Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAdempas
ATC koodC02KX05
Toimeaineriociguat
TootjaBayer AG

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Adempas 0,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg riotsiguaati. Adempas 1 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg riotsiguaati. Adempas 1,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,5 mg riotsiguaati. Adempas 2 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg riotsiguaati. Adempas 2,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg riotsiguaati.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 0,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,2 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 1,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,3 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Adempas on õhukese polümeerikattega tablett.

0,5 mg tablett: valge, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 0.5 ning R.

1 mg tablett: helekollane, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 1 ning R.

1,5 mg tablett: kollakas-oranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 1.5 ning R.

2 mg tablett: heleoranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 2 ning R.

2,5 mg tablett: punakas-oranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 2.5 ning R.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Krooniline trombembooliline pulmonaalhüpertensioon (chronic thromboembolic pulmonary hypertension - CTEPH)

Adempas on näidustatud koormustaluvuse parandamiseks WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvatele täiskasvanud patsientidele, kellel on

mitteopereeritav CTEPH,

kirurgilise ravi järgselt püsiv või korduv CTEPH (vt lõik 5.1).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Adempas monoteraapiana või kombinatsioonis endoteliiniretseptori antagonistidega on näidustatud WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvate PAH-iga täiskasvanud patsientidele koormustaluvuse parandamiseks.

Efektiivsus ilmnes erinevate PAH-i vormide, sh idiopaatilise või päriliku etioloogiaga PAH-i või sidekoe haigusega seotud PAH-i korral (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja patsienti peab jälgima CTEPH-i või PAH-i ravi kogemusega arst.

Annustamine

Annuse tiitrimine

Soovitatav algannus on 1 mg kolm korda ööpäevas kahe nädala vältel. Tablette tuleb võtta kolm korda ööpäevas ligikaudu 6…8-tunniste vahedega (vt lõik 5.2).

Kui patsiendi süstoolne vererõhk on ≥ 95 mmHg ja tal ei esine hüpotensiooni nähtusid või sümptomeid, tuleb annust iga kahe nädala järel suurendada 0,5 mg kaupa kolm korda ööpäevas, kuni maksimaalse annuseni 2,5 mg kolm korda ööpäevas. Mõnedel PAH-iga patsientidel võib piisava ravivastuse (6-minuti jooksul kõnnitud vahemaa) saavutada annusega 1,5 mg kolm korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Kui süstoolne vererõhk langeb alla 95 mmHg, tuleb annust säilitada, eeldusel, et patsiendil ei esine hüpotensiooni nähtusid või sümptomeid. Kui annuse suurendamise faasis langeb süstoolne vererõhk ükskõik millisel ajahetkel alla 95 mmHg ja patsiendil esinevad hüpotensiooni nähud või sümptomid, tuleb hetkel kasutatavat annust vähendada 0,5 mg võrra, manustatuna kolm korda ööpäevas.

Säilitusannus

Kindlaks tehtud individuaalset annust tuleb säilitada, v.a juhul, kui ilmnevad hüpotensiooni nähud ja sümptomid. Maksimaalne ööpäevane koguannus on 7,5 mg st 2,5 mg kolm korda ööpäevas. Kui annus jääb võtmata, tuleb vastavalt kavandatule jätkata ravi järgmise annusega.

Ravi talumatuse korral tuleb mis tahes ajal kaaluda annuse vähendamist.

Toit

Tablette võib üldiselt võtta kas koos toiduga või eraldi. Hüpotensiooni kalduvusega patsientidel soovitatakse ettevaatusabinõuna võtta Adempas’t alati ühtemoodi (kas koos toiduga või eraldi), kuna ilma toiduta manustades on riotsiguaadi plasmakontsentratsioon suurem, kui koos toiduga võttes (vt lõik 5.2).

Ravi katkestamine

Kui ravi tuleb katkestada kolmeks või enamaks päevaks, alustage ravi uuesti annusega 1 mg kolm korda ööpäevas kahe nädala vältel, seejärel jätkake ravi ülalkirjeldatud annuse suurendamise skeemi alusel.

Patsientide erirühmad

Annuse individuaalne tiitrimine ravi alustamisel võimaldab kohandada annust vastavalt patsiendi vajadustele.

Lapsed

Riotsiguaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilised andmed näitavad kõrvaltoimet kasvavatele luudele (vt lõik 5.3). Kuni nende leidude tähenduse kohta ei ole rohkem teavet, tuleb riotsiguaadi kasutamist lastel ja kasvavatel noorukitel vältida (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakatel patsientidel (65-aastased või vanemad) on suurem risk hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Raske maksakahjustusega (Child Pugh C) patsiente ei ole uuritud ja seetõttu on Adempas’e kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega

(Child Pugh B) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmasisaldus (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Neerufunktsiooni kahjustus

Andmeid on piiratud hulgal raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens on < 30 ml/min) patsientide kohta. Andmed dialüüsi saavate patsientide kohta puuduvad. Seetõttu ei soovitata Adempas’t nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.4).

Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 50…30 ml/min) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmasisaldus (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks, mistõttu tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik.

Suitsetajad

Väiksema ravivastuse riski tõttu tuleb suitsetajatele soovitada suitsetamise lõpetamist. Suitsetajatel on riotsiguaadi plasmasisaldus väiksem kui mittesuitsetajatel. Patsientidel, kes suitsetavad või hakkavad ravi ajal suitsetama, võib osutuda vajalikuks ööpäevase annuse suurendamine maksimaalse annuseni 2,5 mg kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Patsientidel kes lõpetavad suitsetamise, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Manustamisviis

Suukaudne.

Purustatud tabletid

Patsientidele, kes ei ole suutelised tablette tervelt alla neelama, võib Adempas’e tablette vahetult enne kasutamist purustada ja segada kas vee või pehmete toitudega, nt õunapüreega, ning manustada suu kaudu (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

-Manustamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) (vt lõik 4.5).

-Raske maksafunktsiooni kahjustus (Child Pugh C).

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

-Manustamine koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn poppers (vt lõik 4.5).

-Patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on ravi alustamisel < 95 mmHg.

-Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid (vt lõik 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Riotsiguaadi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni uuringuid on peamiselt läbi viidud idiopaatilise või päriliku PAH-i vormide ja sidekoe haigusega seonduva PAH-iga. Riotsiguaadi kasutamine PAH-i muude mitteuuritud vormide korral ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Kroonilise trombemboolilise pulmonaalhüpertensiooni puhul on üheks ravivõimaluseks ka pulmonaalse endarterektoomia teostamine. Enne riotsiguaat-ravi määramist tuleb vastavalt meditsiini tavapraktikale hinnata patsiendi opereeritavust.

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus (ing pulmonary veno-occlusive disease – PVOD)

Pulmonaalsed vasodilaatorid võivad märkimisväärselt halvendada PVOD-ga patsientide südame- veresoonkonna seisundit. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kopsuturse nähtude ilmnemisel tuleb arvestada võimaliku seonduva PVOD-ga ning katkestada riotsiguaat-ravi.

Verejooks hingamisteedes

Pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel on suurem tõenäosus hingamisteede verejooksu tekkimiseks, seda eriti antikoagulant-ravi saavatel patsientidel. Antikoagulante võtvaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida vastavalt meditsiini tavapraktikale.

Riotsiguaat-ravi ajal võib tõsiste ja surmaga lõppevate hingamisteede verejooksude tekkerisk veelgi suurendada, eriti juhul kui esineb riskiteguritena nt hiljutisi raskekujulisi hemoptüüsi episoode (sh mille korral on tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon). Riotsiguaadi kasutamist tuleb vältida raskekujulise hemoptüüsi anamneesiga patsientidel või nendel, kellele on eelnevalt tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon. Hingamisteede verejooksu esinemisel peab ravimi määranud arst korrapäraselt kontrollima ravi jätkamise kasu/riski.

Raskekujuline verejooks tekkis 2,4% (12/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest, võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Raskekujuline hemoptüüs tekkis 1% (5/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest (sh üks surmajuhtum), võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Raskekujulise hemorraagia hulka kuulusid ka kaks vaginaalse verejooksuga patsienti, kaks kateetri paigalduskoha verejooksu, üks subduraalhematoom, üks veriokse juhtum ja üks kõhusisene verejooks.

Hüpotensioon

Riotsiguaadil on veresooni laiendav toime, mis võib põhjustada vererõhu langust. Enne riotsiguaadi määramist peab arst hoolikalt hindama, kas vasodilatatoorsed toimed võivad teatud seisundites patsientidele (nt patsiendid, kes saavad antihüpertensiivset ravi või kellel on puhkeoleku hüpotensioon, hüpovoleemia, raskekujuline vasaku vatsakese väljavoolutakistus või autonoomne funktsioonihäire) mõjuda negatiivselt.

Riotsiguaati ei tohi kasutada patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on alla 95 mmHg (vt lõik 4.3). Üle 65-aastastel patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb riotsiguaadi manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Neerufunktsiooni kahjustus

Andmeid raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientide kohta on piiratud hulgal. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kesksetesse uuringutesse olid kaasatud kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Riotsiguaadi plasmatase oli nendel patsientidel suurem (vt lõik 5.2). Kuna neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüpotensiooni tekkerisk suurem, tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik.

Maksafunktsiooni kahjustus

Puudub kogemus raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child Pugh C) patsientide ravimisel; riotsiguaat on nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed näitavad, et mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child Pugh B) patsientidel oli kõrgem riotsiguaadi plasmasisaldus (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Puudub kliiniline kogemus riotsiguaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on enne ravi alustamist maksa aminotransferaaside sisaldus tõusnud (> 3x normi ülemine piir (ing upper limit of normal - ULN)) või otsese bilirubiini sisaldus suurenenud (> 2x ULN); riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Rasedus/kontratseptsioon

Adempas’e kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu peavad naispatsiendid, kes võivad rasestuda, kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Suitsetajad

Riotsiguaadi plasmasisaldus on suitsetajatel vähenenud, võrrelduna mitte-suitsetajatega. Patsientidel, kes hakkavad riotsiguaat-ravi ajal suitsetama, või lõpetavad suitsetamise, võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine koos teiste ravimitega

Riotsiguaadi kasutamine koos tugevate mitmeteeliste tsütokroom P450 (CYP) ja P-glükoproteiini (P-gp) / rinnavähi resistentse valgu (ing breast cancer resistance protein - BCRP) inhibiitoritega, nt asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, itrakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir) ei ole soovitatav riotsiguaadi plasmataseme suurenemise tõttu (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Riotsiguaadi kasutamine koos tugevate CYP1A1 inhibiitoritega, nt türosiinkinaasi inhibiitori erlotiniibiga ja tugevate P-gp/BCRP inhibiitoritega (nt immuunosupressivne aine tsüklosporiin A) võib suurendada riotsiguaadi plasmataset (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Neid ravimeid tuleb kasutada ettevaatusega. Jälgida tuleb vererõhku ja kaaluda riotsiguaadi annuse vähendamise vajadust.

Lapsed

Riotsiguaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilised andmed näitavad kõrvaltoimet kasvavatele luudele (vt lõik 5.3). Kuni nende leidude tähenduse kohta ei ole rohkem teavet, tuleb riotsiguaadi kasutamist lastel ja kasvavatel noorukitel vältida.

Teave abiainete kohta

Üks 0,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,2 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 1,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,3 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35,8 mg laktoosi (monohüdraadina).

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Nitraadid

Kliinilises uuringus tugevdas Adempas’e suurim annus (2,5 mg tabletid kolm korda ööpäevas) keelealuselt manustatava nitroglütseriini (0,4 mg; 4 ja 8 tundi pärast Adempas’e manustamist) vererõhku langetavat toimet. Seetõttu on Adempas’e manustamine vastunäidustatud koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn poppers (vt lõik 4.3).

PDE 5 inhibiitorid

Prekliinilistes uuringutes ilmnes katseloomadel lisanduv süsteemse vererõhu langus, kui riotsiguaati kombineeriti kas sildenafiili või vardenafiiliga. Annuste suurendamisel täheldati mõnedel juhtudel täiendavalt lisanduvaid toimeid süsteemsele vererõhule.

Koostoimeuuringus PAH-i põdeva 7 patsiendiga, kes said stabiilset ravi sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas), ilmnesid riotsiguaadi üksikannuste (0,5 mg ja seejärel 1 mg) manustamisel täiendavad hemodünaamilised toimed. Riotsiguaadi 1 mg-st suuremaid annuseid selles uuringus ei uuritud.

12-nädalases kombineeritud uuringus 18 PAH-i põdeva patsiendiga uuriti stabiilset sildenafiil-ravi (20 mg kolm korda ööpäevas) kombinatsioonis riotsiguaadiga (1,0 mg kuni 2,5 mg kolm korda ööpäevas) võrdluses ainult sildenafiil-raviga. Uuringu pikaajalises jätkufaasis (ilma kontrollrühmata) oli ravi katkestajate hulk (valdavalt tekkinud hüpotensiooni tõttu) sildenafiili ja riotsiguaadi koosmanustajate seas kõrge. Uuritud populatsioonis ei ilmenud kombinatsioonil ühtegi positiivset kliinilist toimet.

Riotsiguaadi kasutamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Varfariin/fenprokumoon

Samaaegne ravi riotsiguaadi ja varfariiniga ei muutnud antikoagulandi poolt indutseeritavat protrombiiniaega. Ka riotsiguaadi kasutamine koos teiste kumariini derivaatidega (nt fenprokumoon) ei muuda eeldatavasti protrombiiniaega.

In vivo ilmnes riotsiguaadi ja CYP2C9 substraadi varfariini vaheliste farmakokineetiliste koostoimete puudumine.

Atsetüülsalitsüülhape

Riotsiguaat ei võimenda atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsemisaja pikenemist ega mõjuta inimeste trombotsüütide agregatsiooni.

Teiste ainete toimed riotsiguaadile

Riotsiguaat eritub peamiselt tsütokroom P450 vahendatud (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksüdatiivse ainevahetuse kaudu, otseselt muutumatul kujul riotsiguaadina sapiteede/rooja kaudu ja muutumatul kujul riotsiguaadina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel.

In vitro on ketokonasool (tugev CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor) näidanud ennast riotsiguaadi metabolismis ja eritumisel mitmeteelise CYP-i ja P-gp/BCRP inhibiitorina (vt lõik 5.2). Ketokonasooli samaaegne manustamine annuses 400 mg üks kord ööpäevas tõi kaasa riotsiguaadi keskmise AUC suurenemise 150% (ulatus kuni 370%-ni) ja keskmise Cmax-i suurenemise 46% võrra. Lõplik poolväärtusaeg pikenes 7,3 tunnilt 9,2 tunnini ja organismi kogukliirens vähenes 6,1 l/h-lt 2,4 l/h-ni.

Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine koos tugevate mitmeteeliste CYP ja P-gp/BCRP inhibiitorite nagu asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, itrakonasool), või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir) soovitatav (vt lõik 4.4).

Ettevaatusega tuleb kasutada ravimeid, mis inhibeerivad tugevalt P-gp/BCRP-d (nt immuunosupressant tsüklosporiin A) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

UDP-glükosüültransferaasid (UGT) 1A1 ja 1A9 inhibiitorid võivad suurendada farmakoloogiliselt aktiivse riotsiguaadi metaboliidi M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest) plasmataset.

In vitro uuritud rekombinantsetest CYP-i isovormidest katalüüsis riotsiguaadi põhimetaboliidi moodustumist kõige efektiivsemalt CYP1A1. Türosiinkinaasi inhibiitorite klassi kuuluvad ained osutusid CYP1A1 tugevateks inhibiitoriteks, millest in vitro tingimustes ilmnes kõige tugevam inhibeeriv võime erlotiniibil ja gefitiniibil. Seetõttu võib ravimitevaheline koostoime CYP1A1 inhibeerimisel põhjustada riotsiguaadi suuremat plasmataset, seda eriti suitsetajatel (vt lõik 5.2). Tugevaid CYP1A1 inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Neutraalse pH tingimustes on riotsiguaadil väiksem lahustuvus, kui happelises keskkonnas. Koosmanustamine ravimitega, mis suurendavad ülemise seedetrakti pH-d võib vähendada riotsiguaadi suukaudset biosaadavust.

Manustamine koos antatsiidi alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiidiga vähendas riotsiguaadi keskmist AUC-d 34% võrra ja keskmist Cmax–i 56% võrra (vt lõik 4.2). Antatsiide tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 1 tund pärast riotsiguaadi võtmist.

Bosentaan osutus CYP3A4 mõõdukaks indutseerijaks, mis vähendas PAH-iga patsientidel riotsiguaadi püsikontsentratsiooni plasmas 27% võrra (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Riotsiguaadi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada riotsiguaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Suitsetamine

Suitsetajatel väheneb riotsiguaadi plasmatase 50…60% võrra (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse patsientidel suitsetamine lõpetada (vt lõik 4.2).

Riotsiguaadi toimed teistele ainetele

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit ei ole in vitro tingimustes plasma terapeutiliste kontsentratsioonide juures peamiste CYP-i isovormide (sh CYP3A4) või transporterite (nt P-gp/BCRP) inhibiitorid ega indutseerijad.

Patsiendid ei tohi Adempas’e ravi ajal rasestuda (vt lõik 4.3). Riotsiguaadi (2,5 mg kolm korda päevas) manustamisel suukaudseid kontraseptiive kasutavatele tervetele naistele, ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (sisaldasid levonorgestreeli/etünüülöstradiooli) vereplasma tasemetele. Tuginedes selle uuringu tulemustele ja võttes arvesse, et riotsiguaat ei indutseeri vastavaid metaboolseid ensüüme, ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ka teiste hormonaalsete kontratseptiividega.

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit on in vitro tugevad CYP1A1 inhibiitorid. Seetõttu ei saa välistada kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid samaaegselt manustatavate ravimitega, mille eritamisel on märkimisväärne roll CYP1A1 vahendatud biotransformatsioonil (nt erlotiniib või granisetroon).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Riotsiguaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja platsentaarbarjääri läbimist (vt lõik 5.3). Seetõttu on Adempas’e kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Adempas-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Riotsiguaadi kasutamise kohta rinnaga toitvatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et riotsiguaat eritub rinnapiima. Võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu rinnapiimaga toidetavatele imikutele, ei tohi Adempas’t imetamise ajal kasutada. Riski rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid inimestel, hindamaks riotsiguaadi toimeid fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Rottidega läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringus ilmnes munandite kaalu vähenemine, kuid toimed fertiilsusele puudusid (vt lõik 5.3). Selle leiu olulisus inimestele on teadmata.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Adempas’el on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Teatatud on pearinglusest, mis võib mõjutada autojuhtimse ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Enne auto juhtimist või masinatega töötamist peavad patsiendid teadma oma reaktsiooni sellele ravimile.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Adempas’e ohutust hinnati III faasi uuringus 681 patsiendil, kes põdesid CTEPH-i ja PAH-i ning said vähemalt ühe annuse riotsiguaati (vt lõik 5.1).

Enamik kõrvaltoimetest on põhjustatud silelihasrakkude lõõgastumisest veresoontes või seedetraktis.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% Adempas-ravi saanud patsientidel (annuses kuni 2,5 mg kolm korda ööpäevas) olid peavalu, pearinglus, düspepsia, perifeerne turse, iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine.

CTEPH-i või PAH-i põdevatel Adempas-ravi saanud patsientidel esines rasket hemoptüüsi ja kopsuverejooksu, sh surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.4).

Adempas’e ohutusprofiil CTEPH-i ja PAH-i põdevatel patsientidel oli sarnane. Seetõttu on platseeboga kontrollitud 12-nädalases ja 16-nädalases kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed toodud koondatud esinemissagedustena (vt allolev tabel 1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on loetletud Adempas’e kasutamisel teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 1. III faasi uuringutes Adempas’e kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

organsüsteemi klass

 

 

 

Infektsioonid ja

 

Gastroenteriit

 

infestatsioonid

 

 

 

Vere ja

 

Aneemia (k.a vastavad

 

lümfisüsteemi häired

 

laboratoorsete

 

 

 

analüüside näitajad)

 

Närvisüsteemi häired

Pearinglus

 

 

 

Peavalu

 

 

Südame häired

 

Südamepekslemine

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

 

Respiratoorsed,

 

Hemoptüüs

Kopsuverejooks*

rindkere ja

 

Ninaverejooks

 

mediastiinumi häired

 

Ninakinnisus

 

Seedetrakti häired

Düspepsia

Gastriit

 

 

Kõhulahtisus

Gastroösofageaalne

 

 

Iiveldus

refluks

 

 

Oksendamine

Düsfaagia

 

 

 

Seedetrakti- ja kõhuvalu

 

 

 

Kõhukinnisus

 

 

 

Kõhupuhitus

 

Üldised häired ja

Perifeerne turse

 

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

* Kontrollrühmata pikaajalises jätku-uuringus teatati surmaga lõppenud kopsuverejooksust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on riotsiguaadi tahtmatust üleannustamisest 2 kuni 32 päeva jooksul ööpäevase koguannusega 9…25 mg. Kõrvaltoimed olid sarnased väiksemate annuste juures ilmnenud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid toetavaid meetmeid. Tugeva hüpotensiooni korral võivad osutuda vajalikuks aktiivsed kardiovaskulaarsüsteemi toetavad meetmed.

Suure plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole riotsiguaat eeldatavalt dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihüpertensiivsed ained pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, ATC-kood: C02KX05.

Toimemehhanism

Riotsiguaat on lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) (kardiopulmonaalse süsteemi ensüüm ja lämmastikoksiidi (NO) retseptor) stimulaator. Kui NO seondub sGC-ga, katalüüsib ensüüm signaalmolekuli – tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) – sünteesi. Intratsellulaarsel cGMP-l on oluline osa reguleerivates protsessides, mis mõjutavad veresoonte toonust, proliferatsiooni, fibroosi ja põletikku.

Pulmonaalset hüpertensiooni seostatakse endoteeli funktsioonihäirete, puuduliku NO sünteesi ja NO- sGC-cGMP-tee ebapiisava stimulatsiooniga.

Riotsiguaadil on kaks toimemehhanismi. Stabiliseerides NO-sGC vahelist seondumist muudab riotsiguaat sGC endogeense NO suhtes tundlikuks. Riotsiguaat stimuleerib sGC-d ka otse, NO-st sõltumatult.

Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee ja suurendab cGMP moodustumist.

Farmakodünaamilised toimed

Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee, mis parendab märkimisväärselt kopsude vaskulaarset hemodünaamikat ja tõstab koormustaluvust.

Riotsiguaadi plasmasisalduse ja hemodünaamiliste näitajate (nt süsteemne ja pulmonaalne vaskulaarne resistentsus, süstoolne vererõhk ja südame minutimaht) vahel on otsene seos.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus CTEPH-iga patsientidel

Randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseebokontrolliga III faasi uuring (CHEST-1) viidi läbi 261 täiskasvanud patsiendil, kellel esines mitteopereeritav CTEPH (72%) või pulmonaalse endarterektoomia (PEA, 28%) järgne püsiv või korduv CTEPH. Esimese kaheksa nädala vältel muudeti riotsiguaadi annust iga kahe nädala järel vastavalt patsiendi süstoolsele vererõhule ja hüpotensiooni nähtudele või sümptomitele, kuni optimaalse individuaalse annuse (vahemikus 0,5 mg- st kuni 2,5 mg-ni kolm korda ööpäevas) saavutamiseni, mida säilitati seejärel järgmised kaheksa nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli platseebo suhtes korrigeeritud muutus algväärtusest 6- minuti jooksul kõnnitud vahemaas (ing 6-minute walk distance - 6MWD) võrrelduna viimase visiidi (16. nädal) tulemusega.

Viimasel viisidil pikenes 6MWD riotsiguaadiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 46 m võrra (usaldusintervall (CI) 95%): 25 m kuni 67 m; p < 0,0001). Tulemused olid hinnatud alamrühmades omavahel kooskõlas (ravikavatsuslik analüüs, vt tabel 2).

Tabel 2. Riotsiguaadi toimed 6MWD-le viimasel visiidil uuringus CHEST-1

Kõik patsiendid

Riotsiguaat

 

Platseebo

 

(n = 173)

 

(n = 88)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[82]

 

[75]

Keskmine muutus algväärtusest (m)

 

-6

[standardhälve]

[79]

 

[84]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

erinevus (m)

25 kuni 67 [< 0,0001]

95% CI, [p-väärtus]

 

 

 

III funktsionaalsesse klassi

Riotsiguaat

 

Platseebo

kuuluvad patsiendid

(n = 107)

 

(n = 60)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[81]

 

[73]

Keskmine muutus algväärtusest (m)

 

-17

[standardhälve]

[75]

 

[95]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

erinevus (m)

 

29 kuni 83

95% CI

 

 

 

II funktsionaalsesse klassi

Riotsiguaat

 

Platseebo

kuuluvad patsiendid

(n = 55)

 

(n = 25)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[59]

 

[64]

Keskmine muutus algväärtusest (m)

 

[standardhälve]

[82]

 

[51]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

erinevus (m)

 

-10 kuni 61

95% CI

 

 

 

Mitteopereeritavad patsiendid

Riotsiguaat

 

Platseebo

 

(n = 121)

 

(n = 68)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[83]

 

[75]

Keskmine muutus algväärtusest (m)

 

-8

[standardhälve]

[84]

 

[88]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

erinevus (m)

 

29 kuni 79

95% CI

 

 

 

PEA-järgse CTEPH-iga

Riotsiguaat

 

Platseebo

patsiendid

(n = 52)

 

(n = 20)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[78]

 

[72]

Keskmine muutus algväärtusest (m)

 

1,8

[standardhälve]

[68]

 

[73]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

erinevus (m)

 

 

 

95% CI

 

-10 kuni 63

Koormustaluvuse tõusuga kaasnes ka mitme kliiniliselt olulise sekundaarse tulemusnäitaja paranemine. Need leiud vastasid paranemistele täiendavates hemodünaamilistes näitajates.

Tabel 3. Riotsiguaadi toimed PVR-ile, NT-proBNP-le ja WHO funktsionaalsele klassile viimasel visiidil uuringus CHEST-1

 

Riotsiguaat

 

Platseebo

PVR

(n = 151)

 

(n = 82)

Algväärtus (düüni·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[standardhälve]

[431,6]

 

[400,9]

Keskmine muutus algväärtusest

–225,7

 

23,1

(düüni·s·cm-5)

 

 

 

[standardhälve]

[247,5]

 

[273,5]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

–246,4

erinevus (düüni·s·cm-5)

 

 

 

95% CI, [p-väärtus]

–303,3 kuni –189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riotsiguaat

 

Platseebo

 

(n = 150)

 

(n = 73)

Algväärtus (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[standardhälve]

[2337,8]

 

[2567,2]

Keskmine muutus algväärtusest (ng/l)

–290,7

 

76,4

[standardhälve]

[1716,9]

 

[1446,6]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

-444,0

erinevus (ng/l)

 

 

 

95% CI, [p-väärtus]

-843,0 kuni -45,0 [< 0,0001]

Muutus WHO funktsionaalses

Riotsiguaat

 

Platseebo

klassis

(n = 173)

 

(n = 87)

Paranenud

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stabiilne

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Halvenenud

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p-väärtus

 

0,0026

 

PVR (ing pulmonary vascular resistance) - kopsuringe vaskulaarne resistentsus NT-proBNP - aju natriureetilise peptiidi N-terminaalne propeptiid

Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed esinesid mõlemas ravirühmas sarnase esinemissagedusega (riotsiguaadi individuaalselt kohaldatud 1,0…2,5 mg annus 2,9%; platseebo 2,3%).

Pikaajaline ravi

Avatud jätku-uuringus (CHEST-2) osales 237 patsienti, kes olid läbinud uuringu CHEST-1. Uuringus CHEST-2 said kõik patsiendid individuaalselt kohandatud annust kuni 2,5 mg kolm korda ööpäevas. CHEST-2 uuringu 12. nädalaks (viimane vaatlus 12. nädalal, kokku 28 nädalat uuringus CHEST-1 + CHEST-2) oli keskmine muutus algväärtusest endises 1,0…2,5 mg riotsiguaati saanud rühmas 63 m ja endises platseeborühmas 35 m.

Elulemuse tõenäosused: üks aasta - 97%, kaks aastat - 94%, kolm aastat - 88%. WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide elulemus uuringu alguses: üks aasta - 97%, kaks aastat - 94%, kolm aastat - 88%. WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide elulemus uuringu alguses: üks aasta - 97%, kaks aastat - 94%, kolm aastat - 87%.

Efektiivsus PAH-iga patsientidel

Randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseeboga kontrollitud III faasi uuring (PATENT-1) viidi läbi 443 täiskasvanud patsiendiga, kes põdesid PAH-i (riotsiguaadi individuaalne annus kuni 2,5 mg kolm korda ööpäevas: n = 254, platseebo: n = 126, riotsiguaadi “piiristatud” annuse tiitrimine (ing capped dose titration - CT) kuni 1,5 mg-ni (uuritav annuserühm, statistilist analüüsi ei tehtud; n = 63)). Patsiendid kas ei olnud varem ravi saanud (50%) või olid saanud ravi endoteliiniretseptori antagonistiga (ERA; 43%) või prostatüskliini analoogiga (inhaleeritult (iloprost), suukaudselt

(beraprost) või subkutaanselt (treprostiniil); 7%) ja kellel oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik PAH (63,4%); PAH-iga seotud sidekoe haigus (25,1%) ja kaasasündinud südamehaigus (7,9%).

Esimese kaheksa nädala vältel muudeti riotsiguaadi annust iga kahe nädala järel vastavalt patsiendi süstoolsele vererõhule ja hüpotensiooni nähtudele või sümptomitele kuni optimaalse individuaalse annuse saavutamiseni (vahemikus 0,5…2,5 mg kolm korda ööpäevas), mida säilitati seejärel järgmised neli nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli platseebo suhtes korrigeeritud muutus algväärtusest 6MWD-s võrrelduna viimase visiidi (12. nädalal) tulemusega.

Viimasel visiidil ilmnes võrdluses platseeboga, et riotsiguaadi individuaalselt kohaldatud annusega oli 6MWD pikenenud 36 m võrra (95% CI: 20 m kuni 52 m; p 0,0001). Varem ravi mitte saanud patsientidel (n = 189) paranes tulemus 38 m võrra ja eelnevalt ravitud patsientidel (n= 191) 36 m võrra (ravikavatsuslik analüüs, vt tabel 4). Edasine alamrühma analüüs näitas ERA-dega eelnevalt ravitud patsientidel (n = 167) ravitoimet 26 m (95% CI: 5 m kuni 46 m) ja eelnevalt prostatsükliini analoogidega ravitud patsientidel (n = 27) ravitoimet 101 m (95% CI: 27 m kuni 176 m).

Tabel 4. Riotsiguaadi toimed 6MWD-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1

Kõik patsiendid

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

 

(n = 254)

 

(n = 126)

(n = 63)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[68]

 

[75]

[67]

Keskmine muutus algväärtusest

 

–6

(m)

 

 

 

 

[standardhälve]

[66]

 

[86]

[79]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

 

erinevus (m)

 

 

 

 

95% CI, [p-väärtus]

20 kuni 52 [< 0,0001]

 

III funktsionaalsesse klassi

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

kuuluvad patsiendid

(n = 140)

 

(n = 58)

(n = 39)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[70]

 

[78]

[68]

Keskmine muutus algväärtusest

 

–27

(m)

 

 

 

 

[standardhälve]

[64]

 

[98]

[94]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

 

erinevus (m)

 

 

 

 

95% CI

35 kuni 81

 

 

II funktsionaalsesse klassi

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

kuuluvad patsiendid

(n = 108)

 

(n = 60)

(n = 19)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[51]

 

[61]

[64]

Keskmine muutus algväärtusest

 

(m)

 

 

 

 

[standardhälve]

[69]

 

[63]

[50]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

 

erinevus (m)

 

 

 

 

95% CI

-11 kuni 31

 

 

Varem ravi mitte saanud

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

patsiendid

(n = 123)

 

(n = 66)

(n = 32)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[66]

 

[80]

[72]

Keskmine muutus algväärtusest

 

–6

(m)

 

 

 

 

[standardhälve]

[74]

 

[88]

[47]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

 

erinevus (m)

 

 

 

 

95% CI

14 kuni 62

 

 

Varem ravi saanud patsiendid

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

 

(n = 131)

 

(n = 60)

(n = 31)

Algväärtus (m)

 

[standardhälve]

[69]

 

[68]

[57]

Keskmine muutus algväärtusest

 

–5

(m)

 

 

 

 

[standardhälve]

[58]

 

[83]

[100]

Platseebo suhtes korrigeeritud

 

 

erinevus (m)

 

 

 

 

95% CI

15 kuni 56

 

 

IDT (ing individual dose titration) – individuaalselt kohaldatud annus

CT (ing capped titration) – “piiristatud” annuse tiitrimine

Koormustaluvuse tõusuga kaasnes ka mitme kliiniliselt olulise sekundaarse tulemusnäitaja pidev paranemine. Need leiud vastasid paranemistele täiendavates hemodünaamilistes näitajates (vt tabel 5).

Tabel 5. Riotsiguaadi toimed PVR-ile ja NT-proBNP-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1

 

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

PVR

(n = 232)

 

(n = 107)

(n = 58)

Algväärtus (düüni·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[standardhälve]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Keskmine muutus PVR-i

–223

 

–8,9

–167,8

algväärtusest (düüni·s·cm-5)

 

 

 

 

[standardhälve]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Platseebo suhtes korrigeeritud

–225,7

 

 

erinevus

 

 

 

 

(düüni·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [p-väärtus]

–281,4 kuni –170,1[< 0,0001]

 

NT-proBNP

Riotsiguaat IDT

 

Platseebo

Riotsiguaat CT

 

(n = 228)

 

(n = 106)

(n = 54)

Algväärtus (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[standardhälve]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Keskmine muutus algväärtusest

–197,9

 

232,4

–471,5

(ng/l) [standardhälve]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Platseebo suhtes korrigeeritud

–431,8

 

 

erinevus (ng/l)

 

 

 

 

95% CI, [p-väärtus]

–781,5 kuni –82,1 [< 0,0001]

 

Muutus WHO funktsionaalses

Riotsiguaat IDT

Platseebo

Riotsiguaat CT

klassis

(n = 254)

(n = 125)

(n = 63)

Paranenud

(20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabiilne

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Halvenenud

(3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

p-väärtus

 

0,0033

 

 

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel tekkis kliinilise seisundi halvenemine märkimisväärselt hiljem kui platseeboga ravitud patsientidel (p = 0,0046; stratifitseeritud hüpoteesanalüüs) (vt tabel 6).

Tabel 6. Riotsiguaadi toimed kliinilise seisundi halvenemise juhtudele uuringus PATENT-1

Kliinilise seisundi halvenemise juhud

Riotsiguaat

Platseebo

Riotsiguaat

 

IDT

(n = 126)

CT

 

(n = 254)

 

(n = 63)

Patsiendid mis tahes kliinilise seisundi

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

halvenemisega

 

 

 

Surm

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Hospitaliseerimine pulmonaalse

1 (0,4%)

4 (3,2%)

hüpertensiooni tõttu

 

 

 

6MWD lühenemine pulmonaalse

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

hüpertensiooni tõttu

 

 

 

Funktsionaalse klassi pidev halvenemine

1 (0,8%)

pulmonaalse hüpertensiooni tõttu

 

 

 

Uue pulmonaalse hüpertensiooni raviga

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

alustamine

 

 

 

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel vähenes düspnoe tugevus Borg’i CR 10 skaalal märkimisväärselt (keskmine muutus algväärtusest (standardhälve): riotsiguaat –0,4 (2), platseebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed esinesid mõlemas ravirühmas harvemini kui platseebot saavas rühmas (riotsiguaat IDT 1,0…2,5 mg 3,1%; riotsiguaat CT 1,6%; platseebo 7,1%).

Pikaajaline ravi

Avatud jätku-uuringusse (PATENT-2) kuulus 363 patsienti, kes olid lõpetanud uuringu PATENT-1 protokollijärgsel lõpetamise kuupäeval. Uuringus PATENT-2 said kõik patsiendid individuaalselt kohandatud riotsiguaadi annust - kuni 2,5 mg kolm korda ööpäevas. Keskmine muutus algväärtusest oli endises 1,0…2,5 mg riotsiguaati saavas rühmas 12. nädalaks (viimane vaatlus 12. nädalal) uuringus PATENT-2 (24 nädalat uuringus PATENT-1 + PATENT-2) 53 m, endises platseeborühmas 42 m ja endises 1,0…1,5 mg riotsiguaati saavas rühmas 54 m.

Elulemuse tõenäosused: üks aasta - 97%, kaks aastat - 93%, kolm aastat - 91%. WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide elulemus uuringu alguses: üks aasta - 98%, kaks aastat - 96%, kolm aastat - 96%. WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide elulemus uuringu alguses: üks aasta - 96%, kaks aastat - 91%, kolm aastat - 87%.

Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga II faasi uuring (RISE-IIP), mille eesmärk oli hinnata riotsiguaadi efektiivsust ja ohutust idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsientidel, katkestati enne uuringu kavandatud lõppu. Uuringu vaheanalüüsi tulemused näitasid riotsiguaati saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega suuremat suremuse ja raskete kõrvalnähtude riski. Olemasolevad andmed ei näita riotsiguaadi kliiniliselt olulist kasulikkust nimetatud patsientide ravis.

Seetõttu on riotsiguaat idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Adempas’ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta pulmonaalse hüpertensiooni ravi korral.

Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Riotsiguaadi absoluutne biosaadavus on kõrge (94%). Riotsiguaat imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1…1,5 tunni jooksul pärast tableti sissevõtmist. Võtmine koos toiduga vähendas riotsiguaadi AUC-d vähesel määral, Cmax vähenes 35% võrra.

Purustatud ja õunapürees või vees suspendeeritud ja suu kaudu manustatud Adempas’e biosaadavus (AUC ja Cmax) sarnaneb tervelt manustatud tableti omale (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Inimestel on plasmavalkudega seondumine suur (ligikaudu 95%); peamised siduvad komponendid on seerumi albumiin ja alfa-1-happeline glükoproteiin. Jaotusruumala on mõõdukas - püsikontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 30 l.

Biotransformatsioon

CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 ja CYP2J2 poolt katalüseeritav N-desmetüleerimine on riotsiguaadi peamine biotransformatsiooni tee, mille tulemusena tekib selle peamine tsirkuleeriv aktiivne

metaboliit M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest), mis metaboliseeritakse järgnevalt farmakoloogiliselt inaktiivseks N-glükuroniidiks. CYP1A1 katalüüsib riotsiguaadi põhimetaboliidi tekkimist maksas ja kopsudes ning seda

indutseerivad teadaolevalt polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, mis sisalduvad näiteks sigaretisuitsus.

Eritumine

Kogu riotsiguaat (lähteaine ja metaboliidid) väljutatakse nii neerude (33…45%) kui ka sapiteede/rooja kaudu (48…59%). Ligikaudu 4…19% manustatud annusest eritus muutumatul kujul neerude kaudu. Ligikaudu 9…44% manustatud annusest leiti roojast muutumatu riotsiguaadina.

In vitro andmete kohaselt on riotsiguaat ja selle põhimetaboliit transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentne valk) substraadid. Süsteemse kliirensi 3…6 l/h alusel võib riotsiguaati lugeda madala kliirensiga ravimiks. Eritumise poolväärtusaeg on tervetel uuritavatel ligikaudu 7 tundi ja patsientidel ligikaudu 12 tundi.

Lineaarsus

Riotsiguaadi farmakokineetilised omadused on annusevahemikus 0,5…2,5 mg lineaarsed. Riotsiguaadi plasmataseme (AUC) indiviididevaheline varieerumine (CV) on kõikide annuste lõikes ligikaudu 60%.

Erirühmad

Sugu

Farmakokineetiliste andmete alusel ei ole riotsiguaadi plasmatasemes soost tulenevaid olulisi erinevusi.

Lapsed

Riotsiguaadi farmakokineetika uurimiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Eakad

Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid – AUC keskmised väärtused olid eakatel ligikaudu 40% suuremad, peamiselt vähenenud kogukliirensi ja neerukliirensi tõttu.

Etniliste gruppide vahelised erinevused

Farmakokineetilised andmed ei osuta olulistele erinevustele etniliste gruppide vahel.

Erinevad kehakaalu kategooriad

Farmakokineetilised andmed ei osuta ühelegi olulisele erinevusele riotsiguaadi plasmatasemes, mis tuleneks patsiendi kehakaalust.

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Child Pugh A) tsirroosiga patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 35% võrra suurem, kui tervetel kontrollisikutel, mis mahub normaalse indiviididevahelise varieeruvuse piiridesse. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Child Pugh B) tsirroosiga patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 51% võrra suurem kui tervetel kontrollisikutel. Andmed raske maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Child Pugh C) patsientide kohta puuduvad.

Patsiente, kelle ALAT oli > 3x ULN ja bilirubiin > 2x ULN, ei uuritud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Üldiselt olid riotsiguaadi keskmised annusele ja kaalule normaliseeritud plasmataseme väärtused neerukahjustusega uuritavatel kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooni korral. Põhimetaboliidi vastavad väärtused olid neerukahjustusega uuritavatel suuremad kui tervetel uuritavatel. Kerge

(kreatiniini kliirens 80…50 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens < 50…30 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerukahjustusega mittesuitsetavatel inimestel suurenes riotsiguaadi plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 53%, 139% või 54% võrra.

Andmeid on piiratud hulgal patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad.

Eeldatakse, et riotsiguaat ei ole dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid peamiselt põhjustatud riotsiguaadi ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest (hemodünaamilised ja silelihaseid lõõgastavad toimed).

Kasvavatel, noortel ja noorukieas rottidel täheldati toimeid luude moodustumisele. Noortel rottidel olid muutusteks trabekulaarluu tihenemine ja hüperostoos ning metafüseaalse ja diafüseaalse luu ümberkujunemine. Noorukieas rottidel täheldati luumassi üldist suurenemist. Täiskasvanud rottidel selliseid toimeid ei täheldatud.

Rottide fertiilsuse uuringus ilmnes süsteemse plasmakontsentratsiooni juures, mis vastas ligikaudu 7-kordsele inimeste kliinilisele annusele, munandite kaalu vähenemine. Samas ei ilmnenud toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele. Täheldati platsentabarjääri läbimist mõõdukal määral. Rottide ja küülikute arengutoksilisuse uuringud on näidanud riotsiguaadi reproduktsioonitoksilisust. Rottidel ilmnes südame väärarengute suurem esinemissagedus ja ka tiinusemäära vähenemine varajase ravimiga kokkupuute tõttu (emaslooma süsteemne plasmakontsentratsioon vastas ligikaudu 7-kordsele inimese kliinilisele annusele - 2,5 mg kolm korda ööpäevas). Küülikutel ilmnes tiinuse katkemine ja lootetoksilisus alates süsteemsest plasmakontsentratsioonist, mis vastab ligikaudu 3-kordsele inimese kliinilisele annusele (2,5 mg kolm korda ööpäevas).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos krospovidoon hüpromelloos magneesiumstearaat laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat

Polümeerikate*:

hüdroksüpropüültselluloos

hüpromelloos

propüleenglükool titaandioksiid (E 171)

*kollane raudoksiid (E172) (ainult 1 mg; 1,5 mg; 2 mg ja 2,5 mg tablettides). *punane raudoksiid (E172) (ainult 2 mg ja 2,5 mg tablettides).

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PP/alumiiniumfooliumist blister.

Pakendi suurused: 42, 84, 90 või 294 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.03.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu