja tervetel noortel subjektidel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti klass C maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20 kuni

60 mg/kg/päevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25 kuni 125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või

16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6 % ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Põhinevalt kõigil nõutavail standardsetel genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte-genotoksiliseks. Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasugusel annustamisel, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate

ABILIFY 5 mg tabletid

Indigokarmiin (E 132)

ABILIFY 10 mg tabletid

Punane raudoksiid (E 172)

ABILIFY 15 mg tabletid

Kollane raudoksiid (E 172)

ABILIFY 30 mg tabletid

Punane raudoksiid (E 172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline perforeeritav alumiiniumblister pakend, karbis on 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ABILIFY 5 mg tabletid

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 tablett)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 tablett)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 tablett)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 tablett)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 tablett)

ABILIFY 10 mg tabletid

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 tablett)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 tablett)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 tablett)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 tablett)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 tablett)

ABILIFY 15 mg tabletid

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 tablett)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 tablett)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 tablett)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 tablett)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 tablett)

ABILIFY 30 mg tabletid

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tablett)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tablett)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tablett)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tablett)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tablett)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.juuni 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.juuni 2009

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ABILIFY 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

ABILIFY 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

ABILIFY 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ABILIFY 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 2 mg aspartaami (E 951) ja 0,075 mg laktoosi.

ABILIFY 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 3 mg aspartaami (E 951) ja 0,1125 mg laktoosi.

ABILIFY 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 6 mg aspartaami (E 951) ja 0,225 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

ABILIFY 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Ümmargune ja roosa, ühele küljele on pressitud "A" ja "640" ja teisele küljele "10".

ABILIFY 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Ümmargune ja kollane, ühele küljele on pressitud "A" ja "641" ja teisele küljele"15".

ABILIFY 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Ümmargune ja roosa, ühele küljele on pressitud "A" ja "643" ja teisele küljele"30".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ABILIFY on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle.

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks täiskasvanul, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks raviks noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: soovitatav ABILIFY annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg/ööpäevas ning ravivastuse säilitamiseks 15 mg/ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest.ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg/ööpäevas. Annusest 15 mg/päevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest kõrgemat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: ABILIFY soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Erirühmad

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle: ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (võib kasutada ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg/ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematele kui 15 aasta vanustele skisofreenia patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle:

ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutades ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuse

10 mg saavutamiseni. Kui see on kliiniliselt põhjendatud, võib annust suurendada 5 mg kaupa, kuid ei tohi ületada suurimat lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). Ravi kestvus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada

12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt kõrgema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemise sagedusega, sh EPSiga seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb suuremaid kui 10 mg/ööpäevas annuseid kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematel kui 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse, 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid

ABILIFY toimet üle 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire patsientide ravis ei ole uuritud. Sellise populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleks neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ABILIFY on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruv tablett asetatakse suuõõnde keelele, kus see sülje toimel kiirelt lahustub. Manustada võib koos vedelikuga või ilma. Intaktse suus dispergeeruva tableti eemaldamine suuõõnest on raske. Kuna suus dispergeeruv tablett on kergesti purunev, tuleb see manustada vahetult peale blisterpakendist eemaldamist. Alternatiivselt võib tableti vees lahustada ja saadud lahuse juua.

Suus dispergeeruvad tabletid või suukaudne lahus on ABILIFY tablettide alternatiiviks patsientidele, kellel on raskusi ABILIFY tablettide neelamisega (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsiidne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasooli ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Aeg-ajalt on teatatud ilmnenud düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes. Kaaluda tuleks annuse vähendamist või lõpetamist kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS nähud ja sümptomid ilmnevad aripiprasooli ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS'ga. Kõikide psühhoosivastaste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56-99 a) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 a; vahemik 78-88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud

juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turustamisjärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse maania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleks kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni on seostatud antipsühhootiliste ravimite, kaasa arvatud aripiprasooli kasutamisega. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest mängurlusest sõltumata sellest, kas mängurlus oli neil anamneesis. Suurenenud riskiga on patsiendid, kellel patoloogiline mängurlus on anamneesis ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Fenüülketonuuriaga patsiendid

ABILIFY suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad aspartaami, millest moodustub fenüülalaniin ning see võib olla kahjulik fenüülketonuuria korral.

Laktoos

ABILIFY tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja

stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist α1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2 antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline. Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63 % and 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega.

Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega. Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist

tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb, aripiprasooli annus vähendada varasemale tasemele.

Valproaadi ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSII/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Võimalik aripiprasooli mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud sellel mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan / 3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi

 

 

Neutropeenia

häired

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, sealhulgas keele turse,

 

 

 

näo turse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Hüperosmolaarne diabeetiline

häired

 

 

kooma

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed mõtted,

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

täideviidud suitsiid (vt lõik 4.4)

 

Rahutus

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Neuroleptiline sündroom (MNS)

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

Grand mal krambihood

 

häired

 

Serotoniini sündroom

 

Treemor

 

Kõnehäired

 

Peavalu

 

 

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane

Diploopia

 

 

nägemine

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südame seiskumine

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed

 

Ortostaatiline

Venoosne trombemboolia (kaasa

häired

 

hüpotensioon

arvatud kopsuemboolia ja

 

 

 

süvaveeni tromboos)

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi

 

 

Orofarüngeaalne spasm

häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

 

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi (ALAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi (ASAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja

 

 

Lööve

nahaaluskoe

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

kahjustused

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

Perifeersed tursed

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Glükosüleeritud hemoglobiini

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

 

Vere glükoosisisalduse kõikumine

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga

pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgsetes kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10). Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku- uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5 % ja 48,3 %. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5 kuni 30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6 % ja 45,0 %.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0 %), ekstrapüramidaalhäired (18,4 %), akatiisia (16,0 %), väsimus (11,8 %); ja sagedased

(≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, platseebo 1,7 %); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, platseebo 1,7 %).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed, meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax umbes 41 % ja AUC umbes 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5-HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5-HT1A ja 5-HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5-HT2C ning 5-HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.

Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli

aripiprasooli (n = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 % kehakaalu

tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule 80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes. -Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5 % aripiprasooli ja 2,8 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) aripiprasooli ja −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,148, −0,066) platseebo korral.

-Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli 7,4 % aripiprasooli ja 7,0 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) aripiprasooli ja −0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4 % aripiprasooli ja 12,5 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, −0,017) aripiprasooli ja −0,04 mmol/l (95 % CI: −0,056, −0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6 % aripiprasooli ja 0,7 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95 % CI:

−0,139, −0,047) aripiprasooli ja −0,06 mmol/l (95 % CI: −0,116, −0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva pärast ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et

teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meier’i määrad igasuguse

meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16 % aripiprasooli + liitiumi ja 18 % aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45 % platseebo + liitiumi ja 19 % platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi

kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥ 20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

nädal

nädal

ATH

nädal

nädal

psühhiaatrilised haigused

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Platseebo

7,0

8,2

Platseebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ilma kaasnevate

nädal

nädal

Ilma ATH-ta

nädal

nädal

psühhiaatriliste haigusteta

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Platseebo

9,4

9,7

Platseebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 nädalal 4

 

 

 

 

 

b n = 46 nädalal 4

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3 %), unisus (27,3 %), peavalu (23,2 %) ja iiveldus (14,1 %). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (< 3 ng/ml) ja meessoostl (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7 %) ja 258/298 (86,6 % ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35 % aripiprasooli ja 52 % platseebo korral, relapsi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine

suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Kummagi selle lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ABILIFY'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb umbes 3...5 tundi pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool umbes 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse [14C]-märgitud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja umbes 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja umbes 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika erinevatel haigete rühmadel

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel pediaatrilistel patsientidel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonis ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske

neeruhaigusega ja tervetel noortel subjektidel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti klass C maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20 kuni

60 mg/kg/päevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25 kuni 125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või

16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6 % ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Põhinevalt kõigil nõutavail standardsetel genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte-genotoksiliseks. Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasugusel annustamisel, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumsilikaat

Naatriumkroskaramelloos

Krospovidoon

Ränidioksiid

Ksülitool

Mikrokristalliline tselluloos

Aspartaam (E 951)

Kaaliumatsesulfaam

Vanilje lõhna- maitseaine (sealhulgas vanilliin ja etüülvanilliin)

Viinhape

Magneesiumstearaat

Tableti kate

ABILIFY 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Punane raudoksiid (E 172)

ABILIFY 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Kollane raudoksiid (E 172)

ABILIFY 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline perforeeritav alumiiniumblister pakend, karbis on 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ABILIFY 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

ABILIFY 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

ABILIFY 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 suus dispergeeruvat tablett)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 suus dispergeeruvat tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.juuni 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ABILIFY 1 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 1 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omavad abiained (ühes ml-s)

fruktoos 200 mg, sahharoos 400 mg, metüülparahüdroksübensoaat (E 218) 1,8 mg, propüülparahüdroksübensoaat (E 216) 0,2 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge, värvitu või kergelt kollakas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ABILIFY on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle.

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks täiskasvanul, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks raviks noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: soovitatav ABILIFY annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg/ööpäevas (st 10 või15 ml lahust/ööpäevas) ning ravivastuse säilitamiseks 15 mg/ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest.ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg/ööpäevas (st

10 kuni 30 ml lahust/ööpäevas). Annusest 15 mg/päevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest kõrgemat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: ABILIFY soovitatav algannus on 15 mg (st 15 ml lahust/ööpäevas) manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Erirühmad

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle: ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (võib kasutada ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg/ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust.

Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematele kui 15 aasta vanustele skisofreenia patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja üle selle:

ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutades ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuse

10 mg saavutamiseni. Kui see on kliiniliselt põhjendatud, võib annust suurendada 5 mg kaupa, kuid ei tohi ületada suurimat lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1). Ravi kestvus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada

12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt kõrgema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemise sagedusega, sh EPSiga seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb suuremaid kui 10 mg/ööpäevas annuseid kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks noorematel kui 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse, 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid

ABILIFY toimet üle 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire patsientide ravis ei ole uuritud. Sellise populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleks neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ABILIFY on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruvad tabletid või suukaudne lahus on ABILIFY tablettide alternatiiviks patsientidele, kellel on raskusi ABILIFY tablettide neelamisega (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsiidne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasooli ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Aeg-ajalt on teatatud ilmnenud düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes. Kaaluda tuleks annuse vähendamist või lõpetamist kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS nähud ja sümptomid ilmnevad aripiprasooli ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS'ga. Kõikide psühhoosivastaste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56-99 a) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 a; vahemik 78-88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida

iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turustamisjärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse maania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleks kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni on seostatud antipsühhootiliste ravimite, kaasa arvatud aripiprasooli kasutamisega. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest mängurlusest sõltumata sellest, kas mängurlus oli neil anamneesis. Suurenenud riskiga on patsiendid, kellel patoloogiline mängurlus on anamneesis ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Talumatus

Suukaudne lahus sisaldab sahharoosi. Patsiendid, kel esinevad haruldased pärilikud häired nagu fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi suukaudset lahust kasutada.

Suukaudne lahus sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (hilist tüüpi).

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist α1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2 antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline. Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin)

aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63 % and 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega.

Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega. Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb, aripiprasooli annus vähendada varasemale tasemele.

Valproaadi ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSII/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Võimalik aripiprasooli mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud sellel mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan / 3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi

 

 

Neutropeenia

häired

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, sealhulgas keele turse,

 

 

 

näo turse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Hüperosmolaarne diabeetiline

häired

 

 

kooma

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed mõtted,

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

täideviidud suitsiid (vt lõik 4.4)

 

Rahutus

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Neuroleptiline sündroom (MNS)

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

Grand mal krambihood

 

häired

 

Serotoniini sündroom

 

Treemor

 

Kõnehäired

 

Peavalu

 

 

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane

Diploopia

 

 

nägemine

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südame seiskumine

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed

 

Ortostaatiline

Venoosne trombemboolia (kaasa

häired

 

hüpotensioon

arvatud kopsuemboolia ja

 

 

 

süvaveeni tromboos)

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi

 

 

Orofarüngeaalne spasm

häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

 

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi (ALAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi (ASAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja

 

 

Lööve

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

kahjustused

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

Perifeersed tursed

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Glükosüleeritud hemoglobiini

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

 

Vere glükoosisisalduse kõikumine

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga

esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgsetes kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10). Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku- uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5 % ja 48,3 %. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5 kuni 30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6 % ja 45,0 %.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0 %), ekstrapüramidaalhäired (18,4 %), akatiisia (16,0 %), väsimus (11,8 %); ja sagedased

(≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, platseebo 1,7 %); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, platseebo 1,7 %).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed, meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax umbes 41 % ja AUC umbes 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5-HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5-HT1A ja 5-HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5-HT2C ning 5-HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.

Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli

aripiprasooli (n = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 % kehakaalu

tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule 80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes. -Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5 % aripiprasooli ja 2,8 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) aripiprasooli ja −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,148, −0,066) platseebo korral.

-Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli 7,4 % aripiprasooli ja 7,0 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) aripiprasooli ja −0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4 % aripiprasooli ja 12,5 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, −0,017) aripiprasooli ja −0,04 mmol/l (95 % CI: −0,056, −0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6 % aripiprasooli ja 0,7 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95 % CI:

−0,139, −0,047) aripiprasooli ja −0,06 mmol/l (95 % CI: −0,116, −0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva pärast ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti

vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et

teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meier’i määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16 % aripiprasooli + liitiumi ja 18 % aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45 % platseebo + liitiumi ja 19 % platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29;

platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi

kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥ 20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

nädal

nädal

ATH

nädal

nädal

psühhiaatrilised haigused

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Platseebo

7,0

8,2

Platseebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ilma kaasnevate

nädal

nädal

Ilma ATH-ta

nädal

nädal

psühhiaatriliste haigusteta

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Platseebo

9,4

9,7

Platseebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 nädalal 4

 

 

 

 

 

b n = 46 nädalal 4

 

 

 

 

 

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3 %), unisus (27,3 %), peavalu (23,2 %) ja iiveldus (14,1 %). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (< 3 ng/ml) ja meessoostl (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7 %) ja 258/298 (86,6 % ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35 % aripiprasooli ja 52 % platseebo korral, relapsi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine

suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Kummagi selle lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ABILIFY'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb umbes 3...5 tundi pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool umbes 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse [14C]-märgitud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja umbes 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja umbes 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Suukaudne lahus

Suukaudse lahusena manustatult imendub aripiprasool hästi. Ekvivalentsete annuste manustamise järgselt oli aripiprasooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) lahuse korral mõnevõrra kõrgem kui tablettide puhul, kuid süsteemne ekspositsioon (AUC) oli lahuse ja tablettide korral ühesugune. Suhtelise biosaadavuse uuringutes, milles võrreldi suukaudses lahuses sisalduva 30 mg aripiprasooli farmakokineetikat 30 mg aripiprasooli tablettide farmakokineetikaga tervetel inimestel, oli lahuse Cmax väärtuste geomeetrilise keskmise suhe tablettide Cmax väärtuste geomeetrilisse keskmisse 122 % (n = 30). Aripiprasooli ühekordse annuse farmakokineetika oli lineaarne ja annusest sõltuv.

Farmakokineetika erinevatel haigete rühmadel

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel pediaatrilistel patsientidel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonis ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske neeruhaigusega ja tervetel noortel subjektidel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti klass C maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20 kuni

60 mg/kg/päevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25 kuni 125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või

16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6 % ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Põhinevalt kõigil nõutavail standardsetel genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte-genotoksiliseks. Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasugusel annustamisel, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat

Fruktoos

Glütserool

Piimhape

Metüülparahüdroksübensoaat (E 218)

Propüleenglükool

Propüülparahüdroksübensoaat (E 216)

Naatriumhüdroksiid

Sahharoos

Puhastatud vesi

Naturaalne apelsinikreem koos muude naturaalsete lõhna- ja maitseainetega

6.2 Sobimatus

Suukaudset lahust ei tohi enne manustamist lahjendada teiste vedelikega ega segada ühegi toiduga.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast esmakordset avamist: 6 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist sulguritega lapsekindlates PET-pudelites, mis sisaldavad 50, 150 või 480 ml lahust pudeli kohta.

Igas karbis on 1 pudel ning polüpropüleenist kalibreeritud mõõtelusikas koos polüpropüleenist ja madala tihedusega polüetüleenist kalibreeritud pipetiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50 ml pudel)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150 ml pudel)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480 ml pudel)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.juuni 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ABILIFY 7,5 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 7,5 mg aripiprasooli. Üks viaal sisaldab 9,75 mg aripiprasooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu, veesarnane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ABILIFY süstelahus on näidustatud skisofreeniat põdevatele täiskasvanud patsientidele agitatsiooni ja käitumishäirete kiireks reguleerimiseks või I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse episoodi puhul suukaudse ravi sobimatuse korral.

Niipea kui kliiniline seisund võimaldab, tuleb ABILIFY süstelahuse manustamine lõpetada ja alustada aripiprasooli suukaudse raviga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav algannus ABILIFY süste korral on 9,75 mg (1,3 ml), manustatuna ühekordse süstena intramuskulaarselt. ABILIFY süstelahuse efektiivne annus on vahemikus 5,25...15 mg ühekordse süstena. Lähtuvalt patsiendi individuaalsest kliinilisest seisundist ja arvestades ravimeid, mida on manustatud kas säilitus või akuutse ravina (vt lõik 4.5), võib annus olla madalam 5,25 mg (0,7 ml). Kaks tundi peale esimest süstet võib teha teise lähtuvalt individuaalsest kliinilisest seisundist, kokku võib teha 24-tunni vältel kolm süstet.

Aripiprasooli maksimaalne ööpäevane annus on 30 mg (kaasaarvatud kõik ABILIFY ravimvormid).

Kui ravi jätkamiseks on näidustatud aripiprasooli suukaudne vorm, vaata ABILIFY tabletid, ABILIFY suus dispergeeruvad tabletid või ABILIFY suukaudne lahus ravimi omaduste kokkuvõtet.

Erirühmad

Lapsed

ABILIFY ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse, 30 mg kasutamine raske

maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid

ABILIFY süstelahuse efektiivsust patsientidel vanuses 65-aastat või üle selle ravis ei ole uuritud. Sellise populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleks neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ABILIFY süstelahus on intramuskulaarseks manustamiseks.

Ühtlase imendumise tagamiseks ja varieeruvuse vähendamiseks tuleb süstida delta- või suurde tuharalihasesse, vältida adipoosseid regioone.

ABILIFY süstelahust ei tohi manustada intravenoosselt ega subkutaanselt.

ABILIFY süstelahus on kasutamisvalmis ja mõeldud ainult lühiajaliseks kasutamiseks (vt lõik 5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ABILIFY süstelahuse efektiivsust ei ole tõestatud neil agitatsiooni ja käitumishäiretega patsientidel, kellel on selle põhjuseks mingi muu seisund kui skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood.

Süstitavate antipsühhootikumide ja parenteraalsete bensodiasepiinide samaaegsel manustamisel võib kaasuda tugev sedatsioon ja kardiorespiratoorne depressioon. Kui aripiprasooli süstelahusele lisaks osutub vajalikuks parenteraalne bensodiasepiinravi, tuleb patsienti jälgida liigse sedatsiooni ja ortostaatilise hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.5).

Patsiente, kellele manustatakse ABILIFY süstelahust, tuleb jälgida ortostaatilise hüpotensiooni suhtes. Regulaarselt tuleb mõõta vererõhku, hingamissagedust ja jälgida teadvuse seisundit.

ABILIFY süstelahuse ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud alkoholi ega ravimite intoksikatsiooniga (retseptiravimid või ebaseaduslikud ravimid) patsientidel.

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles

mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsiidne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasooli ravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

Suukaudse aripiprasooli kliinilistes uuringutes oli QT-aja pikenemise sagedus võrreldav platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Aeg-ajalt on teatatud ilmnenud düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal kuni üks aasta väldanud kliinilistes uuringutes. Kaaluda tuleks annuse vähendamist või lõpetamist kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS nähud ja sümptomid ilmnevad aripiprasooli ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS'ga. Kõikide psühhoosivastaste toimeainete, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56-99 a) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 a; vahemik 78-88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turustamisjärgselt on teatatud suukaudset aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule

(vt lõik 5.1). Bipolaarse maania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleks kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni on seostatud antipsühhootiliste ravimite, kaasa arvatud aripiprasooli kasutamisega. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest mängurlusest sõltumata sellest, kas mängurlus oli neil anamneesis. Suurenenud riskiga on patsiendid, kellel

patoloogiline mängurlus on anamneesis ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ABILIFY süstelahusega ei ole uuritud. Järgnev teave saadi uuringutest suukaudse aripiprasooliga.

Tingituna antagonismist α1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli süstelahust potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Samaaegselt manustatud lorasepaami süstelahus ei omanud mõju ABILIFY süstelahuse farmakokineetikale. Siiski, uuringus, kus manustati tervetele isikutele intramuskulaarselt ühekordse annusena aripiprasooli (15 mg) samaaegselt intramuskulaarse lorasepaamiga (annus 2 mg), täheldati koosmanustamise korral intensiivsemat sedatsiooni võrreldes aripiprasooliga üksikult.

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2 antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud suukaudse aripiprasooli kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud suukaudse aripiprasooli kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63 % ja 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja Cmax suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega.

Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist.

ABILIFY manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega. Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb, aripiprasooli annus vähendada varasemale tasemele.

Valproaadi ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSII/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Võimalik aripiprasooli mõju teistele ravimitele

Samaaegselt manustatud ABILIFY süstelahus ei omanud mõju lorasepaami süstelahuse farmakokineetikale. Siiski, uuringus, kus manustati tervetele isikutele intramuskulaarselt ühekordse annusena aripiprasooli (15 mg) samaaegselt intramuskulaarse lorasepaamiga (annus 2 mg), täheldati koosmanustamise korral ortostaatilist hüpotensiooni enam võrreldes lorasepaamiga üksikult.

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli suukaudse annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud sellel mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks iiveldus, peapööritus ja unisus, millest igaüks esines rohkem kui 3 % aripiprasooli süstelahusega ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini (≥ 1/100) kui platseebol või olid meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes aripiprasooli (vt lõik 5.1).

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Leukopeenia

lümfisüsteemi

 

 

Neutropeenia

häired

 

 

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi

 

 

Allergiline reaktsioon (nt

häired

 

 

anafülaktiline reaktsioon,

 

 

 

angioödeem, sealhulgas keele turse,

 

 

 

näo turse, sügelemine või

 

 

 

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi

 

Hüperprolaktineemia

Hüperosmolaarne diabeetiline

häired

 

 

kooma

 

 

 

Diabeetiline ketoatsidoos

 

 

 

Hüperglükeemia

Ainevahetus- ja

Diabetes mellitus

Hüperglükeemia

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

Anoreksia

 

 

 

Kehakaalu langus

 

 

 

Kehakaalu tõus

Psühhiaatrilised

Unetus

Depressioon

Suitsiidikatse, suitsidaalsed mõtted,

häired

Ärevus

Hüperseksuaalsus

täideviidud suitsiid (vt lõik 4.4)

 

Rahutus

 

Patoloogiline mängurlus

 

 

 

Agressiivsus

 

 

 

Erutatus

 

 

 

Närvilisus

 

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Akatiisia

Hilisdüskineesia

Neuroleptiline sündroom (MNS)

häired

Ekstrapüramidaal-

Düstoonia

Grand mal krambihood

 

häired

 

Serotoniini sündroom

 

Treemor

 

Kõnehäired

 

Peavalu

 

 

 

Sedatsioon

 

 

 

Unisus

 

 

 

Pearinglus

 

 

Silma kahjustused

Ähmane

Diploopia

 

 

nägemine

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Ebaselge põhjusega äkksurm

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT-aja pikenemine

 

 

 

Ventrikulaarne arütmia

 

 

 

Südame seiskumine

 

 

 

Bradükardia

Vaskulaarsed

 

Suurenenud

Venoosne trombemboolia (kaasa

häired

 

diastoolne vererõhk

arvatud kopsuemboolia ja

 

 

Ortostaatiline

süvaveeni tromboos)

 

 

hüpotensioon

Hüpertensioon

 

 

 

Minestus

Respiratoorsed,

 

Luksumine

Aspiratsioonipneumoonia

rindkere ja

 

 

Larüngospasm

mediastiinumi

 

 

Orofarüngeaalne spasm

häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

Suukuivus

Pankreatiit

 

Düspepsia

 

Düsfaagia

 

Iiveldus

 

Kõhulahtisus

 

Liigne süljeeritus

 

Ebamugavustunne kõhus

 

Oksendamine

 

Ebamugavustunne maos

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksapuudulikkus

häired

 

 

Hepatiit

 

 

 

Ikterus

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi (ALAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi (ASAT)

 

 

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

 

(GGT) aktiivsuse suurenemine

 

 

 

Aluselise fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Naha ja

 

 

Lööve

nahaaluskoe

 

 

Valgustundlikkusreaktsioon

kahjustused

 

 

Alopeetsia

 

 

 

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja

 

 

Rabdomüolüüs

sidekoe kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Jäikus

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus

kuseteede häired

 

 

Uriinipeetus

Rasedus,

 

 

Ravimi võõrutussündroom

sünnitusjärgsed ja

 

 

vastsündinul (vt lõik 4.6)

perinataalsed

 

 

 

seisundid

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Priapism

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

 

Termoregulatsiooni häire (nt

manustamiskoha

 

 

hüpotermia, püreksia)

reaktsioonid

 

 

Valu rindkeres

 

 

 

Perifeersed tursed

Uuringud

 

 

Vere glükoosisisalduse

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Glükosüleeritud hemoglobiini

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

 

Vere glükoosisisalduse kõikumine

 

 

 

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

 

 

 

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgsetes kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud

järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines suukaudset aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui suukaudset aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel):

unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10). Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku- uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5 % ja 48,3 %. Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5 kuni 30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6 % ja 45,0 %.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0 %), ekstrapüramidaalhäired (18,4 %), akatiisia (16,0 %), väsimus (11,8 %); ja sagedased

(≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, platseebo 1,7 %); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, platseebo 1,7 %).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed, meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja

kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax umbes 41 % ja AUC umbes 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5-HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5-HT1A ja 5-HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5-HT2C ning 5-HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.

Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Agiteeritusega skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire täiskasvanutel ABILIFY süstelahusega

Kahes lühiajalises (24 tundi) platseebo-kontrolliga uuringus, mis haaras 554 skisofreeniaga täiskasvanud patsienti, kellel esines agiteeritus ja käitumishäired, täheldati ABILIFY süstelahuse puhul statistiliselt märkimisväärset paremust agitatsiooni/käitumishäirete osas võrreldes platseeboga ning oli sarnane haloperidoolile.

Ühes lühiajalises (24 tundi) platseebokontrolliga uuringus, milles osales 291 bipolaarse meeleoluhäirega patsienti, kellel esines agiteeritus ja käitumishäired, täheldati ABILIFY süstelahuse kasutamisel agitatsiooni/käitumishäirete sümptomite paranemisel statistiliselt märkimisväärset paremust võrreldes platseeboga ning see oli sarnane võrdlusrühmas kasutatud lorasepaami korral. PANSS hinnanguskaala ärevuse komponentide skoori keskmine paranemine võrreldes ravieelsega oli esmase tulemusväljundi teiseks tunniks 5,8 platseebo, 9,6 lorasepaami ja 8,7 ABILIFY süstelahuse korral. Segatüüpi episoodiga või raske agiteeritusega patsientide subpopulatsiooni analüüsil täheldati

üldpopulatsiooniga sarnast efektiivsust, statistilist erinevust ei saadud välja tuua osalejate väikese arvu tõttu.

Skisofreenia suukaudse aripiprasooliga

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas suukaudne aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on aripiprasool efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % suukaudse aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem suukaudse aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus täiskasvanutel oli suukaudse aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine, 34 % suukaudse aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole suukaudne aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus 314 täiskasvanud skisofreenia patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli suukaudse aripiprasooli (N = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt

7 % kehakaalu tõus ravieelsega (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule

80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes suukaudset olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes. -Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5 % aripiprasooli ja 2,8 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) aripiprasooli ja −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,148, −0,066) platseebo korral. -Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli 7,4 % aripiprasooli ja 7,0 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) aripiprasooli ja −0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) platseebo korral. -HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4 % aripiprasooli ja 12,5 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, −0,017) aripiprasooli ja −0,04 mmol/l (95 % CI: −0,056, −0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6 % aripiprasooli ja 0,7 % platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95 % CI:

−0,139, −0,047) aripiprasooli ja −0,06 mmol/l (95 % CI: −0,116, −0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva pärast ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood suukaudse aripiprasooli kasutamisel

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et

teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meier’i määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16 % aripiprasooli + liitiumi ja 18 % aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45 % platseebo + liitiumi ja 19 % platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel suukaudse aripiprasooli kasutamisel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel.

Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel suukaudse aripiprasooli kasutamisel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi

kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kaasnevad

nädal

nädal

ATH

nädal

nädal

psühhiaatrilised haigused

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Platseebo

7,0

8,2

Platseebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ilma kaasnevate

nädal

nädal

Ilma ATH-ta

nädal

nädal

psühhiaatriliste haigusteta

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Platseebo

9,4

9,7

Platseebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 nädalal 4

 

 

 

 

 

b n = 46 nädalal 4

 

 

 

 

 

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3 %), unisus (27,3 %), peavalu (23,2 %) ja iiveldus (14,1 %). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ABILIFY'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

ABILIFY süstelahus manustatuna tervetele isikutele ühekordse annusena intramuskulaarselt imendub

hästi ja absoluutne biosaadavus on 100 %. Aripiprasooli AUC peale intramuskulaarset süstet oli esimese 2 tunni jooksul 90 % kõrgem kui AUC sama annuse tableti korral; süsteemne jaotumine oli sarnane 2 erineva vormi puhul. Kahes uuringus tervete isikutega oli keskmine aeg kõrgeima kontsentratsiooni tekkeni plasmas 1 ja 3 tundi peale manustamist.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool umbes 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse [14C]-märgitud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja umbes 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja umbes 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika erinevatel haigete rühmadel

Lapsed

Suukaudse aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel pediaatrilistel patsientidel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Suukaudse aripiprasooli populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei ole andnud tõendeid suitsetamise kliiniliselt olulisest mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske neeruhaigusega ja tervetel noortel subjektidel.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti klass C maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ahvid või rotid talusid hästi aripiprasooli süstelahust ja peale 15 ja 5 kordset süsteemse (AUC) maksimaalse inimese soovitatava ekspositsiooni 30 mg korduvat manustamist intramuskulaarselt, ei esinenud otsest organtoksilisust. Reproduktiivse toksilisuse uuringutes (intravenoosselt) ei täheldatud muid uusi ohutusega seotud nähte kuni 15 kordsel (rott) 30 mg inimese ekspositsioonil ja 29 kordsel (jänes) ekspositsioonil.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud suukaudse aripiprasooli kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20 kuni

60 mg/kg/päevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25 kuni 125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või

16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6 % ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Põhinevalt kõigil nõutavail standardsetel genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte-genotoksiliseks. Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines samasugusel annustamisel, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeterbeetatsüklodekstriin (SBECD)

Viinhape

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

Peale avamist tuleb kasutada koheselt.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes karbis on üks ühekordseks kasutamiseks I tüüpi klaasviaal butüülkummikorgi ja eemaldatava alumiiniumsulguriga.

Ühes karbis on üks ühekordseks kasutamiseks I tüüpi klaasviaal butüülkummikorgi ja ärarebitava alumiiniumsulguriga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/276/036

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.juuni 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK.AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu