Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01CD01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abraxane 5 mg/ml infusioonisuspensiooni pulber.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena. Üks viaal sisaldab 250 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml suspensiooni 5 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

Teadaolevat toimet omavad abiained

1 ml kontsentraati sisaldab 0,183 mmol naatriumi, millele vastab 4,2 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonisuspensiooni pulber.

Valmissuspensiooni pH on 6...7,5 ja osmolaalsus on 300...360 mOsm/kg.

Pulber on värvuselt valge kuni kollane.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Monoteraapia Abraxane’iga on näidustatud metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle esmane metastaatilise haiguse ravi ebaõnnestus ning kelle puhul standardne antratsükliinravi on vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

Abraxane kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud pankrease metastaatilise adenokartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel.

Abraxane kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei ole näidustatud potentsiaalselt tervendav kirurgiline ja/või kiiritusravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Abraxane’i tuleb manustada kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all tsütotoksiliste ainete manustamisele spetsialiseerunud osakondades. Seda ei tohi asendada muude paklitakseeli sisaldavate ravimpreparaatidega ega kasutada nende asemel.

Annustamine

Rinnavähk

Abraxane'i soovitatav annus on 260 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Annuse kohandamine rinnavähi ravi käigus

Patsientidel, kellel tekib Abraxane’iga ravi ajal raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv

< 500 rakku/mm3 kestusega nädal aega või kauem) või raskekujuline sensoorne neuropaatia, tuleb vähendada annust järgmistel kuuridel tasemele 220 mg/m2. Raskekujulise neutropeenia või raskekujulise sensoorse neuropaatia kordumise puhul tuleb vähendada annuseid veelgi, tasemeni 180 mg/m2. Abraxane’i ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv taastub tasemel

> 1500 rakku/mm3. 3. astme sensoorse neuropaatia korral katkestage ravi, kuni patsiendil on taastunud 1. või 2. aste, ning pärast seda vähendage annuseid igal järgneval kuuril.

Pankrease adenokartsinoom

Abraxane'i soovitatav annus kombinatsioonis gemtsitabiiniga on 125 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Samaaegne gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, mis manustatakse iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval intravenoosselt 30 minuti jooksul kohe pärast Abraxane'i manustamise lõppu.

Annuse kohandamine pankrease adenokartsinoomi ravi käigus

Tabel 1: Annuse taseme vähendamine pankrease adenokartsinoomiga patsientidel

Annuse tase

Abraxane'i annus (mg/m2)

Gemtsitabiini annus (mg/m2)

Täisannus

 

 

 

Annuse taseme 1. vähendamine

 

 

 

Annuse taseme 2. vähendamine

 

 

 

Kui on vajalik annuse täiendav

Ravi katkestada

Ravi katkestada

vähendamine

 

 

Tabel 2: Annuse muutmine tsükli algul või tsükli jooksul pankrease adenokartsinoomiga patsientidel neutropeenia ja/või trombotsütopeenia korral

Tsükli

Neutrofiilide

 

Trombotsüütide arv

Abraxane'i

 

Gemtsitabiini

absoluutarv

 

 

päev

 

(rakke/mm3)

annus

 

annus

(rakke/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

1. päev

< 1500

VÕI

< 100 000

Lükata manustamine edasi kuni

taastumiseni

 

 

 

 

8. päev

≥ 500, kuid < 1000

VÕI

≥ 50 000, kuid

Vähendada annust 1 annusetaseme

< 75 000

 

võrra

 

 

 

 

 

< 500

VÕI

< 50 000

Mitte manustada

15. päev:

Kui 8. päeva annused manustati annust muutmata:

 

 

 

 

 

 

Ravida 8. päeva annuse tasemega

 

 

 

 

ja manustada seejärel vere

15. päev

≥ 500, kuid < 1000

VÕI

≥ 50 000, kuid

valgeliblede kasvufaktoreid

< 75 000

 

VÕI

 

 

 

 

 

 

 

 

vähendada annuseid 8. päeva

 

 

 

 

annustest 1 annuse taseme võrra

 

< 500

VÕI

< 50 000

Mitte manustada

15. päev:

Kui 8. päeva annuseid vähendati:

 

 

 

 

 

 

 

Pöörduda tagasi 1. päeva annuse

 

 

 

 

tasemele ja manustada seejärel vere

15. päev

≥ 1000

JA

≥ 75 000

valgeliblede kasvufaktoreid

 

VÕI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravida samade annustega mis

 

 

 

 

8. päeval

 

 

 

 

Ravida 8. päeva annuse tasemetega

 

 

 

 

ja manustada seejärel vere

 

≥ 500, kuid < 1000

VÕI

≥ 50 000, kuid

valgeliblede kasvufaktoreid

 

< 75 000

 

VÕI

 

 

 

 

 

 

 

 

vähendada annuseid 8. päeva

 

 

 

 

annustest 1 annuse taseme võrra

 

< 500

VÕI

< 50 000

Mitte manustada

15. päev:

Kui 8. päeva annused jäeti ära:

 

 

 

15. päev

≥ 1000

JA

≥ 75 000

Pöörduda tagasi 1. päeva annuse

tasemele ja manustada seejärel vere

 

 

 

 

 

 

 

 

valgeliblede kasvufaktoreid

 

 

 

 

VÕI

 

 

 

 

vähendada annuseid 1. päeva

 

 

 

 

annustest 1 annuse taseme võrra

 

 

 

 

Vähendada annust 1 annuse taseme

 

 

 

 

võrra ja manustada seejärel vere

 

≥ 500, kuid < 1000

VÕI

≥ 50 000, kuid

valgeliblede kasvufaktoreid

 

< 75 000

VÕI

 

 

 

 

 

 

 

vähendada annuseid 1. päeva

 

 

 

 

annustest 2 annuse taseme võrra

 

< 500

VÕI

< 50 000

Mitte manustada

Tabel 3: Annuse muutmine pankrease adenokartsinoomiga patsientidel muude kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime

Abraxane'i annus

Gemtsitabiini annus

 

 

 

Febriilne neutropeenia:

Lükata manustamist edasi kuni palaviku kadumiseni ja neutrofiilide

absoluutarvu taastumiseni ≥ 1500; jätkata astme võrra madalama

3. või 4. aste

annuse tasemegaa

 

 

Lükata annus edasi kuni

 

Perifeerne neuropaatia:

taastumiseni ≤ 1. astmeni;

Ravida sama annusega

3. või 4. aste

jätkata astme võrra madalama

 

 

annuse tasemegaa

 

Kutaanne toksilisus:

Vähendada astme võrra madalama annuse tasemenia;

2. või 3. aste

kõrvaltoime püsimisel ravi katkestada

 

 

 

Seedetraktis avalduv

 

 

toksilisus:

Lükata annused edasi kuni taastumiseni ≤ 1. astmeni;

3. astme mukosiit või

jätkata astme võrra madalama annuse tasemegaa

kõhulahtisus

 

 

aAnnuse taseme vähendamist vt tabelist 1

 

 

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Abraxane'i soovitatav annus on 100 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Karboplatiini soovitatav annus on AUC = 6 mg•min/ml ainult iga 21-päevase tsükli 1. päeval, kohe pärast Abraxane'i manustamise lõppu.

Annuse kohandamine mitteväikerakk-kopsuvähi ravi käigus

Abraxane’i ei tohi tsükli 1. päeval manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv on ≥ 100 000 rakku/mm3. Abraxane iga järgmise iganädalase annuse manustamiseks peab patsiendil olema neurofiilide absoluutarv ≥ 500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 50 000 rakku/mm3 või tuleb manustamist edasi lükata kuni rakkude arv vereringes taastub. Kui rakkude arv vereringes on taastunud, tuleb jätkata manustamist järgmisel nädalal tabelis 4 esitatud kriteeriumite kohaselt. Järgmist annust vähendatakse ainult siis, kui tabelis 4 esitatud kriteeriumid on täidetud.

Tabel 4: Annuse vähendamine mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel hematoloogilise toksilisuse korral

Hematoloogiline toksilisus

Tekkimine

Abraxane'i annus

Karboplatiini annus

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Madalaim neutrofiilide absoluutarv

Esimesel

4.5

< 500/mm3 koos neutropeenilise

korral

 

 

palavikuga > 38 °C

 

 

 

Teisel korral

3.0

VÕI

 

 

 

 

 

 

 

järgmise tsükli edasilükkamine püsiva

Kolmandal

 

Ravi katkestada

neutropeenia tõttu2 (madalaim

korral

 

 

 

neutrofiilide absoluutarv < 1500/mm3)

 

 

 

 

VÕI

 

 

 

 

madalaim neutrofiilide absoluutarv

 

 

 

 

< 500/mm3 > 1 nädal

 

 

 

 

Madalaim trombotsüütide absoluutarv

Esimesel

 

4.5

korral

 

 

 

< 50 000/mm3

 

 

 

Teisel korral

 

Ravi katkestada

 

 

1 21-päevase tsükli 1. päeval tuleb Abraxane'i ja karboplatiini annust samaaegselt vähendada. 21-päevase tsükli 8. ja 15. päeval tuleb vähendada Abraxane'i annust; karboplatiini annust tuleb vähendada järgmises tsüklis.

2Maksimaalselt 7 päeva pärast järgmise tsükli ettenähtud 1. päeva annust.

2. või 3. astme nahatoksilisuse, 3. astme kõhulahtisuse või 3. astme mukosiidi korral tuleb katkestada ravi kuni toksilisuse paranemiseni ≤ 1. astmeni, seejärel alustada ravi uuesti tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt. Kui tekib ≥ 3. astme perifeerne neuropaatia, tuleb ravi edasi lükata kuni selle paranemiseni ≤ 1. astmeni. Ravi võib jätkata järgmistes tsüklites järgmise madalama annusetasemega tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt. Muu 3. või 4. astme mittehematoloogilise toksilisuse korral tuleb ravi katkestada kuni toksilisuse vähenemiseni ≤ 2. astmeni ja alustada siis ravi uuesti tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt.

Tabel 5: Annuse vähendamine mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogiline toksilisus

Tekkimine

Abraxane'i annus

Karboplatiini annus

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

2. või 3. astme nahatoksilisus

Esimesel

4,5

3. astme kõhulahtisus

korral

 

 

3. astme mukosiit

Teisel korral

3,0

≥ 3. astme perifeerne neuropaatia

 

 

 

Muu 3. või 4. astme

Kolmandal

Ravi katkestada

mittehematoloogiline toksilisus

korral

 

 

4. astme nahatoksilisus, kõhulahtisus või

Esimesel

Ravi katkestada

mukosiit

korral

 

 

1 21-päevase tsükli 1. päeval tuleb Abraxane'i ja karboplatiini annust samaaegselt vähendada. 21-päevase tsükli 8. ja 15. päeval tuleb vähendada Abraxane'i annust; karboplatiini annust tuleb vähendada järgmises tsüklis.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normvahemiku ülemise piiri ja aspartaataminotransferaas (ASAT) ≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri) ei ole annuse kohandamine vajalik, olenemata näidustusest. Raviannused on samad, mis normaalse maksatalitlusega patsientidel.

Metastaatilise rinnavähiga ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 5 x normvahemiku ülemise piiri ja ASAT

≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri), on soovitatav annust vähendada 20%. Kui patsient talub ravi vähemalt kaks tsüklit, võib vähendatud annust suurendada normaalse maksatalitlusega patsientide annuseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamissoovituste andmiseks pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide kohta, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus, ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamissoovituste andmiseks patsientide kohta, kellel üldbilirubiini tase on > 5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT > 10 x normvahemiku ülemise piiri, ei ole piisavalt andmeid, olenemata näidustusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 90 ml/min) ei ole Abraxane'i algannuse kohandamine vajalik. Olemasolevad andmed on ebapiisavad, et anda soovitusi Abraxane'i annuse kohandamiseks raske neerukahjustusega või

lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei soovitata täiendavat annuse vähendamist, võrreldes kõikide teiste patsientidega.

229 patsiendist, kellele manustati Abraxane’i rinnavähi monoravina randomiseeritud uuringus, olid 13% vähemalt 65-aastased ja < 2% olid 75-aastased ja vanemad. Abraxane’iga ravitud vähemalt 65-aastastel patsientidel ei esinenud toksilisust märkimisväärselt sagedamini. Järgnev analüüs, mis hõlmas 981 patsienti, kes said monoravi Abraxane'iga metastaatilise rinnavähi näidustusel ning kellest 15% olid ≥ 65-aastased ja 2% olid ≥ 75-aastased, näitas, et ninaverejooksu, kõhulahtisuse, dehüdratsiooni, väsimuse ja perifeerse ödeemi esinemissagedus oli ≥ 65-aastastel patsientidel suurem.

421 pankrease adenokartsinoomiga patsiendist, kes said randomiseeritud uuringus Abraxane'i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi, olid 41% 65-aastased ja vanemad ja 10% 75-aastased ja vanemad. 75-aastastel ja vanematel patsientidel, kellele manustati Abraxane’i ja gemtsitabiini, esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi katkestada (vt lõik 4.4). 75-aastaseid ja vanemaid pankrease adenokartsinoomiga patsiente tuleb enne ravi kaalumist hoolikalt hinnata (vt

lõik 4.4).

514 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendist, kes said randomiseeritud uuringus Abraxane'i ja karboplatiini kombinatsioonravi, olid 31% 65-aastased ja vanemad ja 3,5% 75-aastased ja vanemad. Müelosupressioonijuhud, perifeerse neuropaatia juhud ja artralgia olid sagedasemad 65-aastastel ja vanematel patsientidel kui patsientidel vanuses alla 65 aasta. Abraxane'i ja karboplatiini kombinatsioonravi kasutamise kohta 75-aastastel või vanematel patsientidel on vähe kogemusi.

Kaugelearenenud soliidtuumoriga 125 patsiendi andmete farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et ≥ 65-aastastel patsientidel võib olla suurem soodumus neutropeenia tekkeks esimese ravitsükli jooksul.

Lapsed

Abraxane’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0...17 aastat ei ole tõestatud. Abraxane’i kasutamine lastel metastaatilise rinnavähi, pankrease adenokartsinoomi ega mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Manustage Abraxane'i valmis suspensiooni intravenoosselt, kasutades 15 m filtrit sisaldavat infusioonikomplekti. Pärast manustamist on soovitatav loputada infusioonisüsteemi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

Patsiendid, kelle neutrofiilide arvu lähteväärtus on < 1500 rakku/mm3.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Abraxane on albumiiniga seotud paklitakseeli nanoosakeste segu, mille farmakoloogilised omadused võivad oluliselt erineda, võrreldes teiste paklitakseeli ravimvormidega (vt lõike 5.1 ja 5.2). Seda ei tohi asendada muude paklitakseeli sisaldavate ravimpreparaatidega ega kasutada nende asemel.

Ülitundlikkus

Teatatud on harva tekkinud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas fataalse lõpuga anafülaktiliste reaktsioonide väga harvadest juhtudest. Kui tekib ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravimi manustamine otsekohe lõpetada, alustada sümptomaatilist ravi ning sellele patsiendile ei tohi paklitakseeli enam uuesti manustada.

Hematoloogia

Abraxane'i manustamisel esineb sageli luuüdi supressiooni (peamiselt neutropeeniat). Neutropeenia on annusest sõltuv ja annust piirav toksilisus. Abraxane-ravi ajal tuleb sageli kontrollida vererakkude arvu. Patsientidele ei tohi manustada järgnevaid Abraxane'i ravikuure, kuni neutrofiilide arv ei ole taastunud tasemel > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv taastunud tasemel > 100 000 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Neuropaatia

Sensoorset neuropaatiat esineb Abraxane’iga sageli, ehkki raskekujulisi sümptomeid tekib harva. 1. või 2. astme sensoorse neuropaatia tekkimise puhul ei ole tavaliselt vaja annust vähendada. Kui Abraxane'i kasutamisel monoravina tekib 3. astme sensoorne neuropaatia, tuleb ravi katkestada kuni taandumiseni 1. või 2. raskusastmeni, ning pärast seda on soovitatav annuseid igal järgmisel

Abraxane’i kuuril vähendada (vt lõik 4.2). Kui Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi kasutamisel tekib 3. või kõrgema astme perifeerne neuropaatia, tuleb Abraxane’i manustamine edasi lükata; jätkata ravi gemtsitabiiniga samas annuses. Kui perifeerne neuropaatia paraneb astmeni 0 või

1, jätkata ravi Abraxane’iga vähendatud annuses (vt lõik 4.2). Kui Abraxane’i ja karboplatiini kombinatsioonravi kasutamisel tekib 3. või kõrgema astme perifeerne neuropaatia, tuleb ravi edasi lükata kuni selle paranemiseni astmeni 0 või 1. astmeni koos järgneva annuse vähendamisega kõikides järgnevates ravikuurides Abraxane’i ja karboplatiiniga (vt lõik 4.2).

Sepsis

Sepsisest koos neutropeeniaga või ilma teatati 5% Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidest. Oluliste soodustavate teguritena määratleti pankreasevähi kui põhihaiguse tüsistused, eelkõige sapiteede obstruktsioon või sapiteede stendi olemasolu. Kui patsiendil tekib palavik (olenemata neutrofiilide arvust), tuleb alustada ravi laia spektriga antibiootikumidega.

Febriilse neutropeenia korral tuleb lükata Abraxane’i ja gemtsitabiini manustamine edasi kuni palaviku kadumiseni ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni ≥ 1500 rakku/mm3, mil tuleb ravi jätkata vähendatud annuse tasemega (vt lõik 4.2).

Pneumoniit

Pneumoniit tekkis Abraxane’i kasutamisel monoravina 1% patsientidest ja Abraxane’i kasutamisel kombinatsioonis gemtsitabiiniga 4% patsientidest. Kõiki patsiente tuleb pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Pärast nakkusliku etioloogia välistamist ja pneumoniidi diagnoosimist tuleb lõpetada ravi Abraxane’i ja gemtsitabiiniga ning alustada kohe asjakohast ravi ja toetavate meetmete rakendamist (vt lõik 4.2).

Maksakahjustused

Paklitakseeli toksilisus võib olla suurema maksakahjustuse korral suurem, seega peab olema ettevaatlik Abraxane’i manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Maksakahjustusega patsientidel võib olla suurem oht toksilisuse tekkeks, eriti seoses müelosupressiooniga; neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugeva müelosupressiooni tekkimise suhtes.

Abraxane’i ei soovitata patsientidele, kellel üldbilirubiin on > 5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT on > 10 x normvahemiku ülemise piiri. Lisaks ei soovitata Abraxane’i pankrease metastaatilise

adenokartsinoomiga patsientidele, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT ≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri) (vt lõik 5.2).

Kardiotoksilisus

Abraxane’iga ravitud patsientidel on harva täheldatud südame paispuudulikkust ja vasaku vatsakese talitlushäiret. Enamik neist patsientidest oli varem saanud kardiotoksilisi ravimeid, näiteks antratsükliine, või neil oli olemasolev südamehaigus. See tähendab, et arstid peavad Abraxane’ga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima südamenähtude tekkimise suhtes.

Kesknärvisüsteemi metastaasid

Kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel ei ole Abraxane’i ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Süsteemse keemiaraviga ei ole üldiselt võimalik kesknärvisüsteemi metastaase hästi kontrolli all hoida.

Gastrointestinaalsed sümptomid

Kui patsiendil esineb pärast Abraxane’i manustamist iiveldust, oksendamist või kõhulahtisust, võib teda ravida tavaliste antiemeetikumide ja kõhulahtisuse ravimitega.

75-aastased ja vanemad patsiendid

75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi kasulikkust, võrreldes gemtsitabiini monoraviga. Väga eakatel (≥ 75-aastastel) patsientidel, keda raviti

Abraxane’i ja gemtsitabiiniga, esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi katkestada, sealhulgas hematoloogilist toksilisust, perifeerset neuropaatiat, isu vähenemist ja dehüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel pankrease adenokartsinoomiga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata nende võimet taluda kombinatsioonravi Abraxane’i ja gemtsitabiiniga, arvestades eriti jõudlusastet, kaasnevaid haigusi ja infektsioonide suurenenud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Muud

Kuigi piiratud andmed on saadaval, ei ole tõestatud selget kasu üldise elulemuse pikenemise näol pankrease adenokartsinoomiga patsientidele, kellel CA 19-9 tase on enne ravi alustamist Abraxane’i ja gemtsitabiiniga normaalne (vt lõik 5.1).

Erlotiniibi ei tohi manustada koos Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

Abiained

Lahustatult sisaldab 1 ml Abraxane’i kontsentraati 0,183 mmol naatriumi, millele vastab 4,2 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroomi P450 isosüümid CYP2C8 ja CYP3A4 (vt lõik 5.2). Sellepärast tuleb ravimite koostoime farmakokineetilise uuringu puudumisel olla ettevaatlik paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad kas isoensüümi CYP2C8 või CYP3A4 (nt ketokonasool ja teised seenevastase toimega imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir), sest paklitakseeli toksilisus võib paklitakseeli suurema süsteemse saadavuse tõttu olla suurenenud. Paklitakseeli samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad kas isoensüümi CYP2C8 või CYP3A4 (nt. rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) ei ole soovitatav, sest paklitakseeli väiksema süsteemse saadavuse tõttu võib efektiivsus väheneda.

Paklitakseelil ja gemtsitabiinil on erinev metabolismitee. Paklitakseeli kliirensi määrab eelkõige metabolism CYP2C8 ja CYP3A4 vahendusel, millele järgneb eritumine sapiga, kuid gemtsitabiini inaktiveerib tsütidiini deaminaas, millele järgneb eritumine uriiniga. Abraxane’i ja gemtsitabiini vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole inimestel hinnatud.

Abraxane’i ja karboplatiini farmakokineetikat uuriti mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Abraxane’i ja karboplatiini vahel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei tekkinud.

Abraxane on näidustatud rinnavähi monoteraapiaks või kombinatsioonis gemtsitabiiniga pankrease adenokartsinoomi raviks või kombinatsioonis karboplatiiniga mitteväikerakk-kopsuvähi raviks (vt lõik 4.1). Abraxane’i ei tohiks kasutada koos teiste vähivastaste toimeainetega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Abraxane’iga ja kuni 1 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Abraxane’iga ravitavatel meespatsientidel soovitatakse mitte eostada lapsi ravi ajal ja kuni kuue kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Rasedus

Paklitakseeli kasutamise kohta raseduse ajal on väga vähe andmeid. Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Abraxane’i ei tohi kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund vajab ravi paklitakseeliga.

Imetamine

Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Abraxane võib tekitada rinnapiimal olevale imikule raskeid kõrvaltoimeid, mistõttu Abraxane on imetamise ajal vastunäidustatud. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Abraxane põhjustas isastel rottidel viljatust (vt lõik 5.3). Meespatsiendid peavad küsima nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi, sest ravi Abraxane’iga võib põhjustada püsivat viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Abraxane mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Abraxane võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu väsimust (väga sage) ja pearinglust (sage), mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleks soovitada mitte autot juhtida ega masinatega töötada, kui nad tunnevad väsimust või pearinglust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad Abraxane’i kasutamisega seostatavad kliiniliselt olulised kõrvaltoimed on olnud neutropeenia, perifeerne neuropaatia, artralgia/müalgia ja seedetrakti häired.

Abraxane’i manustamisega seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud tabelis 6 (Abraxane monoravina) ja tabelis 7 (Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi) ning tabelis 9 (Abraxane’i ja karboplatiini kombinatsioonravi).

Esinemissagedusi määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Rinnavähk (Abraxane’i manustamine monoravina)

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 6 on loetletud Abraxane’i manustamisega seotud kõrvaltoimed patsientidel, kellele on manustatud Abraxane’i monoravina mis tahes annustes mis tahes näidustuste puhul (N = 789).

Tabel 6: Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes Abraxane’i monoravi korral mistahes annuses

 

Sage: infektsioon, kuseteede infektsioon, follikuliit, ülemiste

 

hingamisteede infektsioon, kandidoos, sinusiit

Infektsioonid ja

Aeg-ajalt: suuõõne kandidoos, nasofarüngiit, tselluliit, lihtherpes,

infestatsioonid

viirusinfektsioon, kopsupõletik, kateetrist tingitud infektsioon,

 

 

seeninfektsioon, vöötohatis, süstekoha infektsioon, sepsis2, neutropeeniline

 

sepsis2

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

Aeg-ajalt: metastaatiline valu, tuumori nekroos

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

 

Väga sage: neutropeenia, aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,

 

lümfopeenia, luuüdi supressioon

Vere ja lümfisüsteemi

 

häired

Sage: febriilne neutropeenia

 

Harv: pantsütopeenia

 

Aeg-ajalt1: ülitundlikkus

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv: raske ülitundlikkus

 

Väga sage: anoreksia

Ainevahetus- ja

Sage: dehüdratsioon, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia

 

toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpofosfateemia, vedelikupeetus, hüpoalbumineemia,

 

 

polüdipsia, hüperglükeemia, hüpokaltseemia, hüpoglükeemia,

 

hüponatreemia

 

Sage: unetus, depressioon, ärevus

Psühhiaatrilised häired

 

 

Aeg-ajalt: rahutus

 

Väga sage: perifeerne neuropaatia, neuropaatia, hüpesteesia, paresteesia

 

Sage: perifeerne sensoorne neuropaatia, peavalu, düsgeusia, pearinglus,

Närvisüsteemi häired

perifeerne motoorne neuropaatia, ataksia, sensoorsed häired, unisus

 

 

Aeg-ajalt: polüneuropaatia, arefleksia, düskineesia, hüporefleksia,

 

neuralgia, tundlikkuse kadu, sünkoop, asendist tulenev pearinglus,

 

neuropaatiline valu, treemor

 

Sage: suurenenud pisaravool, hägune nägemine, silmakuivus, kuiv

 

keratokonjunktiviit, madaroos

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: silmaärritus, silmavalu, ebanormaalne nägemine,

nägemisteravuse langus, konjunktiviit, nägemishäired, silma kihelus,

 

 

keratiit

 

Harv: tsüstjas kollatähni turse2

Kõrva ja labürindi

Sage: vertiigo

 

kahjustused

Aeg-ajalt: kõrvavalu, tinnitus

 

 

Sage: tahhükardia, arütmia, supraventrikulaarne tahhükardia

Südame häired

Harv: bradükardia, südame seiskumine, vasaku vatsakese talitlushäire,

 

 

südame paispuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad2

 

Sage: õhetus, kuumahood, hüpertensioon, lümfödeem

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: hüpotensioon, perifeerne külmatunne, ortostaatiline

hüpotensioon

 

 

Harv: tromboos

 

Sage: interstitsiaalne pneumoniit3, düspnoe, ninaverejooks, neelu- ja

 

kurguvalu, köha, riniit, rinorröa

Respiratoorsed, rindkere

Aeg-ajalt: produktiivne köha, pingutusest tingitud düspnoe,

ja mediastiinumi häired

ninakõrvalkoobaste turse, vähenenud hingamiskahin, pleuraalne efusioon,

 

 

allergiline riniit, hääle kähin, ninakinnisus, ninakuivus, hingeldamine,

 

kopsuemboolia, kopsuarteri trombemboolia

 

Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, stomatiit

 

Sage: kõhuvalu, kõhu paisumine, valu ülakõhus, düspepsia,

Seedetrakti häired

gastroösofageaalne refluks, oraalne hüpesteesia

 

 

Aeg-ajalt: düsfaagia, kõhupuhitus, glossodüünia, suukuivus, igemevalu,

 

poolvedel väljaheide, ösofagiit, valu alakõhus, suuhaavandid, suuvalu,

 

rektaalne verejooks

Maksa ja sapiteede

Aeg-ajalt: hepatomegaalia

häired

 

 

Väga sage: alopeetsia, lööve

 

Sage: küünte häired, kihelus, nahakuivus, erüteem, küünte

 

pigmentatsioon/värvuse muutumine, naha hüperpigmentatsioon,

 

onühholüüs, küünte muutused

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt: küünepadja hellus, urtikaaria, nahavalu,

kahjustused

valgustundlikkusreaktsioon, pigmentatsioonihäire, kihelev lööve,

 

nahahaigus, hüperhidroos, onühhomadees, erüteemne lööve, üldine lööve,

 

dermatiit, öine higistamine, makulopapulaarne lööve, vitiliigo,

 

hüpotrihhoos, ebamugavustunne küüntes, üldine kihelus, makulaarne

 

lööve, papulaarne lööve, nahakahjustused, näoturse

 

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom2, epidermise toksiline nekrolüüs2

 

Väga sage: artralgia, müalgia.

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage: valu jäsemetes, luuvalu, seljavalu, lihaskrambid, jäsemevalu

 

kahjustused

Aeg-ajalt: valu rinnalihastes, lihasnõrkus, kaelavalu, valu kubemes,

 

 

lihasspasmid, lihas-skeleti valu, küljevalu, ebamugavustunne jäsemes,

 

lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede

Aeg-ajalt: düsuuria, pollakisuuria, hematuuria, noktuuria, polüuuria,

häired

uriinipidamatus

Reproduktiivse süsteemi

Aeg-ajalt: rinnavalu

ja rinnanäärme häired

 

 

Väga sage: väsimus, asteenia, püreksia.

 

Sage: perifeerne ödeem, limaskestade põletik, valu, külmavärinad, ödeem,

Üldised häired ja

nõrkus, jõudluse vähenemine, valu rinnus, gripitaoline haigus, halb

enesetunne, letargia, hüperpüreksia

manustamiskoha

 

reaktsioonid

Aeg-ajalt: ebamugavustunne rinnus, ebanormaalne kõnnak, turse,

 

 

süstekoha reaktsioon

 

Harv: ekstravasatsioon

 

Sage: kaalulangus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, hematokriti langus, vere

 

punaliblede arvu langus, kehatemperatuuri tõus,

 

gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus, vere leelisfosfataasi

Uuringud

aktiivsuse tõus

 

 

Aeg-ajalt: kõrgenenud vererõhk, kehakaalu tõus, vere

 

laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus, vere kreatiniinitaseme tõus, vere

 

glükoositaseme tõus, vere fosforitaseme tõus, vere kaaliumitaseme langus,

 

bilirubiinitaseme tõus

Vigastus, mürgistus ja

Aeg-ajalt: kontusioon

 

protseduuri tüsistused

Harv: kiiritusenähtude taasteke, kiiritusest tingitud pneumoniit

 

MedDRA = ravimijärelevalve meditsiinisõnastik

SMQ = standardiseeritud MedDRA päring; SMQ on mitme MedDRA eelistatava termini rühm meditsiinilise mõiste väljendamiseks.

1Ülitundlikkusreaktsioonide sagedus on arvutatud võttes aluseks ühe kindlalt seostatava juhtumi 789 patsiendi hulgas.

2Teatatud Abraxane’i turustamisjärgse järelevalve käigus.

3Pneumoniidi esinemissagedus on arvutatud ühendandmete põhjal 1310 patsiendi kohta, kellele manustati kliinilistes uuringutes Abraxane’i monoravi rinnavähi ja muude näidustuste korral, kasutades interstitsiaalse kopsuhaiguse MedDRA SQM määratlust. Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgmised on kõige sagedamad kliiniliselt olulised kõrvaltoimed 229 metastaatilise rinnavähiga patsiendil, kellele manustati olulise tähtsusega III faasi kliinilises uuringus 260 mg/m2 Abraxane’i iga kolme nädala järel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Kõige märkimisväärsem oluline hematoloogiline toksilisus (mida täheldati 79% patsientidest) oli neutropeenia, mis oli kiirelt mööduv ja annusest sõltuv; leukopeeniast teatati 71% patsientidest. 4. astme neutropeenia (< 500 rakku/mm3) tekkis 9% Abraxane’iga ravitud patsientidest. Febriilne neutropeenia tekkis neljal Abraxane’iga ravitud patsiendil. Aneemiat (Hb < 10 g/dl) täheldati 46%

Abraxane’iga ravitud patsientidest ning kolmel juhul oli see raskekujuline (Hb < 8 g/dl). Lümfopeeniat täheldati 45% patsientidest.

Närvisüsteemi häired

Neurotoksilisuse sagedus ja raskus oli Abraxane’iga ravitud patsientidel üldiselt annusest sõltuv.

Perifeerset neuropaatiat (enamasti 1. või 2. astme sensoorne neuropaatia) täheldati 68% Abraxane’iga ravitud patsientidest, sellest 10% oli 3. raskusastmega ja 4. astme juhte ei olnud.

Seedetrakti häired

Iiveldus tekkis 29% patsientidest ja kõhulahtisus 25% patsientidest.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Alopeetsiat täheldati > 80% Abraxane’iga ravitud patsientidest. Enamik alopeetsiajuhte tekkis vähem kui ühe kuu jooksul ravi alustamisest Abraxane’iga. Enamikul patsientidest, kellel tekib alopeetsia, tekib eeldatavalt märgatav juuste väljalangemine ≥ 50%.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Artralgia tekkis 32% Abraxane’iga ravitud patsientidest ja 6% juhtudest oli see raskekujuline. Müalgia tekkis 24% Abraxane’iga ravitud patsientidest ja 7% juhtudest oli see raskekujuline. Sümptomid olid

harilikult mööduvad, tekkides tavaliselt kolme päeva jooksul pärast Abraxane’i manustamist ja möödudes ühe nädala jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteeniast/väsimusest teatati 40% patsientidest.

Pankrease adenokartsinoom (Abraxane’i manustamine kombinatsioonis gemtsitabiiniga)

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimeid hinnati 421 patsiendil, kes said kombinatsioonravi Abraxane’i ja gemtsitabiiniga, ning

402 patsiendil, kes said monoravi gemtsitabiiniga, pankrease adenokartsinoomi esmavaliku süsteemse ravi III faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga avatud uuringus. Tabelis 7 on loetletud Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saavatel pankrease adenokartsinoomiga patsientidel hinnatud kõrvaltoimed.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, millest teatati Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi korral (N

= 421)

Infektsioonid ja

Sage: sepsis, kopsupõletik, suuõõne kandidoos

infestatsioonid

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage: neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia

Sage: pantsütopeenia

häired

Aeg-ajalt: trombootiline trombotsütopeeniline purpur

 

 

 

Ainevahetus- ja

Väga sage: dehüdratsioon, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia

toitumishäired

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: unetus, depressioon

Sage: ärevus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage: perifeerne neuropaatia1, düsgeusia, peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt: näonärvihalvatus

 

 

 

Silma kahjustused

Sage: suurenenud pisaravool

Aeg-ajalt: tsüstjas maakula ödeem

 

 

 

Südame häired

Sage: südame paispuudulikkus, tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon, hüpertensioon

 

 

Respiratoorsed, rindkere

Väga sage: düspnoe, ninaverejooks, köha

Sage: pneumoniit2, ninakinnisus

ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: kõrikuivus, ninakuivus

 

 

Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhuvalu,

Seedetrakti häired

valu ülakõhus

 

Sage: stomatiit, soole obstruktsioon, koliit, suukuivus

 

 

Maksa ja sapiteede

Sage: kolangiit

häired

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage: alopeetsia, lööve

kahjustused

Sage: kihelus, nahakuivus, küünte häired, õhetus

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage: jäsemevalu, artralgia, müalgia

kahjustused

Sage: lihasnõrkus, luuvalu

 

 

Neerude ja kuseteede

Sage: äge neerupuudulikkus

häired

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom

 

 

Üldised häired ja

Väga sage: väsimus, perifeerne ödeem, püreksia, asteenia, külmavärinad

manustamiskoha

Sage: infusioonikoha reaktsioon

reaktsioonid

 

 

 

Uuringud

Väga sage: kaalulangus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus

Sage: aspartaataminotransferaassi aktiivsuse tõus, vere bilirubiinitaseme

 

 

tõus, vere kreatiniinitaseme tõus

 

 

MedDRA = ravimijärelevalve meditsiinisõnastik; SMQ = standardiseeritud MedDRA päring; SMQ on mitme MedDRA eelistatava termini rühm meditsiinilise mõiste väljendamiseks.

1Perifeerset neuropaatiat hinnati standardiseeritud MedDRA päringu (laiem määratlus) põhjal.

2Pneumoniiti hinnati interstitsiaalse kopsuhaiguse SMQ (laiem määratlus) põhjal.

Selles III faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga avatud uuringus esines 30 päeva jooksul pärast uuringuravimi viimast annust surmaga lõppenud kõrvaltoimeid 4% Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi kasutanud patsientidest ja 4% gemtsitabiini monoravi saanud patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgmised on kõige sagedamad ja tähtsamad kõrvaltoimed metastaatilise pankrease adenokartsinoomiga 421 patsiendil, kes said raviks 125 mg/m2 Abraxane’i kombinatsioonis gemtsitabiiniga annuses 1000 mg/m2, mida manustati III faasi kliinilises uuringus iga 28-päevase tsükli 1, 8. ja 15. päeval.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Tabelis 8 on esitatud laboratoorsetes analüüsides esinenud hematoloogiliste kõrvalekallete esinemissagedus ja raskusaste Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsiooniga või gemtsitabiiniga ravitud patsientidel.

Tabel 8: Hematoloogilised kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides pankrease adenokartsinoomi uuringus

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemtsitabiin

 

gemtsitabiin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.–4. aste

3.–4. aste

1.–4. aste

3.–4. aste

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Aneemiaa,b

Neutropeenia a,b

Trombotsütopeeniab,c

aAbraxane’i/gemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 405 patsienti

bGemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 388 patsienti

cAbraxane’i/gemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 404 patsienti

Perifeerne neuropaatia

Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli mediaanne aeg 3. astme perifeerse neuropaatia esmakordse tekkimiseni 140 päeva. Mediaanne aeg taastumiseni vähemalt

1. astmeni oli 21 päeva ja mediaanne aeg taastumiseni perifeerse neuropaatia 3. astmelt astmeni 0 või 1. oli 29 päeva. Perifeerse neuropaatia tõttu ravi katkestanud patsientidest oli 44% (31 patsienti 70-st) võimalik jätkata ravi Abraxane’i vähendatud annusega. Mitte ühelgi Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsiendil ei tekkinud 4. astme perifeerset neuropaatiat.

Sepsis

Sepsisest koos neutropeeniaga või ilma teatati 5% patsientidest, kes said kombinatsioonravi Abraxane’i ja gemtsitabiiniga pankrease adenokartsinoomi uuringus. Oluliste soodustavate teguritena määratleti pankreasevähi kui põhihaiguse tüsistused, eelkõige sapiteede obstruktsioon või sapiteede

stendi olemasolu. Kui patsiendil tekib palavik (olenemata neutrofiilide arvust), tuleb alustada ravi laia spektriga antibiootikumidega. Febriilse neutropeenia korral tuleb lükata Abraxane’i ja gemtsitabiini manustamine edasi kuni palaviku kadumiseni ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni

≥ 1500 rakku/mm3, mil tuleb ravi jätkata vähendatud annuse tasemega (vt lõik 4.2).

Pneumoniit

Pneumoniidist teatati sagedusega 4% Abraxane’i kasutamisel kombinatsioonis gemtsitabiiniga. Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidel teatatud 17 pneumoniidi juhust lõppesid 2 surmaga. Patsiente tuleb pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.

Pärast nakkusliku etioloogia välistamist ja pneumoniidi diagnoosimist tuleb lõpetada ravi Abraxane’i ja gemtsitabiiniga ning alustada kohe asjakohast ravi ja toetavate meetmete rakendamist (vt lõik 4.2).

Mitteväikerakk-kopsuvähk (Abraxane’i manustamine kombinatsioonis karboplatiiniga)

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 9 on loetletud kõrvaltoimed seoses Abraxane’i manustamisega kombinatsioonis karboplatiiniga.

Tabel 9: Kõrvaltoimed, millest teatati Abraxane’i ja karboplatiini kombinatsioonravi korral

(N = 514)

Infektsioonid ja

Sage: kopsupõletik, bronhiit, ülemiste hingamisteede infektsioon,

infestatsioonid

kuseteede infektsioon

 

Aeg-ajalt: sepsis, suuõõne kandidiaas

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage: neutropeenia1, trombotsütopeenia1, aneemia1, leukopeenia1

häired1

 

 

Sage: febriilne neutropeenia, lümfopeenia

 

Aeg-ajalt: pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkus ravimi suhtes, ülitundlikkus

Ainevahetus- ja

Väga sage: söögiisu vähenemine

toitumishäired

 

 

Sage: dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage: unetus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: perifeerne neuropaatia2

 

Sage: düsgeusia, peavalu, pööritustunne

Silma kahjustused

Sage: hägune nägemine

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon, hüpertensioon

 

Aeg-ajalt: õhetus

Respiratoorsed, rindkere

Väga sage: düspnoe

ja mediastiinumi häired

 

 

Sage: hemoptüüs, ninaverejooks, köha

 

Aeg-ajalt: pneumoniit3

Seedetrakti häired

Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

 

Sage: stomatiit, düspepsia, kõhuvalu, düsfaagia

Maksa- ja sapiteede

Sage: hüperbilirubineemia

häired

 

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage: lööve, alopeetsia

kahjustused

 

 

Sage: sügelus, küünte kahjustus

 

Aeg-ajalt: naha eksfoliatsioon, allergiline dermatiit, nõgestõbi

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage: artralgia, müalgia

kahjustused

 

 

Sage: seljavalu, jäsemevalu, lihas-skeleti valu

Üldised häired ja

Väga sage: kurnatus, asteenia, perifeerne turse

manustamiskoha

 

reaktsioonid

Sage: palavik,valu rinnus

 

Aeg-ajalt: limaskestapõletik, ekstravasatsioon infusioonikohal, põletik

 

infusioonikohal, lööve infusioonikohal

Uuringud

Sage: alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, alkaalse fosfataasi taseme

 

tõus veres, kehakaalu langus

MedDRA = ravimijärelevalve meditsiinisõnastik: SMQ = standardiseeritud MedDRA päring

1Laboratoorsete hindamiste põhjal: müelosupressiooni maksimaalne aste (ravitud populatsioon)

2Perifeerset neuropaatiat hinnati neuropaatia SMQ (laiem määratlus) põhjal

3Pneumoniiti hinnati interstitsiaalse kopsuhaiguse SMQ (laiem määratlus) põhjal

Abraxane’i ja karboplatiiniga ravitud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli mediaanne aeg raviga seotud 3. astme perifeerse neuropaatia esmakordse tekkimiseni 121 päeva ja mediaanne aeg raviga seotud 3. astme perifeerse neuropaatia paranemiseni 1. astmeni oli 38 päeva. 4. astme perifeerset neuropaatiat mitte ühelgi Abraxane’i ja karboplatiiniga ravitud patsiendil ei tekkinud.

Aneemiast ja trombotsütopeeniast teatati sagedamini Abraxane’i ravirühmas kui Taxoli rühmas

(vastavalt 54% versus 28% ja 45% versus 27%).

Patsientide poolt teatatud taksaantoksilisust hinnati vähiravi funktsionaalse hindamise (FACT)- taksaani küsimustiku 4 alamskaala abil. Korduvate mõõtmiste analüüsi kasutades olid tulemused kolme alamskaala puhul neljast (perifeerne neuropaatia, käte/jalgade valu ja kuulmine) Abraxane’i ja karboplatiini rühmas paremad (p ≤ 0,002). Neljanda alamskaala (turse) puhul ravirühmade vahel erinevusi ei olnud.

Turuletulekujärgsed kogemused

Abraxane’i turuletulekujärgse seire käigus on teatatud kraniaalnärvi ja häälepaelte halvatuse juhtudest ning harvad teated rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Ravi ajal Abraxane’iga on harva teatatud nägemisteravuse langusest, tingituna tsüstjast kollatähni tursest. Tsüstja kollatähni turse diagnoosimisel tuleb ravi Abraxane’iga katkestada.

Abraxane’i jätkuva seire käigus on teatatud palmoplantaarsest erütrodüsesteesiatest mõnedel varem kapetsitabiini kasutanud patsientidel. Kuna nendest juhtudest on teatatud vabatahtlikult kliinilise praktika käigus, ei ole võimalik esinemissageduse kohta täpseid arvestusi teha ega kinnitada juhtude põhjuslikku seost.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise antidooti ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi peab olema suunatud peamiste eeldatavate toksiliste tagajärgede leevendamisele, milleks on luuüdi supressioon, mukosiit ja perifeerne neuropaatia.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD01

Toimemehhanism

Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja depolümerisatsiooni ära hoides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabiliseerimise tulemusena pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalset dünaamilist reorganiseerumist, mis on vajalik interfaasi toimumiseks ja raku mitootilisteks funktsioonideks. Lisaks sellele indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ja mikrotuubulite mitmeid kahjustusi mitoosi ajal.

Abraxane sisaldab inimese seerumi albumiini/paklitakseeli ligikaudu 130 nm suuruseid nanoosakesi, milles paklitakseel sisaldub mittekristalsel, amorfsel kujul. Pärast intravenoosset manustamist jagunevad nanoosakesed kiiresti ligikaudu 10 nm suurusteks lahustuvateks albumiiniga seotud paklitakseeli kompleksideks. Teatakse, et albumiin vahendab plasma koostisosade endoteliaalset kaveolaarset transtsütoosi ja in vitro uuringud näitasid, et albumiini sisaldumine Abraxane’is soodustab paklitakseeli transportimist endoteliaalsetesse rakkudesse. Hüpoteesi kohaselt vahendab seda soodustatud transendoteliaalset kaveolaarset transporti gp-60 albumiini retseptor ning paklitakseel akumuleerub tuumori piirkonda paremini tänu albumiini siduvale tsüsteiinirikkale erituvale happelisele valgule.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnavähk

Abraxane’i kasutamist metastaatilise rinnavähi ravis toetavad andmed 106 patsiendi kohta, kes osalesid kahes ühe ravirühmaga, avatud uuringus ja andmed 454 patsiendi ravi kohta randomiseeritud, III faasi võrdlusuuringus. Teave on esitatud allpool.

Ühe ravirühmaga avatud uuringud

Ühes uuringus manustati Abraxane’i 30 minutit kestnud infusioonina annuses 175 mg/m2

43 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Teises uuringus kasutati annust 300 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina 63 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Patsiente raviti ilma eelneva steroidravita ega plaanilise G-CSF toetuseta. Ravitsüklit manustati 3-nädalaste intervallidega. Kõik patsientide ravivastuse määrad olid vastavalt 39,5% (95% usaldusvahemik: 24,9% - 54,2%) ja 47,6% (95% usaldusvahemik: 35,3% - 60,0%). Keskmine aeg haiguse progressioonini oli 5,3 kuud

(175 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,6 – 6,2 kuud ja 6,1 kuud (300 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,2 - 9,8 kuud).

Randomiseeritud võrdlev uuring

See mitmekeskuseline uuring viidi läbi metastaatilise rinnavähiga patsientidega, keda raviti iga 3 nädala järel paklitakseeli monoteraapiaga, mida manustati lahustipõhise paklitakseeli 175 mg/m2 3 tundi kestnud infusioonina, millele eelnes ülitundlikkust ärahoidva ravimi manustamine (N = 225), või Abraxane’i 260 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina ilma eelravimita (N = 229).

64% patsientidest oli uuringuga liitumisel halvenenud jõudlus (ECOG staatus 1 või 2); 79% oli siseelundite metastaasid ning 76% oli >3 metastaasi. 14% patsientidest ei olnud varem keemiaravi saanud; 27% olid saanud keemiaravi ainult adjuvantravina, 40% metastaatilise haiguse raviks ja 19% nii metastaatilise haiguse kui ka adjuvantraviks. Viiekümne üheksale protsendile manustati uuringuravimit teise rea ravina või edasise ravina. Seitsekümmend seitse protsenti patsientidest oli varem saanud ravi antratsükliinidega.

Üldise ravivastuse määrad ja haiguse progresseerumise aeg ning progressioonivaba elulemus ja esmast ravi saanud patsientide elulemus on ära toodud allpool.

Tabel 10: Üldine ravivastuse määr, mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni ja progressioonivaba elulemus, vastavalt uurija hinnangule

Efektiivsuse muutuja

Abraxane

Lahustipõhine paklitakseel

p-väärtus

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Ravivastuse määr [95% usaldusvahemik] (%)

 

 

 

>esimese rea ravi

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

* Mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni [95% usaldusvahemik] (nädalates)

 

> esimese rea ravi

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

* Mediaanne progressioonivaba elulemus [95% usaldusvahemik] (nädalates)

 

> esimese rea ravi

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

 

* Mediaanne [95% usaldusvahemik] (nädalates)

 

 

 

> esimese rea ravi

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

*Andmed põhinevad kliinilise uuringu aruandel: CA012-0 dateeritud lõplik lisa (23. märts 2005)

aHii-ruut test (chi-squared test)

bLogaritmiline astaktest (Log-rank test)

Ohutust hinnati kahesaja kahekümne üheksal patsiendil, keda raviti Abraxane’iga randomiseeritud, kontrollitud kliinilises ravimiuuringus. Neurotoksilisust paklitakseeli suhtes hinnati paranemise alusel ühe taseme võrra patsientidel, kes kogesid 3. astme perifeerset neuropaatiat mis tahes ajal ravi jooksul.

Perifeerse neuropaatia loomulikku kulgu baastasemeni, mis on tingitud Abraxane’i kumulatiivsest toksilisusest pärast >6 ravikuuri, ei hinnatud ning see on teadmata.

Pankrease adenokartsinoom

Abraxane’i/gemtsitabiini võrdlemiseks gemtsitabiini monoraviga metastaatilise pankrease adenokartsinoomi esmavaliku ravina viidi läbi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud uuring 861 patsiendiga. Abraxane’i manustati patsientidele (N = 431) intravenoosse infusioonina 30...40 minuti jooksul annuses 125 mg/m2, millele järgnes gemtsitabiini intravenoosne infusioon 30...40 minuti jooksul annuses 1000 mg/m2 ja mida manustati iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Võrdlusravi rühma patsiendid (N = 430) said monoravi gemtsitabiiniga soovitatava annuse ja raviskeemi kohaselt. Ravi manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 431 pankrease adenokartsinoomiga patsiendist, kes randomiseeriti Abraxane’i ja gemtsitabiini kombinatsioonravi rühma, olid enamik (93%) valgenahalised, 4% mustanahalised ja 2% asiaadid. 16% oli sooritusvõime Karnofsky järgi (Karnofsky Performance Status, KPS) 100; 42% oli KPS 90; 35% oli KPS 80; 7% oli KPS 70 ja < 1% patsientidest oli KPS vähem kui 70. Südame- veresoonkonna haiguste kõrge riskiga, anamneesis perifeersete arterite haigusega ja/või sidekoe häiretega ja/või interstitsiaalse kopsuhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja.

Patsientide ravi mediaanne kestus oli Abraxane’i/gemtsitabiini rühmas 3,9 kuud ja gemtsitabiini rühmas 2,8 kuud. 32% Abraxane’i/gemtsitabiini rühma patsientidest said ravi 6 kuud või kauem, võrreldes 15% gemtsitabiini rühma patsientidest. Ravitud populatsioonis oli gemtsitabiini annuse mediaanne suhteline intensiivsus Abraxane’i/gemtsitabiini rühmas 75% ja gemtsitabiini rühmas 85%. Abraxane’i annuse mediaanne suhteline intensiivsus oli 81%. Abraxane’i/gemtsitabiini rühmas manustati suurem mediaanne kumulatiivne gemtsitabiini annus (11 400 mg/m2) kui gemtsitabiini rühmas (9000 mg/m2).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine ravivastuse määr (ORR); mõlemat hinnati sõltumatu keskse pimemeetodil radioloogilise läbivaatusega, kasutades RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumid) juhiseid (versioon 1.0).

Tabel 11: Efektiivsuse tulemused randomiseeritud uuringus pankrease adenokartsinoomi patsientidega (ravikavatsuslik populatsioon)

 

Abraxane

 

 

Gemtsitabiin

 

(125 mg/m2)/gemtsitabiin

 

(N = 430)

 

(N = 431)

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

Surmajuhtumite arv (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Mediaanne üldine elulemus,

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

kuud (95% usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% usaldusvahemik)a

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

P-väärtusb

 

< 0,0001

 

Elulemuse % (95%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

 

 

 

 

1 aasta

35% (29,7; 39,5)

 

 

22% (18,1; 26,7)

2 aastat

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

75. protsentiili üldine elulemus

14,8

 

 

11,4

(kuud)

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

Surm või progresseerumine, n

 

 

 

 

(%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Mediaanne progressioonivaba

 

 

 

 

elulemus, kuud (95%

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

HRA+G/G (95% usaldusvahemik)a

 

0,69 (0,581, 0,821)

 

P-väärtusb

 

< 0,0001

 

Üldine ravivastuse määr

 

 

 

 

Kinnitust leidnud täielik või

99 (23)

 

 

31 (7)

osaline üldine ravivastus, n (%)

 

 

 

 

 

 

95% usaldusvahemik

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

 

3,19 (2,178; 4,662)

 

P-väärtus (hii-ruut test)

 

< 0,0001

 

HRA+G/G = Abraxane’i+gemtsitabiini/gemtsitabiini riskisuhe, pA+G/pG = Abraxane’i+gemtsitabiini/gemtsitabiini ravivastuse esinemissagedus

astratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudel

bstratifitseeritud logaritmiline astaktest, stratifitseeritud geograafiliste piirkondade järgi (Põhja- Ameerika võrreldes teistega), KPS (70–80 versus 90–100) ja maksa metastaaside olemasolu (jah või ei).

Üldine elulemus paranes Abraxane’i/gemtsitabiini rühma patsientidel statistiliselt olulisel määral, võrreldes gemtsitabiini monoraviga; mediaanne üldine elulemus pikenes 1,8 kuu võrra, üldine suremusrisk vähenes 28%, 1 aasta elulemus paranes 59% ja 2 aasta elulemusmäär 125%.

Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Elulemuse esinemissagedus

1,0

 

ABRAXANE+gemtsitabiin

0,9

gemtsitabiin

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

(Riskiga pts)

ABX/GEM:

GEM:

Aeg (kuud)

Ravi mõju osas üldisele elulemusele olid Abraxane’i/gemtsitabiini rühma tulemused paremad enamikus eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades (sealhulgas sugu, KPS, geograafiline piirkond, pankreasevähi esmane paiknemine, staadium diagnoosimisel, maksametastaaside olemasolu, peritoneaalse kartsinomatoosi olemasolu, eelnev Whipple’i protseduur, sapiteede stendi olemasolu ravi algul, kopsumetastaaside olemasolu ja metastaasikohtade arv). Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli Abraxane’i/gemtsitabiini ja gemtsitabiini rühmas elulemuse riskisuhe (HR) 1,08 (95% usaldusvahemik

0,653; 1,797). Normaalse ravieelse CA 19-9 tasemega patsientidel oli elulemuse riskisuhe 1,07 (95% usaldusvahemik 0,692; 1,661).

Abraxane’i/gemtsitabiini rühma patsientide progressioonivaba elulemus paranes statistiliselt oluliselt, võrreldes gemtsitabiini monoraviga: mediaanne progressioonivaba elulemus pikenes 1,8 kuud.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud uuring hõlmas 1052 patsienti IIIb/IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, kes ei olnud saanud keemiaravi. Uuringus võrreldi Abraxane’i kombinatsioonis karboplatiiniga ja lahustipõhist paklitakseeli kombinatsioonis karboplatiiniga esmavaliku ravina kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Rohkem kui 99% patsientidest oli jõudlus 0 või 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) määratluse alusel. uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli olemasolev ≥ 2 astme neuropaatia või ükskõik millist tähtsamat elundisüsteemi hõlmavaid tõsiseid meditsiinilisi riskitegureid. Abraxane’i manustati patsientidele (N = 521) iga 21-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval annuses 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutamata eelravi steroididega ja profülaktikat granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga. Karboplatiini manustamist alustati kohe pärast Abraxane’i manustamise lõpetamist ning seda manustati annuses AUC = 6 mg•min/ml intravenoosselt ainult iga 21-päevase tsükli 1. päeval. Lahustipõhist paklitakseeli manustati patsientidele (N = 531) annuses 200 mg/m2 intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul standardse eelraviga, ning seejärel manustati karboplatiini intravenoosselt annuses AUC = 6 mg•min/ml. Igat ravimit manustati iga 21-päevase tsükli 1. päeval. Mõlemas uuringurühmas manustati ravimit kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsientide mediaanne ravitsüklite arv mõlemas uuringurühmas oli 6.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr, määratletuna patsientide osakaaluna, kes saavutasid objektiivse tõendatud täieliku ravivastuse või osalise ravivastuse sõltumatu keskse pimendatud radioloogilise läbivaatuse põhjal, kasutades RECIST (versioon 1.0) kriteeriume.

Abraxane’i/karboplatiini rühma patsientidel oli üldine ravivastuse määr oluliselt kõrgem, võrreldes kontrollrühma patsientidega: 33% versus 25%, p = 0,005 (tabel 12). Üldine ravivastuse määr erines oluliselt Abraxane’i ja karboplatiini kombinatsioonravi rühma patsientide ja kontrollrühma patsientide vahel, kellel oli histoloogiliselt lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk (N = 450, 41% vs 24%,

p < 0,001), kuid see erinevus ei kajastunud progresseerumisvaba elulemuse ega üldise elulemuse erinevusena. Histoloogiliselt mittelamerakulise kasvajaga patsientidel üldine ravivastuse määr ravirühmade vahel ei erinenud (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808).

Tabel 12: Ravivastuse üldine esinemissagedus mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud uuringus (ravikavatsuslik populatsioon)

 

Abraxane

Lahustipõhine

 

(100 mg/m2

paklitakseel

 

nädalas)

(200 mg/m2 iga 3 nädala

 

+ karboplatiin

järel) + karboplatiin

Efektiivsuse parameeter

(N = 521)

(N = 531)

Üldine ravivastuse määr (sõltumatu hinnang)

 

 

Tõendatud täielik või osaline üldine ravivastus, n (%)

170 (33%)

132 (25%)

95% CI (%)

28,6; 36,7

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% CI)

1,313 (1,082; 1,593)

P-väärtusa

 

0,005

CI = usaldusvahemik; HRA/T = Abraxane’i/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini riskisuhe; pA/pT = Abraxane’i/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini ravivastuse määrade suhe.

a P-väärtus põhineb hii-ruut testil.

Progresseerumisvaba elulemus (pimemeetodil radioloogilise hinnangu põhjal) ja üldine elulemus kahe ravirühma vahel statistiliselt olulisel määral ei erinenud. Tehti saamaväärsuse analüüs progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta, kasutades eelnevalt määratletud 15% samaväärsuse määra. Progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse osas oli samaväärsuse kriteerium täidetud, nendega seotud riskisuhete 95% usaldusvahemiku ülempiir oli vähem kui 1,176 (tabel 13).

Tabel 13: Progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse mittehalvemuse analüüsid mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud uuringus (ravikavatsuslik populatsioon)

 

 

Abraxane

Lahustipõhine

 

 

(100 mg/m2

pallitakseel

 

 

nädalas)

(200 mg/m2 iga 3 nädala

 

 

+ karboplatiin

järel) + karboplatiin

Efektiivsuse parameeter

 

(N = 521)

(N = 531)

Progresseerumisvaba elulemusa (sõltumatu hinnang)

 

 

Surm või progresseerumine, n (%)

 

429 (82%)

442 (83%)

Mediaanne progresseerumisvaba elulemus, kuud

 

 

 

(95% CI)

 

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% usaldusvahemik)

 

0,949 (0,830, 1,086)

Üldine elulemus

 

 

Surmajuhtumite arv, n (%)

 

360 (69%)

384 (72%)

Mediaanne üldine elulemus, kuud (95% CI)

 

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% CI)

 

0,922 (0,797; 1,066)

CI = usaldusvahemik; HRA/T = Abraxane’i/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini riskisuhe; pA/pT =

Abraxane’i/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini ravivastuste määrade suhe.

a Tulenevalt EMA metoodilistest kaalutlustest progresseerumisvaba elulemuse tulemusnäitaja suhtes ei kasutatud tsenseerimisel puuduvaid andmeid ega järgnevalt alustatud uut ravi

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Abraxane’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta metastaatilise rinnavähi, pankrease adenokartsinoomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi ravis (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2Farmakokineetilised omadused

Paklitakseeli farmakokineetikat on uuritud kliinilistes uuringutes Abraxane’i 30-minutilise ja 180- minutilise infusiooni puhul annustega 80 kuni 375 mg/m2. Paklitakseeli süsteemne saadavus (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenes lineaarselt 2653-lt kuni 16 736 ng.h/ml pärast annuste 80 kuni 300 mg/m2 manustamist.

Uuringus kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidega võrreldi paklitakseeli farmakokineetilisi omadusi pärast Abraxane’i intravenoosset manustamist 260 mg/m2 30 minuti jooksul lahustipõhise paklitakseeli annusega 175 mg/m2, mida manustati 3 tunni jooksul. Mittekambrilise farmakokineetilise analüüsi põhjal oli paklitakseeli plasmakliirens Abraxane’iga kiirem (43%) kui pärast lahustipõhise paklitakseeli süstimist ning selle jaotusruumala oli samuti suurem (53%). Lõplikes poolväärtusaegades erinevusi ei olnud.

Korduvmanustamise uuringus 12 patsiendiga, kellele manustati Abraxane’i intravenoosselt annuses

260 mg/m2, varieerus AUC samal patsiendil 19% (vahemikus 3,21%...37,70%). Paklitakseeli akumulatsiooni mitme ravikuuri tulemusena ei esinenud.

Jaotumine

Pärast Abraxane’i manustamist soliidtuumoritega patsientidele jaotub paklitakseel ühtlaselt vererakkudesse ja -plasmasse ning seondub suurel määral vereplasma valkudega (94%).

Paklitakseeli seondumist valkudega pärast Abraxane’i manustamist hinnati ultrafiltratsiooni teel sama patsiendi võrdlusuuringus. Vaba paklitakseeli fraktsioon oli Abraxane’i kasutamisel oluliselt suurem

(6,2%) kui lahustipõhise paklitakseeli kasutamisel (2,3%). Selle tulemuseks oli seondumata paklitakseeli süsteemne saadavus Abraxane’iga oluliselt kõrgem kui lahustipõhise paklitakseeliga, kuigi üldine süsteemne saadavus on võrreldav. See võib tuleneda asjaolust, et paklitakseel ei jäänud kinni kremofoor EL mitsellidesse, nagu see juhtub lahustil põhineva paklitakseeliga. Avaldatud kirjanduse põhjal näitasid in vitro inimese seerumvalkudega seondumise uuringud, milles kasutati paklitakseeli kontsentratsioonides 0,1 kuni 50 µg/ml, et tsimetidiin, ranitidiin, deksametasoon ega difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli seondumist valkudega.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on kogu jaotusruumala ligikaudu 1741 l; suur jaotusruumala viitab paklitakseeli ulatuslikule jaotumisele väljaspool veresooni ja/või kudedega seondumisele.

Biotransformatsioon ja eritumine

Avaldatud in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomide ja koeproovidega näitavad, et paklitakseel metaboliseerub peamiselt 6-hüdroksüpaklitakseeliks ja kaheks vähemoluliseks metaboliidiks, st 3’-p-hüdroksüpaklitakseeliks ja 6-3’-p-dihüdroksüpaklitakseeliks. Nende hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad CYP2C8, CYP3A4 ja vastavalt ka isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4.

Pärast Abraxane’i 30-minutilist infusiooni annuses 260 mg/m2 metastaatilise rinnavähiga patsientidele, moodustas uriiniga muutumatult eritunud toimeaine kumulatiivne keskmine väärtus 4% manustatud koguannusest; vähem kui 1% eritus metaboliitidena, 6-hüdroksüpaklitakseeli ja 3’-p-hüdroksüpaklitakseelina, mis viitab ulatuslikule mitterenaalsele puhastumisele. Paklitakseel eritub põhiliselt sapiga pärast metabolismi maksas.

Kliinilises annusevahemikus 80 kuni 300 mg/m2 on paklitakseeli keskmine plasmakliirens vahemikus 13 kuni 30 l/h/m2 ja keskmine lõplik poolväärtusaeg vahemikus 13 kuni 27 tundi.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju Abraxane’i populatsiooni farmakokineetikale uuriti kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel. See analüüs hõlmas normaalse maksatalitlusega (n = 130) ning olemasoleva kerge (n = 8), mõõduka (n = 7) või raske (n = 5) maksakahjustusega (Ameerika Ühendriikide Riikliku Vähiinstituudi elundite talitlushäirete töörühma kriteeriumite järgi) patsiente. Tulemused näitavad, et kerge maksakahjustus (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normvahemiku ülemise piiri) ei avalda kliiniliselt olulist mõju paklitakseeli farmakokineetikale. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 3 x normvahemiku ülemise piiri) või raske (üldbilirubiin > 3 kuni ≤ 5 x normvahemiku ülemise piiri) maksakahjustusega patsientidel väheneb paklitakseeli maksimaalne eritumismäär 22% kuni 26% ning suureneb paklitakseeli keskmine AUC ligikaudu 20%, võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega. Maksakahjustus ei mõjuta paklitakseeli Cmax keskmist väärtust. Lisaks on paklitakseeli eritumine pöördvõrdeline üldbilirubiinitasemega ja võrdeline seerumi albumiinitasemega.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et Abraxane’i annuste kohandamisel vastavalt süsteemsele saadavuselele puudub maksatalitluse (hinnatuna ravieelse albumiini või üldbilirubiini põhjal) ja neutropeeniaga.

Puuduvad farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kellel üldbilirubiin on > 5 x normvahemiku ülemise piiri, ja pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas normaalse neerutalitlusega (n = 65) ning olemasoleva kerge (n = 61), mõõduka (n = 23) või raske (n = l) neerukahjustusega patsiente (Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti 2010. aasta soovituslike kriteeriumite esialgse variandi järgi). Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 90 ml/min) ei avalda kliiniliselt olulist mõju paklitakseeli maksimaalsele eritumismäärale ja süsteemsele saadavusele (AUC ja Cmax) . Raske neerukahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Eakad

Abraxane’i populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas patsiente vanuses 24 kuni 85 aastat ning näitab, et vanus ei mõjuta oluliselt paklitakseeli maksimaalset eritumismäära ja süsteemset kontsentratsiooni (AUC ja Cmax) .

Kaugelearenenud soliidtuumoriga 125 patsiendi andmete farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et ≥ 65-aastastel patsientidel võib olla suurem soodumus neutropeenia tekkeks esimese ravitsükli jooksul, kuigi vanus paklitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas ei mõjuta.

Teised loomupärased tegurid

Abraxane’i populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et sugu, rass (aasia või europiidne) ning soliidtuumori tüüp ei mõjuta paklitakseeli süsteemset saadavust (AUC and Cmax) kliiniliselt olulisel määral. Paklitakseeli AUC oli 50 kg kaaluvatel patsientidel ligikaudu 25% madalam kui 75 kg kaaluvatel patsientidel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeenset toimet ei ole uuritud. Avaldatud teadete põhjal, milles arvestati farmakodünaamilist toimemehhanismi, on paklitakseel kliinilistes annustes potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline aine. Nii in vitro (inimese lümfotsüütide kromosoomihälbed) kui ka in vivo (hiire mikrotuuma katsed) on paklitakseel osutunud klastogeenseks. Paklitakseel on osutunud genotoksiliseks in vivo (mikrotuuma katse hiirtel), aga ei tekitanud mutageensust Ames’i katses ega hiina hamstri munasarja/hüpoksantiin-guaniin-fosforibosüültransferaasi (CHO/HGPRT) geenimutatsiooni katses.

Paklitakseeli annused, mis on väiksemad kui inimestele antav raviannus, on osutunud rottidel viljakust vähendavaks ja fetotoksiliseks. Loomkatsed Abraxane’iga näitasid pöördumatut toksilist mõju isasloomade reproduktiivorganitele kliiniliselt olulistes kogustes.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Inimalbumiini lahus (sisaldab naatriumi, naatriumkaprülaati ja N-atsetüül-DL- trüptofanaati).

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat

Lahustatud suspensiooni stabiilsus viaalis

Pärast esimest lahustamist tuleb suspensioon kohe infusioonikotti üle viia. Siiski on tõestatud keemilist ja füüsikalist stabiilsust 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C originaalpakendis ja ereda valguse eest kaitstult. Tolmu- ja bakterivabas ruumis võib kasutada alternatiivset kaitset valguse eest.

Lahustatud suspensiooni stabiilsus infusioonikotis

Pärast lahustamist tuleb lahustatud suspensioon infusioonikotis kohe ära kasutada. Tõestatud on siiski keemilist ja füüsikalist stabiilsust 8 tundi temperatuuril kuni 25°C.

6.4Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid

Hoida viaal karbis. Hoida valguse eest kaitstult. Sügavkülmutamine ega jahutamine ravimi stabiilsust ei mõjuta. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Lahustatud suspensioon

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml viaal (1. tüüpi klaas) korgiga (butüülkumm), välissulguriga (alumiinium), sisaldab 100 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

100 ml viaal (1. tüüpi klaas) korgiga (butüülkumm), välissulguriga (alumiinium), sisaldab 250 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

Pakis on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamise ettevalmistamine ja ettevaatusabinõud

Paklitakseel on tsütotoksiline vähiravim ja nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul tuleb

Abraxane’i käsitsemisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitseriietust. Suspensiooni sattumisel nahale tuleb nahk kohe ja põhjalikult seebi ja veega puhtaks pesta. Aine sattumisel limaskestadele tuleb limaskestad kohe rohke veega loputada. Abraxane’i peab valmistama ja manustama ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemise alal küllaldase väljaõppe saanud personal.

Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi Abraxane’i käsitseda.

Ekstravasatsiooni tekkimise võimaluse tõttu on ravimi manustamise ajal soovitatav hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltratsiooni suhtes. Abraxane’i infusiooni piiramine 30 minutiga, nagu ette nähtud, vähendab infusiooniga seotud reaktsioonide tõenäosust.

Preparaadi lahustamine ja manustamine

Abraxane’i turustatakse steriilse lüofiliseeritud pulbrina, mis tuleb enne kasutamist lahustada. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml suspensiooni 5 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

100 mg viaal: steriilse süstlaga peab Abraxane’i viaali aeglaselt, 1 minuti jooksul süstima 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust.

250 mg viaal: steriilse süstlaga peab Abraxane’i viaali aeglaselt, 1 minuti jooksul süstima 50 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust.

Lahus peaks nirisema mööda viaali siseseina. Lahust ei tohi süstida otse pulbrisse, sest see tekitab vahtu.

Pärast vedeliku lisamist peab viaal seisma vähemalt 5 minutit, tagamaks pulbri piisavat niiskumist. Seejärel tuleks viaali õrnalt ja aeglaselt keerata ja/või ümber pöörata vähemalt 2 minutit kuni kogu pulber on täielikult lahustunud. Vahu tekitamist tuleb vältida. Kui tekib vahtu või klompe, laske lahusel vähemalt 15 minutit seista, kuni vaht on alanenud.

Valmis suspensioon peab olema piimjas ja homogeenne ning selles ei tohi olla nähtavat sadet. Valmis suspensioonis võib tekkida mõningat setet. Kui on näha sadet või setet, tuleb viaali õrnalt tagurpidi pöörata, et tagada suspensiooni täielik taastumine enne manustamist.

Kontrollige viaalis sisalduvat suspensiooni osakeste sisaldumise suhtes. Ärge manustage valmistatud suspensiooni, kui viaalis on näha osakesi.

Tuleb arvutada patsiendile õige ja täpse annuse saamiseks (5 mg/ml suspensiooni) vajaminev kogus ja süstida lahustatud Abraxane’i sobiv kogus tühja steriilsesse polüvinüülkloriidist või muust materjalist intravenoossesse kotti.

Määrdeainena silikoonõli sisaldavate meditsiiniseadmete (nt süstalde ja i.v. kottide) kasutamisel

Abraxane’i lahustamiseks ja manustamiseks võib moodustada valgukiude. Nende kiudude manustamise vältimiseks manustage Abraxane’i infusioonikomplektiga, milles on 15 m filter. 15 m filtri kasutamine eemaldab kiud, kuid ei muuda lahustatud ravimi füüsikalisi ega keemilisi omadusi.

Väiksema kui 15 m avaga filtrite kasutamine võib põhjustada filtri ummistumist.

Spetsiaalsete di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) vabade lahuseanumate või manustamiskomplektide kasutamine ei ole Abraxane’i infusioonisuspensioonide valmistamiseks ja manustamiseks vajalik.

Pärast manustamist on soovitatav loputada infusioonisüsteemi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. jaanuar 2008. a.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. jaanuar 2013. a.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    retseptiravimite loetelu