Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADCETRIS 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg brentuksimabvedotiini.

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab 1 ml 5 mg brentuksimabvedotiini.

ADCETRIS on antikeha ja ravimi konjugaat, mis koosneb CD30-vastasest monoklonaalsest antikehast (rekombinantne kimäärne immunoglobuliin G1 (IgG1), valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogiaga hiina hamstri munarakkudes), mis on kovalentselt seotud mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E-ga.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks viaal sisaldab ligikaudu 13,2 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas kämp või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse CD30+ Hodgkini lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel:

1.pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist (ASCT) või

2.pärast vähemalt kaht varasemat ravikuuri, kui ASCT või keemiaravi mitme ravimiga ei ole võimalik.

ADCETRIS on näidustatud CD30+ Hodgkini lümfoomiga täiskasvanud patsientide raviks ASCT-järgselt kõrgenenud retsidiveerumise või progresseerumise riski korral (vt lõik 5.1).

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Brentuksimabvedotiini võib manustada ainult vähivastaste ainete kasutamise alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on 1,8 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Soovitatav algannus retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi korduvaks raviks patsientidel, kellel on varem ADCETRISele ravivastus tekkinud, on 1,8 mg/kg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel. Alternatiivselt võib ravi alustada viimati talutud annusega (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni kahjustus

Soovitatav algannus raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele on 1,2 mg/kg, mida manustatakse iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Soovitatav algannus maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on 1,2 mg/kg, mida manustatakse iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Patsientidel kehamassiga üle 100 kg tuleb annus arvutada 100 kg alusel (vt lõik 6.6).

Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb jätkata haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 4.4).

Retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiendid, kellel saavutatakse haiguse stabiliseerumine või sellest parem seisund, peavad saama ravi minimaalselt 8 tsüklit ja kuni maksimaalselt 16 tsüklit (ligikaudu 1 aasta) (vt lõik 5.1).

ASCT-järgselt kõrgenenud retsidiveerumise või progresseerumise riski korral Hodgkini lümfoomiga patsientidel tuleb ravi ADCETRISega alustada pärast ASCT-st taastumist vastavalt kliinilisele hinnangule. Need patsiendid peavad saama ravi kuni 16 tsüklit (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Neutropeenia

Kui ravi ajal tekib neutropeenia, tuleb selle ravimiseks annustamine edasi lükata. Sobivaid annustamissoovitusi vt allpool tabelist 1 (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1. Annustamissoovitused neutropeenia korral

Neutropeenia raskusaste

Annustamisskeemi muutmine

(nähud ja sümptomid

 

(lühendatud kirjeldus CTCAEa

 

järgi))

 

1. aste (< LLN – 1500/mm3

Jätkake sama annuse ja ajakavaga.

< LLN – 1,5 x 109/l) või

 

2. aste (< 1500 – 1000/mm3

 

< 1,5 – 1,0 x 109/l)

 

3. aste (< 1000 – 500/mm3

Lükake annustamine edasi, kuni toksilisus taandub ≤ 2. astmeni või

< 1,0 – 0,5 x 109/l) või

ravieelse tasemeni ja jätkake siis ravi sama annuse ja ajakavagab.

4. aste (< 500/mm3

Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. astme neutropeenia, kaaluge

< 0,5 x 109/l)

järgmistel tsüklitel toetava ravi kasutamist kasvufaktoriga (G-CSF

 

või GM-CSF).

a.Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (NCI) kõrvaltoimete üldistel terminoloogilistel kriteeriumitel (CTCAE) v3.0; vt Neutrofiilid/granulotsüüdid; LLN = normaalse taseme alampiir.

b.Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. astme lümfopeenia, võib ravi katkestusteta jätkata.

Perifeerne neuropaatia

Kui ravi ajal tekib või süveneb perifeerne sensoorne või motoorne neuropaatia, vt sobivaid annustamissoovitusi allpool tabelist 2 (vt ka lõik 4.4).

Tabel 2. Annustamissoovitused uue või süveneva perifeerse sensoorse või motoorse neuropaatia korral

Perifeerse sensoorse või motoorse

Annuse ja ajakava muutmine

neuropaatia raskusaste

 

(nähud ja sümptomid (lühendatud kirjeldus

 

CTCAEa järgi))

 

1. aste (paresteesia ja/või reflekside kadumine,

Jätkake sama annuse ja ajakavaga.

funktsiooni kadumiseta)

 

2. aste (funktsioonihäired, mis ei häiri

Lükake annustamine edasi, kuni toksilisus taandub

igapäevategevusi) või

≤ 1. astmeni või ravieelse tasemeni ja jätkake siis

3. aste (häirivad igapäevategevusi)

ravi väiksema annusega 1,2 mg/kg iga 3 nädala

 

järel.

4. aste (sensoorne neuropaatia, mis põhjustab

Katkestage ravi.

puuet, või motoorne neuropaatia, mis on

 

eluohtlik või põhjustab halvatust)

 

a.Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (NCI) kõrvaltoimete üldistel terminoloogilistel kriteeriumitel (CTCAE) v3.0; vt neuropaatia: motoorne; neuropaatia: sensoorne; ja neuropaatiline valu.

Eakad

Ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses 65 aastat või vanemad ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Mittekliinilistes uuringutes on täheldatud tüümuse varude tühjenemist (vt lõik 5.3). Manustamisviis

ADCETRISe soovitatavat annust infundeeritakse 30 minuti jooksul. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Brentuksimabvedotiini ei tohi manustada intravenoosse tõukeannuse ega boolusannusena. Brentuksimabvedotiini tuleb manustada eraldi intravenoosse süsteemi kaudu ja seda ei tohi segada teiste ravimitega (vt lõik 6.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Bleomütsiini kasutamine koos brentuksimabvedotiiniga põhjustab pulmonaalset toksilisust.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel võib esineda John Cunninghami viiruse (JCV) reaktiveerumist, mis põhjustab progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) teket ja võib lõppeda surmaga. PML-i on esinenud patsientidel, kes said seda ravimit pärast mitme eelneva keemiaravikuuri läbimist. PML on harvaesinev demüeliniseeriv kesknärvisüsteemi haigus, mis tuleneb latentse JC-viiruse aktiveerumisest ja lõpeb sageli surmaga.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida uute või süvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML-i tekkele. PML-i iga kahtluse korral tuleb brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata. Soovitatavaks hindamiseks PML-i suhtes tuleb kasutada neuroloogilist konsultatsiooni, aju MRT-uuringut gadoliiniumiga ja seljaajuvedeliku analüüsi JC-viiruse DNA suhtes PCR abil või aju biopsiat JC-viiruse suhtes. Negatiivne JC-viiruse PCR test ei välista PML-i. Kui alternatiivset diagnoosi ei saa püstitada, võib osutuda vajalikuks täiendav järelkontroll ja hindamine. Kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb brentuksimabvedotiini annustamine alatiseks lõpetada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PML-ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient võib ise mitte märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid).

Pankreatiit

Brentuksimabvedotiiniga ravitud patsientidel on esinenud ägedat pankreatiiti. On kirjeldatud ka surmajuhte.

Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida uue või tugevnenud kõhuvalu suhtes, mis võib viidata ägedale pankreatiidile. Patsiendi hindamine võib hõlmata patsiendi arstlikku läbivaatust, seerumi amülaasi ja seerumi lipaasi laboratoorset määramist, piltuuringuid kõhupiirkonnast, näiteks ultraheliuuring, ja teisi sobivaid diagnostilisi meetmeid. Kui tekib ägeda pankreatiidi kahtlus, tuleb brentuksimabvedotiini ravi jätkamisega oodata. Ägeda pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel tuleb ravi brentuksimabvedotiiniga katkestada.

Toksilisus kopsudele

Brentuksimabvedotiini saavatel patsientidel on kirjeldatud toksilisi toimeid kopsudele, sealhulgas pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi, mis mõnikord on surmaga lõppenud. Kuigi põhjuslikku seost brentuksimabvedotiiniga ei ole kindlaks tehtud, ei saa toksilisust kopsudele välistada. Kui peaksid ilmnema uued või süvenema pulmonaalsed sümptomid (nt köha, hingamisraskus), tuleb koheselt läbi viia diagnostilised uuringud ja patsiente vastavalt ravida. Hindamise ajaks ja kuni sümptomite paranemiseni tuleb kaaluda brentuksimabvedotiini annustamise peatamist.

Tõsised infektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone, nt kopsupõletikku, stafülokokkbaktereemiat, sepsist/septilist šokki (sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid) ja vöötohatist, tsütomegaloviirusinfektsiooni (CMV) või selle reaktivatsiooni ning oportunistlikke infektsioone, nt Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletikku ja soori. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida võimalike tõsiste ja oportunistlike infektsioonide tekke suhtes.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Esinenud on infusiooniga seotud kohe tekkivaid ja hilisreaktsioone, samuti anafülaktilisi reaktsioone.

Patsiente tuleb infusiooni ajal ja pärast infusiooni hoolikalt jälgida. Anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb brentuksimabvedotiini manustamine kohe ja alatiseks lõpetada ning rakendada sobivat ravi.

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja alustada sobivat ravi. Pärast sümptomi kadumist võib infusiooni uuesti alustada aeglasema kiirusega. Patsientidele, kellel on varem esinenud infusiooniga seotud reaktsioone, tuleb anda järgmisteks infusioonideks eelravi. Eelravi võib sisaldada paratsetamooli, antihistamiinikumi ja kortikosteroidi.

Infusiooniga seotud reaktsioone esineb sagedamini ja raskemini patsientidel, kellel tekivad brentuksimabvedotiini vastased antikehad (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud tuumori lüüsi sündroomi. Kiire proliferatsiooniga kasvajaga ja suure kasvajakoormusega patsientidel on tuumori lüüsi sündroomi tekkimise risk. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida parima tava kohaselt. Tuumori lüüsi sündroomi raviks võib kasutada agressiivset hüdratsiooni, neerufunktsiooni jälgimist, elektrolüütide tasakaaluhäirete korrigeerimist, hüperurikeemia vastast ravi ja toetavat ravi.

Perifeerne neuropaatia

Brentuksimabvedotiinravi võib põhjustada nii sensoorset kui ka motoorset perifeerset neuropaatiat. Brentuksimabvedotiinist põhjustatud perifeerne neuropaatia tuleneb tavaliselt selle ravimi kumulatiivsest ekspositsioonist ja on enamikul juhtudel pöörduv.

Kesksete II faasi uuringute (SG035-0003 ja SG035-0004) populatsioonis oli olemasoleva perifeerse neuropaatia esinemissagedus 24%. Ravi ajal tekkis neuropaatia 56%-l populatsioonist. Enamikul patsientidest (83%) täheldati viimasel hindamisel perifeerse neuropaatia sümptomite paranemist või kadumist. Nendest patsientidest, kes teavitasid perifeersest neuropaatiast, lõpetati brentuksimabvedotiini kasutamine 17%-l, annust vähendati 13%-l ja annuse manustamine lükati edasi 21%-l.

Olemasoleva perifeerse neuropaatia esinemissagedus retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti korduvalt brentuksimabvedotiiniga, oli 48%. Ravi ajal tekkis neuropaatia 69%-l populatsioonist. Enamikul korduvalt ravitud patsientidest, kellel tekkis ravi ajal perifeerne neuropaatia (80%), täheldati viimasel hindamisel perifeerse neuropaatia sümptomite paranemist või kadumist. Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetati brentuksimabvedotiini kasutamine 21%-l ja annust vähendati 34%-l korduvalt ravitud patsientidest.

III faasi uuringu populatsioonis leevenesid või kadusid perifeerse neuropaatia sümptomid suuremal osal brentuksimabvedotiinravi grupi patsientidest (85%). Perifeersest neuropaatiast teatanud patsientidest 23% katkestas brentuksimabvedotiinravi, 29%-l patsientidest teatati annuse vähendamisest ja 22%-l patsientidest esines annuse manustamise edasi lükkamist.

Patsiente tuleb jälgida neuropaatia sümptomite, nt hüpesteesia, hüperesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, kõrvetustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes. Patsientidel, kellel tekib või süveneb perifeerne neuropaatia, võib osutuda vajalikuks brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata ja annust vähendada või ravi katkestada (vt lõik 4.2).

Hematoloogiline toksilisus

Brentuksimabvedotiini kasutamisel võib tekkida 3. või 4. astme aneemia, trombotsütopeenia ja pikaajaline (≥ 1 nädal) 3. või 4. astme neutropeenia. Enne iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. 3. või 4. astme neutropeenia tekkimisel vt lõik 4.2.

Febriilne neutropeenia

Brentuksimabvedotiinravi ajal on esinenud febriilset neutropeeniat (teadmata põhjusega palavik ilma kliiniliselt või mikrobioloogiliselt tõestatud infektsioonita, mil neutrofiilide absoluutarv on

< 1,0 x 109/l, palavik ≥ 38,5°C; CTCAE v3 järgi). Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku suhtes ja febriilse neutropeenia tekkimisel ravida parima tava kohaselt.

Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalnekrolüüs

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilist epidermaalnekrolüüsi (TEN). SJS-i või TEN-i tekkimisel tuleb brentuksimabvedotiinravi katkestada ja manustada sobivat ravi.

Seedetrakti tüsistused

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel on esinenud seedetraktiga seotud tüsistusi, sealhulgas soolesulgust, iileust, enterokoliiti, neutropeenilist koliiti, erosiooni, haavandit, perforatsiooni ja verejooksu, mis mõnikord on surmaga lõppenud. Uute või süvenevate seedetrakti sümptomite tekkimisel teha kohe diagnostiline hindamine ja rakendada asjakohast ravi.

Hepatotoksilisus

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse tõusu. On esinenud ka tõsiseid hepatotoksilisuse juhtumeid, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid. Selle riski võivad suurendada ka olemasolev maksahaigus, samaaegsed haigused ja samaaegselt kasutatavad ravimid. Brentuksimabvedotiini saavatel patsientidel tuleb enne ravi alustamist kontrollida ja regulaarselt jälgida maksafunktsiooni. Hepatotoksilisuse tekkimisel võib osutuda vajalikuks patsiendi ravi edasi lükata, annust muuta või ravi brentuksimabvedotiiniga lõpetada.

Hüperglükeemia

Hüperglükeemiat on kliinilistes uuringutes esinenud patsientidel, kellel on kõrgem kehamassiindeks koos varasema suhkurtõvega või ilma. Kuid igal patsiendil, kellel tekib hüperglükeemia, tuleb hoolikalt jälgida seerumi glükoositaset. Vajaduse korral tuleb kasutada diabeediravi.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega on vähe kogemusi. Olemasolevad andmed näitavad, et monometüülauristatiin E kliirensit võivad mõjutada raske neerufunktsiooni kahjustus, maksafunktsiooni kahjustus ja madal seerumi albumiinikontsentratsioon (vt lõik 5.2).

Abiainete naatriumisisaldus

See ravim sisaldab maksimaalselt 2,1 mmol (ehk 47 mg) naatriumi annuse kohta. Sellega tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad)

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 ja P-gp inhibiitor, suurenes mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E ekspositsioon ligikaudu 73% ning brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud. Seega võib brentuksimabvedotiini manustamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega suurendada neutropeenia esinemissagedust. Neutropeenia tekkimisel vt tabelit 1, Annustamissoovitused neutropeenia korral (vt lõik 4.2).

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4 indutseerija, brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud. Farmakokineetilised andmed on küll piiratud, kuid samaaegne manustamine rifampitsiiniga näis vähendavat analüüsiga leitud monometüülauristatiini metaboliitide plasmakontsentratsioone.

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel midasolaamiga, mis on CYP3A4 substraat, midasolaami metabolism ei muutunud; seetõttu brentuksimabvedotiin eeldatavalt ei muuda nende ravimite ekspositsiooni, mida metaboliseerivad CYP3A4 ensüümid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad brentuksimabvedotiinravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama kaht efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Brentuksimabvedotiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Brentuksimabvedotiini võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui ravi kasu emale kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud lootele. Kui rase vajab ravi, tuleb talle selgitada võimalikke ohte lootele.

Nõuannete kohta naistele, kelle meespartnerit ravitakse brentuksimabvedotiiniga, vt allpool lõiku “Fertiilsus”.

Imetamine

Ei ole teada, kas brentuksimabvedotiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamisega kaasnevat võimalikku riski lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes põhjustas brentuksimabvedotiinravi munandite toksilisust ning võib mõjutada meeste viljakust. Monometüülauristatiin E kohta on tõestatud, et sellel on aneugeenilised

omadused (vt lõik 5.3). Seetõttu on selle ravimiga ravitavatel meestel soovitatav lasta enne ravi oma spermaproovid külmutada ja säilitada nõuetekohaselt. Selle ravimiga ravitavatel meestel on soovitatav mitte viljastada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast viimast annust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Brentuksimabvedotiinil võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADCETRISe ohutusprofiil põhineb olemasolevatel kliinilistel andmetel, ravimi individuaalse kasutamise programmil (NPP) ja senistel turuletulekujärgsetel kogemustel. Kõrvaltoimete esinemissagedus, mida on kirjeldatud allpool ning tabelis 3, on määratletud kliiniliste uuringute andmete alusel.

ADCETRISt manustati monoteraapiana 160 patsiendile kahes II faasi uuringus retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel. Tsüklite arvu mediaan retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel oli 9 ning retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel 7.

ADCETRISt manustati samuti monoteraapiana randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus 167 patsiendile 329-st Hodgkini lümfoomiga patsiendile, kellel oli ASCT-järgselt kõrgenenud retsidiveerumise või progresseerumise risk. Mõlemas grupis oli saadud ravitsüklite mediaan 15.

Selle ravimiga ravitavatel patsientidel olid tõsised infektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid väga sagedased (vt lõik 4.4). II ja III faasi uuringute populatsioonides olid kõige sagedamini teatatud oportunistlikeks infektsioonideks vöötohatis ja lihtohatis.

Ravimi tõsised kõrvaltoimed kesksete II ja III faasi uuringute populatsioonides olid: kopsupõletik, äge respiratoorse distressi sündroom, peavalu, neutropeenia, trombotsütopeenia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, püreksia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, hüperglükeemia, demüeliniseeriv polüneuropaatia, tuumori lüüsi sündroom ja Stevensi- Johnsoni sündroom.

Kõige sagedamini täheldatud (≥ 20%) kõrvaltoimed kesksete II ja III faasi uuringute populatsioonides olid: perifeerne sensoorne neuropaatia, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, ülemiste hingamisteede infektsioon, neutropeenia ja köha. Lisaks täheldati sagedusega ≥ 20% veel selliseid kõrvaltoimeid, nagu oksendamine ja püreksia II faasi uuringutes ning III faasi uuringu populatsioonis täheldati ka perifeerset motoorset neuropaatiat.

Kõrvaltoimete tõttu katkestas II ja III faasi uuringute populatsioonides ravi vastavalt 23% ja 32% brentuksimabvedotiini saanud patsientidest. Tõsised kõrvaltoimed, mille tõttu katkestas ravi kaks või rohkem patsienti, kas II või III faasi uuringute populatsioonides, olid perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia, korduv Hodgkini tõbi, oksendamine ja äge respiratoorse distressi sündroom. Kahel või enamal patsiendil viis II või III faasi uuringute populatsioonides katkestamiseni ka paresteesia.

Ühe rühmaga IV faasi (n = 60), I faasi annuse suurendamise ja teiste kliinilise farmakoloogia uuringute (n = 15 patsienti) ja ravimi individuaalse kasutamise programmi (n = 26 patsienti) ohutusandmetes retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 5.1), aga kes said brentuksimabvedotiini soovitatavas annuses 1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant, ei täheldatud erinevusi võrreldes kesksete kliiniliste uuringute ohutusandmetega.

Kõrvaltoimete tabel

ADCETRISe kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatavate terminite järgi (vt tabel 3). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. ADCETRISe kõrvaltoimed

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed

klass

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

 

Infektsioona, ülemiste hingamisteede infektsioon

Sage

 

Sepsis/septiline šokk, vöötohatis, kopsupõletik, lihtohatis

Aeg-ajalt

 

Soor, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, stafülokokkbaktereemia,

 

 

tsütomegaloviirusinfektsioon või selle reaktiveerumine

Teadmata

 

Progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia

Vere ja lümfisüsteemi

häired

Väga sage

 

Neutropeenia

Sage

 

Aneemia, trombotsütopeenia

Teadmata

 

Palavikuga neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata

 

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

 

Hüperglükeemia

Aeg-ajalt

 

Tuumori lüüsi sündroom

Närvisüsteemi häired

 

 

Väga sage

 

Perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia

Sage

 

Pearinglus, demüeliniseeriv polüneuropaatia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

 

Köha, düspnoe

Seedetrakti häired

 

Väga sage

 

Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhuvalu

Aeg-ajalt

 

Äge pankreatiit

Maksa ja sapiteede

häired

Sage

 

Alaniini aminotransferaasi / aspartaadi aminotransferaasi (ALAT/ASAT)

 

 

aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

 

Alopeetsia, kihelus

Sage

 

Lööve

Harv

 

Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalnekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage

 

Müalgia, artralgia

Sage

 

Seljavalu

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

 

Väsimus, külmavärinad, püreksia, infusiooniga seotud reaktsioonidb

Uuringud

 

Väga sage

Kehakaalu langus

a.Infektsioonide ja infestatsioonide klassis esitatud kõrvaltoimed hõlmasid eelistatavate terminitena sepsis/septiline šokk, ülemiste hingamisteede infektsioon, vöötohatis ja kopsupõletik.

b.Infusiooniga seotud kõrvaltoimed eelistatavate terminitena olid peavalu, lööve, seljavalu, oksendamine, külmavärinad, iiveldus, düspnoe, kihelus ja köha.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia tõttu lükati II ja III faasi uuringute populatsioonides annustamist edasi vastavalt 14%-l ja 22%-l patsientidest.

Selle ravi ajal võib tekkida raske ja pikaajaline (≥ 1 nädal) neutropeenia, mis võib suurendada patsientidel tõsiste infektsioonide tekkimise riski. 3. või 4. astme neutropeenia keskmine kestus II faasi uuringute populatsioonides oli lühiajaline (1 nädal); 2%-l patsientidest oli 4. astme neutropeenia, mis püsis ≥ 7 päeva. Vähem kui pooltel kesksete II faasi uuringute patsientidest, kellel oli 3. või 4. astme neutropeenia, esines sellega ajaliselt seotud infektsioone ning enamik ajaliselt seotud infektsioonidest olid 1. või 2. astme infektsioonid.

III faasi uuringu populatsioonis teatati 3. astme neutropeeniast 22%-l brentuksimabvedotiini grupi patsiendil ja 4. astme neutropeeniast 7%-l brentuksimabvedotiini grupi patsiendil. Ühelgi patsiendil ei tulnud neutropeenia tõttu annust vähendada või ravi katkestada.

III faasi uuringu populatsioonis teatati tõsistest infektsioonidest 9%-l brentuksimabvedotiini grupi patsiendil. Brentuksimabvedotiini grupis ei teatatud ühestki baktereemia, sepsise või septilise šoki juhtumist.

Perifeerne sensoorne neuropaatia põhjustas II ja III faasi uuringute populatsioonides annuse edasilükkamist vastavalt 13%-l ja 16%-l patsientidest. Lisaks põhjustasid perifeerne motoorne neuropaatia ja ülemiste hingamisteede infektsioon mõlemad annuse edasilükkamist 6%-l patsientidest III faasi uuringu populatsioonis.

Perifeerne sensoorne neuropaatia põhjustas II ja III faasi uuringute populatsioonides annuse vähendamist vastavalt 9%-l ja 22%-l patsientidest. Lisaks põhjustas perifeerne motoorne neuropaatia annuse vähendamist ka 6%-l patsientidest III faasi uuringu populatsioonis. II ja III faasi uuringu populatsioonides jäid vastavalt üheksakümmend protsenti (90%) ja kuuskümmend kaheksa protsenti (68%) patsientidest ravi vältel soovitusliku 1,8 mg/kg annuse juurde.

II faasi uuringu populatsiooni patsientidel, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli mediaanne järelkontrolli periood alates ravi lõpust kuni viimase hindamiseni ligikaudu 48,9 nädalat. Viimase hindamise ajal olid 83%-l 89 patsiendist, kellel oli tekkinud perifeerne neuropaatia, perifeerse neuropaatia sümptomid kadunud või leevendunud. Mediaan kõikide nähtude tekkimisest nende kadumise või leevendumiseni oli 16 nädalat (vahemikus 0,3 nädalast 106,6 nädalani).

III faasi uuringu populatsiooni patsientidel, kellel esines perifeerset neuropaatiat, oli järelkontrolli aeg ravi lõpust kuni viimase hindamiseni ligikaudu 98 nädalat. Viimase hindamise ajal 85%-l patsientidest, kellel brentuksimabvedotiini grupis esines perifeerset neuropaatiat, need sümptomid kadusid või leevenesid. Üldiselt oli perifeerse neuropaatia juhtumite puhul sümptomite kadumise või leevenemiseni kuluva aja mediaan brentuksimabvedotiini grupis 23,4 nädalat (vahemikus 0,1…138,3 nädalat).

Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatati II ja III faasi uuringute populatsioonides vastavalt 11%-l ja 15%-l patsientidest. Nii II kui ka III faasi uuringute populatsioonides olid kõige sagedamad infusiooniga seotud reaktsioonide kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste) ning nende hulka kuulusid peavalu, lööve, seljavalu, oksendamine, külmavärinad, iiveldus, düspnoe, kihelus ja köha.

Esines anafülaktilisi reaktsioone (vt lõik 4.4). Anafülaktilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on muu hulgas nõgestõbi, angioödeem, hüpotensioon ja bronhospasm.

Esines febriilset neutropeeniat (vt lõik 4.2). Ühel patsiendil tekkis eskaleeritava annusega I faasi uuringus pärast brentuksimabvedotiini ühekordse annuse 3,6 mg/kg saamist 5. astme febriilne neutropeenia.

Immunogeensus

Retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiente testiti kahes keskses II faasi uuringus iga 3 nädala järel brentuksimabvedotiini antikehade suhtes, kasutades tundlikku elektrokemoluminestsents immuunanalüüsi. Samuti testiti III faasi uuringus Hodgkini lümfoomiga patsiente, kellel oli ASCT-järgselt kõrgenenud retsidiveerumise või progresseerumise risk. Ligikaudu 7%-l patsientidest II faasi uuringutes ja 6%-l patsientidest III faasi uuringus muutusid püsivalt ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) suhtes positiivseks. Kahel patsiendil II faasi uuringutes ja kahel patsiendil III faasi uuringus

tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonidele vastavad kõrvaltoimed, mis põhjustasid ravi katkestamise.

Brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei olnud korrelatsioonis seerumi brentuksimabvedotiinitasemete kliiniliselt olulise vähenemisega ega põhjustanud brentuksimabvedotiini efektiivsuse vähenemist. Kuigi brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei pruugi prognoosida infusiooniga seotud kõrvaltoimete tekkimist, oli infusiooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem patsientidel, kes olid püsivalt ADA suhtes positiivsed võrreldes patsientidega, kes olid nende suhtes ajutiselt või ei olnud mitte kunagi ADA suhtes positiivsed.

Korduv ravimine

Korduvaks raviks manustati ADCETRISt 21-le retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga ja 8-le retsidiveerunud süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiendile. Tsüklite mediaanarv oli 7 (vahemikus 2…37 tsüklit) (vt lõik 5.1). ADCETRISega korduvalt ravitud patsientidel tekkisid sarnast tüüpi ja sarnase esinemissagedusega kõrvaltoimed, kui täheldati kesksete II faasi uuringutes kombineeritud analüüsis, välja arvatud perifeerne motoorne neuropaatia, mida esines sagedamini (28% vs. 9% kesksetes II faasi uuringutes) ja mis oli eelkõige 1. või

2. raskusastmega. Patsientidel esines sagedamini ka artralgiat, 3. astme aneemiat ja seljavalu võrreldes patsientidel kesksetes II faasi uuringute kombineeritud analüüsis täheldatud sagedustega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Brentuksimabvedotiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia tekkimise suhtes ja vajadusel kasutada toetavat ravi (vt lõik 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, muud kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad; ATC-kood: L01XC12

Toimemehhanism

Brentuksimabvedotiin on antikeha ja ravimi konjugaat, millest vabanev kasvajavastane aine põhjustab CD30 ekspresseerivates kasvajarakkudes selektiivselt rakkude apoptootilise suremise. Mittekliiniliste andmete kohaselt tekib brentuksimabvedotiini aktiivsus mitmeastmelise protsessi tulemusena.

Antikeha ja ravimi konjugaadi seondumine CD30-ga raku pinnal käivitab antikeha ja ravimi konjugaadi ja CD30 kompleksi toimetamise raku sisemusse (internaliseerimise), mis kandub seejärel

lüsosoomidesse. Rakus vabaneb kompleksist proteolüütilise lagunemise tulemusena aktiivne aine, monometüülauristatiin E. Monometüülauristatiin E seondumine tubuliiniga häirib rakus mikrotuubulite võrgustikku, põhjustab rakutsükli seiskumise ja seejärel CD30 ekspresseerivate kasvajarakkude apoptootilise suremise.

Klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi korral on vastavate pahaloomuliste rakkude pinnal ekspresseeritud CD30 antigeen. See ekspressioon on sõltumatu haiguse staadiumist, ravi faasist või luuüdi siirdamise staatusest. Nende omaduste tõttu on CD30 terapeutiliste interventsioonide sihtmärgiks. Tulenevalt brentuksimabvedotiini CD30-vastasest toimemehhanismist ei sõltu selle toime kemoresistentsusest, sest CD30 on mitmest ravimist koosneva keemaiaravi suhtes refraktoorsetel patsientidel püsivalt ekspresseeritud, sõltumata nende varasemast luuüdi siirdamise staatusest. Brentuksimabvedotiini CD30-vastane toimemehhanism, CD30 püsiv ekspressioon kogu klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi haiguse ja ravi vältel ning kliiniline tõendusmaterjal kahe CD30-positiivse kasvaja kohta pärast mitut keemiaravi faasi on bioloogiliseks aluseks brentuksimabvedotiini kasutamisele retsidiveerunud või refraktoorse klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel nii pärast ASCT-d kui ka ilma ASCT kasutamiseta.

Ei saa välistada, et sellele toimemehhanismile aitavad kaasa ka muud antikehadega seonduvad funktsioonid.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia

52 patsiendist, kellele manustati ühe rühmaga I faasi avatud mitmekeskuselises spetsiifilises QTc uuringus iga 3 nädala järel 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiini, olid hinnatavad 46 patsienti, kellel olid CD30-ekspresseerivad hematoloogilised pahaloomulised kasvajad. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata brentuksimabvedotiini mõju südame vatsakeste repolarisatsioonile ja eelnevalt määratletud esmase analüüsina hinnati QTc muutust alates ravieelsest tasemest 1. tsükli jooksul.

Keskmine QTc pikenemine oli 1. ja 3. tsükli igal uuritaval ajahetkel < 10 msek (90% usaldusvahemiku ülemine piir) võrreldes ravieelse tasemega. Need andmed näitavad kliiniliselt olulise QT pikenemise puudumist brentuksimabvedotiini manustamise tulemusena annuses 1,8 mg/kg iga 3 nädala järel CD30-ekspresseerivate pahaloomuliste kasvajatega patsientidele.

Kliiniline efektiivsus

Hodgkini lümfoom

Uuring SG035-0003

Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust ainsa ravimina hinnati keskses ühe rühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus 102 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktoorne Hodgkini lümfoom. Vt tabelist 4 allpool kokkuvõtet patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta.

Tabel 4. Kokkuvõte patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta II faasi retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi uuringus

Patsientide andmed

 

N = 102

Vanuse mediaan, aastates (vahemik)

 

31 aastat (15…77)

Sugu

 

48 M (47%)/54 N (53%)

ECOG-staatus

 

 

 

(41%)

(59%)

Varasem ASCT

(100%)

Varasemad keemiaravikuurid

 

3,5 (1…13)

Aeg autoloogsete tüvirakkude siirdamisest esimese

 

6,7 kuud (0…131)

siirdamisjärgse retsidiveerumiseni

 

 

 

Histoloogiliselt kinnitust leidnud CD30-ekspresseeriv haigus

(100%)

Haiguse andmed

 

 

 

Primaarne refraktoorsus esmavaliku ravilea

 

(71%)

Refraktoorsus kõige viimasele ravile

(42%)

Ravieelsed B-sümptomid

(33%)

Algsel diagnoosimisel III staadium

(26%)

Algsel diagnoosimisel IV staadium

(20%)

a.Primaarset refraktoorset Hodgkini lümfoomi määratletakse täieliku remissiooni mittesaavutamisena või haiguse progresseerumisena 3 kuu jooksul pärast esmavaliku ravi lõpetamist.

18 patsiendile (18%) manustati 16 tsüklit brentuksimabvedotiini ning manustatud tsüklite arvu mediaan oli 9 (vahemikus 1…16).

Ravivastust brentuksimabvedotiinile hindas sõltumatu komisjon, kasutades pahaloomulise lümfoomi ravivastuse korrigeeritud kriteeriume (Cheson, 2007). Ravivastust hinnati rindkere-, kaela-, kõhu- ja vaagnapiirkonna spiraalkompuutertomograafia, positronemissioontomograafia uuringute ja kliiniliste andmete põhjal. Ravivastuseid hinnati 2., 4., 7., 10., 13. ja 16. tsüklis, positronemissioontomograafiaga 4. ja 7. tsüklis.

Objektiivse ravivastuse (OR) määr oli sõltumatu komisjoni hinnangu kohaselt 75% (ravikavatsusliku populatsiooni 102 patsiendist 76-l) ja kasvaja vähenemine saavutati 94% patsientidest. Täieliku remissiooni (CR) määr oli 33% (ravikavatsusliku populatsiooni 102 patsiendist 34-l). Üldise elulemuse (OS) mediaan on 40,5 kuud (jälgimise aja (aeg surmani või viimase kontaktini) mediaan alates esimesest annusest oli 35,1 kuud (vahemik 1,8…72,9 kuud)). Hinnanguline üldise elulemuse määr 5. aastal oli 41% (95% usaldusvahemik: 31%; 51%). Uuringuarsti hinnangud olid üldiselt kooskõlas sõltumatute tomograafiauuringute tulemustega. Ravitud patsientidest tehti 8–le ravivastusega patsiendile seejärel allogeensete tüvirakkude siirdamine. Edasisi tulemusi efektiivsuse osas vt tabelist 5.

Tabel 5. Efektiivsusega seotud tulemused retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellele manustati iga 3 nädala järel 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiini

Parim kliiniline ravivastus (N = 102)

 

Sõltumatu komisjon

95%

 

 

N (%)

 

usaldusvahemik

Objektiivse ravivastuse määr (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

Täielik remissioon (CR)

34 (33)

24,3;

43,4

Osaline remissioon (PR)

42 (41)

 

Ei ole kohaldatav

Haiguse üle kontrolli saavutamise määr (CR + PR +

98 (96)

90,3;

98,9

standardhälve)

 

 

 

 

 

Ravivastuse kestus

 

Mediaan sõltumatu

 

95%

 

 

komisjoni andmeil

 

usaldusvahemik

Objektiivse ravivastuse määr (CR + PR)a

 

6,7 kuud

 

3,6; 14,8

Täielik remissioon (CR)

 

27,9 kuud

 

10,8; MHb

Üldine elulemus (OS)

 

 

 

95%

 

 

 

 

usaldusvahemik

Mediaan

 

40,5 kuud

 

28,7;

61,9

Hinnanguline üldise elulemuse määr 5. aastal

 

41%

 

31%;

51%

a.Objektiivse ravivastuse kestuse vahemik oli 1,2 + kuud kuni 43 + kuud ja mediaan järelkontrolli aeg alates esimesest annusest oli patsientidel, kes saavutasid sõltumatu komisjoni hinnangul objektiivse ravivastuse, 9,0 kuud.

b.Mittehinnatav.

Uurimuslik individuaalsete patsientide analüüs näitas, et umbes 64% kliinilises uuringus SG035-0003 brentuksimabvedotiiniga ravitud Hodgkini lümfoomiga patsientidest saavutasid parema kliinilise kasu, mõõdetuna progressioonivaba elulemuse (progression free survival, PFS) pikenemisena võrreldes nende viimase varasema ravikuuriga.

35 patsiendist (33%), kellel olid ravi algul B-sümptomid, kadusid 27 patsiendil (77%) kõik B-sümptomid 0,7 kuu jooksul (mediaan) alates brentuksimabvedotiinravi alustamisest.

Andmed Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kes ei ole tüvirakkude siirdamise kandidaatideks

Uuring C25007

Retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel (n = 60), kes olid eelnevalt saanud vähemalt ühe keemiaravikuuri ning keda ei peetud brentuksimabvedotiinravi alustamisel tüvirakkude siirdamise või mitme ravimiga keemiaravi kandidaatideks, viidi läbi ühe rühmaga IV faasi uuring. Tsüklite arvu mediaan oli 7 (vahemikus 1…16 tsüklit). Patsiendid said ravi brentuksimabvedotiiniga annuses 1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant. Objektiivse ravivastuse määr oli sõltumatu komisjoni hinnangu kohaselt ravikavatsuslikus populatsioonis 50% (95% usaldusvahemik: 37%; 63%). Parimast täieliku remissiooni üldisest ravivastuse määrast teatati 7 patsiendil (12%); osalisest remissioonist teatati 23 patsiendil (38%). Nende 30 patsiendi seas oli ravivastuse aja mediaan, mis määratleti kui esimesest annusest kuni varaseima osalise remissioonini või täieliku remissioonini kulunud aeg, 6 nädalat (vahemikus 5…39 nädalat). Parima üldise ravivastuse saavutamiseks kulunud aja mediaan, mis määratleti kui esimesest annusest kuni parima kliinilise täieliku remissiooni või osalise remissiooni ravivastuseks kulunud aeg, oli 11 nädalat (vahemikus 5…60 nädalat). Kakskümmend kaheksa patsienti (47%) läbisid tüvirakkude siirdamise pärast brentuksimabvedotiinravi 7 tsüklit, mis oli mediaan (vahemikus 4…16 tsüklit). 32 patsienti (53%), kellel ei järgnenud tüvirakkude siirdamist, said samuti brentuksimabvedotiinravi 7 tsüklit, mis oli mediaan (vahemikus 1…16 tsüklit).

Uuringu 60 patsiendist said 49 patsienti (82%) eelnevalt rohkem kui ühte kasvajavastast ravi ja

11 patsienti (18%) said eelnevat ühte kasvajavastast ravi. Objektiivse ravivastuse määr oli sõltumatu komisjoni hinnangu kohaselt eelnevalt rohkem kui ühte kasvajavastast ravi saanud patsientidel 51% (95% usaldusvahemik: 36%; 66%) ja eelnevalt ühte kasvajavastast ravi saanud patsientidel 45% (95% usaldusvahemik: 17%; 77%). Eelnevalt rohkem kui ühte kasvajavastast ravi saanud patsientide parimast täieliku remissiooni üldise ravivastuse määrast teatati 6 patsiendil (12%); osalisest remissioonist teatati 19 patsiendil (39%). Eelnevalt ühte kasvajavastast ravi saanud patsientidel teatati

täielikust remissioonist ühel patsiendil (9%) ja osalisest remissioonist teatati 4 patsiendil (36%). Eelnevalt rohkem kui ühte ravi saanud 49 patsiendist siirdati tüvirakke järgnevalt 22 patsiendile (45%); eelnevalt ühte ravi saanud 11 patsiendist siirdati tüvirakke järgnevalt 6 patsiendile (55%).

Andmeid koguti ka patsientide kohta (n = 15), kes osalesid I faasi annuse suurendamise ja kliinilise farmakoloogia uuringutes ning retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientide kohta (n = 26), kes osalesid ravimi individuaalse kasutamise programmis (NPP), ja kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist, aga kes said brentuksimabvedotiini soovitatavas annuses

1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant.

Nende patsientide lähtetaseme andmed näitasid varasemalt kasutatud mitme keemiaraviskeemi ebaõnnestumist (mediaan 3 keemiaraviskeemi, vahemik 1…7 keemiaraviskeemi) enne brentuksimabvedotiini esimese annuse manustamist. 59%-l patsientidest oli diagnoosimise hetkel tegemist kaugelearenenud haigusega (III või IV staadium).

Nimetatud I faasi uuringutes ja ravimi individuaalse kasutamise programmis (NPP) osalenud patsientide tulemused näitasid, et retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist, saavutati kliiniliselt oluline ravivastus, mida näitab uurija poolt hinnatud objektiivse ravivastuse määr 54% ja täieliku remissiooni määr 22% pärast 5 ravitsüklit (mediaan) brentuksimabvedotiiniga.

Uuring SGN35-005

Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kahe võrdlusgrupiga mitme keskusega uuringus 329-l Hodgkini lümfoomiga patsiendil, kellel oli ASCT-järgselt retsidiveerumise või progresseerumise risk. Uuringust jäeti välja teadaoleva tserebraalse/meningeaalse haigusega, sh PML-iga patsiendid. Patsientide iseloomustus on toodud tabelis 6. 165 patsienti 329-st patsiendist randomiseeriti ravigruppi ja 164 patsienti platseebogruppi. Uuring nägi ette, et patsiendid saavad esimese annuse pärast ASCT-st taastumist (30...45 päeva pärast ASCT-d). Patsiente raviti 1,8 mg/kg ADCETRISe või vastava koguse platseeboga, mida manustati intravenoosselt 30 minuti vältel iga 3 nädala järel kuni 16 tsüklit.

Uuringusse sobimiseks pidi patsiendil esinema vähemalt üks järgnevatest riskiteguritest:

esmavaliku ravi suhtes refraktoorne Hodgkini lümfoom;

retsidiveerunud või progresseeruv Hodgkini lümfoom, mis tekkis < 12 kuud pärast esmavaliku ravi lõppu;

ekstranodaalne haaratus ASCT-eelse retsidiveerumise ajal, sh ekstranodaalsed nodaalsete kogumite siirded lähedastesse elutähtsatesse organitesse.

Tabel 6. Patsiente ja haigust iseloomustavate andmete kokkuvõte enne ravi Hodgkini lümfoomi III faasi ASCT-järgses uuringus

Patsiente iseloomustavad andmed

 

Brentuksimabvedotiin

 

Platseebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Vanuse mediaan, aastad (vahemik)

 

33 aastat (18...71)

 

32 aastat (18...76)

Sugu

 

76 m (46%) / 89 n (54%)

 

97 m (59%) / 67 n (41%)

ECOG-staatus

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

67 (41%)

(1%)

 

 

Haigust iseloomustavad andmed

 

 

 

 

 

 

Eelnevate kemoteraapia raviskeemide

 

2 (2...8)

 

2 (2...7)

arvu mediaan (vahemik)

 

 

 

 

 

 

Hodgkini lümfoomi diagnoosist esimese

 

18,7 kuud (6,1...204,0)

 

18,8 kuud (7,4...180,8)

annuseni jääva aja mediaan (vahemik)

 

 

 

 

 

 

Haiguse staadium Hodgkini lümfoomi

 

 

 

 

 

 

algsel diagnoosimisel

 

 

 

 

 

 

I staadium

(1%)

(3%)

II staadium

(44%)

(37%)

III staadium

(29%)

(27%)

IV staadium

(26%)

(31%)

Teadmata

 

 

(1%)

Positronemissioontomograafiajärgne

 

 

 

 

 

 

olek enne ASCT-d

 

 

 

 

 

 

FDG-VÄRVUNUD

(39%)

(31%)

FDG-NEGATIIVNE

(34%)

(35%)

POLE TEOSTATUD

(27%)

(34%)

Ekstranodaalne haaratus ASCT-eelse

(33%)

(32%)

retsidiivi ajal

 

 

 

 

 

 

B-sümptomida

(28%)

(24%)

Parim vastus reservravile ASCT-eelseltb

 

 

 

 

 

 

Täielik ravivastus

(37%)

(38%)

Osaline ravivastus

(35%)

(34%)

Stabiilne ravivastus

(28%)

(28%)

Hodgkini lümfoomi seisund pärast

 

 

 

 

 

 

esmavaliku standardse kemoteraapia

 

 

 

 

 

 

lõppub

 

 

 

 

 

 

Refraktoorne

(60%)

(59%)

Refraktoorsus tekkis <12 kuu jooksul

(32%)

(33%)

Retsidiiv tekkis >=12 kuu jooksul

13 (8%)

13 (8%)

a.Refraktoorsete haiguste puhul või progresseerumisel või retsidiveerumisel pärast esmavaliku ravi.

b.Stratifikatsioonitegurid randomiseerimisel.

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 7. PFS-i esmane tulemusnäitaja saavutati ja see näitas PFS-i mediaanide erinevust suuruses 18,8 kuud ravi saava grupi kasuks.

Tabel 7. Efektiivsuse tulemused Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel oli ASCT-järgselt kõrgenenud retsidiivsuse või progresseerumise risk ja keda raviti 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiiniga iga 3 nädala järel

 

Brentuksimabvedotiin

Platseebo

Stratifitseeritud

 

N = 165

N = 164

riskitiheduste suhe

 

Mediaan sõltumatu komisjoni andmetel

 

 

 

 

0,57

 

42,9 kuud

24,1 kuud

(95% CI: 0,40…0,81)

 

Stratifitseeritud

Progressioonivaba

(95% CI: 30,4…42,9)

(95% CI: 11,5…-)

logaritmilisel

elulemusa

 

 

 

 

astaktestil P=0,001

 

 

 

 

Mediaan uurija andmetel

 

 

Ei saavutatud

15,8 kuud

0,5

 

(95% CI: 26,4…-)

(95% CI: 8,5…-)

(95% CI: 0,36…0,70)b

Üldine elulemus

Surmade arv (%)

 

28 (17)

25 (15)

1,15

 

(95% CI: 0,67…1,97]

 

 

 

a.Esmase analüüsi ajal oli järelkontrolli aja mediaan mõlemal uuringugrupil 30 kuud (vahemik 0…50).

b.Progressioonivaba elulemuse stratifitseeritud logaritmilist astaktesti ei teostatud uurijate kaupa.

PFS-i eelmääratletud alamgruppide analüüse sõltumatu komisjoni kaupa teostati, kasutades patsientide parimat ravivastust ASCT-eelsele reservravile, Hodgkini lümfoomi olekut pärast esmavaliku ravi, vanust, sugu, kehakaalu lähtetasemel, ECOG sooritusvõimet lähtetasemel, ASCT-eelset ravikuuride arvu, geograafilist regiooni, ASCT-eelset positronemissioontomograafia tulemust, B-sümptomeid pärast esmavaliku ravi ebaõnnestumist ja ASCT-eelset haiguse ekstranodaalsust. Analüüsid näitasid järjepidevalt brentuksimabvedotiini saanud patsientide eelist platseebot saanud patsientide ees, v.a

65-aastased patsiendid (n = 8).

Elukvaliteedis ravigrupi ja platseebogrupi vahel erinevusi ei täheldatud. Meditsiiniliste ressursside kasutamise analüüs näitas, et statsionaarravi ja ambulatoorsete külastuste arv ning patsientidel ja hooldajatel vahele jäänud tööpäevade / muude tegevuste arv olid Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel oli suurenenud retsidiviseerumise risk, brentuksimabvedotiini grupis väiksemad kui platseebogrupis.

Ajakohastatud analüüs, mis teostati 3 aastat pärast järelkontrolli, näitas püsivalt paranenud PFS-i sõltumatu komisjoni andmetel (riskitiheduste suhe = 0,58; 95% CI: 0,41…0,81).

Riskitegurite post hoc analüüsid

Kõrgenenud riski (riskitegurite arv) mõju hindamiseks kliinilisele kasule tehti post hoc analüüsid (tabel 8). Analüüsis kasutatud representatiivsed riskitegurid olid järgmised:

Hodgkini lümfoom, mis tekkis < 12 kuuga, või Hodgkini lümfoom, mis oli esmavaliku ravi suhtes refraktoorne;

parimaks ravivastuseks osaline remissioon või stabiilne haigus kõige hiljutisemale reservravile määratuna kompuuter- ja/või positronemissioontomograafiaga;

ekstranodaalne haigus ASCT-eelsel retsidiveerumisel;

B-sümptomid ASCT-eelsel retsidiveerumisel;

kaks või enam eelnevat reservravi.

Post hoc analüüside tulemused viitavad kliinilisele kasule kahe või enama riskiteguriga patsientidel, aga iga individuaalse riskiteguri põhjal eraldi erinevust ei ilmne. PFS-i või üldise elulemuse osas ei ole täheldatud kasu ühe retsidiveerumise või progresseerumise riskiteguriga patsientidel.

Tabel 8. Progressioonivaba elulemuse kokkuvõte sõltumatu komisjoni andmetel ja üldine elulemus riskitegurite arvu põhjal III faasi Hodgkini lümfoomi ASCT-järgses uuringus

Progressioonivaba elulemus sõltumatu komisjoni andmetel

 

Riskitegurite arv = 1

Riskitegurite arv ≥ 2

Riskitegurite arv ≥ 3

 

Brentuksimab-

Plat-

Brentuksimab-

Plat-

Brentuksimab-

Plat-

 

vedotiin

seebo

vedotiin

seebo

vedotiin

seebo

 

N = 21

N = 28

N = 144

N = 13

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

Patsientide

9 (43)

7 (25)

51 (35)

32 (39)

49 (58)

arv, kelle

 

 

 

(50)

 

 

haigus

 

 

 

 

 

 

progresseerus

 

 

 

 

 

 

või lõppes

 

 

 

 

 

 

surmagaa (%)

 

 

 

 

 

 

Stratifit-

1,65

 

0,49

 

0,43

 

seeritud

(95% CI: 0,60…4,55)b

 

 

 

 

riskisuhe

(95% CI: 0,34…0,71)

(95% CI: 0,27…0,68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

Riskitegurite arv = 1

Riskitegurite arv ≥ 2

Riskitegurite arv ≥ 3

 

Brentuksimab-

Plat-

Brentuksimab-

Plat-

Brentuksimab-

Plat-

 

vedotiin

seebo

vedotiin

seebo

vedotiin

seebo

 

N = 21

N = 28

N = 144

N = 13

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

Surmade arvc

5 (24)

1 (4)

23 (16)

15 (18)

16 (19)

(%)

 

 

 

(18)

 

 

Stratifit-

7,94

 

0,94

 

0,92

 

seeritud

(95% CI: 0,93…68,06)b

 

 

 

 

riskisuhe

(95% CI: 0,53…1,67)

(95% CI: 0,45…1,88)

a.Surm ilma eelneva progresseerumise või enam kui ühe puudutud hindamisvisiidita.

b.Viitab mittestratifitseeritud analüüsidest saadud tulemustele.

c.Surm mis tahes põhjusel.

Selle uue analüüsi teostamise ajal (3 aastat pärast järelkontrolli) 2 või enam kui 2 riskiteguriga patsientidel oli PFS-i riskisuhe sõltumatu komisjoni andmetel 0,49 (95% CI: 0,34…0,71) ja PFS-i riskisuhe uurija andmetel 0,41 (95% CI: 0,29…0,58) (vt joonised 1 ja 2).

Joonis 1. ≥ 2 riskiteguriga patsientide progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri graafik sõltumatu komisjoni andmetel

Joonis 2. ≥ 2 riskiteguriga patsientide progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri graafik uurija andmetel

Uuring SGN35-006 (korduva ravi uuring)

Korduva ravi efektiivsust patsientidel, kellel oli varem tekkinud (osaline või täielik) ravivastus brentuksimabvedotiinile, hinnati II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus. Algannusena manustati 20-le retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsiendile 1,8 mg/kg ning ühele patsiendile 1,2 mg/kg ADCETRISt intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel. Tsüklite mediaanarv oli 7 (vahemikus 2…37 tsüklit). 20 hinnatavast Hodgkini lümfoomiga patsiendist saavutati brentuksimabvedotiinravi tulemusena 6 patsiendil (30%) täielik ravivastus ja 6 patsiendil (30%) osaline ravivastus, objektiivse ravivastuse määr oli 60%. Ravivastuse mediaankestus oli objektiivse (täielik + osaline) ja täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel vastavalt 9,2 ja 9,4 kuud.

Süsteemne anaplastiline suurerakuline lümfoom

Uuring SG035-0004

Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust ainsa ravimina hinnati keskses ühe rühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus 58 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktoorne süsteemne anaplastiline suurerakuline lümfoom. Vt tabelist 9 allpool kokkuvõtet patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta.

Tabel 9. Kokkuvõte patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta II faasi retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi uuringus

Patsientide iseärasused

 

N = 58

Vanuse mediaan, aastates (vahemik)

 

52 aastat (14…76)

Sugu

 

33 M (57%) / 25 N (43%)

ECOG-staatusa

 

 

19 (33%)

38 (66%)

Varasem autoloogsete tüvirakkude siirdamine

15 (26%)

Varasemad keemiaravikuurid (vahemik)

 

2 (1…6)

Histoloogiliselt kinnitust leidnud CD30-ekspresseeriv haigus

57 (98%)

Anaplastilise lümfoomi kinaasi (ALK) suhtes negatiivne haigus

42 (72%)

Haiguse iseärasused

 

 

Primaarne refraktoorsus esmavaliku ravileb

 

36 (62%)

Refraktoorsus kõige viimasele ravile

29 (50%)

Retsidiiv pärast kõige viimast ravi

29 (50%)

Ravieelsed B-sümptomid

17 (29%)

Algsel diagnoosimisel III staadium

8 (14%)

Algsel diagnoosimisel IV staadium

21 (36%)

a.Ühel patsiendil oli ravieelne ECOG-staatus 2, mis ei olnud uuringuplaanis lubatud ja mis tunnistati mittevastavuseks uuringusse kaasamise kriteeriumitele.

b.Primaarset refraktoorset süsteemset anaplastilist suurerakulist lümfoomi määratletakse täieliku remissiooni mittesaavutamisena või progresseerumisena 3 kuu jooksul pärast esmavaliku ravi lõpetamist.

Mediaan esmasest süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi diagnoosimisest kuni brentuksimabvedotiini esimese annuseni oli 16,8 kuud.

10 patsiendile (17%) manustati 16 tsüklit brentuksimabvedotiini ning manustatud tsüklite mediaan oli 7 (vahemikus 1…16).

Ravivastust brentuksimabvedotiinile hindas sõltumatu komisjon, kasutades pahaloomulise lümfoomi ravivastuse korrigeeritud kriteeriume (Cheson, 2007). Ravivastust hinnati rindkere-, kaela-, kõhu- ja vaagnapiirkonna spiraalkompuutertomograafia, positronemissioontomograafia uuringute ja kliiniliste andmete põhjal. Ravivastuseid hinnati 2., 4., 7., 10., 13. ja 16. tsüklis, positronemissioontomograafiaga 4. ja 7. tsüklis.

Objektiivse ravivastuse (OR) määr oli sõltumatu kontrollorgani hinnangul 86% (ravikavatsusliku kogumi 58 patsiendist 50). Täieliku remissiooni (CR) määr oli 59% (ravikavatsusliku kogumi 58 patsiendist 34) ja kasvaja vähenemine (mis tahes staadiumis) saavutati 97%-l patsientidest.

Hinnanguline üldise elulemuse määr 5. aastal oli 60% (95% usaldusvahemik: 47%; 73%). Jälgimise aja (aeg surmani või viimase kontaktini) mediaan alates esimesest annusest oli 71,4 kuud. Uuringuarsti hinnangud olid üldiselt kooskõlas sõltumatu tomograafiauuringute tulemustega. Ravitud patsientidest 9-le ravivastusega patsiendile tehti seejärel allogeensete tüvirakkude siirdamine ja 9-le ravivastusega patsiendile tehti autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Edasisi tulemusi efektiivsuse osas vt tabelist 10 ja jooniselt 3.

Tabel 10. Efektiivsusega seotud tulemused retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel, kellele manustati iga 3 nädala järel 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiini

Parim kliiniline ravivastus (N = 58 )

 

Sõltumatu

 

95% usaldus-

 

 

komisjon N (%)

 

vahemik

Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Täielik remissioon (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Osaline remissioon (PR)

16 (28)

 

MHb

Haiguse üle kontrolli saavutamise esinemissagedus

52 (90)

78,8; 96,1

(CR + PR + standardhälve)

 

 

 

 

Ravivastuse kestus

 

Mediaan sõltumatu

 

95% usaldus-

 

 

komisjoni andmeil

 

vahemik

Objektiivne ravivastus (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Täielik remissioon (CR)

26,3

 

13,2; MHb

Progressioonivaba elulemus

 

Mediaan sõltumatu

 

95% usaldus-

 

 

komisjoni andmeil

 

vahemik

Mediaan

 

14,6

 

6,9; 20,6

Üldine elulemus (OS)

 

Mediaan

 

95% usaldus-

 

 

 

 

vahemik

Mediaan

 

Saavutamata

 

21,3; MHb

a.Objektiivse ravivastuse kestuse vahemik oli 0,1 kuud kuni 39,1 + kuud ja järelkontrolli aja mediaan alates esimesest annusest oli patsientidel, kes saavutasid sõltumatu komisjoni hinnangul objektiivse ravivastuse, 15,5 kuud.

b.Mittehinnatav.

Joonis 3. Üldise elulemuse (OS) Kaplan-Meieri graafik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protsent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

isikute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elusolevate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravikavatsus-

Haigus-

Mediaan

95% usaldusvahemik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

likud

 

N

juhtumid

(kuudes)

 

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

patsiendid

 

 

(21,3…−)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ohus olevate patsientide arv N (haigusjuhtumid)

Aeg (kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Uurimuslik individuaalsete patsientide analüüs näitas, et umbes 69%-l kliinilises uuringus SG035-0004 brentuksimabvedotiiniga ravitud süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidest saavutasid parema kliinilise kasu, mõõdetuna PFS-i pikenemisena võrreldes nende viimase varasema ravikuuriga.

17 patsiendist (29%), kellel olid ravi algul B-sümptomid, kadusid 14 patsiendil (82%) kõik B-sümptomid mediaanse perioodi 0,7 kuu jooksul alates brentuksimabvedotiinravi alustamisest.

Uuring SGN35-006 (korduva ravi uuring)

Korduva ravi efektiivsust patsientidel, kellel oli varem tekkinud (osaline või täielik) ravivastus brentuksimabvedotiinile, hinnati II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus. Algannusena manustati seitsmele retsidiveerunud süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiendile 1,8 mg/kg ning ühele patsiendile 1,2 mg/kg ADCETRISt intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel. Tsüklite mediaanarv oli 8,5 (vahemikus 2…30 tsüklit). 8 hinnatavast süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiendist raviti kolme patsienti kaks korda uuesti, kokku 11 ravikorda. Korduva brentuksimabvedotiinravi tulemusena saavutati 6 patsiendil (55%) täielik ravivastus ja

4 patsiendil (36%) osaline ravivastus, objektiivse ravivastuse määr oli 91%. Ravivastuse mediaankestus oli vastavalt objektiivse (täielik + osaline) ja täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel 8,8 ja 12,3 kuud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ADCETRISega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Hodgkini lümfoomi ja anaplastilise suurerakulise lümfoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Brentuksimabvedotiini farmakokineetikat hinnati I faasi uuringutes ja populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 314 patsiendi andmete põhjal. Kõikides kliinilistes uuringutes manustati brentuksimabvedotiini intravenoosse infusioonina.

Brentuksimabvedotiini antikeha ja ravimi konjugaadi maksimaalseid kontsentratsioone täheldati infusiooni lõpus või infusiooni lõpule ajaliselt lähimal proovivõtmisajal. Täheldati antikeha ja ravimi konjugaadi seerumikontsentratsioonide multieksponentsiaalset vähenemist lõpliku ligikaudse poolväärtusajaga 4 kuni 6 päeva. Plasmakontsentratsioonid olid annusega ligikaudu proportsionaalsed. Korduvate annuste manustamisel iga 3 nädala järel täheldati antikeha ja ravimi konjugaadi minimaalset akumulatsiooni või mitteakumuleerumist, mis on kooskõlas ka ravimi poolväärtusajaga. Antikeha ja ravimi konjugaadi tüüpiline Cmax ja AUC olid I faasi uuringus pärast 1,8 mg/kg ühekordset manustamist vastavalt 31,98 μg/ml ja 79,41 μg/ml x päev.

Monometüülauristatiin E on brentuksimabvedotiini põhiline metaboliit. Monometüülauristatiin E Cmax, AUC ja Tmax olid pärast antikeha ja ravimi konjugaadi ühekordset manustamist 1,8 mg/kg I faasi uuringus vastavalt ligikaudu 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x päev ja 2,09 päeva. Monometüülauristatiin E kontsentratsioonid vähenesid pärast brentuksimabvedotiini korduvaid annuseid, järgmiste annuste korral oli kontsentratsioon ligikaudu 50…80% esimese annuse tasemest. Monometüülauristatiin metaboliseerub edasi põhiliselt sama tugevusega metaboliidiks, kuid selle kontsentratsioon on väiksema suurusjärguga kui monometüülauristatiinil. Seega sellel tõenäoliselt ei ole olulist osa monometüülauristatiini süsteemsetes toimetes.

Esimeses ravitsüklis oli suurem monometüülauristatiin E plasmatase seotud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisega.

Jaotumine

Monometüülauristatiin E seondumine in vitro inimese seerumi plasmavalkudega oli vahemikus 68…82%. Monometüülauristatiin E tõenäoliselt ei tõrju välja tugevalt valkudega seonduvaid ravimeid ning vastupidi. Monometüülauristatiin E oli in vitro P-gp substraat ega olnud kliiniliste kontsentratsioonide juures P-gp inhibiitor.

Inimestel oli antikeha ja ravimi konjugaadi keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis ligikaudu 6…10 l. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli monometüülauristatiin E tüüpiline näiv jaotusruumala (VM ja VMP) vastavalt 7,37 l ja 36,4 l.

Biotransformatsioon

Antikeha ja ravimi konjugaat metaboliseerub eeldatavalt valguna, kusjuures selle komponentideks olevad aminohapped retsükleeruvad või elimineeruvad.

In vivo andmed loomade ja inimeste kohta näitavad, et metaboliseerub vaid väike osa brentuksimabvedotiinist vabanevast monometüülauristatiin E-st. Monometüülauristatiin E metaboliitide tasemeid inimese vereplasmas ei ole mõõdetud. Vähemalt ühe monometüülauristatiin E metaboliidi aktiivsust on in vitro tõestatud.

Monometüülauristatiin E on CYP3A4 ja võimalik, et ka CYP2D6 substraat. In vitro andmed näitavad, et monometüülauristatiin E vähene metabolism toimub eelkõige oksüdeerumise teel CYP3A4/5 toimel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et monometüülauristatiin E inhibeerib ainult CYP3A4/5 palju suuremate kontsentratsioonide juures, kui saavutatakse kliinilisel kasutamisel. Monometüülauristatiin E muid isovorme ei inhibeeri.

Monometüülauristatiin E ei indutseeri tähtsamaid CYP450 ensüüme inimese hepatotsüütide esmastes rakukultuurides.

Eritumine

Antikeha ja ravimi konjugaat eritub metabolismi teel, tüüpiline kliirens ja poolväärtusaeg on vastavalt 1,457 l päevas ja 4…6 päeva.

Monometüülauristatiin E eritumist piiras selle antikeha ja ravimi konjugaadist vabanemise kiirus, monometüülauristatiin E tüüpiline näiv kliirens ja poolväärtusaeg on vastavalt 19,99 l päevas ja 3…4 päeva.

Eritumise uuring viidi läbi patsientidega, kellele manustati brentuksimabvedotiini annuses 1,8 mg/kg. Ligikaudu 24% kogu monometüülauristatiin E-st, mis manustati antikeha ja ravimi konjugaadi koostises brentuksimabvedotiini infusioonina, väljus nii uriini kui ka väljaheitena 1 nädala jooksul. Kogu väljunud monometüülauristatiin E-st eritus ligikaudu 72% väljaheitega. Väiksem osa monometüülauristatiin E-st (28%) eritus uriiniga.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et ravieelne seerumi albumiinikontsentratsioon oli monometüülauristatiin E kliirensi oluline ühismuutuja. Analüüs näitas, et monometüülauristatiin E kliirens oli väiksemate seerumi albumiinikontsentratsioonidega (< 3,0 g/dl) patsientidel kaks korda väiksem kui patsientidel, kelle seerumi albumiinikontsentratsioonid olid normaalses vahemikus.

Maksafunktsiooni kahjustus

Uuringus hinnati brentuksimabvedotiini ja monometüülauristatiin E farmakokineetikat pärast

1,2 mg/kg ADCETRISe manustamist kerge (Child-Pugh A; n = 1), mõõduka (Child-Pugh B; n = 5) ja raske (Child-Pugh C; n = 1) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele. Monometüülauristatiin E kontsentratsioon suurenes maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel normaalse maksafunktsiooniga patsientidega võrreldes ligikaudu 2,3-kordselt (90% usaldusvahemik: 1,27 korda; 4,12 korda).

Neerufunktsiooni kahjustus

Uuringus hinnati brentuksimabvedotiini ja monometüülauristatiin E farmakokineetikat pärast

1,2 mg/kg ADCETRISe manustamist kerge n = 4), mõõduka ( n = 3) ja raske ( n = 3) neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidele. Monometüülauristatiin E kontsentratsioon suurenes raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens < 30 ml/min) normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes ligikaudu 1,9-kordselt (90% usaldusvahemik: 0,85 korda; 4,21 korda). Toimet kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele ei täheldatud.

Eakad

Brentuksimabvedotiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks võimalikke erinevusi nende ravivastuses võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed

Brentuksimabvedotiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt kuni 18-aastaseid patsiente, et määrata kindlaks nende farmakokineetilise profiili võimalikke erinevusi võrreldes täiskasvanud patsientidega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Monometüülauristatiin-E-l leiti in vivo roti luuüdi mikrotuumade uuringus aneugeenilisi omadusi. Need tulemused olid kooskõlas monometüülauristatiin E farmakoloogilise toimega rakkude mitoosiaparaadile (mikrotuubulite võrgustiku lagundamine).

Brentuksimabvedotiini toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole uuritud. Korduvtoksilisuse uuringud rottidega näitavad siiski brentuksimabvedotiini võimalikku kahjulikku toimet meeste reproduktiivfunktsioonile ja fertiilsusele. Munandite atroofia ja degenereerumine olid pärast 16-nädalast ravivaba perioodi osaliselt pöörduvad.

Brentuksimabvedotiin põhjustas tiinetel emastel rottidel embrüo ja loote suremust.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati lümfoidkoe varude tühjenemist ja tüümuse kaalu vähenemist, mis oli kooskõlas mikrotuubulite farmakoloogilise lagunemisega brentuksimabvedotiinist vabanenud monometüülauristatiin E toimel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

sidrunhappe monohüdraat naatriumtsitraatdihüdraat α,α-trehaloosdihüdraat polüsorbaat 80

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud need, mida on nimetatud lõigus 6.1.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahustamist/lahjendamist kohe ära kasutada. Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal väliskarbis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal butüülkummist korgi, alumiiniumist katte ja plastikust eemaldatava kaanega, mis sisaldab 50 mg pulbrit.

Pakendis on 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised ettevaatusabinõud

Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda.

Selle ravimi käsitsemisel tuleb alati järgida nõuetekohaseid aseptilisi võtteid.

Lahustamisjuhend

Iga ühekordselt kasutatav viaal tuleb lahustada 10,5 ml süsteveega lõpliku kontsentratsioonini 5 mg/ml. Iga viaal sisaldab ADCETRISt 10% liiaga, see on 55 mg viaali kohta, ja lahustatud kogumaht on 11 ml.

1.Suunake veejuga vastu viaali seina ja mitte otse kämbule või pulbrile.

2.Lahustamiseks keerutage viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA.

3.Valmistatud lahus on viaalis selge või veidi veiklev värvitu lahus, mille lõplik pH on 6,6.

4.Valmistatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida selles leiduvate lahustumata osakeste ja lahuse värvuse suhtes. Kui märkate värvimuutust või lahustumata osakesi, peate lahuse ära viskama.

Infusioonilahuse valmistamine

Viaali(de)st tuleb võtta sobiv kogus lahustatud ADCETRISt ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, et saada lõplikuks kontsentratsiooniks 0,4…1,2 mg/ml ADCETRISt. Soovitatav lahusti maht on 150 ml. Lahustatud ADCETRISt võib lahjendada ka 5% dekstroosi süstelahusega või Ringeri laktaadi süstelahusega.

ADCETRISt sisaldava lahuse segamiseks keerake infusioonikotti ettevaatlikult alaspidi. MITTE LOKSUTADA.

Kasutamata jäänud viaali sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ärge lisage valmistatud ADCETRISe infusioonilahusele ega intravenoosse infusiooni komplekti muid ravimeid. Pärast kasutamist tuleb infusioonisüsteemi loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, 5% dekstroosi süstelahusega või Ringeri laktaadi süstelahusega.

Pärast lahjendamist infundeerige ADCETRISe lahus kohe soovitatava infusioonikiirusega.

Lahuse säilitusaeg alates lahustamisest kuni infundeerimiseni ei tohi ületada 24 tundi.

Annustatava koguse kindlaksmääramine

Arvutus ADCETRISe koguannuse (ml) kindlaksmääramiseks, mida tuleb seejärel lahjendada (vt lõik 4.2):

Märkus. Patsientidel kehamassiga üle 100 kg tuleb annust arvutada 100 kg alusel. Maksimaalne soovitatav annus on 180 mg.

Arvutus ADCETRISe viaalide vajaliku koguarvu kindlaksmääramiseks:

Tabel 11. Näidisarvutused patsientide kohta, kellele manustatakse soovitatav annus 1,8 mg/kg ADCETRISt, kehamassiga 60 kg kuni 120 kg

Kehamass

Koguannus =

Lahjendatav kogumahtb =

Vajalik viaalide arv =

(kg)

patsiendi kehamass

koguannus jagatud

lahjendatav kogumaht

 

korrutatud

lahustatud viaali

jagatud viaali

 

soovitatava annusega

kontsentratsiooniga 5 mg/ml

kogumahuga 10 ml/viaal

 

1,8 mg/kga

 

 

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 viaali

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 viaali

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 viaali

120 kgc

180 mgd

36 ml

3,6 viaali

a.Vähendatud annuse puhul kasutage arvutamiseks 1,2 mg/kg.

b.Lahjendatakse 150 ml infusioonilahuses ja manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

c.Patsientidel kehamassiga üle 100 kg tuleb annust arvutada 100 kg alusel.

d.Maksimaalne soovitatav annus on 180 mg.

Hävitamine

ADCETRIS on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/794/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. oktoober 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. oktoober 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu