Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAdvate
ATC koodB02BD02
Toimeaineoctocog alfa
TootjaBaxter AG

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 250 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 250 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 50 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase (% või

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

 

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Väsimus

Teadmata

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V1 lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahusti viaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahusti viaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blistris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahusti viaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine seadmega BAXJECT II

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II/BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 500 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 500 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 100 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate

inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V4 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

Igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal (mõlemad viaalid on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga) ja süsteem pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 1000 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 1000 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 200 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate

inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V7 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 1500 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 1500 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 300 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate

inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V1 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 2000 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 2000 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 400 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate

inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V1 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 3000 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 3000 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 600 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate

inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V1 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletub blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 5 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 5 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 5 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 250 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 250 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 125 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

2 ml variantide kasutamise kohta < 2-aastastel lastel ei ole andmeid.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Kuna 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste maht väheneb, siis ülitundlikkuse reaktsioonide ilmnemisel on vähem reageerimisaega süste lõpetamiseks. Seetõttu peab olema 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste ajal ettevaatlik, eriti laste puhul.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim

esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

ADVATE valesti manustamine

2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE valesti manustamine (intraarteriaalselt või paravenoosselt) võib põhjustada mõõdukaid lühiajalisi süstekoha reaktsioone, nagu hematoomide teke ja erüteem.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid,

mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V1 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lokaalse tolerantsi uuring küülikutel näitas, et 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE’t talutakse pärast intravenoosset manustamist hästi. Pärast intraarteriaalset ja paravenoosset manustamist täheldati vähest mööduvat punetust manustamiskohal. Histopatoloogiliselt ei täheldatud siiski ühtki korreleeruvat muutust, mis kinnitab selle leiu mööduvat iseloomu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 2 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 2 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 2 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 500 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 500 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 250 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

2 ml variantide kasutamise kohta < 2-aastastel lastel ei ole andmeid.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Kuna 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste maht väheneb, siis ülitundlikkuse reaktsioonide ilmnemisel on vähem reageerimisaega süste lõpetamiseks. Seetõttu peab olema 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste ajal ettevaatlik, eriti laste puhul.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim

esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

ADVATE valesti manustamine

2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE valesti manustamine (intraarteriaalselt või paravenoosselt) võib põhjustada mõõdukaid lühiajalisi süstekoha reaktsioone, nagu hematoomide teke ja erüteem.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid,

mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V2 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lokaalse tolerantsi uuring küülikutel näitas, et 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE’t talutakse pärast intravenoosset manustamist hästi. Pärast intraarteriaalset ja paravenoosset manustamist täheldati vähest mööduvat punetust manustamiskohal. Histopatoloogiliselt ei täheldatud siiski ühtki korreleeruvat muutust, mis kinnitab selle leiu mööduvat iseloomu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 2 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 2 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 2 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 1000 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 1000 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 500 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

2 ml variantide kasutamise kohta < 2-aastastel lastel ei ole andmeid.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Kuna 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste maht väheneb, siis ülitundlikkuse reaktsioonide ilmnemisel on vähem reageerimisaega süste lõpetamiseks. Seetõttu peab olema 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste ajal ettevaatlik, eriti laste puhul.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim

esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

ADVATE valesti manustamine

2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE valesti manustamine (intraarteriaalselt või paravenoosselt) võib põhjustada mõõdukaid lühiajalisi süstekoha reaktsioone, nagu hematoomide teke ja erüteem.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid,

mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V2 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lokaalse tolerantsi uuring küülikutel näitas, et 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE’t talutakse pärast intravenoosset manustamist hästi. Pärast intraarteriaalset ja paravenoosset manustamist täheldati vähest mööduvat punetust manustamiskohal. Histopatoloogiliselt ei täheldatud siiski ühtki korreleeruvat muutust, mis kinnitab selle leiu mööduvat iseloomu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 2 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 2 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 2 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADVATE 1500 IU süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 1500 RÜ oktokog alfat, rekombinantset inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit. ADVATE sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 750 RÜ ml kohta inimese VIII (rDNA) hüübimisfaktorit, oktokog alfat.

Tugevus (toimeühikud) määratakse Euroopa farmakopöa kromogeentesti abil. ADVATE spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 4000...10 000 RÜ valgu mg kohta.

Oktokog alfa (inimese hüübimisfaktor VIII (rDNA)) on 2332 aminohappega puhastatud proteiin. See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudest (CHO). Valmistatud ilma mistahes (eksogeense) inimeselt või loomalt pärineva valgu lisamiseta rakukultuuri protsessi, puhastamisele või lõplikku ravimvormi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): 0,45 mmol naatriumi (10 mg) viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni tuhmvalge rabe pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuste ravi ja profülaktika A-hemofiilia patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus). ADVATE on näidustatud kasutamiseks kõikidel vanuserühmadel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ADVATE'ga peab alustama arsti järelvalve all, kellel on hemofiilia ravis kogemusi ning anafülaksia korral tuleb alustada taaselustamisega koheselt.

Annustamine

Annustamine ja asendusravi kestus sõltuvad VIII hüübimisfaktori puudulikkuse raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

VIII hüübimisfaktori ühikute arv on toodud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis põhinevad

VIII hüübimisfaktori preparaatidele esitatud MTO standardil. VIII hüübimisfaktori aktiivsus plasmas on toodud kas protsendina (suhe normiväärtusesse inimese plasmas) või RÜ-des (vastavalt

VIII hüübimisfaktori rahvusvahelisele standardile).

VIII hüübimisfaktori aktiivsuse 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab VIII hüübimisfaktori sisaldusele 1 ml normaalse inimese plasmas.

Ravi vajadusel

VIII hüübimisfaktori vajaliku annuse arvutamine baseerub empiirilisel leiul,

et VIII hüübimisfaktori 1 RÜ kehakaalu kg kohta suurendab plasma VIII hüübimisfaktori aktiivsust 2 RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvutatakse järgmise valemi järgi:

Vajalik ühikute (RÜ) arv = kehakaal (kg) x soovitav VIII hüübimisfaktori taseme tõus (%) x 0,5

Järgnevate hemorraagiate puhul ei tohi VIII hüübimisfaktori aktiivsus langeda allapoole plasma aktiivsuse toodud taset (% normiväärtusest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgnevat tabelit 1 saab kasutada annustamisjuhisena veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral:

Tabel 1 Annustamisjuhis veritsuste ja kirurgiliste protseduuride korral

Hemorraagia raskus/kirurgilise

VIII hüübimisfaktori

Manustamisintervall

protseduuri tüüp

vajalik tase

(tunnid)/ravi kestus (päevad)

 

(% või RÜ/dl)

 

Hemorraagia

 

 

Algav hemartroos, lihasesisene

20...40

Korrata injektsioone

veritsus või veritsus suuõõnes.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel, kuni

 

 

veritsusega kaasnev valu on

 

 

kadunud või on toimunud

 

 

paranemine.

Laialdasem hemartroos, lihasesisene

30...60

Korrata injektsioone

veritsus või hematoom.

 

iga 12...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 8...24 tunni järel)

 

 

3...4 ööpäeva vältel või kauem,

 

 

kuni valu ja äge funktsioonihäire

 

 

on kadunud.

Eluohtlikud veritsused.

60...100

Korrata injektsioone

 

 

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...12 tunni järel), kuni

 

 

oht on möödunud.

Kirurgiline operatsioon

 

 

Väike

30...60

Iga 24 tunni järel (alla

Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon.

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 12...24 tunni järel)

 

 

vähemalt 1 ööpäeva vältel kuni

 

 

paranemiseni.

Suur

80...100

Korrata injektsioone

 

(pre- ja postoperatiivne)

iga 8...24 tunni järel (alla

 

 

kuueaastaste patsientide

 

 

puhul 6...24 tunni järel) kuni

 

 

haava piisava paranemiseni,

 

 

seejärel jätkata ravi veel

 

 

vähemalt 7 päeva vältel,

 

 

et säilitada VIII hüübimisfaktori

 

 

aktiivsus 30...60% (RÜ/dl).

Annust ja manustamise sagedust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Teatud tingimustel (nt madala-tiitriline inhibiitor) võib osutuda vajalikuks eeltoodud valemi põhjal arvutatutest suuremate annuste manustamine.

Ravikuuri käigus on korduvate injektsioonide annuse ja sageduse määramisel soovitatav lähtuda VIII plasmafaktori sisaldusest. Eriti ulatuslike operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine VIII plasmafaktori aktiivsuse määramise teel. Erinevatel patsientidel võib olla erinev vastus VIII hüübimisfaktori manustamisele, mille tulemusena on erinevad VIII hüübimisfaktori sisalduse suurenemine in vivo ja poolväärtusajad.

Profülaktika

Veritsuse pikaajaliseks profülaktikaks raskekujulise A-hemofiilia patsientidel on VIII hüübimisfaktori tavaline annus 20...40 RÜ kehakaalu kg kohta 2...3-päevase manustamisintervalliga.

Lapsed

Manustamine ravi vajadusel laste puhul (0 kuni 18 eluaastat) ei erine täiskasvanud patsientidest. Alla 6-aastaste patsientide puhul on profülaktiliseks raviks soovituslik annus 20 kuni 50 RÜ faktor VIII kehakaalu kg kohta 3 kuni 4 korda nädalas.

2 ml variantide kasutamise kohta < 2-aastastel lastel ei ole andmeid.

Manustamisviis

ADVATE’t tuleb manustada veenitee kaudu. Kui manustajaks ei ole tervishoiutöötaja, peab manustaja saama asjakohase koolituse.

Manustamise kiirus peab olema patsiendile sobiv, maksimaalne kiirus 10 ml/min. Pärast lahustamist on lahus selge, värvitu, võõrosakesteta ja pH-ga 6,7 kuni 7,3.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiainete või hiire või hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, kaasa arvatud anafülaksia, on ADVATE puhul esinenud. Preparaat sisaldab väikeses koguses hiire ja hamstri valke. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemise korral tuleb patsiendil soovitada preparaadi manustamine koheselt lõpetada ning võtta ühendust arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardseid meditsiinilisi šoki ravivõtteid.

Kuna 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste maht väheneb, siis ülitundlikkuse reaktsioonide ilmnemisel on vähem reageerimisaega süste lõpetamiseks. Seetõttu peab olema 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE süste ajal ettevaatlik, eriti laste puhul.

Inhibiitorid

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) teke on A-hemofiilia ravi teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt IgG immuunglobuliinid, millel on

VIII hüübimisfaktori prokoagulantide aktiivsust pärssiv toime, mida määratakse Bethesda ühikutes (BU) plasma ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Patsientidel, kellel tekivad

VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid, võib seisund väljenduda ebapiisava kliinilise vastena. Sellistel juhtudel on soovitav, et võetaks ühendust spetsialiseerunund hemofiiliaosakonnaga. Inhibiitorite tekke risk on vastavuses VIII hüübimisfaktori kasutamise kestuse (risk on suurim

esimese 20 kasutuspäeva vältel) ning teiste geneetiliste ja keskkonnateguritega. Harva tekivad inhibiitorid pärast esimest 100 ravipäeva.

Ühe rekombinantse VIII hüübimisfaktori preparaadi asendamisel teisega on eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on üle 100 ravipäeva ja anamneesis inhibiitorite esinemine, täheldatud mööduvate inhibiitorite teket (madalas tiitris). Seega on soovitatav kõiki patsiente hoolega jälgida inhibiitorite esinemise suhtes pärast mis tahes toote asendamist.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktoriga ravi saavaid patsiente hoolega jälgida inhibiitorite tekke suhtes, tehes selleks vajalikud kliinilised uuringud ja laboratoorsed analüüsid.

Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa sobiva annusega kontrolli alla, tuleb määrata VIII hüübimisfaktori inhibiitori olemasolu. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi olla ebaefektiivne siis tuleks kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientidega peavad tegelema arstid, kellel on kogemusi

VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega ja hemofiiliaga patsientide ravis.

ADVATE valesti manustamine

2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE valesti manustamine (intraarteriaalselt või paravenoosselt) võib põhjustada mõõdukaid lühiajalisi süstekoha reaktsioone, nagu hematoomide teke ja erüteem.

Kateetriga seotud ravikomplikatsioonid

Kui keskne veeniabivahend (CVAD) on vajalik, siis tuleb võtta arvesse CVAD-ga seotud komplikatsioone k.a. lokaalseid infektsioone, bakterieemiat ning kateetri asukoha tromboosi.

Abiainetega seotud asjaolud

Lahuse valmistamise järel sisaldab see ravim 0,45 mmol (10 mg) naatriumi viaali kohta. Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Soovitame tungivalt panna kirja preparaadi nime ja partii numbri ADVATE igal kasutuskorral, et säilitada seos patsiendi ja ravimpreparaadi partii vahel.

Lapsed

Loetletud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui ka lastele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ADVATE’ga ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Loomadel ei ole VIII hüübimisfaktoriga reproduktsiooniuuringud läbi viidud. Kuna A-hemofiiliat esineb naistel harva, puudub faktor VIII kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tohib VIII hüübimisfaktorit kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal ainult kindla näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADVATE ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADVATE kliinilistes uuringutes osales 418 uuritavat, kellel esines vähemalt üks kõrvaltoime ADVATE’le ning kokku 93 kõrvaltoimet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade teke (inhibiitorid), peavalu ja palavik.

Ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohas, külmavärinad, kuumalained, generaliseerinud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, torkimine, oksendamine, vilisev hingamine) on harvaesinevad ja võivad mõnel juhul areneda tõsiseks anafülaksiaks (sealhulgas šokk).

Täheldada võib antikehade teket hiire ja/või hamstri proteiini suhtes koos sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidega.

A-hemofiilia patsientidel võivad tekkida VIII hüübimisfaktori vastased neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab üldseisund ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hemofiiliakeskusega.

Vastureaktsioonide tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes. Tabel vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (OSK ja soovituslik termin).

Esinemissagedust hinnati järgmisi kriteeriume kasutades: väga sage (≥ 1/10), sage

( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Infektsioonid ja

Gripp

Aeg-ajalt

infestatsioonid

Larüngiit

Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

VIII hüübimisfaktori inhibitsioonc

Sage

 

Lümfangiit

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Anafülaktilised reaktsioonid

Teadmata

 

Ülitundlikkusc

Teadmata

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Aeg-ajalt

 

Mälu halvenemine

Aeg-ajalt

 

Värin

Aeg-ajalt

 

Minestus

Aeg-ajalt

 

Migreen

Aeg-ajalt

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Silma kahjustused

Silmapõletik

Aeg-ajalt

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom

Aeg-ajalt

 

Kuumad hood

Aeg-ajalt

 

Kahvatus

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Düspnoe

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Diarröa

Aeg-ajalt

 

Valu ülakõhus

Aeg-ajalt

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (ADR) kliinilistes uuringutes ja vabatahtlikes aruannetes

 

 

 

MedDRA

Kõrvaltoime

Esinemissagedusa

standardne

 

 

organsüsteemi klass

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Aeg-ajalt

kahjustused

Lööve

Aeg-ajalt

 

Suurenenud higistamine

Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja

Palavik

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed

Aeg-ajalt

 

Valu rinnus

Aeg-ajalt

 

Ebamugavustunne rinnus

Aeg-ajalt

 

Külmavärinad

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

Aeg-ajalt

 

Hematoom veresoone punktsioonikohas

Aeg-ajalt

 

Väsimus

Teadmata

 

Reaktsioon süstekohas

Teadmata

 

Haiglane olek

Teadmata

Uuringud

Monotsüütide arvu tõus

Aeg-ajalt

 

VIII hüübimisfaktori taseme langusb

Aeg-ajalt

 

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

 

Laboratoorse uuringu ebanormaalne tulemus

Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja

Protseduurijärgne tüsistus

Aeg-ajalt

protseduuri tüsistused

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

 

Reaktsioon protseduurikohal

Aeg-ajalt

a)Arvutused põhinevad ADVATE’t saanud patsientide üldarvul (418).

b)VIII hüübimisfaktori taseme ootamatu langus ilmnes ühel patsiendil operatsioonijärgse ADVATE püsiinfusiooni ajal (10...14. operatsioonijärgne päev). Hemostaas püsis kogu selle perioodi vältel ning nii VIII plasmafaktori sisalduse kui kliirensi väärtuse tase taastusid 15ndaks operatsioonijärgseks päevaks. VIII hüübimisfaktori vastaste inhibiitorite määramise testid, mis tehti pärast püsiinfusiooni lõppu ja uuringu lõppedes, andsid negatiivse vastuse.

c)ADR on selgitatud allolevas osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhibiitorite teke

Inhibiitorite tekkest on teatatud varem ravitud patsientidel ja varem ravimata patsientidel. Üksikasju vaadake lõigust 5.1 (Farmakoloogilised omadused) ja 4.4 (Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Tootmisprotsessi jääkidele iseloomulikud ADR-d

229-st ravitud patsiendist, keda hinnati Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuproteiini antikehade suhtes, ilmnes kolmel tiitrite statistiliselt oluline tõusutendents ning neljal püsivad või ajutised kõrgtasemed ja ühel patsiendil olid mõlemad, kuid puudusid kliinilised sümptomid. 229-st ravitud patsiendist, keda hinnati hiire IgGa antikehade suhtes, ilmnes 10-l statistiliselt oluline tõusutendents ja kahel püsivad või ajutised kõrgtasemed ning ühel patsiendil olid mõlemad. Neljal neist patsientidest esines korduvatel kokkupuudetel uuringuravimiga üksikjuhtudel nõgestõbe, sügelust, löövet ja eosinofiilide taseme vähest tõusu.

Ülitundlikkus

Allergilist tüüpi reaktsioonide alla kuulub anafülaksia; teateid on ka pearinglusest, paresteesiatest, lööbest, punetusest, näopaistetusest, urtikaariast ja kihelusest.

Pediaatriline elanikkond

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ADR vanusespetsiifilisi eripärasid v.a. inhibiitorite kujunemine varem ravimata pediaatrilistel patsientidel (PUP) ja kateetriga seotud komplikatsioonide puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V2 lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantse inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamisnähtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, verehüübimisfaktor VIII. ATC-kood: B02BD02.

VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (faktor VIII ja von Willebrandi faktor), millel on erinev füsioloogiline funktsioon. ADVATE sisaldab rekombinantset hüübimisfaktorit VIII (oktokog alfa), glükoproteiini, mis on bioloogiliselt sarnane plasmast pärinevale faktor VIII glükoproteiinile.

Oktokog alfa on glükoproteiin, mis koosneb 2332 aminohappest ligikaudse molekulmassiga 280 kD. Kui oktokog alfat manustatakse hemofiiliaga patsientidele, seondub faktor VIII patsiendi vereringes endogeense von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud faktor VIII on aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud faktor X muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda tromb. A-hemofiilia on sooga seonduv pärilik verehüübimishäire, mis on tingitud VIII hüübimisfaktori aktiivsuse vähenemisest ning põhjustab profuusset veritsust liigestesse, lihastesse või siseelunditesse, kas spontaanselt või juhusliku/kirurgilise trauma tagajärjel. Asendusravi viib VIII hüübimisfaktori taseme tõusuni plasmas, võimaldades seeläbi VIII hüübimisfaktori puudulikkust ja soodumust veritsusele ajutiselt korrigeerida.

Inhibiitorite teke

ADVATE immunogeensust hinnati varem ravitud patsientidel. ADVATE kliiniliste uuringute käigus 233 lapse ja täiskasvanuga [lapsed (0–16-aastased) ja täiskasvanud (üle 16-aastased), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja keda oli eelnevalt ravitud

VIII hüübimisaktoriga ≥ 150 päeva täiskasvanute ja vanemate laste puhul ning ≥ 50 päeva < 6-aastaste laste puhul, tekkis ühel patsiendil 26 päeva pärast ADVATE’ga ravi madalatiitriline inhiibitor (2,4 BÜ modifitseeritud Bethesda testis). Inhibiitorite järelkontrolli testid olid sellel patsiendil pärast uuringu katkestamist negatiivsed. Kõigis uuringutes oli ADVATE’ga ravitud aja mediaanväärtus 97,0 päeva uuritava kohta (vahemikus 1 kuni 709) varem ravitud patsientide korral. VIII hüübimisfaktori mis tahes inhibiitorite tekke üldine sagedus (madal või kõrge) oli 0,4% (ühel 233st).

Lõpetatud kontrollimata uuringus 060103 varem mitteravitud 45-st patsiendist 16-l (35,6%), kellel oli diagnoositud raskekujuline A-hemofiilia (FVIII < 1%) ja vähemalt 25-päevane ravi

VIII hüübimisfaktoriga, tekkisid VIII hüübimisfaktori vastased inhibiitorid: 7-l (15,6%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli kõrge, ja 9-l (20%) uuritaval tekkisid inhibiitorid, mille tiiter oli madal, millest omakorda üks klassifitseeriti ajutise inhibiitorina.

Inhibiitorite tekkega seotud riskitegurite hulka kuulusid selles uuringus mitteheledanahalised, pered, kus olid eelnevalt inhibiitorid tekkinud ja intensiivne ravi suurte annustega esimese 20 ravipäeva jooksul. 20-l uuritaval, kellel ei esinenud ühtegi nendest riskiteguritest, ei tekkinud inhibiitoreid.

Kogutud on andmeid immunoloogilise tolerantsuse võimalikkusest (ITI) inhibiitoritega patsientidel. PUP-uuringu alauuringus nr 060103 dokumenteeriti ITI-ravi 11-l PUP juhul. Koostati retrospektiivne tabel-ülevaade 30 subjekti ITI kohta (uuring nr 060703) ja registri kogumine on jätkuv.

Uuringus 60201 võrreldi kahte pikaajalist profülaktilist raviskeemi 53-l eelneva ravita patsiendil: individualiseeritud farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (20…80 RÜ

VIII hüübimisfaktorit kehakaalu kg kohta intervallidega 72 ± 6 tundi, n = 23) standardse profülaktilise annustamisrežiimiga (20…40 RÜ/kg iga 48 ±6 tunni jooksul, n=30). Farmakokineetilist reguleeritud annustamisrežiimi (spetsiifilise valemi järgi) kasutati eesmärgiga säilitada VIII hüübimisfaktorit annustamisvahelise 72 tunnise perioodi jooksul tasemel ≥ 1%. Uuringu andmed näitavad, et need kaks profülaktilist annustamisrežiimi on veritsemise vähendamise osas võrreldavad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ADVATE-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel on A-hemofiilia (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), pediaatriliste uuringute programmide „Immunoloogilise tolerantsi induktsioon (ITI) A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus), kellel on tekkinud VIII hüübimisfaktori inhibiitorid” ja „veritsuse ravi ja profülaktika A-hemofiilia-ga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudus)” alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kõik ADVATE farmakokineetika uuringud on läbi viidud eelnevalt ravitud patsientidega, kellel esines raske kuni mõõdukalt raske A-hemofiilia (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 2%). Plasmaproovide analüüs teostati kesklaboris, kasutades üheastmelist hüübimistesti.

Kokku saadi 195lt raske A-hemofiiliaga patsientidelt (VIII hüübimisfaktori algväärtus ≤ 1%) farmakokineetilised näitajad, mis kaasati protokollipõhistesse farmakokineetilistesse analüüsidesse. Farmakokineetiliste näitajate kokkuvõtteks kasutati nende analüüside kategooriaid väikelapsed (vanus 1 kuud… 2 aastat), lapsed (vanus 2… 5 aastat), vanemad lapsed (vanus 5...12 aastat), noorukid (vanus 12…18 aastat) ja täiskasvanud (vanus üle18 aasta); vanus määrati patsiendi vanuse järgi farmakokineetilise infusiooni ajal.

Tabel 3 ADVATE farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte raske A-hemofiiliaga patsientidel (VIII hüübimisfaktori algväärtus < 1%) vanusegruppide järgi

Näitaja

Väikelapsed

Lapsed

Vanemad

Noorukid

Täiskasvanud

(keskmine ±

(n=5)

(n=30)

lapsed

(n=33)

(n=109)

standardhälve)

 

 

(n=18)

 

 

Kogu AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(RÜ*·h/dl)

 

 

 

 

Kohandatud

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

taseme astmeline

 

 

 

 

 

tõus Cmaxi juures

 

 

 

 

 

(RÜ/dl RÜ/kg

 

 

 

 

 

kohta)a

 

 

 

 

 

Poolväärtusaeg

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Maksimaalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

plasmas pärast

 

 

 

 

 

infusiooni (RÜ/dl)

 

 

 

 

 

Keskmine

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

toimimisaeg (h)

 

 

 

 

 

Jaotusruumala

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

püsiolekus (dl/kg)

 

 

 

 

 

Kliirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Arvutatud kui (Cmax – VIII hüübimisfaktori algväärtus) jagatud annusega RÜ/kg-s, kus Cmax on infusioonijärgne VIII hüübimisfaktori maksimaalne näit.

ADVATE ohutus ja hemostaatiline efektiivsus on laste puhul sarnane täiskasvanutel tuvastatud ohutuse ja efektiivsusega. Kohandatud taseme tõus ja terminaalne poolväärtusaeg (t½) oli lastel (alla 6-aastased) umbes 20% madalam kui täiskasvanutel, mis võib olla seotud nooremate patsientide teadaolevalt suurema plasmamahuga kg kehakaalu kohta.

Hetkel puuduvad ADVATE farmakokineetilised andmed eelneva ravita patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ägeda toksilisuse, kroonilise toksilisuse, lokaalse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lokaalse tolerantsi uuring küülikutel näitas, et 2 ml steriilses süstevees lahjendatud ADVATE’t talutakse pärast intravenoosset manustamist hästi. Pärast intraarteriaalset ja paravenoosset manustamist täheldati vähest mööduvat punetust manustamiskohal. Histopatoloogiliselt ei täheldatud siiski ühtki korreleeruvat muutust, mis kinnitab selle leiu mööduvat iseloomu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: mannitool naatriumkloriid histidiin trehaloos kaltsiumkloriid trometamool polüsorbaat 80

glutatioon (redutseeritud).

Lahusti:

steriilne süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimite või lahustitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahuse valmistamise järel tuleks mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes preparaat manustada kohe pärast valmistamist. Siiski, keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on 25 °C juures

näidatud 3 tunni vältel.

Ravimi kõlblikkusaja kestel võib seda ühe perioodi vältel, mis ei ületa 6 kuud, hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C). 6-kuulise toatemperatuuril säilitamise lõppkuupäev tuleb märkida pakendile. Pärast toatemperatuuril säilitamist ei tohi preparaati külmkapis säilitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas.

ADVATE koos seadmega BAXJECT II: hoida ravimi viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

ADVATE süsteemis BAXJECT III: hoida suletud blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulbri viaal kui ka 2 ml lahustiviaal on I tüüpi klaasist ja suletud klorobutüül-kummikorgiga. Ravim on saadaval ühes järgmistest komplektidest:

-ADVATE koos seadmega BAXJECT II: igas pakendis on pulbri viaal, 2 ml lahustiviaal ja seade pulbri lahustamiseks (BAXJECT II).

-ADVATE süsteemis BAXJECT III: igas pakendis on suletud blisteris kasutusvalmis süsteem BAXJECT III (pulbri viaal ja 2 ml lahustiviaal on lahustamiseks eelnevalt süsteemiga kokku pandud).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ADVATE manustatakse veeni pärast pulbri lahustamist.

Lahustatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi. Lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või selles on tahkeid osakesi.

-Manustamiseks on vaja luer-lock süstalt.

-Manustada kolme tunni jooksul pärast lahustamist.

-Pärast lahustamist mitte hoida preparaati külmkapis.

-Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahustamine BAXJECT II seadmega

-Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja seadet pulbri lahustamiseks.

-Mitte kasutada BAXJECT II seadet, kui selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

-Tuleb järgida aseptikanõudeid:

1.Kui prepraati hoitakse külmkapis, tuleb nii ADVATE pulbri kui lahustiviaalid külmkapist välja võtta ja ootama, kuni need saavutavad toatemperatuuri (vahemikus 15 C ja 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Eemaldada pulbri- ja lahustiviaalilt korgid.

4.Desinfitseerida kummikorgid alkoholiga niisutatud tampoonidega. Viaalid asetada tasasele puhtale pinnale.

5.Avada BAXJECT II süsteemi pakend, eemaldades sellelt paberkatte. Mitte puutuda pakendi sisemust (joonis a). Mitte võtta vahendit pakendist välja. Mitte kasutada, kui BAXJECT II süsteem, selle steriilne kate või selle pakend on kahjustatud või on mingeid riknemise märke.

6.Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi. Võtta pakendi servadest kinni ja tõmmata see BAXJECT II pealt ära (joonis b). Mitte võtta BAXJECT II pealt sinist katet.

7.Lahustamiseks kasutada ainult pakendis olevat steriilset süstevett ja süsteemi pulbri lahustamiseks. Pöörata lahustiviaal ja selle külge kinnitatud BAXJECT II süsteem ümber,

nii et lahustiviaal jääb ülespoole. Torgata valge plastteravik läbi ADVATE pulbri kummikorgi. Vaakum tõmbab lahusti ADVATE pulbri viaali (joonis c).

8.Keerutada viaali ettevaatlikult, kuni kogu aine on lahustunud. Veenduda, et ADVATE pulber on täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi kogu valmislahus süsteemi filtrit. Preparaat lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minuti jooksul). Pärast lahustamist peab lahus olema läbipaistev ja värvitu ega tohi sisaldada võõrosakesi.

Joonis a

Joonis b

Joonis c

Lahustamine BAXJECT III süsteemiga

-Mitte kasutada, kui kate ei ole blistri peal tihedalt suletud.

1.Kui ravimit hoitakse külmkapis, tuleb suletud blister (sisaldab pulbri ja lahusti viaale, mis on lahustamiseks süsteemiga eelnevalt kokku pandud) külmkapist välja võtta ja oodata, kuni see saavutab toatemperatuuri (vahemikus 15 C kuni 25 C).

2.Pesta käed hoolikalt seebi ja sooja veega.

3.Avada ADVATE’i pakend, eemaldada sellelt kate. Eemaldada BAXJECT III süsteem blistrist.

4.ADVATE asetada tasasele pinnale, nii et lahusti viaal jääb ülespoole (joonis 1). Lahusti viaalil on sinine triip. Ärge eemaldage sinist korki, enne kui hiljem teid seda tegema juhendatakse.

5.Hoidke ühe käega ADVATE’i BAXJECT III süsteemis, vajutage teise käega tugevalt lahusti viaalile, kuni süsteem on täielikult koos ja lahusti voolab ADVATE’i viaali (joonis 2). Mitte kallutada süsteemi, kuni ülekanne on lõppenud.

6.Veenduge, et lahusti ülekanne on lõppenud. Keerutage õrnalt, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et ADVATE’i pulber on täielikult lahustunud, muidu ei pääse kogu valmistatud lahus läbi seadme filtri. Pulber lahustub kiiresti (tavaliselt vähem kui 1 minutiga). Pärast lahustamist peab lahus olema selge, värvitu ja võõrosakesteta.

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Manustamine

Tuleb järgida aseptikanõudeid

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes, kui lahus või pakend seda võimaldab. Kasutada tohib vaid läbipaistvat ja värvitut lahust.

1.Eemaldada BAXJECT II / BAXJECT III sinine kate. Mitte tõmmata süstlasse õhku. Ühendada süstal ja BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Pöörata süsteem ümber (valmislahusega viaal jääb ülespoole). Tõmmata valmislahus kolbi aeglaselt tagasi tõmmates süstlasse.

3.Eemaldada süstal.

4.Kinnitada libliknõel süstla külge. Süstida lahus veeni. Lahus tuleb manustada aeglaselt, manustamiskiirus kohandada vastavalt patsiendi enesetundele, mitte ületada 10 ml/min. Pulsisagedust mõõdetakse enne ADVATE manustamist ja selle ajal. Kui tekib märgatav pulsi kiirenemine, vähendatakse manustamise kiirust või katkestatakse see ajutiselt, mis tavaliselt viib sümptomite kohese kadumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viin

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. märts 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu