Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Accofil 30 MÜ/0,5 ml süste- või infusioonilahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 60 miljonit ühikut (MÜ) (vastab 600 mikrogrammile [µg]) filgrastiimi.

Üks süstel sisaldab 30 MÜ (vastab 300 mikrogrammile) filgrastiimi 0,5 ml süste- või infusioonilahuses.

Filgrastiim on rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, mis on toodetud Escherichia coli (BL21) tüvel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli (E420)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Accofil on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (v.a krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel ja neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks. Accofil’i ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Accofil on näidustatud perifeerse vere vereloome tüvirakkude (PBPC) mobiliseerimiseks.

Accofil on näidustatud neutrofiilide arvu suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks raske kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastel või täiskasvanutel, kellel on neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≤ 0,5 x 109/l ning on esinenud raskeid või retsidiveeruvaid infektsioone.

Accofil on näidustatud püsiva neutropeenia (ANC ≤1,0 x 109/l) raviks kaugelearenenud HIV- infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Accofil’i tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, millel on kogemusi ravis granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud diagnostikavõimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamist.

Annustamine

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas. Accofil’i esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 230 mikrogrammi/m2 ööpäevas (4,0…8,4 mikrogrammi/kg ööpäevas).

Filgrastiimi igapäevane manustamine peab jätkuma senikaua, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide arv on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1-2 päeva pärast filgrastiimravi alustamist neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist. Kuid püsiva ravivastuse saavutamiseks ei tohi ravi filgrastiimiga lõpetada enne, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimravi enneaegne lõpetamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Filgrastiimi soovitatav annus on 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest keemiaravist on möödunud vähemalt 24 tundi tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi ja luuüdi infusioonist vähemalt 24 tundini jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:

 

Neutrofiilide absoluutarv

Filgrastiimi annuse kohandamine

 

Neutrofiilide absoluutarv > 1,0 x 109/l kolmel

Vähendada annust kuni 0,5 MÜ (5 µg)/kg

 

järjestikusel päeval

ööpäevas

 

Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel >

Lõpetada filgrastiimi manustamine

 

1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval

 

 

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul tasemeni < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi

 

annust uuesti suurendama vastavalt eespool kirjeldatule

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine

Patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeerse vere vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1,0 MÜ (10 μg)/kg ööpäevas 5-7 järjestikusel päeval. Leukafereesi ajad: sageli piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus 0,5 MÜ (5 μg)/kg ööpäevas nahaaluse süstena alates esimesest kemoteraapia järgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil neutrofiilide absoluutarv suureneb tasemelt < 0,5 x 109/l tasemeni > 5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne perifeerse vere tüvirakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks filgrastiimi 4-5 järjestikusel päeval subkutaanselt annuses 1,0 MÜ/kg ööpäevas (10 mikrogrammi/kg ööpäevas). Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel

Kaasasündinud neutropeenia

Soovitatav algannus on 1,2 MÜ (12 mikrogrammi)/kg ööpäevas ühe annusena või jagatuna mitmeks annuseks.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia

Soovitatav algannus on 0,5 MÜ (5 mikrogrammi)/kg ööpäevas ühe annusenavõi jagatuna mitmeks annuseks.

Annuse kohandamine: filgrastiimi manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arvu suurenemiseni püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline ravimi igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1-2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l ja 10 x 109/l. Kiiremat annuse suurendamise skeemi võib kaaluda raskete infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutas 97% ravile allunud patsientidest täieliku ravivastuse annusega 2,4 MÜ (24 μg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raske kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 MÜ (24 μg)/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

HIV-infektsiooniga patsiendid

Neutropeenia pöördumine

Soovitatav filgrastiimi algannus on 0,1 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (1 mikrogrammi/kg/ööpäevas), mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (4 mikrogrammi/kg/ööpäevas), kuni normaalne neutrofiilide arv on saavutatud ja püsib (ANC > 2,0 x 109/l). Kliinilistes uuringutes saadi nende annuste kasutamisel ravivastus enam kui 90% patsientidest, ning neutropeenia pöördumise mediaan oli 2 päeva. Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (10 mikrogrammi/kg/ööpäevas).

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleb kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 MÜ (300 mikrogrammi). Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati neutrofiilide

absoluutarvu > 2,0 x 109/l säilitamiseks 30 MÜ (300 mikrogrammi) manustamist 1-7 päeval nädalas; annustamissageduse mediaan oli kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks tasemel > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga teostatud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupiga läbi viidud ja seetõttu ei ole võimalik erijuhiseid annustamiseks anda.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raske neeru - või maksakahjustusega patsientidel tervetel indiviididel täheldatust, mistõttu ei ole antud juhtudel annuse kohandamine vajalik.

Raske kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lapsed

Kuuskümmend viis protsenti patsientidest, kellele manustati filgrastiimi raske neutropeenia uuringuprogrammis, olid alla 18-aastased. Selles vanuserühmas, kus enamus patsiente oli kaasasündinud neutropeeniaga, oli ravi efektiivsus ilmne. Puudusid erinevused ohutuse profiilis raske kroonilise neutropeenia ravi saanud lastel.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Soovitused lastele annustamise kohta on samad mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel.

Manustamisviis

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Filgrastiimi võib manustada üks kord päevas nahaaluse süstena või alternatiivina üks kord päevas intravenoosse infusioonina lahjenatuna 50mg/ml (5%) glükoosi lahuses 30 minuti jooksul. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6. Enamikul juhtudel on eelistatav subkutaanne manustamine. On mõningaid tõendeid uuringust ühekordse annuse manustamise kohta, et intravenoosse manustamise korral võib toime kestus lüheneda. Selle tulemuse kliiniline tähtsus korduvannuste puhul ei ole veel selge.Manustamisviisi valik sõltub konkreetsest kliinilisest situatsioonist. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 23 MU/m2/ööpäevas (230 mikrogrammi/m2/ööpäevas) või pigem 4-8,4 mikrogrammi/kg/ööpäevas).

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Filgrastiimi manustatakse lühiajalise intravenoosse infusioonina (30 minutit) või subkutaanse või intravenoosse püsiinfusioonina 24 tunni jooksul, kõigil juhtudel pärast lahjendamist 20 ml 5% glükoosilahusega (50 mg/ml). Täpsed juhised infusioonieelseks lahjendamiseks 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega vt lõik 6.6.

Patsiendid, kellel mobiliseeritakse perifeerse vere vereloome tüvirakke

Ainult filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks: Filgrastiimi võib manustada kas 24 tundi kestva nahaaluse püsiinfusioonina või nahaaluse süstena. Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks pärast müelosupressiivset kemoteraapiat:

Filgrastiimi tuleb manustada nahaaluse süstena.

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne allogeenset siirdamist

Filgrastiimi tuleb manustada nahaaluse süstena.

Patsiendid, kellel on raske krooniline neutropeenia

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: filgrastiimi manustatakse nahaaluse süstena.

Patsiendid, kellel on HIV-infektsioon

Neutropeenia pöördumiseks ja normaalse neutrofiilide arvu säilitamiseks HIV-infektsiooniga patsientidel, manustatakse filgrastiimi subkutaanselt

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi kehtestatud annuse ületamiseks.

Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või kellel täheldatakse leukeemia tekke märke.

Filgrastiim-ravi saanud patsientidel on teatatud ülitundlikkusest, sealhulgas anafülaktilisest reaktsioonist, mis esines ravimi esmakordsel kui korduval manustamisel. Filgrastiim-ravi tuleb püsivalt lõpetada, kui esineb kliiniliselt oluline ülitundlikkus. Mitte manustada filgrastiimi patsientidele, kellel on esinenud ülitundlikkust filgrastiimi või pegfilgrastiimi suhtes.

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, esineb immunogeensuse võimalikkus. Filgrastiimivastaste antikehade tekkemäär on üldiselt väike. Nagu kõigi bioloogiliste ravimite puhul, on ootuspärane seonduvate antikehad esinemine, kuid antud hetkel ei ole neid seostatud aktiivsuse neutraliseerimisega.

Erilised ettevaatusabinõud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) soodustada müeloidsete rakkude kasvu ja sarnast mõju võib näha mõnede mittemüeloidsete rakkude puhul.

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele filgrastiimi manustada ettevaatusega. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad [t (8; 21), t (15; 17) ja inv (16)].

Muud erilised ettevaatusabinõud

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui 6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud harva esinevatest pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest pneumooniast. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraadid või pneumoonia, võivad olla enam ohustatud. Hingamisteede nähtude tekkimine (köha, palavik ja hingeldus) koos kaasneva röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Filgrastiimi manustamine tuleb nendel juhtudel lõpetada ja võtta kasutusele vastavad ravimeetmed.

Pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist on teatatud kapillaarläbilaske sündroomist, millele on iseloomulikud hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel ilmnevad kapillaarläbilaske sündroomi sümptomid, tuleb hoolikalt jälgida ning neile tuleb tagada standardne sümptomaatiline ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi (vt lõik 4.8).

Erilised ettevaatusabinõud vähihaigete puhul

Peale filgrastiimi manustamist on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Mõnedel juhtudel lõppes põrnarebend surmaga. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel esineb vasakul pool ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Leukotsütoos

Vähem kui 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 MÜ/kg (3 mikrogrammi/kg) ööpäevas) ravitud patsientidest on täheldatud valgete vereliblede arvu 100 x 109/l või enam. Ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, pidades silmas raske leukotsütoosiga seotud võimalikke riske, peab leukotsüütide taset filgrastiimravi käigus regulaarselt kontrollima. Ravi filgrastiimiga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv suureneb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l. Kui filgrastiimi manustatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, tuleb juhtudel, kui leukotsüütide arv suureneb > 70 x 109/l, filgrastiimi manustamine lõpetada või annust vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase toime paranemine sel puhul on tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad viia suurenenud toksilisuseni, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja naha poolt (palun vt vastavate kemoterapeutikumide ravimi omaduste kokkuvõtet).

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Trombotsütopeenia ja aneemia tekke oht võib olla suurem, kuna võimalikud määratavad kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud perifeerse vere tüvirakkude mõjul.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu

võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud siirdamisega, on aeg-ajalt kirjeldatud vaskulaarseid häireid, sealhulgas oklusiivseid veenihaigusi ning vedelikumahu häireid.

Teatatud on transplantaat-peremehe vastu haiguse (GvHD) juhtudest ja surmajuhtudest patsientidel, kes on saanud G-CSFi pärast allogeenset luuüdi siirdamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on leitud mööduvaid kõrvalekldeid luukoe skaneerimisel. Seda tuleb silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud patsientidel, kellel teostatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine

Samas patsientide populatsioonis ei ole prospektiivseid randomiseeritud võrdlusuuringuid kahe soovitatava mobiliseerimismeetodi (filgrastiimi monoteraapia või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) kohta läbi viidud. Erinevused konkreetsete patsientide ja CD34+ rakkude laboratoorsete analüüside vahel raskendavad erinevate uuringute otsest võrdlemist. Seetõttu ei ole lihtne optimaalset meetodit soovitada. Mobiliseerimismeetodi valikul tuleb kaaluda konkreetse patsiendi üldisi ravieesmärke.

Eelnev kokkupuude tsütotoksiliste ainetega

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka (2,0 x 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on vereloome tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende mobilisatsiooni. Näiteks selliste ainete nagu melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või karmustiini (BCNU) manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust perifeerse vere tüvirakkude siirdamise järele, on soovitatav teostada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist sellistel patsientidel on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest metodoloogiast, seetõttu on erinevates laborites teostatud uuringute tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus 2,0 x 106-CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud andmetel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud minimaalkoguse suurendamisel näib taastumine olevat kiirem ja vastupidi.

Erilised ettevaatusabinõud tervetel doonoritel, kellel teostatakse perifeersese vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad tüvirakkude donatsiooni normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioossetele haigustele. Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi saanud patsientidel on väga sageli teatatud trombotsütopeenia esinemise juhtudest. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida trombotsüütide hulka.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuritud isikutest mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Neist kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 x 109/l, mille põhjuseks loeti leukafereesi. Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 x 109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi läbiviimist, kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere hüübimishäireid. Filgrastiimi manustamine tuleb katkestada või selle annust vähendada, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l. Perifeers vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks G- CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Tervetel doonoritel on G-CSF manustamise järgselt täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi . Nende muutuste tähtsus on teadmata. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse kasvajaklooni tekke ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja jälgida andmeid tüviraku doonorite kohta vähemalt 10 aastat, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on pärast G-CSF manustamist sageli teatatud asümptomaatilise splenomegaalia ja aeg-ajalt põrnarebendi tekkest. Mõnel juhul on põrnarebend lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb põrna suurust hoolikalt jälgida (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul).Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Normaalsetel doonoritel, on sageli teatatud düspnoest ja aeg-ajalt teistest pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha, kopsuverejooks, kopsuinfiltraadid ja hüpoksia).

Pulmonaalse kõrvaltoime olemasolul või kahtlusel tuleb kaaluda vajadust filgrastiim-ravi katkestada ning alustada asjakohase raviga.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Erilised ettevaatusabinõud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel

Vererakkude arv

Filgrastiimi saavatel patsientidel on sageli teatatud trombotsütopeenia esinemisest. Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (st trombotsüütide arv on püsivalt <100,000/mm3), peab kaaluma filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist. Ka muud vererakkude muutused,

sealhulgas aneemia ning müeloidsete eellasrakkude arvu mööduv suurenemine, nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raske kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda teistest hematoloogilistest haigustest, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos verevalemi ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda leidu on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimraviga on ebaselge. Ligikaudu 12%-l uuringu alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Kui raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel tekib normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimravi jätkamisega seotud riske ja kasu; MDS-i või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi filgrastiimiga katkestada. Praegu on ebaselge, kas raske kaasasündinud neutropeeniaga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud. Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud väga sageli splenomegaalia juhtudest ja sageli põrnarebendi esinemise juhtudest. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel tekib vasakul ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Filgrastiimravi otsene tagajärg on splenomegaalia. Kolmekümne ühel protsendil (31%) uuringutes osalenud patsientidest leiti palpeeritav splenomegaalia. Radiograafiliselt määratud põrna mahu suurenemist täheldati kohe filgrastiimravi alustamise järgselt ja see püsis platootasemel. Annuse vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3%-l patsientidest oli vajalik splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Kõhu palpatsioon peaks olema piisav põrna mahu ebanormaalse suurenemise kindlakstegemiseks.

Hematuuria tekkis sageli ja proteinuuria esines väikesel arvul patsientidest. Selle leiu jälgimiseks tuleb regulaarsete ajavahemike järel teha uriinianalüüs.

Vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Erilised ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud sageli splenomegaalia juhtudest. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel esineb vasakul ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Osadel patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja neutrofiilide arvu märkimisväärne suurenemine. Esimesel 2-3 filgrastiimi manustamise päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata iga päev. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MÜ(300

mikrogrammi) ööpäevas võivad ilmneda patsiendi neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlakstegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ainult filgrastiimi kasutamine ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimravi puhul suureneb nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamise võimalus, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nt Mycobacterium aviumi kompleks) või pahaloomulised kasvajad (nt lümfoom). Kui patsiendil esineb luuüdi infiltratsioon infektsioonide või pahaloomulise kasvaja poolt, tuleb neutropeenia ravimisel lisaks filgrastiimile rakendada põhihaiguse ravi. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole lõplikult välja selgitatud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia puhul

Teatatud on mõnedel juhtudel surmaga lõppenud sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemiaga patsientide ravis. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemiaga patsientide ravis peab arst olema ettevaatlik ning eelnevalt hindama raviga seotud võimalikke riske ja kasu.

Kõik patsiendid

Accofil sisaldab abiainena sorbitooli (E420), kontsentratsioonis 50 mg/ml. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi tootenimi selgelt märkida patsiendi tervisekaardile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütotoksilisele kemoteraapiale, ei soovitata ravi filgrastiimiga ajavahemikus 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga, näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Küülikutel täheldati tiinuse katkemise sagenemist mitmekordse kliinilise ekspositsiooni ja emaslooma toksilisuse korral (vt lõik 5.3). Kirjanduse andmetel läbib filgrastiim rasedatel platsentaarbarjääri.

Filgrastiimi ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/hoiduda filgrastiimravist võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Filgrastiim ei mõjutanud isaste ja emaste rottide reproduktsioonivõimet ega fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole uuritud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli pahaloomulise kasvajaga patsientidel filgrastiimi kõige sagedasem kõrvaltoime skeletilihaste valu, mis oli 10%-l kerge ja mõõdukas 3%-l patsientidest

Teatatud on ka transplantaat-peremehe-vastu haigusest (GVHD).

Perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimisel tervetel doonoritel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks skeletilihaste valu. Doonoritel täheldati leukotsütoosi ja filgrastiimi manustamise ja leukafereesi jargselt ka trombotsütopeeniat. Teatatud on ka splenomegaaliast ja põrnarebendist. Mõned põrnarebendi juhud olid fataalsed.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientide kõige sagedasemad filgrastiimiga seotud kõrvaltoimed olid luuvalu, üldine lihas-skeleti valu ja põrna suurenemine. Müelodüsplastiline sündroom (MDS) või leukeemia on tekkinud kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel, keda raviti filgrastiimiga (vt lõik 4.4).

Raviga viivitamisel eluohtlikuks osutuda võivat kapillaarläbilaske sündroomi on esinenud aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) kemoteraapiat saavatel vähipatsientidel ja tervetel doonoritel granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamisele järgeval allogeensete tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre (vt lõik 4.4 ja lõigu 4.8 alalõik C).

Kliinilistes uuringutes olid HIV patsientidel ainsateks filgrastiimi manustamisega seotud kõrvaltoimeteks lihas-skeleti valu, luuvalu ja lihasvalu

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevates tabelites on toodud kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadete põhjal registreeritud kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Andmed on toodud vähihaigete kohta, tervete doonorite kohta, kellel mobiliseeriti perifeerse vere vereloome tüvirakke, raske kroonilise neutropeeniaga ja HIV-infektsiooniga patsientide kohta, väljendades erinevaid kõrvaltoimete profiile nendes populatsioonides.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud järgmiselt:

Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt: ≥ 1/1,000 kuni < 1/100

Harv: ≥ 1/10,000 kuni < 1/1,000

Väga harv: < 1/10,000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Vähihaiged patsiendid

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Sirprakuline kriisa

 

 

lümfisüsteemi

 

 

Splenomegaaliaa

 

 

häired

 

 

Põrnarebenda

 

 

Immuunsüsteemi

 

Ülitundlikkus

Transplantaat-

 

 

häired

 

ravimitelea

peremehe-vastu

 

 

 

 

 

haigusb

 

 

Ainevahetus- ja

Kusihappe

 

Pseudopodagrab

 

 

toitumishäired

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

 

Laktaatde-

 

 

 

 

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

 

Söögiisu

 

 

 

 

 

langusa

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalua

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpotensioon

Oklusiivne

 

 

häired

 

 

veenihaigusd

 

 

 

 

 

Vedelikumahu

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Kapillaarläbilaske

 

 

 

 

 

sündrooma

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Oro-

Veriköhae

Äge respiratoorse

 

 

rindkere ja

farüngeaalne

 

distressi

 

 

mediastiinumi

valua

 

sündrooma

 

 

häired

Köhaa

 

Hingamis-

 

 

 

 

 

 

 

Düspnea

 

puudulikkusa

 

 

 

 

Kopsutursea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interstitsiaalne

 

 

 

 

 

kopsuhaigusa

 

 

 

 

 

Kopsu-

 

 

 

 

 

infiltraadida

 

 

 

 

 

Kopsuverejooks

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisusa

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

Oksendaminea

 

 

 

 

 

Kõhukinnisusa

 

 

 

 

 

Iiveldusa

 

 

 

 

Maksa ja

Gamma-

 

 

 

 

sapiteede häired

glutamüül-

 

 

 

 

 

transferaasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

Alkaalse

 

 

 

 

 

fosfataasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

tõus veres

 

 

 

 

Naha ja

Löövea

 

Sweet’i sündroom

 

 

nahaaluskoe

Alopeetsiaa

 

Naha vaskuliita

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihasskeleti

 

Reumatoid-artriidi

 

 

sidekoe

valuc

 

ägenemine

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

Düsuuria

Kõrvalekalded

 

 

kuseteede häired

 

 

uriinianalüüsi

 

 

 

 

 

näitudes

 

 

Üldised häired ja

Asteeniaa

Valu rinnasa

Valua

 

 

manustamiskoha

Väsimusa

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Limaskestade põletika

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

bAllogeense luuüdi siirdamise järgselt on teatatud transplantaat-peremehe-vastu haiguse juhtudest ja surmajuhtudest (vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.)

cSh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

dSeoses filgrastiimiga teatati neist juhtudest turuletulekujärgsel perioodil patsientidel, kellel teostati luuüdi siirdamist või perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

eSeoses filgrastiimiga teatati neist juhtudest kliiniliste uuringute käigus

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine tervetel doonoritel

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

Trombotsüto-

Spleno-

Põrnarebend

 

 

lümfisüsteemi

peenia

megaaliaa

Sirprakuline

 

 

häired

Leukotsütoos

 

kriisa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuun-

 

 

Anafülaktiline

 

 

süsteemi häired

 

 

reaktsioon

 

 

Ainevahetus- ja

 

Laktaatde-

Hüperurikeemia

 

 

toitumishäired

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

(kusihappe

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

 

veres

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres)

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Kapillaarläbilas-

 

 

häired

 

 

ke sündrooma

 

 

Respiratoorsed,

 

Düspnea

Kopsuverejooks

 

 

rindkere ja

 

 

Veriköha

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

Kopsu-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infiltraadid

 

 

 

 

 

Hüpoksia

 

 

Maksa ja

 

Alkaalse

Aspartaatamino-

 

 

sapiteede häired

 

fosfataasi

transferaasi

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

veres

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

 

Reumatoid-

 

 

sidekoe

valu*

 

artriidi

 

 

kahjustused

 

 

ägenemine

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud

kõrvaltoimete

kirjeldus“.

 

 

 

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu

rindkeres, kaelapiirkonna valu

 

 

 

 

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

 

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

Spleno-

Trombotsüto-

 

 

 

lümfisüsteemi

megaalia

peenia

Sirprakuline

 

 

häired

Aneemia

Põrnarebend

kriisa

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüper-

 

 

 

 

toitumishäired

urikeemia

 

 

 

 

 

Glükoosi-

 

 

 

 

 

sisalduse

 

 

 

 

 

langus veres

 

 

 

 

 

Laktaatde-

 

 

 

 

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Nina-

 

 

 

 

rindkere ja

verejooks

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Maksa ja

Hepato-

 

 

 

 

sapiteede häired

megaalia

 

 

 

 

 

Alkaalse

 

 

 

 

 

fosfataasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

Naha ja

Lööve

Naha vaskuliit

 

 

 

nahaaluskoe

 

Alopeetsia

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

Osteoporoos

 

 

 

sidekoe

valu*

 

 

 

 

kahjustused

Artralgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

Hematuuria

Proteinuuria

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

Reaktsioon

 

 

 

ja

 

süstekohas

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihasskeleti valu, lihasskeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

HIVinfektsiooniga patsiendid

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Splenomegaalia

Sirprakuline

 

 

lümfisüsteemi

 

 

kriisa

 

 

häired

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

 

 

 

 

sidekoe

valu*

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihasskeleti valu, lihasskeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatatud on allogeense luuüdi siirdamise järgsetest GvHD ja surmajuhtudest G-CSF'i saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on turustamisjärgselt teatatud kapillaarläbilaske sündroomi juhtudest. Need esinesid peamiselt patsientidel, kellel oli kaugelearenenud pahaloomulised haigused või sepsis, kes võtsid mitmeid kemoteraapia ravimeid või said afereesravi (vt lõik 4.4).

Vähihaiged

Randomiseeritud, platseebokontrolliga kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim tsütotoksilise kemoteraapiaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapiat kui platseebo/kemoteraapiat saanud vähihaigetel esinesid võrdse sagedusega järgmised

kõrvaltoimed: iiveldus ja oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, väsimus, isutus, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valu rinnus, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja valu.

Filgrastiimiga ravitud patsientidel kirjeldati turuletulekujärgselt naha vaskuliiti, mille tekkemehhanism ei ole teada. Sagedust võib kliiniliste andmete alusel pidada aeg-ajalt esinevaks.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne dermatoos) teket. Sagedust võib kliiniliste andmete alusel pidada aeg-ajalt esinevaks.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, kaasa arvatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, kopsuturse ja kopsuinfiltraatide tekkest, mille järgselt tekkis mõnedel juhtudel hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Filgrastiimi manustamise järgselt on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi esinemise juhtudest. Mõnedel juhtudel lõppes põrnarebend surmaga (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus-tüüpi reaktsioone, kaasa arvatud anafülaksia, nahalööve, urtikaaria, angioödeem, hingeldus ja hüpotensioon, esines esialgse või hilisema ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist. Mõnedel juhtudel on mainitud sümptomid taastekkinud korduvalt, mis viitab põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel tuleb ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetada.

Turuletulekujärgselt on sirprakulise aneemiaga patsientidel teatatud sirprakulise aneemia kriisi üksikjuhtudest (vt lõik 4.4).Kliiniliste uuringute andmete põhjal on sagedus „aeg-ajalt“.

Pseudopodagrast on teatatud vähipatsientidel, keda raviti filgrastiimiga ja kliiniliste uuringute andmete põhjal on hinnanguline sagedus „aeg-ajalt“.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon tervetel doonoritel

Tervetel doonoritel ja patsientidel on granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest (vt lõik 4.4).

On teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest nagu veriköha, kopsuverejooks, kopsu infiltratsioon, düspnoe ja hüpoksia (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on teatatud artriidi sümptomite ägenemist.

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 x 109/l) täheldati 41% doonoritest ning mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l) filgrastiimi ravi järgselt ja leukafereesi täheldati 35% doonoritest.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientide

Kõrvaltoimed on põrna suurenemine, mis võib harvadel juhtudel progresseeruda ja trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Filgrastiimiga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis tüüpiliselt esinesid < 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest, olid süstekoha reaktsioon, peavalu, hepatomegaalia, liigesevalu, alopeetsia, osteoporoos ja lööve.

Pikaajalisel kasutamisel teatati naha vaskuliidist 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest.

HIV-ga patsiendid

Splenomegaaliast teatati seoses filgrastiimiga <3% patsientidest. Kõikide HIV patsientide puhul oli põrna suurenemine arstliku läbivaatuse hinnangul kerge või mõõdukas ja kliiniliselt healoomulise kuluga ja ühelgi patsiendil ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on tavaliseks leiuks HIV-infektsiooniga patsientidel, mida esineb erinevas raskusastmes enamikul AIDS-iga patsientidest. Seos filgrastiimiga on ebaselge (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel filgrastiimiga läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased, osutades sellele, et filgrastiimi farmakokineetikas ei esine vanusega seotud erinevusi. Ainuke püsivalt teatatud kõrvaltoime oli lihas-skeleti valu, mis ei erine täiskasvanutega saadud kogemusest.

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata täiendavalt filgrastiimi kasutamist lastel.

Teised patsientide

Eakad patsiendid

Üle 65-aastastel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse osas üldisi erinevusi võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist kemoteraapiat ja kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastustes erinevusi. Accofili kasutamiseks eakatel teistel kinnitatud näidustustel ei ole piisavalt andmeid.

Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed

Filgrastiimiga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse vähenemise ja osteoporoosi juhtudest . Kliiniliste uuringute andmete põhjal on hinnatud sagedus „sage“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Accofil’i üleannustamisest tulenevad toimed on välja selgitamata. Tavaliselt langeb filgrastiimiga ravi lõpetamisel 1-2 päeva jooksul tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50%, saavutades normaalse taseme 1-7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid, ATC-kood: L03AA02 Accofil on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Accofil’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres. Mõnedel raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse suurenemise võrreldes algväärtusega; mõnedel neist patsientidest

võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1-2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1-7 päeva jooksul.

Filgrastiimiga tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimalikku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust. Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud ühes retrospektiivses uuringus hinnati G-CSFi kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt ja täheldati, et G-CSFi manustamisel suurenes äratõukehaiguse (GvHD) tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust GvHD tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute meta-analüüsis, sealhulgas üheksa prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 juht-kontroll uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise GvHD tekkeriski või varajase RSS osas.

GvHD ja RSS suhteline risk (95% usaldusvahemik)

G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt

Publikatsioon

Uuringu aeg

N

Äge II - IV

Krooniline

RSS

 

 

 

 

GvHD

GvHD

 

Meta-analüüs

1986-2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Euroopa

1992-2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektiivne

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

uuring (2004)

 

 

 

 

 

 

Rahvusvaheline

1995-2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektiivne

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

uuring (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM- CSFi (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv tegur)

bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil

Filgrastiimi kasutamine enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel.

Tervetel doonoritel võimaldab 10 mikrogrammi/kg/ööpäevas subkutaanne manustamine 4...5 järjestikusel päeval koguda enamikul doonoritest pärast kahte leukafereesi ≥ 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raske kroonilise neutropeeniaga (raske kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) täiskasvanud patsientide ravimisel filgastriimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide absoluutne hulk perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-infektsiooniga patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastaste ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid selle kohta, et filgrastiimiga ravitud HIV-infektsiooniga patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele vereloome kasvufaktoritele on ka granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori puhul demonstreeritud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml.

Jaotumine

Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.

Eritumine

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii subkutaanse või intravenoosse manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Accofil’i kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist.

Lineaarsus

Filgrastiimi annuse ja seerumi kontsentratsiooni vahel on positiivne lineaarne korrelatsioon, seda nii intravenoossel kui subkutaansel manustamisel. Pärast soovitatud annuste subkutaanset manustamist püsib kontsentratsioon seerumis üle 10 ng / ml 8…16 tundi. Jaotusruumala veres on ligikaudu

150 ml / kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Filgrastiimi uuriti korduvtoksilisuse uuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid eeldatud farmakoloogilistest toimetest tingitud muutusi, sealhulgas leukotsüütide arvu tõusu, luuüdi müeloidset hüperplaasiat, ekstramedullaarset granulotsüütide loomet ja põrna suurenemist. Kõik need muutused olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Filgrastiimi mõju sünnieelsele arengule uuriti rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne (80 µg/kg ööpäevas) manustamine küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomale toksiline ja suurendas spontaanset aborti, implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ning samuti täheldati loote kaalu ja keskmise elus pesakonna suuruse vähenemist.

Tuginedes Accofil’ile sarnase teise, filgrastiimi sisaldava, ravimi kohta esitatud andmetele, täheldati võrreldavaid tulemusi ning samuti suurenenud loote väärarenguid emasloomale toksilise annuse 100 µg/kg ööpäevas korral, mis vastab ligikaudu 50…90 kordsele süsteemsele ekspositsioonile võrreldes 5 µg/kg ööpäevas ravitavate patsientide kliinilise annusega. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav tase embrüofetaalse toksilisuse seisukohalt selles uuringus oli 10 µg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 3…5 kordsele süsteemsele ekspositsioonile võrreldes kliinilise annusega ravitavate patsientide ekspositsiooniga.

Tiinetel rottidel ei täheldatud emaslooma või loote toksilisust annustes kuni 575 µg/ kg/ööpäevas. Rottide järglastele, kellele manustati filgrastiimi perinataalsel ja imetamise perioodil esines välise diferentseerumise hilinemist ja kasvu pidurdumist (≥20 µg/ kg/päevas) ja vähesel määral vähenes elulemus (100 µg/kg/ööpäevas).

Filgrastiimil ei täheldatud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Accofil’i ei tohi lahjendada füsioloogilise lahusega.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Lahjendatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ja ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes .

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Juhuslik külmumine ei mõjuta Accofil’i stabiilsust. Kui ravim jääb külmumistemperatuurile kauemaks kui 24 tundi või kui seda on külmutatud rohkem kui üks kord, EI TOHI Accofil’i kasutada.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta ravimi ühekordselt külmkapist kuni 15 päevaks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25°C). Pärast seda perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Hoida süstal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel süstenõelaga, nõelakaitsega või ilma. Pakendis on 1, 3, 5, 7 või 10 süstlit, mis võivad olla blistris või blistrita ja koos alkoholiga immutatud puhastuslapikestega või ilma. Ilma blistrita pakendid ei sisalda nõelakaitset. Blisterpakendid sisaldavad eelkinnitatud nõelakaitsega üksikuid

süstlaid. Süstlid on valmistatud I tüüpi klaasist koos süstli otsa püsivalt fikseeritud roostevabast terasest nõelaga ja silindril on 1/40 trükitud märgistused 0,1 ml kuni 1 ml astmeskaala jaoks. Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummit, vt lõik 4.4. Üks süstel sisaldab 0,5 ml lahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajadusel võib Accofil’i lahjendada 5% glükoosilahuses. Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks kunagi olla väiksem kui 0,2 MÜ (2 μg)/ml.

Lahust tuleb visuaalselt kontrollida enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selget lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi. Ärge raputage.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MÜ (15 μg)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml. Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MÜ (300 μg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese albumiini lahust.

Accofil ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski tõttu on Accofil’i süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

5% glükoosilahuses lahjendatud Accofil sobib kokku klaasi ning mitmesuguste plastikmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Nõelakaitsega süstli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist, et vältida nõelaga vigastuse teket. See ei mõjuta süstli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud ja kolb on lõpuni jõudnud. Hoides kolbi all, tõmmake süstel välja. Kolvi vabastamisel katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süstli kasutamine

Manustage annus vastavalt tavapärastele juhistele.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Accofil 48 MÜ/0,5 ml süste- või infusioonilahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 96 miljonit ühikut (MÜ) (vastab 960 mikrogrammile [µg]) filgrastiimi.

Üks süstel sisaldab 48 MÜ (vastab 300 mikrogrammile) filgrastiimi 0,5 ml süste- või infusioonilahuses.

Filgrastiim on rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, mis on toodetud Escherichia coli (BL21) tüvel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli (E420)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Accofil on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (v.a krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel ja neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks. Accofil i ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Accofil on näidustatud perifeerse vere vereloome tüvirakkude (PBPC) mobiliseerimiseks.

Accofil on näidustatud neutrofiilide arvu suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks raske kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastel või täiskasvanutel, kellel on neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≤ 0,5 x 109/l ning on esinenud raskeid või retsidiveeruvaid infektsioone.

Accofil on näidustatud püsiva neutropeenia (ANC ≤1,0 x 109/l) raviks kaugelearenenud HIV- infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Accofil ’i tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, millel on kogemusi ravis granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud diagnostikavõimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamist.

Annustamine

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas. Accofil ’i esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 230 mikrogrammi/m2 ööpäevas (4,0…8,4 mikrogrammi/kg ööpäevas).

Filgrastiimi igapäevane manustamine peab jätkuma senikaua, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide arv on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1-2 päeva pärast filgrastiimravi alustamist neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist. Kuid püsiva ravivastuse saavutamiseks ei tohi ravi filgrastiimiga lõpetada enne, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimravi enneaegne lõpetamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Filgrastiimi soovitatav annus on 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest keemiaravist on möödunud vähemalt 24 tundi tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi ja luuüdi infusioonist vähemalt 24 tundini jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:

 

Neutrofiilide absoluutarv

Filgrastiimi annuse kohandamine

 

Neutrofiilide absoluutarv > 1,0 x 109/l kolmel

Vähendada annust kuni 0,5 MÜ (5 µg)/kg

 

järjestikusel päeval

ööpäevas

 

Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel >

Lõpetada filgrastiimi manustamine

 

1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval

 

 

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul tasemeni < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi

 

annust uuesti suurendama vastavalt eespool kirjeldatule

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine

Patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeers ver vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1,0 MÜ (10 μg)/kg ööpäevas 5-7 järjestikusel päeval. Leukafereesi ajad: sageli piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus 0,5 MÜ (5 μg)/kg ööpäevas nahaaluse süstena alates esimesest kemoteraapia järgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil neutrofiilide absoluutarv suureneb tasemelt < 0,5 x 109/l tasemeni > 5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne perifeerse vere tüvirakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks filgrastiimi 4-5 järjestikusel päeval subkutaanselt annuses 1,0 MÜ/kg ööpäevas (10 mikrogrammi/kg ööpäevas). Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel

Kaasasündinud neutropeenia

Soovitatav algannus on 1,2 MÜ (12 mikrogrammi)/kg ööpäevas ühe annusena või jagatuna mitmeks annusek.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia

Soovitatav algannus on 0,5 Ü (5 mikrogrammi)/kg ööpäevas ühe annusena või jagatuna mitmeks annusek.

Annuse kohandamine: filgrastiimi manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arvu suurenemiseni püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline ravimi igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1-2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l ja 10 x 109/l. Kiiremat annuse suurendamise skeemi võib kaaluda raskete infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutas 97% ravile allunud patsientidest täieliku ravivastuse annusega 2,4 MÜ (24 μg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raske kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 MÜ (24 μg)/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

HIV-infektsiooniga patsiendid

Neutropeenia pöördumine

Soovitatav filgrastiimi algannus on 0,1 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (1 mikrogrammi/kg/ööpäevas), mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (4 mikrogrammi/kg/ööpäevas), kuni normaalne neutrofiilide arv on saavutatud ja püsib (ANC > 2,0 x 109/l). Kliinilistes uuringutes saadi nende annuste kasutamisel ravivastus enam kui 90% patsientidest, ning neutropeenia pöördumise mediaan oli 2 päeva. Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 miljonit ühikut/kg/ööpäevas (10 mikrogrammi/kg/ööpäevas).

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleb kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 MÜ (300 mikrogrammi). Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati neutrofiilide

absoluutarvu > 2,0 x 109/l. säilitamiseks 30 MÜ (300 mikrogrammi) manustamist 1-7 päeval nädalas; annustamis-sageduse mediaan oli kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks tasemel > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga teostatud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupiga läbi viidud ja seetõttu ei ole võimalik erijuhiseid annustamiseks anda.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raske neeru - või maksakahjustusega patsientidel tervetel indiviididel täheldatust, mistõttu ei ole antud juhtudel annuse kohandamine vajalik.

Raske kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lapsed

Kuuskümmend viis protsenti patsientidest, kellele manustati filgrastiimi raske neutropeenia uuringuprogrammis, olid alla 18-aastased. Selles vanuserühmas, kus enamus patsiente oli kaasasündinud neutropeeniaga oli ravi efektiivsus ilmne. Puudusid erinevused ohutuse profiilis raske kroonilise neutropeenia ravi saanud lastel.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Soovitused lastele annustamise kohta on samad mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel.

Manustamisviis

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Filgrastiimi võib manustada üks kord päevas nahaaluse süstena või alternatiivina üks kord päevas intravenoosse infusioonina lahjenatuna 50mg/ml (5%) glükoosi lahuses 30 minuti jooksul. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6. Enamikul juhtudel on eelistatav subkutaanne manustamine. On mõningaid tõendeid uuringust ühekordse annuse manustamise kohta, et intravenoosse manustamise korral võib toime kestus lüheneda. Selle tulemuse kliiniline tähtsus korduvannuste puhul ei ole veel selge.Manustamisviisi valik sõltub konkreetsest kliinilisest situatsioonist. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 23 MU/m2/ööpäevas (230 mikrogrammi/m2/ööpäevas) või pigem 4-8,4 mikrogrammi/kg/ööpäevas).

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Filgrastiimi manustatakse lühiajalise intravenoosse infusioonina (30 minutit) või subkutaanse või intravenoosse püsiinfusioonina 24 tunni jooksul, kõigil juhtudel pärast lahjendamist 20 ml 5% glükoosilahusega (50 mg/ml). Täpsed juhised infusioonieelseks lahjendamiseks 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega vt lõik 6.6.

Patsiendid, kellel mobiliseeritakse perifeerse vere vereloome tüvirakke

Ainult filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks: Filgrastiimi võib manustada kas 24 tundi kestva nahaaluse püsiinfusioonina või nahaaluse süstena. Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks pärast müelosupressiivset kemoteraapiat:

Filgrastiimi tuleb manustada nahaaluse süstena.

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne allogeenset siirdamist

Filgrastiimi tuleb manustada nahaaluse süstena.

Patsiendid, kellel on raske krooniline neutropeenia

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: filgrastiimi manustatakse nahaaluse süstena.

Patsiendid, kellel on HIV-infektsioon

Neutropeenia pöördumiseks ja normaalse neutrofiilide arvu säilitamiseks HIV-infektsiooniga patsientidel, manustatakse filgrastiimi subkutaanselt

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi kehtestatud annuse ületamiseks.

Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või kellel täheldatakse leukeemia tekke märke.

Filgrastiim-ravi saanud patsientidel on teatatud ülitundlikkusest, sealhulgas anafülaktilisest reaktsioonist, mis esines ravimi esmakordsel kui korduval manustamisel. Filgrastiim-ravi tuleb püsivalt lõpetada, kui esineb kliiniliselt oluline ülitundlikkus. Mitte manustada filgrastiimi patsientidele, kellel on esinenud ülitundlikkust filgrastiimi või pegfilgrastiimi suhtes.

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, esineb immunogeensuse võimalikkus. Filgrastiimivastaste antikehade tekkemäär on üldiselt väike. Nagu kõigi bioloogiliste ravimite puhul, on ootuspärane seonduvate antikehad esinemine, kuid antud hetkel ei ole neid seostatud aktiivsuse neutraliseerimisega.

Erilised ettevaatusabinõud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) soodustada müeloidsete rakkude kasvu ja sarnast mõju võib näha mõnede mittemüeloidsete rakkude puhul.

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele filgrastiimi manustada ettevaatusega. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad [t (8; 21), t (15; 17) ja inv (16)].

Muud erilised ettevaatusabinõud

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui 6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud harva esinevatest pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest pneumooniast. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraadid või pneumoonia, võivad olla enam ohustatud. Hingamisteede nähtude tekkimine (köha, palavik ja hingeldus) koos kaasneva röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Filgrastiimi manustamine tuleb nendel juhtudel lõpetada ja võtta kasutusele vastavad ravimeetmed.

Pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist on teatatud kapillaarläbilaske sündroomist, millele on iseloomulikud hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel ilmnevad kapillaarläbilaske sündroomi sümptomid, tuleb hoolikalt jälgida ning neile tuleb tagada standardne sümptomaatiline ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi (vt lõik 4.8).

Erilised ettevaatusabinõud vähihaigete puhul

Peale filgrastiimi manustamist on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Mõnedel juhtudel lõppes põrnarebend surmaga. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel esineb vasakul pool ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Leukotsütoos

Vähem kui 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 MÜ/kg (3 mikrogrammi/kg) ööpäevas) ravitud patsientidest on täheldatud valgete vereliblede arvu 100 x 109/l või enam. Ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, pidades silmas raske leukotsütoosiga seotud võimalikke riske, peab leukotsüütide taset filgrastiimravi käigus regulaarselt kontrollima. Ravi filgrastiimiga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv suureneb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l. Kui filgrastiimi manustatakse perifeerse verre vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, tuleb juhtudel, kui leukotsüütide arv suureneb > 70 x 109/l, filgrastiimi manustamine lõpetada või annust vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase toime paranemine sel puhul on tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad viia suurenenud toksilisuseni, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja naha poolt (palun vt vastavate kemoterapeutikumide ravimi omaduste kokkuvõtet).

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Trombotsütopeenia ja aneemia tekke oht võib olla suurem, kuna võimalikud määratavad kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud perifeerse vere tüvirakkude mõjul.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu

võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud siirdamisega, on aeg-ajalt kirjeldatud vaskulaarseid häireid, sealhulgas oklusiivseid veenihaigusi ning vedelikumahu häireid.

Teatatud on transplantaat-peremehe vastu haiguse (GvHD) juhtudest ja surmajuhtudest patsientidel, kes on saanud G-CSFi pärast allogeenset luuüdi siirdamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on leitud mööduvaid kõrvalekldeid luukoe skaneerimisel. Seda tuleb silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud patsientidel, kellel teostatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine

Samas patsientide populatsioonis ei ole prospektiivseid randomiseeritud võrdlusuuringuid kahe soovitatava mobiliseerimismeetodi (filgrastiimi monoteraapia või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) kohta läbi viidud. Erinevused konkreetsete patsientide ja CD34+ rakkude laboratoorsete analüüside vahel raskendavad erinevate uuringute otsest võrdlemist. Seetõttu ei ole lihtne optimaalset meetodit soovitada. Mobiliseerimismeetodi valikul tuleb kaaluda konkreetse patsiendi üldisi ravieesmärke.

Eelnev kokkupuude tsütotoksiliste ainetega

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka (2,0 x 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on vereloome tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende mobilisatsiooni. Näiteks selliste ainete nagu melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või karmustiini (BCNU) manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust perifeerse vere tüvirakkude siirdamise järele, on soovitatav teostada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist sellistel patsientidel on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest metodoloogiast, seetõttu on erinevates laborites teostatud uuringute tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus 2,0 x 106-CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud andmetel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud minimaalkoguse suurendamisel näib taastumine olevat kiirem ja vastupidi.

Erilised ettevaatusabinõud tervetel doonoritel, kellel teostatakse perifeersese vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad tüvirakkude donatsiooni normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioossetele haigustele. Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi saanud patsientidel on väga sageli teatatud trombotsütopeenia esinemise juhtudest. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida trombotsüütide hulka.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuritud isikutest mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Neist kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 x 109/l, mille põhjuseks loeti leukaferees. Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 x 109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi läbiviimist, kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere hüübimishäireid. Filgrastiimi manustamine tuleb katkestada või selle annust vähendada, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l. Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks G- CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Tervetel doonoritel on G-CSF manustamise järgselt täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi . Nende muutuste tähtsus on teadmata. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse kasvajaklooni tekke ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja jälgida andmeid tüviraku doonorite kohta vähemalt 10 aastat, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on pärast G-CSF manustamist sageli teatatud asümptomaatilise splenomegaalia ja aeg-ajalt põrnarebendi tekkest. Mõnel juhul on põrnarebend lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb põrna suurust hoolikalt jälgida (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul).Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Normaalsetel doonoritel, on sageli teatatud düspnoest ja aeg-ajalt teistest pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha, kopsuverejooks, kopsuinfiltraadid ja hüpoksia).

Pulmonaalse kõrvaltoime olemasolul või kahtlusel tuleb kaaluda vajadust filgrastiim-ravi katkestada ning alustada asjakohase raviga.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensetel perifeerse vere tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Erilised ettevaatusabinõud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel

Vererakkude arv

Filgrastiimi saavatel patsientidel on sageli teatatud trombotsütopeenia esinemisest. Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (st trombotsüütide arv on püsivalt <100,000/mm3), peab kaaluma filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist. Ka muud vererakkude muutused,

sealhulgas aneemia ning müeloidsete eellasrakkude arvu mööduv suurenemine, nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raske kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda teistest hematoloogilistest haigustest, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos verevalemi ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda leidu on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimraviga on ebaselge. Ligikaudu 12%-l uuringu alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Kui raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel tekib normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimravi jätkamisega seotud riske ja kasu; MDS-i või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi filgrastiimiga katkestada. Praegu on ebaselge, kas raske kaasasündinud neutropeeniaga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud. Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud väga sageli splenomegaalia juhtudest ja sageli põrnarebendi esinemise juhtudest. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel tekib vasakul ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Filgrastiimravi otsene tagajärg on splenomegaalia. Kolmekümne ühel protsendil (31%) uuringutes osalenud patsientidest leiti palpeeritav splenomegaalia. Radiograafiliselt määratud põrna mahu suurenemist täheldati kohe filgrastiimravi alustamise järgselt ja see püsis platootasemel. Annuse vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3%-l patsientidest oli vajalik splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Kõhu palpatsioon peaks olema piisav põrna mahu ebanormaalse suurenemise kindlakstegemiseks.

Hematuuria tekkis sageli ja ja proteinuuria esines väikesel arvul patsientidest. Selle leiu jälgimiseks tuleb regulaarsete ajavahemike järel teha uriinianalüüs.

Vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Erilised ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud sageli splenomegaalia juhtudest. Filgrastiimi saanud patsientidel, kellel esineb vasakul ülakõhus ja/või õlas valu, tuleb kontrollida põrna suurenemise või põrnarebendi suhtes.

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Osadel patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja neutrofiilide arvu märkimisväärne suurenemine. Esimesel 2-3 filgrastiimi manustamise päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata iga päev. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MÜ(300

mikrogrammi) ööpäevas võivad ilmneda patsiendi neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlakstegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ainult filgrastiimi kasutamine ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimravi puhul suureneb nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamise võimalus, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nt Mycobacterium aviumi kompleks) või pahaloomulised kasvajad (nt lümfoom). Kui patsiendil esineb luuüdi infiltratsioon infektsioonide või pahaloomulise kasvaja poolt, tuleb neutropeenia ravimisel lisaks filgrastiimile rakendada põhihaiguse ravi. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole lõplikult välja selgitatud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia puhul

Teatatud on mõnedel juhtudel surmaga lõppenud sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemiaga patsientide ravis. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemiaga patsientide ravis peab arst olema ettevaatlik ning eelnevalt hindama raviga seotud võimalikke riske ja kasu.

Kõik patsiendid

Accofil sisaldab abiainena sorbitooli (E420), kontsentratsioonis 50 mg/ml. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi tootenimi selgelt märkida patsiendi tervisekaardile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütotoksilisele kemoteraapiale, ei soovitata ravi filgrastiimiga ajavahemikus 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga, näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Küülikutel täheldati tiinuse katkemise sagenemist mitmekordse kliinilise ekspositsiooni ja emaslooma toksilisuse korral (vt lõik 5.3). Kirjanduse andmetel läbib filgrastiim rasedatel platsentaarbarjääri.

Filgrastiimi ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/hoiduda filgrastiimravist võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Filgrastiim ei mõjutanud isaste ja emaste rottide reproduktsioonivõimet ega fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole uuritud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli pahaloomulise kasvajaga patsientidel filgrastiimi kõige sagedasem kõrvaltoime skeletilihaste valu, mis oli 10%-l kerge ja mõõdukas 3%-l patsientidest

Teatatud on ka transplantaat-peremehe-vastu haigusest (GVHD).

Perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimisel tervetel doonoritel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks skeletilihaste valu. Doonoritel täheldati leukotsütoosi ja filgrastiimi manustamise ja leukafereesi jargselt ka trombotsütopeeniat. Teatatud on ka splenomegaaliast ja põrnarebendist. Mõned põrnarebendi juhud olid fataalsed.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientide kõige sagedasemad filgrastiimiga seotud kõrvaltoimed olid luuvalu, üldine lihas-skeleti valu ja põrna suurenemine. Müelodüsplastiline sündroom (MDS) või leukeemia on tekkinud kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel, keda raviti filgrastiimiga (vt lõik 4.4).

Raviga viivitamisel eluohtlikuks osutuda võivat kapillaarläbilaske sündroomi on esinenud aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) kemoteraapiat saavatel vähipatsientidel ja tervetel doonoritel granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamisele järgeval allogeensete tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre (vt lõik 4.4 ja lõigu 4.8 alalõik C).

Kliinilistes uuringutes olid HIV patsientidel ainsateks filgrastiimi manustamisega seotud kõrvaltoimeteks lihas-skeleti valu, luuvalu ja lihasvalu

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevates tabelites on toodud kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadete põhjal registreeritud kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Andmed on toodud vähihaigete kohta, tervete doonorite kohta, kellel mobiliseeriti perifeerse vere vereloome tüvirakke, raske kroonilise neutropeeniaga ja HIV-infektsiooniga patsientide kohta, väljendades erinevaid kõrvaltoimete profiile nendes populatsioonides.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud järgmiselt:

Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni <1/10

Aeg-ajalt: ≥ 1/1,000 kuni <1/100

Harv: ≥ 1/10,000 kuni <1/1,000

Väga harv: <1/10,000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Vähihaiged patsiendid

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Sirprakuline

 

 

lümfisüsteemi

 

 

kriisa

 

 

häired

 

 

Splenomegaalia

 

 

 

 

 

Põrnarebend

 

 

Immuunsüsteemi

 

Ülitundlikkus

Äratõukehaigusb

 

 

häired

 

ravimitelea

 

 

 

Ainevahetus- ja

Kusihappe

 

Transplantaat-

 

 

toitumishäired

sisalduse tõus

 

peremehe-vastu

 

 

 

veres

 

haigusb

 

 

 

Laktaatde-

 

 

 

 

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

 

Söögiisu

 

 

 

 

 

langusa

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalua

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpotensioon

Oklusiivne

 

 

häired

 

 

veenihaigusd

 

 

 

 

 

Vedelikumahu

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Kapillaarläbilas

 

 

 

 

 

ke sündrooma

 

 

Respiratoorsed,

Oro-

Veriköhae

Äge

 

 

rindkere ja

farüngeaalne

 

respiratoorse

 

 

mediastiinumi

valua

 

distressi

 

 

häired

Köhaa

 

sündrooma

 

 

 

 

Hingamis-

 

 

 

 

 

 

 

 

Düspnea

 

puudulikkusa

 

 

 

 

 

Kopsutursea

 

 

 

 

 

Interstitsiaalne

 

 

 

 

 

kopsuhaigusa

 

 

 

 

 

Kopsu-

 

 

 

 

 

infiltraadida

 

 

 

 

 

Kopsuverejooks

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisusa

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

Oksendaminea

 

 

 

 

 

Kõhukinnisusa

 

 

 

 

 

Iiveldusa

 

 

 

 

Maksa ja

Gamma-

 

 

 

 

sapiteede häired

glutamüül-

 

 

 

 

 

transferaasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

Alkaalse

 

 

 

 

 

fosfataasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

tõus veres

 

 

 

 

Naha ja

Löövea

 

Sweet’i

 

 

nahaaluskoe

Alopeetsiaa

 

sündroom

 

 

kahjustused

 

Naha vaskuliita

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihasskeleti

 

Reumatoid-

 

 

sidekoe

valuc

 

artriidi

 

 

kahjustused

 

 

ägenemine

 

 

Neerude ja

 

Düsuuria

Kõrvalekalded

 

 

kuseteede häired

 

 

uriinianalüüsi

 

 

 

 

 

näitudes

 

 

Üldised häired ja

Asteeniaa

Valu rinnasa

Valua

 

 

manustamiskoha

Väsimusa

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Limaskestade põletika

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

bAllogeense luuüdi siirdamise järgselt on teatatud transplantaat-peremehe-vastu haiguse juhtudest ja surmajuhtudest (avt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.)

cSh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

dSeoses filgrastiimiga teatati neist juhtudest turuletulekujärgsel perioodil patsientidel, kellel teostati luuüdi siirdamist või perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist

eSeoses filgrastiimiga teatati neist juhtudest kliiniliste uuringute käigus

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine tervetel doonoritel

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

Trombotsüto-

Spleno-

Põrnarebend

 

 

lümfisüsteemi

peenia

megaaliaa

Sirprakuline

 

 

häired

Leukotsütoos

 

kriisa

 

 

 

 

 

 

 

Immuun-

 

 

Anafülaktiline

 

 

süsteemi häired

 

 

reaktsioon

 

 

Ainevahetus- ja

 

Laktaatde-

Hüperurikeemia

 

 

toitumishäired

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

(kusihappe

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

 

veres

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres)

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Kapillaarläbilas-

 

 

häired

 

 

ke sündrooma

 

 

Respiratoorsed,

 

Düspnea

Kopsuverejooks

 

 

rindkere ja

 

 

Veriköha

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

Kopsu-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infiltraadid

 

 

 

 

 

Hüpoksia

 

 

Maksa ja

 

Alkaalse

Aspartaatamino-

 

 

sapiteede häired

 

fosfataasi

transferaasi

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

veres

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

 

Reumatoid-

 

 

sidekoe

valu*

 

artriidi

 

 

kahjustused

 

 

ägenemine

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

Spleno-

Trombotsüto-

Sirprakuline

 

 

lümfisüsteemi

megaalia

peenia

kriisa

 

 

häired

Aneemia

Põrnarebend

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüper-

 

 

 

 

toitumishäired

urikeemia

 

 

 

 

 

Glükoosi-

 

 

 

 

 

sisalduse

 

 

 

 

 

langus veres

 

 

 

 

 

Laktaatde-

 

 

 

 

 

hüdrogenaasi

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Nina-

 

 

 

 

rindkere ja

verejooks

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Maksa ja

Hepato-

 

 

 

 

sapiteede häired

megaalia

 

 

 

 

 

Alkaalse

 

 

 

 

 

fosfataasi

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

 

Naha ja

Lööve

Naha vaskuliit

 

 

 

nahaaluskoe

 

Alopeetsia

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

Osteoporoos

 

 

 

sidekoe

valu*

 

 

 

 

kahjustused

Artralgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

Hematuuria

Proteinuuria

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

Reaktsioon

 

 

 

ja

 

süstekohas

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihasskeleti valu, lihasskeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

HIVinfektsiooniga patsiendid

MedDRA

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Splenomegaalia

Sirprakuline

 

 

lümfisüsteemi

 

 

kriisa

 

 

häired

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihas-skeleti

 

 

 

 

sidekoe

valu*

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

aVt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

*Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihasskeleti valu, lihasskeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatatud on allogeense luuüdi siirdamise järgsetest GvHD ja surmajuhtudest G-CSF'i saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on turustamisjärgselt teatatud kapillaarläbilaske sündroomi juhtudest. Need esinesid peamiselt patsientidel, kellel oli kaugelearenenud pahaloomulised haigused või sepsis, kes võtsid mitmeid kemoteraapia ravimeid või said afereesravi (vt lõik 4.4).

Vähihaiged

Randomiseeritud, platseebokontrolliga kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim tsütotoksilise kemoteraapiaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapiat kui platseebo/kemoteraapiat saanud vähihaigetel esinesid võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed: iiveldus ja oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, väsimus, isutus, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valu rinnus, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja valu.

Filgrastiimiga ravitud patsientidel kirjeldati turuletulekujärgselt naha vaskuliiti, mille tekkemehhanism ei ole teada. Sagedust võib kliiniliste andmete alusel pidada aeg-ajalt esinevaks.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne dermatoos) teket. Sagedust võib kliiniliste andmete alusel pidada aeg-ajalt esinevaks.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, kaasa arvatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, kopsuturse ja kopsuinfiltraatide tekkest, mille järgselt tekkis mõnedel juhtudel hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Filgrastiimi manustamise järgselt on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi esinemise juhtudest. Mõnedel juhtudel lõppes põrnarebend surmaga (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus-tüüpi reaktsioone, kaasa arvatud anafülaksia, nahalööve, urtikaaria, angioödeem, hingeldus ja hüpotensioon, esines esialgse või hilisema ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist. Mõnedel juhtudel on mainitud sümptomid taastekkinud korduvalt, mis viitab põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel tuleb ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetada.

Turuletulekujärgselt on sirprakulise aneemiaga patsientidel teatatud sirprakulise aneemia kriisi üksikjuhtudest (vt lõik 4.4).Kliiniliste uuringute andmete põhjal on sagedus „aeg-ajalt“.

Pseudopodagrast on teatatud vähipatsientidel, keda raviti filgrastiimiga ja kliiniliste uuringute andmete põhjal on hinnanguline sagedus „aeg-ajalt“.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon tervetel doonoritel

Tervetel doonoritel ja patsientidel on granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest (vt lõik 4.4).

On teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest nagu veriköha, kopsuverejooks, kopsu infiltratsioon, düspnoe ja hüpoksia (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on teatatud artriidi sümptomite ägenemist.

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 x 109/l) täheldati 41% doonoritest ning mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l) filgrastiimi ravi järgselt ja leukafereesi täheldati 35% doonoritest.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsientide

Kõrvaltoimed on põrna suurenemine, mis võib harvadel juhtudel progresseeruda ja trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Filgrastiimiga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis tüüpiliselt esinesid < 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest, olid süstekoha reaktsioon, peavalu, hepatomegaalia, liigesevalu, alopeetsia, osteoporoos ja lööve.

Pikaajalisel kasutamisel teatati naha vaskuliidist 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest.

HIV-ga patsiendid

Splenomegaaliast teatati seoses filgrastiimiga < 3% patsientidest. Kõikide HIV patsientide puhul oli põrna suurenemine arstliku läbivaatuse hinnangul kerge või mõõdukas ja kliiniliselt healoomulise kuluga ja ühelgi patsiendil ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on tavaliseks leiuks HIV-infektsiooniga patsientidel, mida esineb erinevas raskusastmes enamikul AIDS-iga patsientidest. Seos filgrastiimiga on ebaselge (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel filgrastiimiga läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased, osutades sellele, et filgrastiimi farmakokineetikas ei esine vanusega seotud erinevusi. Ainuke püsivalt teatatud kõrvaltoime oli lihas-skeleti valu, mis ei erine täiskasvanutega saadud kogemusest.

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata täiendavalt filgrastiimi kasutamist lastel.

Teised patsientide

Eakad patsiendid

Üle 65-aastastel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse osas üldisi erinevusi võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist kemoteraapiat ja kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastustes erinevusi. Accofili kasutamiseks eakatel teistel kinnitatud näidustustel ei ole piisavalt andmeid.

Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed

Filgrastiimiga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse vähenemise ja osteoporoosi juhtudest . Kliiniliste uuringute andmete põhjal on hinnatud sagedus „sage“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Accofil’i üleannustamisest tulenevad toimed on välja selgitamata. Tavaliselt langeb filgrastiimiga ravi lõpetamisel 1-2 päeva jooksul tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50%, saavutades normaalse taseme 1-7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid, ATC-kood: L03AA02 Accofil on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Accofil’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse

neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres. Mõnedel raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse suurenemise võrreldes algväärtusega; mõnedel neist patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1-2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1-7 päeva jooksul.

Filgrastiimiga tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimalikku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust. Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud ühes retrospektiivses uuringus hinnati G-CSFi kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt ja täheldati, et G-CSFi manustamisel suurenes äratõukehaiguse (GvHD) tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust GvHD tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute meta-analüüsis, sealhulgas üheksa prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 juht-kontroll uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise GvHD tekkeriski või varajase RSS osas.

GvHD ja RSS suhteline risk (95% usaldusvahemik)

G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt

Publikatsioon

Uuringu aeg

N

Äge II - IV

Krooniline

RSS

 

 

 

 

GvHD

GvHD

 

Meta-analüüs

1986-2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Euroopa

1992-2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektiivne

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

uuring (2004)

 

 

 

 

 

 

Rahvusvaheline

1995-2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektiivne

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

uuring (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM- CSFi (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv tegur)

bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil

Filgrastiimi kasutamine enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel.

Tervetel doonoritel võimaldab 10 mikrogrammi/kg/ööpäevas subkutaanne manustamine 4...5 järjestikusel päeval koguda enamikul doonoritest pärast kahte leukafereesi ≥ 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raske kroonilise neutropeeniaga (raske kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) täiskasvanud patsientide ravimisel filgastriimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide absoluutne hulk perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-infektsiooniga patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastaste ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid selle kohta, et filgrastiimiga ravitud HIV-infektsiooniga patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele vereloome kasvufaktoritele on ka granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori puhul demonstreeritud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8-16 tunni jooksul üle 10 ng/ml.

Jaotumine

Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.

Eritumine

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii subkutaanse või intravenoosse manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Accofil’i kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist.

Lineaarsus

Filgrastiimi annuse ja seerumi kontsentratsiooni vahel on positiivne lineaarne korrelatsioon, seda nii intravenoossel kui subkutaansel manustamisel. Pärast soovitatud annuste subkutaanset manustamist püsib kontsentratsioon seerumis üle 10 ng / ml 8…16 tundi. Jaotusruumala veres on ligikaudu

150 ml / kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Filgrastiimi uuriti korduvtoksilisuse uuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid eeldatud farmakoloogilistest toimetest tingitud muutusi, sealhulgas leukotsüütide arvu tõusu, luuüdi müeloidset hüperplaasiat, ekstramedullaarset granulotsüütide loomet ja põrna suurenemist. Kõik need muutused olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Filgrastiimi mõju sünnieelsele arengule uuriti rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne (80 µg/kg ööpäevas) manustamine küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomale toksiline ja suurendas spontaanset aborti, implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ning samuti täheldati loote kaalu ja keskmise elus pesakonna suuruse vähenemist.

Tuginedes Accofil’ile sarnase teise, filgrastiimi sisaldava, ravimi kohta esitatud andmetele, täheldati võrreldavaid tulemusi ning samuti suurenenud loote väärarenguid emasloomale toksilise annuse 100 µg/kg ööpäevas korral, mis vastab ligikaudu 50…90 kordsele süsteemsele ekspositsioonile võrreldes 5 µg/kg ööpäevas ravitavate patsientide kliinilise annusega. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav tase embrüofetaalse toksilisuse seisukohalt selles uuringus oli 10 µg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 3…5 kordsele süsteemsele ekspositsioonile võrreldes kliinilise annusega ravitavate patsientide ekspositsiooniga.

Tiinetel rottidel ei täheldatud emaslooma või loote toksilisust annustes kuni 575 µg/ kg/ööpäevas. Rottide järglastele, kellele manustati filgrastiimi perinataalsel ja imetamise perioodil esines välise diferentseerumise hilinemist ja kasvu pidurdumist (≥20 µg/ kg/päevas) ja vähesel määral vähenes elulemus (100 µg/kg/ööpäevas).

Filgrastiimil ei täheldatud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Accofil’i ei tohi lahjendada füsioloogilise lahusega.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Lahjendatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ja ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Juhuslik külmumine ei mõjuta Accofil’i stabiilsust. Kui ravim jääb külmutamistemperatuurile kauemaks kui 24 tundi või kui seda on külmutatud rohkem kui üks kord, EI TOHI Accofil’i kasutada.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta ravimi ühekordselt külmkapist kuni 15 päevaks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25°C). Pärast seda perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Hoida süstal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel süstenõelaga, nõelakaitsega või ilma. Pakendis on 1, 3, 5, 7 või 10 süstlit, mis võivad olla blistris või blistrita ja koos alkoholiga immutatud puhastuslapikestegaga või ilma. Ilma blistrita pakendid ei sisalda nõelakaitset. Blisterpakendid sisaldavad eelkinnitatud nõelakaitsega üksikuid

süstlaid. Süstlid on valmistatud I tüüpi klaasist koos süstli otsa püsivalt fikseeritud roostevabast terasest nõelaga ja silindril on 1/40 trükitud märgistused 0,1 ml kuni 1 ml astmeskaala jaoks. Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummi, vt lõik 4.4. Üks süstel sisaldab 0,5 ml lahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajadusel võib Accofil’i lahjendada 5% glükoosilahuses. Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks kunagi olla väiksem kui 0,2 MÜ (2 μg)/ml.

Lahust tuleb visuaalselt kontrollida enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selget lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi. Ärge raputage.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MÜ (15 μg)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml. Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MÜ (300 μg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese albumiini lahust.

Accofil ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski tõttu on Accofil’i süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

5% glükoosilahuses lahjendatud Accofil sobib kokku klaasi ning mitmesuguste plastikmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Nõelakaitsega süstli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist, et vältida nõelaga vigastuse teket. See ei mõjuta süstli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud ja kolb on lõpuni jõudnud. Hoides kolbi all, tõmmake süstel välja. Kolvi vabastamisel katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süstli kasutamine

Manustage annus vastavalt tavapärastele juhistele.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    retseptiravimite loetelu