Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 51,09 mg laktoosi.

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Želatiinkapslid, mille helekollasele kapslikattele on punases kirjas trükitud “0,5 mg” ja oranžile kapslikehale “647”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanud neeru- või maksasiirdamise retsipientidel.

Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise

kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC0-24 Advagraf’i kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet viivitamatult vabastavate kapslite (Prograf) samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast.

Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele

Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1:1 (mg:mg). Advagraf’i tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile (üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC0–24) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0–24) suhe on sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0-24) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erigrupid

Maksakahjustus

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus

Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass

Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu

Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid

Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed

Advagraf’i ohutust ja tõhusust alla 18-aastastel lastel pole kindlaks tehtud. Saadaval on piiratud andmed, kuid annuste kohta ei saa soovitusi teha.

Manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud lõigus 6.1) Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT- intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV- VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Pähklite või soja suhtes ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist saadava kasuga.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida

takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ja katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool,

itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste vähendamist peaaegu kõigil patsientidel. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli, nefasodooni ja taimsete ravimitega (Hiina), mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte. In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin. Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda. Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud kahjulike toimete suurenenud riski raseduse kulule ja lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemoloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123 sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimuse-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides,

 

leukotsütoos

Aeg-ajalt:

koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja

 

veritsusanalüüsides

Harv:

trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata:

isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage:

metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia,

 

vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia,

 

hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia,

 

hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt:

dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus

Sage:

segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid,

 

psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt:

psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu, treemor

Sage:

närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus,

 

paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt:

entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja

 

keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv:

hüpertoonia

Väga harv:

müasteenia

Silma kahjustused

Sage:

silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt:

katarakt

Harv:

pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

kohin kõrvus

Aeg-ajalt:

hüpoakuusia

Harv:

neurosensoorne kurtus

Väga harv:

kuulmislangus

Südame häired

 

Sage:

südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt:

südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed

 

arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine

Harv:

perikardi efusioon

Väga harv:

torsade de pointes

Vaskulaarsed häired

Väga sage:

hüpertensioon

Sage:

trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired,

 

hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt:

jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit,

 

ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt:

hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv:

äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage:

kõhulahtisus, iiveldus

Sage:

seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti

 

põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon,

 

astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid,

 

kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt:

äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus,

 

maotühjenemise häired

Harv:

pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv:

venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv:

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt:

dermatiit, valgustundlikkus

Harv:

toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv:

Stevens-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu

Aeg-ajalt:

liigesekahjustused

Harv:

vähenenud liikuvus

Aeg-ajalt:
Harv: Väga harv:

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage:

neerukahjustus

Sage:

neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste

 

nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt:

hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv:

nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired,

gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus

kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud

 

Väga sage:

kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sage:

vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt:

vere amülaasi sisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja

 

pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Väga harv:

ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammilVigastus,

mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage:

primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11 meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas

(N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse

immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme- neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise

järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saabumiseni veres

on umbes 2 tundi (tmax).

Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt. Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist teed pidi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Advagrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Etüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083): Šellak

Letsitiin (soja) Simetikoon

Punane raudoksiid (E172) Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumpakendis.

10 kapslit blisterpakendis.

Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/04/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/04/2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS[EK1]

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 102,17 mg laktoosi.

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Želatiinkapslid, mille valgele kapslikattele on punases kirjas trükitud “1 mg” ja oranžile kapslikehale “677”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanud neeru- või maksasiirdamise retsipientidel.

Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC0-24 Advagraf’i kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet viivitamatult vabastavate kapslite (Prograf) samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast.

Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele

Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1:1 (mg:mg). Advagraf’i tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile (üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC0–24) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0–24) suhe on sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui

täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0-24) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erigrupid

Maksakahjustus

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus

Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida

neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass

Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu

Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid

Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed

Advagraf’i ohutust ja tõhusust alla 18-aastastel lastel pole kindlaks tehtud. Saadaval on piiratud andmed, kuid annuste kohta ei saa soovitusi teha.

Manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud lõigus 6.1) Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT- intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV- VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Pähklite või soja suhtes ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist saadava kasuga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida takroliimuse

kontsentratsiooni veres, samuti QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ja katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool,

itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste vähendamist peaaegu kõigil patsientidel. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli, nefasodooni ja taimsete ravimitega (Hiina), mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte.

In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin. Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda. Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud kahjulike toimete suurenenud riski raseduse kulule ja lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemoloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123 sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimus-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides,

 

leukotsütoos

Aeg-ajalt:

koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja

 

veritsusanalüüsides

Harv:

trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata:

isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage:

metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia,

 

vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia,

 

hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia,

 

hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt:

dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus

Sage:

segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid,

 

psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt:

psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu, treemor

Sage:

närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus,

 

paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt:

entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja

 

keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv:

hüpertoonia

Väga harv:

müasteenia

Silma kahjustused

Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt: katarakt

Harv: pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

kohin kõrvus

Aeg-ajalt:

hüpoakuusia

Harv:

neurosensoorne kurtus

Väga harv:

kuulmislangus

Südame häired

 

Sage:

südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt:

südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed

 

arütmiad, kardiomüopaatiad,ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine

Harv:

perikardi efusioon

Väga harv:

torsade de pointes

Vaskulaarsed häired

Väga sage:

hüpertensioon

Sage:

trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired,

 

hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt:

jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit,

 

ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt:

hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv:

äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage:

kõhulahtisus, iiveldus

Sage:

seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti

 

põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon,

 

astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid,

 

kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt:

äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus,

 

maotühjenemise häired

Harv:

pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv:

venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv:

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt:

dermatiit, valgustundlikkus

Harv:

toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv:

Stevens-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu

Aeg-ajalt:

liigesekahjustused

Harv:

vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage:

neerukahjustus

Sage:

neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste

 

nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt:

hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv:

nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri

 

tajumise häired,

Aeg-ajalt:

gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne

 

rindkeres, temperatuuritalumatus

Harv:

kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu

Väga harv:

rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud

 

Väga sage:

kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sage:

vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt:

vere amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja

 

pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Väga harv:

ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage:

primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11 meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas

(N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse

immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-,

neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme- neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saabumiseni veres

on umbes 2 tundi (tmax).

Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt. Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist teed pidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Advagrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon

(sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Etüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083): Šellak

Letsitiin (soja) Simetikoon

Punane raudoksiid (E172) Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumpakendis.

10 kapslit blisterpakendis.

Pakendi suurused: 30, 50, 60 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1, 60×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/04/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/04/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS[EK2]

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 306,52 mg laktoosi.

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Želatiinkapslid, mille oranžile kapslikattele on punases kirjas trükitud “3 mg” ja oranžile kapslikehale “637”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanud neeru- või maksasiirdamise retsipientidel.

Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC0-24 Advagraf’i kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet viivitamatult vabastavate kapslite (Prograf) samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast.

Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele

Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1:1 (mg:mg). Advagraf’i tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile (üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC0–24) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0–24) suhe on sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui

täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0-24) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erigrupid

Maksakahjustus

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustu

Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida

neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass

Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu

Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid

Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed

Advagraf’i ohutust ja tõhusust alla 18-aastastel lastel pole kindlaks tehtud. Saadaval on piiratud andmed, kuid annuste kohta ei saa soovitusi teha.

Manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud lõigus 6.1) Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT- intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV- VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Pähklite või soja suhtes ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist saadava kasuga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida takroliimuse

kontsentratsiooni veres, samuti QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ja katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga või HIV proteaasi

inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste vähendamist peaaegu kõigil patsientidel. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud. Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli, nefasodooni ja taimsete ravimitega (Hiina), mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte.

In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin. Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda. Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud kahjulike toimete suurenenud riski raseduse kulule ja lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemoloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123 sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimus-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides,

 

leukotsütoos

Aeg-ajalt:

koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja

 

veritsusanalüüsides

Harv:

trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata:

isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage:

metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia,

 

vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia,

 

hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia,

 

hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt:

dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus

Sage:

segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid,

 

psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt:

psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu, treemor

Sage:

närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus,

 

paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt:

entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja

 

keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv:

hüpertoonia

Väga harv:

müasteenia

Silma kahjustused

Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt: katarakt

Harv: pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

kohin kõrvus

Aeg-ajalt:

hüpoakuusia

Harv:

neurosensoorne kurtus

Väga harv:

kuulmislangus

Südame häired

 

Sage:

südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt:

südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed

 

arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine

Harv:

perikardi efusioon

Väga harv:

torsade de pointes

Vaskulaarsed häired

Väga sage:

hüpertensioon

Sage:

trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired,

 

hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt:

jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit,

 

ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt:

hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv:

äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage:

kõhulahtisus, iiveldus

Sage:

seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti

 

põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon,

 

astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid,

 

kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt:

äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus,

 

maotühjenemise häired

Harv:

pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv:

venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv:

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt:

dermatiit, valgustundlikkus

Harv:

toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv:

Stevens-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu

Aeg-ajalt:

liigesekahjustused

Harv:

vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage:

neerukahjustus

Sage:

neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste

 

nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt:

hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv:

nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri

 

tajumise häired, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt:

gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne

 

rindkeres, temperatuuritalumatus

Harv:

kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu

Väga harv:

rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud

 

Väga sage:

kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sage:

vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt:

vere amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja

 

pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Väga harv:

ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage:

primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11 meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas

(N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse

immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-,

neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme- neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saabumiseni veres

on umbes 2 tundi (tmax).

Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt. Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist teed pidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Advagrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon

(sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Etüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083): Šellak

Letsitiin (soja) Simetikoon

Punane raudoksiid (E172) Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumpakendis.

10 kapslit blisterpakendis.

Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/04/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/04/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS[EK3]

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 510,9 mg laktoosi.

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Želatiinkapslid, mille hallikaspunasele kapslikattele on punases kirjas trükitud “5 mg” ja oranžile kapslikehale “687”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanud neeru- või maksasiirdamise retsipientidel.

Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC0-24 Advagraf’i kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet viivitamatult vabastavate kapslite (Prograf) samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast.

Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele

Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1 : 1 (mg : mg). Advagraf’i tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile (üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC0–24) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0–24) suhe on sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui

täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0-24) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erigrupid

Maksakahjustus

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus

Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida

neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass

Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu

Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid

Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed

Advagraf’i ohutust ja tõhusust alla 18-aastastel lastel pole kindlaks tehtud. Saadaval on piiratud andmed, kuid annuste kohta ei saa soovitusi teha.

Manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud lõigus 6.1) Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT- intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV- VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Pähklite või soja suhtes ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist saadava kasuga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida takroliimuse

kontsentratsiooni veres, samuti QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ja katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool,

itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste vähendamist peaaegu kõigil patsientidel. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli,nefasodooni ja taimsete ravimitega (Hiina), mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte.

In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin. Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda. Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid: Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud kahjulike toimete suurenenud riski raseduse kulule ja lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemoloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123 sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111 vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimuse-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides,

 

leukotsütoos

Aeg-ajalt:

koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja

 

veritsusanalüüsides

Harv:

trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata:

isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage:

metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia,

 

vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia,

 

hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia,

 

hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt:

dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus

Sage:

segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid,

 

psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt:

psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu, treemor

Sage:

närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus,

 

paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt:

entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja

 

keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv:

hüpertoonia

Väga harv:

müasteenia

Silma kahjustused

Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt: katarakt

Harv: pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

kohin kõrvus

Aeg-ajalt:

hüpoakuusia

Harv:

neurosensoorne kurtus

Väga harv:

kuulmislangus

Südame häired

 

Sage:

südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt:

südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed

 

arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine

Harv:

perikardi efusioon

Väga harv:

torsade de pointes

Vaskulaarsed häired

Väga sage:

hüpertensioon

Sage:

trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired,

 

hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt:

jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit,

 

ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt:

hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv:

äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage:

kõhulahtisus, iiveldus

Sage:

seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti

 

põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon,

 

astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid,

 

kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt:

äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus,

 

maotühjenemise häired

Harv:

pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv:

venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv:

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt:

dermatiit, valgustundlikkus

Harv:

toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv:

Stevens-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu

Aeg-ajalt:

liigesekahjustused

Harv:

vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage:

neerukahjustus

Sage:

neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste

 

nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt:

hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv:

nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri

 

tajumise häired,

Aeg-ajalt:

gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne

 

rindkeres, temperatuuritalumatus

Harv:

kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu

Väga harv:

rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud

 

Väga sage:

kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sage:

vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt:

vere amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja

 

pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse

 

suurenemine

Väga harv:

ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage:

primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11 meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas

(N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse

immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-,

neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme- neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saabumiseni veres

on umbes 2 tundi (tmax).

Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt. Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist teed pidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Advagrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon

(sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Etüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083): Šellak

Letsitiin (soja) Simetikoon

Punane raudoksiid (E172) Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumpakendis.

10 kapslit blisterpakendis.

Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/04/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/04/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    retseptiravimite loetelu