Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adrovance (alendronate sodium trihydrate / colecalciferol) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BB03

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAdrovance
ATC koodM05BB03
Toimeainealendronate sodium trihydrate / colecalciferol
TootjaMerck Sharp

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

Üks tablett sisaldab 70 mg alendroonhapet (naatriumtrihüdraadina) ja 70 mikrogrammi (2800 RÜ) kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 62 mg laktoosi (veevaba laktoosina) ja 8 mg sahharoosi.

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

Üks tablett sisaldab 70 mg alendroonhapet (naatriumtrihüdraadina) ja 140 mikrogrammi (5600 RÜ) kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 63 mg laktoosi (veevaba laktoosina) ja 16 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

Modifitseeritud kapslikujulised valged või valkjad tabletid, mille ühel küljel on luu kujutis ja teisel küljel „710“.

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

Modifitseeritud ristkülikukujulised valged või valkjad tabletid, mille ühel küljel on luu kujutis ja teisel küljel „270“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

ADROVANCE on näidustatud menopausijärgse osteoporoosi raviks D-vitamiini vaeguse riskiga naistel. See vähendab lülisamba ja reieluu proksimaalse osa murdude riski.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett üks kord nädalas.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui nad unustavad ADROVANCE’i annuse võtmata, siis tuleb üks tablett sisse võtta meenumisele järgneval hommikul. Samal päeval ei tohi võtta sisse kahte tabletti, kuid edaspidi tuleb ravimit manustada esialgselt plaanitud päeval kord nädalas.

Lähtuvalt osteoporoosi haiguse kulust on ADROVANCE ette nähtud pikaajaliseks kasutamiseks.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes ADROVANCE võimalikke riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Juhul kui söögisedel ei sisalda piisavalt kaltsiumi, peavad patsiendid lisaks saama kaltsiumipreparaate (vt lõik 4.4). D-vitamiini täiendava manustamise üle tuleb otsustada individuaalselt, võttes arvesse D-vitamiini saamist vitamiinipreparaatidest ja toidulisanditest.

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

ADROVANCE’is oleva 2800 RÜ D3-vitamiini kord nädalas manustamise ekvivalentsust ei ole uuritud igapäevase 400 RÜ D-vitamiini manustamisega.

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

ADROVANCE’is oleva 5600 RÜ D3-vitamiini kord nädalas manustamise ekvivalentsust ei ole uuritud igapäevase 800 RÜ D-vitamiini manustamisega.

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei esinenud vanusega seotud erinevust alendronaadi efektiivsuses või ohutuses. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustus

ADROVANCE’i ei soovitata neerukahjustusega patsientidele, kellel kreatiniinikliirens on alla

35 ml/min, sest kliiniline kogemus on ebapiisav. Patsientidel kreatiniinikliirensiga üle 35 ml/min ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Lapsed

ADROVANCE’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Seda ravimit ei tohi kasutada alla 18 aasta vanustel lastel andmete puudumise tõttu alendroonhappe ja kolekaltsiferooli kombinatsiooni kohta. Antud hetkel teadaolevad andmed alendroonhappe kasutamisest lastel on esitatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Suukaudne.

Alendronaadi piisava imendumise tagamiseks:

ADROVANCE tuleb sisse võtta ainult veega (mitte mineraalveega), vähemalt 30 minutit enne päeva esimest sööki, jooki või muu ravimi (sh antatsiidide, kaltsiumipreparaatide ja vitamiinide) võtmist. Teised joogid (ka mineraalvesi), toit ja mõned ravimid võivad vähendada alendronaadi imendumist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Järgmisi juhiseid tuleb täpselt täita selleks, et vähendada söögitoru võimalike ärritusnähtude ja sellega seotud kõrvaltoimete teket (vt lõik 4.4):

ADROVANCE tuleb sisse võtta vahetult pärast hommikust ülestõusmist terve klaasitäie veega (vähemalt 200 ml).

ADROVANCE’i tohib neelata ainult tervelt. Võimalike orofarüngeaalsete haavandite tekkeriski tõttu ei tohi patsiendid tabletti purustada ega närida ega lasta tabletil suus lahustuda.

Pärast ADROVANCE’i sissevõtmist ei tohi patsiendid pikali heita enne vähemalt 30 minuti möödumist ja kuni on söödud päeva esimene söögikord.

ADROVANCE’i ei tohi võtta õhtul enne magamaminekut või hommikul enne lõplikku ülestõusmist.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Söögitoru kahjustused ja muud söögitoru tühjenemist takistavad seisundid, nt striktuur või akalaasia.

-Võimetus seista või istuda sirgelt vähemalt 30 minutit järjest.

-Hüpokaltseemia.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alendronaat

Seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed

Alendronaat võib põhjustada seedetrakti ülaosa limaskesta lokaalseid ärritusnähte. Kuna alendronaat võib põhjustada olemasoleva haiguse süvenemist, siis peab ravimit ettevaatusega manustama patsientidele, kellel esineb seedetrakti ülaosas probleeme, nagu düsfaagia, söögitoru haigus, gastriit, duodeniit, haavandid või hiljuti (viimase aasta jooksul) esinenud raske seedetrakti haigus, nagu peptiline haavand või seedetrakti verejooks või seedetrakti ülaosa operatsioon, v.a püloroplastika (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel on diagnoositud Barretti söögitoru, tuleb iga patsiendi puhul individuaalselt kaaluda alendronaadist saadavat kasu ja võimalikke riske.

Alendronaadiga ravitud patsientidel on esinenud järgmisi söögitoru kõrvaltoimeid (mõnikord raskeid ja hospitaliseerimist nõudvaid): ösofagiit, söögitoruhaavandid ja -erosioonid, mis on harva viinud söögitoru striktuuri tekkeni. Seetõttu peavad arstid olema valvsad kõigi sümptomite suhtes, mis viitavad söögitoru võimalikule kahjustusele. Patsientidele tuleb selgitada, et söögitoru ärritusnähtude (nagu düsfaagia, valu neelamisel või rinnaku taga või kõrvetised või nende ägenemine) tekkimisel tuleb alendronaadi kasutamine lõpetada ja pöörduda arsti poole (vt lõik 4.8).

Raskete söögitoru kõrvaltoimete tekkeoht tundub olevat suurem patsientidel, kes ei võta alendronaati vastavalt juhistele ja/või jätkavad ravimi kasutamist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Seetõttu on väga tähtis anda patsiendile põhjalik alendronaadi annustamisõpetus ja jälgida, et patsient juhistest õigesti aru saaks (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb selgitada, et nende juhiste mittejärgimisel suureneb söögitoru kõrvaltoimete risk.

Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite tekkest on (turuletulekujärgselt) teatatud harva; mõned neist olid rasked ja komplitseerunud, kuigi laiahaardelistes kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Lõualuu osteonekroos

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide. Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga patsientidel.

Järgnevaid riskifaktoreid tuleb arvesse võtta hinnates iga patsiendi individuaalset riski lõualuu osteonekroosi tekkeks:

bisfosfonaadi tugevus (kõrgeim zoledroonhappel), manustamistee (vt ülalt) ja kumulatiivne annus

vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidid, angiogeneesi inhibiitorid, suitsetamine

anamneesis dentaalne haigus, halb suuõõne hügieen, periodontaalhaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid ja halvasti sobituvad proteesid

Halva hammaste seisukorraga patsientidel tuleb enne ravi alustamist suukaudsete bisfosfonaatidega kaaluda preventiivset ravi.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest. Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset kasu ja riski suhet.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb kõikidele patsientidele soovitada järgida head suuhügieeni, käia regulaarselt hammaste kontrollis ja teatada igast suuõõne sümptomist, nagu hamba liikumine, valu või turse.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bifosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bifosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, nagu valu või eritis või kroonilised kõrvapõletikud.

Lihas-skeleti valu

Bisfosfonaate kasutavatel patsientidel on kirjeldatud luu-, liiges- ja/või lihasvalu. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal on need sümptomid harva olnud raskekujulised ja/või liikumisvõimetust põhjustavad (vt lõik 4.8). Sümptomite avaldumise aeg varieerus ühest päevast mitme kuuni pärast ravi alustamist. Enamikel patsientidel leevendusid sümptomid pärast ravi lõpetamist. Osadel patsientidel kordusid sümptomid sama ravimi või mõne teise bisfosfonaadi uuesti kasutusele võtmisel.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi atüüpilistest murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustus

ADROVANCE’i ei soovitata kasutada neerukahjustuse korral, kui kreatiniinikliirens on alla 35 ml/min (vt lõik 4.2).

Luu ja mineraalainete metabolism

Tuleb arvestada, et osteoporoos võib tekkida ka teistel põhjustel kui östrogeeni vaegus ja vananemine.

Hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne ADROVANCE’iga ravi alustamist (vt lõik 4.3). Teisi mineraalainete metabolismihäireid (nt D-vitamiini vaegus ja hüpoparatüreoidism) tuleb samuti ravida enne selle ravimiga ravi alustamist. D-vitamiini sisaldus ADROVANCE’is ei ole piisav D-vitamiini

vaeguse korrigeerimiseks. Sellises seisundis patsiente tuleb ADROVANCE’i kasutamise ajal jälgida hüpokaltseemia sümptomite suhtes ja mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.

Kuna alendronaat suurendab luu mineraalset tihedust, võib tekkida seerumi kaltsiumi- ja fosfaadisisalduse vähenemine, eriti glükokortikosteroide kasutavatel patsientidel, kellel võib olla vähenenud kaltsiumi imendumine. See on tavaliselt kerge ja asümptomaatiline. Siiski on teatatud ka harvadest sümptomaatilise hüpokaltseemia juhtudest, mis on mõnikord olnud tõsised ja tihti ilmnenud soodustavate seisundite olemasolu korral (nt hüpoparatüreoidism, D-vitamiini vaegus ja kaltsiumi imendumishäire) (vt lõik 4.8).

Kolekaltsiferool

D3-vitamiin võib suurendada hüperkaltseemiat ja/või hüperkaltsiuuriat, kui seda manustatakse kaltsitriooli reguleerimata üleproduktsiooniga seotud haiguse korral (nt leukeemia, lümfoom, sarkoidoos). Neil patsientidel tuleb jälgida uriini ja seerumi kaltsiumisisaldust.

Imendumishäiretega patsientidel ei pruugi D3-vitamiin piisavalt imenduda.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi ja sahharoosi. Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alendronaat

Toit ja jook (sh mineraalvesi), kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja mõned suu kaudu manustatavad ravimid mõjutavad samaaegselt võetuna tõenäoliselt alendronaadi imendumist. Seetõttu peab alendronaadi ja teiste suukaudsete ravimite manustamise vahe olema vähemalt 30 minutit (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kuna mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d) kasutamist seostatakse seedetrakti ärritusnähtudega, peab olema ettevaatlik nende samaaegsel kasutamisel koos alendronaadiga.

Kolekaltsiferool

D-vitamiini imendumist võivad takistada Olestra, mineraalõlid, orlistat ja sapphapete sekvestrandid (nt kolestüramiin, kolestipool). D-vitamiini katabolismi võivad suurendada antikonvulsandid, tsimetidiin ja tiasiidid. Täiendavate D-vitamiini preparaatide kasutamine otsustatakse individuaalselt.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

ADROVANCE on ette nähtud kasutamiseks postmenopausis naistel ning seetõttu ei tohi seda kasutada rasedatel ega imetavatel naistel.

Rasedus

Alendronaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Tiinetele rottidele manustatud alendronaat põhjustas hüpokaltseemiaga seotud düstookiat (vt lõik 5.3). Loomkatsed D-vitamiini suurte annustega on näidanud hüperkaltseemia teket ja kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). ADROVANCE’i ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas alendronaat/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kolekaltsiferool ja mõned selle aktiivsed metaboliidid erituvad rinnapiima. ADROVANCE’i ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada.

Fertiilsus

Bisfosfonaadid ühenduvad luukoega, kust nad järk-järgult vabanevad aastate jooksul. Inimese luukoes oleva bisfosfonaadi hulk ja seeläbi ka kogus, mis eritub tagasi vereringesse, on otseselt seotud bisfosfonaatide kasutamise perioodi ja annusega (vt lõik 5.2). Ohtude kohta inimese lootele puuduvad andmed. Siiski on teoreetiline risk loote kahjustamiseks, peamiselt luustiku osas, kui naine rasestub pärast ravikuuri bisfosfonaatidega. Riski sõltuvust sellest, milline on aeg bisfosfonaatravi lõppemise ja rasestumise vahel, millist bisfosfonaati kasutati ja milline oli manustamistee (intravenoosne või suukaudne), ei ole uuritud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

ADROVANCE’il ei ole või on ebaoluline otsene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsientidel võivad tekkida teatud kõrvaltoimed (nt hägune nägemine, pearinglus ja tugev luu-, lihas- või liigesevalu (vt lõik 4.8)), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini on teatatud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimetest- sh kõhuvalu, düspepsia, söögitoruhaavand, düsfaagia, kõhupuhitus ja maohappe regurgitatsioon (> 1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud alendronaadi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgselt.

Alendronaadi ja kolekaltsiferooli kombinatsiooni kasutamisel ei ole täiendavaid kõrvaltoimeid ilmnenud.

Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000)

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi

harv

ülitundlikkusreaktsioonid, sh urtikaaria ja

häired

 

angioödeem

Ainevahetus- ja

harv

sümptomaatiline hüpokaltseemia, sageli seoses

toitumishäired

 

eelsoodumusega§

Närvisüsteemi häired

sage

peavalu, pearinglus

 

aeg-ajalt

düsgeusia

Silma kahjustused

aeg-ajalt

silmapõletik (uveiit, skleriit või episkleriit)

Kõrva ja labürindi

sage

vertiigo

kahjustused

 

 

 

väga harv

väliskuulmekanali osteonekroos (bifosfonaatide

 

 

rühma kõrvaltoime)

Seedetrakti häired

sage

kõhuvalu, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus,

 

 

flatulents, söögitoruhaavand*, düsfaagia*,

 

 

kõhupuhitus, maohappe regurgitatsioon

 

aeg-ajalt

iiveldus, oksendamine, gastriit, söögitorupõletik*,

 

 

söögitoru erosioonid*, meleena

 

harv

söögitoru striktuur*, orofarüngeaalsed haavandid*,

 

 

seedetrakti ülaosa PHV-d (perforatsioonid,

 

 

haavandid, verejooks)§

Naha ja nahaaluskoe

sage

alopeetsia, sügelus

kahjustused

aeg-ajalt

lööve, erüteem

 

harv

lööve koos valgustundlikkusega, raskekujulised

 

 

nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe

väga sage

lihas-skeleti (luu-, lihas- või liiges-) valu, mis võib

kahjustused

 

mõnikord olla tõsine†§

 

sage

liigeste turse

 

harv

lõualuu osteonekroos‡§; reieluu subtrohhanteerne ja

 

 

diafüüsi atüüpiline murd (bisfosfonaatide klassi

 

 

kõrvaltoime)

Üldised häired ja

sage

asteenia, perifeersed tursed

manustamiskoha

aeg-ajalt

tüüpiliselt ravi algusega seotud mööduvad (nagu

reaktsioonid

 

kiire ravivastuse faasi) sümptomid (lihasvalu, halb

 

 

enesetunne ja harva palavik)

§ Vt lõik 4.4.

Sagedus oli kliinilistes uuringutes platseebo- ja ravimirühmas sarnane. * Vt lõigud 4.2 ja 4.4.

See kõrvaltoime tehti kindlaks turuletulekujärgse seire käigus. Sagedus „harv“ tuletati vastavate kliiniliste uuringute põhjal.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Alendronaat

Sümptomid

Suukaudse üleannustamise korral võivad tekkida hüpokaltseemia, hüpofosfateemia ja seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed, nagu maoärritus, kõrvetised, söögitoru-, maopõletik või -haavand.

Ravi

Alendronaadi üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. ADROVANCE’i üleannustamise korral tuleb alendronaadi sidumiseks manustada piima või antatsiide. Söögitoru ärritusnähtude tekkeohu tõttu tuleb vältida oksendamise esilekutsumist ja haige peab jääma täielikult püstiasendisse.

Kolekaltsiferool

D-vitamiini toksilisust ei ole dokumenteeritud pikaajalise ravi jooksul üldiselt tervetel täiskasvanutel kasutamisel annustes alla 10 000 RÜ/ööpäevas. Tervete täiskasvanutega läbi viidud kliinilises uuringus ei seostatud D3-vitamiini ööpäevase annuse 4000 RÜ kasutamist kuni viie kuu jooksul hüperkaltsiuuria või hüperkaltseemia tekkega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaatide kombinatsioonid, ATC-kood: M05BB03

Toimemehhanism

Alendronaat

Alendronaatnaatrium on bisfosfonaat, mis pärsib osteoklastidega seotud luuresorptsiooni ning ei oma otsest toimet luu moodustumisele. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud, et alendronaat koguneb eelistatult aktiivse resorptsiooni kohtadesse, pärssides osteoklastide aktiivsust. Kuid osteoklastide juurdetekkimine või kinnitumine ei muutu. Alendronaatravi ajal moodustunud luu on normaalse kvaliteediga.

Kolekaltsiferool (D3-vitamiin)

D3-vitamiin tekib nahas ultraviolettkiirguse toimel 7-dehüdrokolesterooli muutumisel D3-vitamiiniks. Piisava päikesevalguse puudumisel on D3-vitamiin asendamatu toitaine. D3-vitamiin muutub maksas 25-hüdroksüvitamiin D3-ks, mis talletatakse kuni kasutamiseni. Neerudes toimuv muutumine aktiivseks kaltsiumi mobiliseerivaks hormooniks 1,25-dihüdroksüvitamiin D3-ks (kaltsitriool) on täpselt reguleeritud. 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 põhiline toime on suurendada nii kaltsiumi kui ka fosfaadi imendumist soolest ning reguleerida ka seerumi kaltsiumisisaldust ning kaltsiumi ja fosfaadi eritumist, luu moodustumist ja resorptsiooni.

D3-vitamiin on vajalik normaalseks luu moodustumiseks. D-vitamiini vaegus tekib juhul, kui päikesevalgus ja vitamiini saamine toiduga ei ole piisavad. Vaegus on seotud negatiivse kaltsiumitasakaalu, luukoe hõrenemise ja suurenenud luumurruriskiga. Rasketel juhtudel kujunevad vaeguse tagajärjel sekundaarne hüperparatüreoidism, hüpofosfateemia, proksimaalsete lihaste nõrkus ja osteomalaatsia, suurendades veelgi kukkumiste ja luumurdude ohtu osteoporoosiga isikutel. D-vitamiini täiendav manustamine vähendab loetletud riske ja nende tagajärgi.

Osteoporoosi kriteeriumiks on luu mineraalse tiheduse (LMT) langus lülisambas või reieluu proksimaalses osas 2,5 standardhälvet alla terve noore populatsiooni keskmise või luuhõrenemisest tingitud luumurd olenemata LMT väärtusest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ADROVANCE’i uuringud

ADROVANCE’i väiksema annuse (alendronaat 70 mg/ D3-vitamiin 2800 RÜ) toimet D-vitamiini sisaldusele on demonstreeritud 15-nädalase kestusega mitmes riigis läbiviidud uuringus, kus osales 682 osteoporoosiga postmenopausis naist (uuringueelne seerumi 25-hüdroksüvitamiin D keskmine sisaldus 56 nmol/l (22,3 ng/ml); vahemik 22,5...225 nmol/l (9...90 ng/ml)). Patsiendid said

ADROVANCE’i väiksemat tugevust (70 mg/ 2800 RÜ) (n = 350) või FOSAMAXi (alendronaat) 70 mg (n = 332) üks kord nädalas; D-vitamiini täiendav manustamine ei olnud lubatud. Pärast 15 ravinädalat oli keskmine seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus oluliselt suurem (26%) ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas (56 nmol/l (23 ng/ml)) võrreldes ainult alendronaati saanud rühmaga (46 nmol/l (18,2 ng/ml)). 15. nädalal oli D-vitamiini vaegusega (seerumi

25-hüdroksüvitamiin D sisaldus < 37,5 nmol/l (< 15 ng/ml)) patsientide protsent ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas 62,5% võrra väiksem kui ainult alendronaati saanute rühmas (12% vs. 32%). D-vitamiini vaegusega (seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus 22,5 nmol/l ( 9 ng/ml)) patsientide protsent oli ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas 92% võrra väiksem kui ainult alendronaati saanute rühmas (1% vs. 13%). Selles uuringus suurenesid D-vitamiini vaegusega patsientidel (25-hüdroksüvitamiin D, 22,5...37,5 nmol/l (9...< 15 ng/ml)) 25-hüdroksüvitamiin D keskmised algväärtused 30 nmol/l-lt (12,1 ng/ml) kuni 40 nmol/l-ni (15,9 ng/ml) ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas (n = 75) 15. nädalaks ja ainult alendronaati saanute rühmas (n = 70) vähenesid algväärtused 30 nmol/l-lt (12,0 ng/ml) kuni 26 nmol/l-ni (10,4 ng/ml) 15. nädalaks. Keskmine kaltsiumi- ja fosfaadisisaldus seerumis või 24-tunni kaltsiumisisaldus uriinis ei olnud ravirühmade vahel erinevad.

ADROVANCE’i väiksema annuse (alendronaat 70 mg/D3-vitamiin 2800 RÜ) pluss täiendava 2800 RÜ D3-vitamiini (kokku 5600 RÜ - D3-vitamiini kogus ADROVANCE’i suuremas annuses) toimet üks kord nädalas näidati 24-nädalases jätku-uuringus, kus osales 619 osteoporoosiga

postmenopausis naist. D3-vitamiini 2800 rühmas said patsiendid ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) (n = 299) ja D3-vitamiini 5600 rühmas ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) pluss täiendavalt 2800 RÜ D3-vitamiini (n = 309) üks kord nädalas; lubatud olid täiendavad D-vitamiini preparaadid. Pärast

24 nädalat kestnud ravi oli 25-hüdroksüvitamiin D keskmine sisaldus seerumis oluliselt suurem D3-vitamiini 5600 rühmas (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kui D3-vitamiini 2800 rühmas (64 nmol/l

[25,5 ng/ml]). 24-nädalases jätku-uuringus oli D-vitamiini puudulikkusega patsientide protsent 5,4% D3-vitamiini 2800 rühmas ja 3,2% D3-vitamiini 5600 rühmas. D-vitamiini vaegusega patsientide protsent oli 0,3% D3-vitamiini 2800 rühmas ja 0% D3-vitamiini 5600 rühmas. Puudusid seerumi keskmise kaltsiumisisalduse, fosfaadisisalduse või 24-tunni uriini kaltsiumisisalduse erinevused ravirühmade vahel. Hüperkaltsiuuriaga patsientide protsent 24-nädalase jätku-uuringu lõppedes ei olnud ravirühmade vahel statistiliselt erinev.

Alendronaadi uuringud

Alendronaadi üks kord nädalas 70 mg (n = 519) ja alendronaadi 10 mg/ööpäevas (n = 370) terapeutilist ekvivalentsust demonstreeriti 1-aastases multitsentrilises uuringus osteoporoosiga postmenopausis naistel. Aasta möödudes oli lülisamba nimmepiirkonna luu mineraalne tihedus võrreldes algväärtusega tõusnud 70 mg üks kord nädalas ravirühmas 5,1% (95% usaldusvahemik: 4,8%…5,4%) ning 10 mg üks kord päevas ravirühmas 5,4% (95% usaldusvahemik: 5,0%…5,8%). Keskmine LMT tõus reieluukaelas oli 70 mg üks kord nädalas ja 10 mg üks kord päevas rühmades vastavalt 2,3% ja 2,9% ning reieluu proksimaalses osas 2,9% ja 3,1%. Luustiku teistes piirkondades oli luu mineraalse tiheduse tõus mõlemas ravirühmas samuti sarnane.

Alendronaadi toimet luumassile ja luumurdude esinemissagedusele hinnati postmenopausis naistel esimeses kahes sarnase ülesehitusega efektiivsuse uuringus (n = 994) ja samuti FIT-uuringus (Fracture Intervention Trial (Luumurdude vältimise uuring), n = 6459).

Esimestes efektiivsuse uuringutes suurenes kolmandal raviaastal keskmine LMT alendronaati

10 mg/ööpäevas saanud patsientidel lülisambas, reieluukaelas ja reieluupeas vastavalt 8,8%, 5,9% ja 7,8% võrreldes platseebot saanutega. Üldine LMT suurenes samuti märkimisväärselt. Alendronaadiga ravitud patsientide hulgas vähenes ühe või enama lülimurruga patsientide osakaal 48% võrreldes platseebot saanutega (alendronaadirühmas 3,2% vs. platseeborühmas 6,2%). Nende uuringute 2-aastases jätku-uuringus suurenes jätkuvalt lülisamba ja reieluupea luu mineraalne tihedus ning säilis reieluukaela ning üldine luu mineraalne tihedus.

FIT koosnes kahest platseebokontrollitud uuringust alendronaadiga üks kord päevas (5 mg päevas kahe aasta jooksul ja 10 mg päevas ühe või kahe lisa-aasta jooksul):

FIT 1. Kolmeaastane uuring 2027 patsiendiga, kellel oli vähemalt üks eelnev lülisamba (kompressioon)murd. Selles uuringus vähendas alendronaat üks kord päevas manustatuna

1 uue lülisamba murru esinemissagedust 47% (alendronaadirühmas 7,9% vs. platseeborühmas 15,0%). Lisaks leiti statistiliselt oluline reieluu proksimaalse osa murdude esinemissageduse vähenemine (1,1% vs. 2,2%, esinemissageduse vähenemine 51%).

FIT 2. Nelja-aastane uuring 4432 patsiendiga, kellel oli madal luu mineraalne tihedus, kuid ei olnud eelnevaid lülisamba murdusid. Selles uuringus leiti osteoporoosiga naiste (37% üldpopulatsioonist vastas ülaltoodud osteoporoosi kriteeriumile) alarühma analüüsimisel oluline erinevus reieluu proksimaalse osa murdude (alendronaadirühmas 1,0% vs. platseeborühmas 2,2%, esinemissageduse vähenemine 56%) ning 1 lülisamba murru esinemissageduses (2,9% vs. 5,8%, esinemissageduse vähenemine 50%).

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kliinilistes uuringutes on täheldatud asümptomaatilist, vähest ja mööduvat kaltsiumi- ja fosfaadisisalduse vähenemist seerumis vastavalt 18% ja 10% alendronaati (10 mg päevas) ning 12% ja 3% platseebot saanud haigetest. Seerumi kaltsiumisisalduse vähenemine kuni < 8,0 mg/dl

(2,0 mmol/l) ja fosfaadisisalduse vähenemine kuni ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) esines siiski mõlemas rühmas võrdse sagedusega.

Lapsed

Alendronaatnaatriumi on uuritud väikesel hulgal ebatäiusliku luutekkega alla 18-aastastel patsientidel. Tulemused on ebapiisavad, et toetada alendronaatnaatriumi kasutamist ebatäiusliku luutekkega lastel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Alendronaat

Imendumine

Veenisisesele referentsannusele vastavalt oli öö läbi söömata olles ja kaks tundi enne standardset hommikueinet 5...70 mg annuste suukaudsel manustamisel alendronaadi keskmine biosaadavus naistel 0,64%. Alendronaadi manustamisel üks tund või pool tundi enne standardset hommikueinet ravimi biosaadavus vähenes ning oli vastavalt 0,46% ja 0,39%. Osteoporoosi uuringutes oli alendronaat efektiivne, kui seda manustati vähemalt 30 minutit enne päeva esimest sööki või jooki.

Alendronaat ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) kombinatsioontabletis ja ADROVANCE’i (70 mg/5600 RÜ) kombinatsioontabletis on bioekvivalentne alendronaadi 70 mg tabletile.

Manustamisel koos hommikueinega või kuni kaks tundi pärast einet oli biosaadavus väga madal. Alendronaadi manustamisel koos kohvi või apelsinimahlaga vähenes biosaadavus ligikaudu 60%.

Tervetele vabatahtlikele suukaudselt manustatud prednisoon (20 mg kolm korda päevas 5 päeva jooksul) ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt alendronaadi suukaudset biosaadavust (suurenes keskmiselt 20...44%).

Jaotumine

Uuringud rottidega näitavad, et pärast 1 mg/kg veenisisest manustamist võib alendronaati ajutiselt leida pehmetes kudedes, kuid seejärel jaotub see kiiresti luudesse või eritub uriiniga. Keskmine jaotusruumala püsikontsentratsioonil, kui luu välja arvata, on inimesel vähemalt 28 liitrit. Alendronaadi kontsentratsioon plasmas pärast raviannuse suukaudset manustamist on määramiseks liiga madal (< 5 ng/ml). Seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 78%.

Biotransformatsioon

Tõendid alendronaadi metaboliseerumise kohta loomade ja inimeste organismis puuduvad.

Eritumine

Pärast ühekordset veenisisest 14C-alendronaadi manustamist eritus 72 tunniga umbes 50% radioaktiivsusest uriiniga; väljaheites ei leitud radioaktiivsust üldse või leiti vähesel määral. Pärast ühekordset 10 mg alendronaadi veenisisest manustamist oli renaalne kliirens 71 ml/min ning süsteemne kliirens ei ületanud 200 ml/min. Pärast veenisisest manustamist vähenes plasmakontsentratsioon 6 tunniga rohkem kui 95%. Terminaalne poolväärtusaeg inimesel on rohkem kui 10 aastat, peegeldades alendronaadi vabanemist luustikust. Alendronaat ei eritu rottidel neerude happeliste või aluseliste transpordisüsteemide kaudu ja seega ei mõjuta teiste ravimite eritumist nende süsteemide kaudu inimesel.

Kolekaltsiferool

Imendumine

Tervetel täiskasvanutel (meestel ja naistel) ADROVANCE’i 70 mg/2800 RÜ tablettide manustamisel pärast üht ööd söömata olemist ja kaks tundi enne einet oli D3-vitamiini keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-120h) 296,4 ng•h/ml (endogeense D3-vitamiini sisalduse suhtes korrigeerimata). D3-vitamiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) oli

5,9 ng/ml ja keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (Tmax) oli 12 tundi. ADROVANCE’is sisalduva 2800 RÜ D3-vitamiini biosaadavus on sarnane eraldi manustatud 2800 RÜ D3-vitamiinile.

Tervetel täiskasvanutel (meestel ja naistel) ADROVANCE’i 70 mg/5600 RÜ manustamisel pärast üht ööd söömata olemist ja kaks tundi enne einet oli D3-vitamiini keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-80h) 490,2 ng•h/ml (endogeense D3-vitamiini sisalduse suhtes korrigeerimata).

D3-vitamiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) oli 12,2 ng/ml ja keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (Tmax) oli 10,6 tundi. ADROVANCE’is sisalduva 5600 RÜ D3-vitamiini biosaadavus on sarnane eraldi manustatud 5600 RÜ D3-vitamiinile.

Jaotumine

D3-vitamiin imendub vereringesse külomikronite koosseisus. D3-vitamiin jaotub kiiresti peamiselt maksa, kus metaboliseerub 25-hüdroksüvitamiin D3-ks, mis on peamiseks talletumisühendiks. Väiksemates kogustes jaotub rasv- ja lihaskoesse, kus talletatakse D3-vitamiinina hilisemaks vabastamiseks vereringesse. Tsirkuleeriv D3-vitamiin on seotud D-vitamiini siduva valguga.

Biotransformatsioon

D3-vitamiin metaboliseerub kiiresti maksas hüdroksüleerumise teel 25-hüdroksüvitamiin D3-ks ja seejärel neerudes 1,25-dihüdroksüvitamiin D3-ks, mis on bioloogiliselt aktiivne vorm. Edasine hüdroksüleerumine leiab aset enne eritumist. Väike protsent D3-vitamiinist läbib enne eritumist glükuronidatsiooni.

Eritumine

Kui tervetele inimestele manustati radioaktiivset D3-vitamiini, oli 48 tunni möödudes keskmine radioaktiivsus uriinis 2,4% ja 4 päeva möödudes keskmine radioaktiivsus roojas 4,9%. Mõlemal juhul eritunud radioaktiivsus pärines peaaegu ainult lähtemetaboliitidest. Pärast ADROVANCE’i

(70 mg/2800 RÜ) suukaudse annuse manustamist on D3-vitamiini keskmine poolväärtusaeg seerumis ligikaudu 24 tundi.

Neerukahjustus

Prekliinilised uuringud on näidanud, et alendronaat, mis ei deponeeru luudes, eritub kiiresti uriiniga. Pärast pikaajalist kumulatiivsete annuste (kuni 35 mg/kg) veenisisest manustamist loomadel ei ilmnenud küllastumist luudes. Kuigi vastav kliiniline informatsioon puudub, on väga tõenäoline, et nagu ka loomadel, väheneb neerufunktsiooni häirega patsientidel alendronaadi eritumine neerude

kaudu. Seetõttu on neerufunktsiooni häirega haigetel oodata alendronaadi suuremat kuhjumist luudes (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Alendronaadi ja kolekaltsiferooli kombinatsiooniga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud.

Alendronaat

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringud rottidega on näidanud, et raseduse ajal manustatav alendronaat võib põhjustada emasloomal hüpokaltseemiast tingitud düstookiat. Suurte annuste manustamisel rottidele suurenes loote mittetäieliku luustumise esinemissagedus. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada.

Kolekaltsiferool

Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus inimesele soovitatud terapeutilistest annustest tunduvalt suuremate annuste kasutamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos (E460) Veevaba laktoos Keskahelalised triglütseriidid Želatiin Kroskarmelloosnaatrium Sahharoos

Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat (E572) Butüülhüdroksütolueen (E321) Modifitseeritud (maisi)tärklis Naatriumalumiiniumsilikaat (E554)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalblistris, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

Alumiinium/alumiiniumblistrid karpides, mis sisaldavad 2, 4, 6 või 12 tabletti.

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

Alumiinium/alumiiniumblistrid karpides, mis sisaldavad 2, 4 või 12 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

EU/1/06/364/001 – 2 tabletti

EU/1/06/364/002 – 4 tabletti

EU/1/06/364/003 – 6 tabletti

EU/1/06/364/004 – 12 tabletti

ADROVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid

EU/1/06/364/006 – 2 tabletti

EU/1/06/364/007 – 4 tabletti

EU/1/06/364/008 – 12 tabletti

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04/01/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/11/2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu