Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R03AK06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAerivio Spiromax
ATC koodR03AK06
Toimeainesalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
TootjaTeva B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aerivio Spiromax 50 mikrogrammi/500 mikrogrammi/annuses inhalatsioonipulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mõõdetud annus sisaldab 50 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.

Üks inhaleeritav annus (huulikust saadav annus) sisaldab 45 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 465 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks annus sisaldab ligikaudu 10 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber.

Valge pulber.

Valge inhalaator poolläbipaistva kollase huulikukattega.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Aerivio Spiromax on näidustatud kasutamiseks ainult 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel.

Astma

Aerivio Spiromax on näidustatud regulaarseks raviks raske astmaga patsientidele, kui kombinatsioonravimite (inhaleeritavad kortikosteroidid ja pikatoimelised β2-agonistid) kasutamine on asjakohane:

-patsientidele, kellel väiksemas annuses kortikosteroide sisaldav kombinatsioonravim ei taga piisavat kontrolli haiguse üle

või

-patsientidele, kellel suures annuses inhaleeritav kortikosteroid ja pikatoimeline β2-agonist tagavad piisava haiguse kontrolli.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

Aerivio Spiromax on näidustatud sümptomaatiliseks raviks kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele, kellel enne bronhodilataatori kasutamist on FEV1 < 60% eeldatavast normist, kellel on anamneesis korduvad ägenemised ning väljendunud sümptomid püsivad vaatamata regulaarsele ravile bronhodilataatoritega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Aerivio Spiromax on näidustatud ainult 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel.

Aerivio Spiromax ei ole näidustatud kasutamiseks 12-aastastel ja noorematel lastel ega noorukitel vanuses 13...17 eluaastat.

Annustamine

Manustamistee: inhalatsioon

Patsiente tuleb teavitada, et Aerivio Spiromax’i tuleb optimaalse kasu saamiseks kasutada igapäevaselt, seda ka sümptomite puudumisel.

Arst peab patsiente regulaarselt jälgima tagamaks, et kasutatav salmeterooli/flutikasoonpropionaadi inhalaator on jätkuvalt optimaalse tugevusega ja et seda muudetakse ainult arsti soovituse kohaselt. Annus tuleb tiitrida madalaima annuseni, millega on võimalik tõhusalt sümptomeid hallata. Aerivio Spiromax’i madalaim turulolev annus on 50/500 mikrogrammi. Kui annus tuleb tiitrida madalamaks kui saadaolev madalaim Aerivio Spiromax’i annus, tuleb üle minna alternatiivsele, vähem inhaleeritavaid kortikosteroide sisaldavale salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi fikseeritud annuste kombinatsioonile.

Patsientidele tuleb määrata nende haiguse raskusele vastava tugevusega salmeterooli/flutikasoonpropionaadi inhalaator, mis sisaldab nõuetekohase annuse flutikasoonpropionaati. Aerivio Spiromax sobib ainult raske astmaga patsientide ravimiseks. Kui mõni patsient vajab soovitatavast raviskeemist erinevaid annuseid, tuleb neile määrata β2-agonisti ja/või kortikosteroidi nõuetekohased annused.

Soovitatavad annused:

Astma

18-aastased ja vanemad täiskasvanud.

Üks inhalatsioon 50 mikrogrammi salmeterooli ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati kaks korda ööpäevas.

Kui astma on kontrolli alla saadud, tuleb ravi üle vaadata ja kaaluda, kas patsient tuleks üle viia vähem inhaleeritavaid kortikosteroide sisaldavale salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi fikseeritud annuste kombinatsioonile ning seejärel lõpuks piirduda ainult inhaleeritava kortikosteroidiga. Raviannuste vähendamise ajal on oluline patsiente regulaarselt hinnata.

Võrreldes inhaleeritava flutikasoonpropionaadi eraldi kasutamisega esialgses säilitusravis ei ole ühe või kahe raskusastme kriteeriumi puudumisel selget kasu täheldatud. Üldiselt on inhaleeritavad kortikosteroidid jätkuvalt enamiku patsientide esmavaliku ravi.

Aerivio Spiromax on ainult raske astmaga patsientide raviks. Seda ei tohi kasutada kerge või mõõduka astmaga patsientidel ega raske astmaga patsientide ravi alustamiseks, välja arvatud juhul, kui sedavõrd suures annuses kortikosteroidi ja pikatoimelise β2-agonisti koosmanustamise vajadus on eelnevalt kindlaks

tehtud.

Aerivio Spiromax ei ole näidustatud astma raviks, kui salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamine on esmakordselt vajalik. Patsiendid peavad jätkama ravi fikseeritud annuste kombinatsiooniga, mis sisaldab väiksemas annuses kortikosteroidi, ning kortikosteroidi sisaldus tiitritakse seejärel üles, kuni astma kontrolli alla saamiseni. Pärast astma kontrolli alla saamist tuleb patsiente regulaarselt uuesti hinnata ning inhaleeritavaid kortikosteroide alla tiitrida annuseni, mis on vajalik haiguse kontrolli all hoidmiseks.

Enne seda, kui raske astmaga patsientidel võib hakata kasutama fikseeritud annuste kombinatsiooni, on soovitatav kindlaks määrata inhaleeritava kortikosteroidi asjakohane annus.

Lapsed

Aerivio Spiromax’i ei ole soovitatav kasutada 12-aastastel ja noorematel lastel ega noorukitel vanuses 13...17 eluaastat. Aerivio Spiromax’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Üks inhalatsioon 50 mikrogrammi salmeterooli ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakatel ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Aerivio Spiromax’i kasutamise kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Manustamisviis/kasutusjuhised

Spiromax’i seade on hingeõhu abil käivitatav, sissehingatava õhu jõul toimiv inhalaator, mis tähendab, et toimeained viiakse hingamisteedesse siis, kui patsient läbi huuliku sisse hingab. Kui raske astma ja KOK-iga patsiendid hingasid tugevalt sisse läbi Spiromax’i seadme, suutsid nad tekitada piisava inspiratoorse õhuvoolu nõutava raviannuse jõudmiseks kopsudesse (vt ka lõigu 5.1 viis viimast paragrahvi).

Nõutav koolitus

Efektiivse ravitoime tagamiseks tuleb Aerivio Spiromax’i õigesti kasutada. Seetõttu tuleb patsiente nõustada hoolikalt patsiendi infolehte lugema ja järgima infolehes toodud üksikasjalikke juhiseid. Kõik patsiendid peavad saama ravimit määravalt tervishoiutöötajalt Aerivio Spiromax’i kasutusalase väljaõppe. See on vajalik tagamaks, et patsiendid mõistavad, kuidas inhalaatorit õigesti kasutada, st õige annuse manustamiseks tuleb inhaleerides tugevasti õhku sisse tõmmata. Optimaalse annustamise tagamiseks on oluline tugevalt sisse hingata.

Aerivio Spiromax’i kasutamine hõlmab kolme lihtsat sammu: avamine, hingamine ja sulgemine, mille selgituse leiate allpool.

Avamine.

Hoidke Spiromax’i, nii et huulikukate on suunaga alla. Avage huulikukate, vajutades allapoole, kuni see on täielikult lahti ja kostub klõpsatus.

Hingamine.

Hingake rahulikult välja (nii sügavalt kui on mugav). Ärge hingake läbi inhalaatori. Asetage huulik hammaste vahele, sulgedes huuled ümber huuliku. Ärge hammustage inhalaatori huulikut. Hingake tugevalt ja sügavalt läbi huuliku. Võtke Spiromax’i seade suust ja hoidke hinge kinni, kas 10 sekundit või nii kaua kui on mugav.

Sulgemine.

Hingake rahulikult välja ja sulgege huulikukate.

Patsiendid ei tohi mingil juhul blokeerida õhuavasid ega hingata läbi Spiromax’i seadme hingamisfaasiks valmistumisel. Inhalaatori kasutuseelne raputamine ei ole vajalik.

Patsientidele tuleb soovitada pärast inhaleerimist suud veega loputada ja loputusvesi välja sülitada ja/või hambaid pesta (vt lõik 4.4).

Patsiendid võivad Aerivio Spiromax’i kasutamisel tunda maitset, mida põhjustab abiaine laktoos.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Aerivio Spiromax on kasutamiseks ainult raske astmaga patsientidel. Seda ei tohi kasutada ägeda astma sümptomite leevendamiseks, kuna sel puhul on nõutav kiire- ja lühitoimeliste bronhodilataatorite kasutamine. Patsientidele tuleb soovitada hoida ägedate astmahoogude leevendamiseks ettenähtud inhalaator alati käepärast.

Patsiendid ei tohi kasutada Aerivio Spiromax’i astma ägenemise ega märkimisväärselt süvenenud või kiirelt raskeneva astma korral.

Aerivio Spiromax’iga ravimise ajal võivad tekkida tõsised astmaga seotud kõrvaltoimed ja haiguse ägenemine. Patsientidel tuleb paluda ravi jätkata, kuid pöörduda arsti poole, kui pärast Aerivio Spiromax’i kasutama hakkamist astmasümptomid ei allu jätkuvalt ravile või süvenevad.

Hooravimite (lühitoimelised bronhodilataatorid) kasutusvajaduse suurenemine või vähenenud ravivastus hooravimile viitab astmakontrolli vähenemisele ja patsiendid peavad pöörduma arsti poole.

Astmakontrolli ootamatu ja progressiivne vähenemine on potentsiaalselt eluohtlik ja patsient peab viivitamatult läbima arstliku läbivaatuse. Kaaluda tuleb kortikosteroidi raviannuse suurendamist.

Kui astmasümptomid on kontrolli alla saadud, tuleb kaaluda inhaleeritava kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist, mistõttu tuleb üle minna alternatiivsele, vähem inhaleeritavaid kortikosteroide sisaldavale salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi fikseeritud annuste kombinatsioonile. Raviannuste vähendamise ajal on oluline patsiente regulaarselt hinnata. Kasutada tuleb inhaleeritava kortikosteroidi madalaimat annust.

KOK

KOK-iga patsientidel tuleb astma süvenemisel üldjuhul alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega. Seega tuleb patsiente nõustada, et kui Aerivio Spiromax’i kasutamine põhjustab sümptomite süvenemist, tuleb pöörduda arsti poole.

Ravi lõpetamine

Kuna astmahaigetel esineb haiguse ägenemise oht, ei tohi Aerivio Spiromax-ravi järsku katkestada. Raviannus tuleb arsti järelevalve all alla tiitrida. KOK-iga patsientidel võib ravi lõpetamine seostuda sümptomaatilise dekompensatsiooniga, mistõttu tuleb ravi katkestada arsti järelevalve all.

Teatud haiguste puhul tuleb olla ettevaatlik

Aktiivse või märkamatult kulgeva kopsutuberkuloosi ja seen-, viiruslike või muude hingamisteede infektsioonidega patsientidel tuleb Aerivio Spiromax’i manustamisel olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb koheselt rakendada asjakohaseid ravimeetmeid.

Harvadel juhtudel võib Aerivio Spiromax põhjustada südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolid ja kodade fibrillatsioon, ning suurte raviannuste korral seerumi kaaliumisisalduse kerget mööduvat vähenemist. Aerivio Spiromax’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tõsised kardiovaskulaarsed häired või südame rütmihäired, kes põevad suhkurtõbe, türotoksikoosi või kellel on välja ravimata hüpokaleemia, või kellel on eelsoodumus madalaks seerumi kaaliumisisalduseks.

Väga harva on teatatud vere glükoosisisalduse suurenemisest (vt lõik 4.8) ning sellega tuleb arvestada ravi määramisel suhkurtõve anamneesiga patsientidele.

Paradoksaalne bronhospasm

Manustamisjärgselt võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis põhjustab hingeldamise ja õhupuuduse kohest süvenemist. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele bronhodilataatorile ja seda tuleb kohe ravida. Aerivio Spiromax’i kasutamine tuleb viivitamatult lõpetada, patsiendi seisundit tuleb hinnata ja vajadusel alustada alternatiivravi.

Beeta-2-adrenoretseptori agonistid

Teatatud on β2-agonistide farmakoloogilistest toimetest nagu treemor, palpitatsioonid ja peavalu, kuid need on üldjuhul mööduvad ja leevenevad regulaarse raviga.

Süsteemsed toimed

Inhaleeritavad kortikosteroidid võivad põhjustada süsteemseid toimeid, eriti kui tegu on suurte ja pikaajaliseks kasutamiseks määratud annustega. Need toimed avalduvad märksa väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on muu hulgas Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel) (teave inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemse toime kohta lastel ja noorukitel vt allolev alalõik „Lapsed”). Seetõttu on oluline patsienti regulaarselt uuesti hinnata ja vähendada inhaleeritava kortikosteroidi annus madalaima efektiivse annuseni, millega on võimalik astmat jätkuvalt kontrolli all hoida.

Neerupealiste funktsioon

Patsientide pikaajaline ravi suurtes annustes inhaleeritavate kortikosteroididega võib põhjustada neerupealiste supressiooni ja ägedat adrenaalkriisi. Väga harvadel juhtudel on teatatud neerupealiste supressioonist ja ägedast adrenaalkriisist ka flutikasoonpropionaadi annuste juures vahemikus 500 ja vähem kui 1000 mikrogrammi. Olukorrad, mis võivad ägedat adrenaalkriisi esile kutsuda, on muu hulgas trauma, kirurgiline operatsioon, infektsioon või mis tahes annuse kiire vähendamine. Sümptomid on üldjuhul ebamäärased ja hõlmavad muu hulgas järgmiseid: anoreksia, kõhuvalu, kehakaalu langus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, teadvuse hägunemine, hüpoglükeemia ja krambihood. Stressi või plaaniliste operatsioonide korral tuleb kaaluda süsteemsete kortikosteroidide täiendavat manustamist.

Inhaleeritavast flutikasoonpropionaadist saadav kasu peaks minimeerima suukaudsete steroidide vajadust, kuid suukaudsetelt steroididelt üleminevad patsiendid võivad jääda üsna kauaks kahjustunud neerupealiste reservi riskirühma. Seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel olla eriti ettevaatlik ja nende neerupealiste funktsiooni tuleb regulaarselt jälgida. Riskirühma võivad kuuluda ka patsiendid, kes on kunagi vajanud esmaabi suures annuses kortikosteroididega. Hädaolukordades ja plaanilistes situatsioonides, mis võivad suure tõenäosusega stressi põhjustada, tuleb alati arvestada jääkkahjustuse võimalusega. Sel juhul tuleb kaaluda sobivat kortikosteroidravi. Neerupealiste kahjustuse ulatusest sõltuvalt võib enne plaaniliste protseduuride teostamist vajalikuks osutuda nõupidamine spetsialistiga.

Koostoimed teiste ravimitega

Ritonaviir võib oluliselt suurendada flutikasoonpropionaadi sisaldust plasmas. Seetõttu tuleb kooskasutamist vältida, v.a juhul, kui potentsiaalne kasu patsiendile ületab kortikosteroidi süsteemsete kõrvaltoimete tekkeriski. Süsteemsete kõrvaltoimete tekkerisk suureneb ka flutikasoonpropionaadi kombineerimisel muude tugevate CYP3A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Kooskasutamine süsteemse ketokonasooliga suurendab oluliselt salmeterooli süsteemset ekspositsiooni. See või põhjustada süsteemsete toimete (nt QTc intervalli pikenemine ja palpitatsioonid) esinemissageduse suurenemist. Samaaegset ravi ketokonasooli või muu tugeva CYP3A4 inhibiitoriga tuleb seega vältida, v.a juhul, kui kasu ületab salmeteroolravist tingitud süsteemsete kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud tekkeriski (vt lõik 4.5).

Hingamisteede infektsioonid

TORCH uuringus teatati KOK-iga patsientidel, kellele manustati salmeterooli/flutikasoonpropionaati annuses 50/500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, sagedamini alumiste hingamisteede infektsioonidest (eriti pneumoonia ja bronhiit) kui platseeborühmas osalejatel. Sama täheldati ka uuringutes SCO40043 ja SCO100250, kus võrreldi salmeterooli/flutikasoonpropionaadi väiksemat annust 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (mittelubatud annus KOK-i korral) eraldi manustatava salmeterooliga annuses

50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.8 ja lõik 5.1). Pneumoonia esinemissagedus sarnanes salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas kõigi uuringute lõikes. Uuringus TORCH oli pneumoonia kõige suurem tekkerisk madala kehamassi indeksiga (KMI) patsientidel (< 25 kg/m2) ja väga raske haigusega patsientidel (FEV1 < 30% eeldatavast normist), seda ravist sõltumata.

Arstid peavad olema jätkuvalt valvsad pneumoonia ja muude alumiste hingamisteede infektsioonide tekke osas KOK-iga patsientidel, kuna selliste infektsioonide ja haiguse ägenemiste kliinilised nähud on sageli kattuvad. Kui raske KOK-iga patsiendil on anamneesis pneumoonia, tuleb ravi Aerivio Spiromax’iga uuesti üle vaadata.

KOK-iga pneumooniapatsiendid

KOK-iga patsientidel, kes said inhaleeritavaid kortikosteroide, täheldati pneumoonia, sh haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel on mõningaid tõendeid, kuid see ei ole leidnud lõplikku kinnitust kõigi uuringute lõikes.

Puuduvad lõplikud kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisisese erinevuse kohta pneumoonia tekkeriski suuruse osas.

Arstid peavad olema jätkuvalt valvsad pneumoonia tekke osas KOK-iga patsientidel, kuna selliste infektsioonide kliinilised nähud kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. Kui raske KOK-iga patsiendil on anamneesis pneumoonia, tuleb ravi Aerivio Spiromax’iga uuesti üle vaadata.

KOK-iga patsientide pneumoonia riskitegurid on muu hulgas jätkuv suitsetamine, kõrgem vanus, madal KMI ja raske KOK.

Etnilised erirühmad

Suurest kliinilisest uuringust (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART – salmeterooli mitmekeskuseline astma teadusuuring) saadud andmed viitavad võimalusele, et afroameeriklastel on hingamisteedega seotud tõsiste kõrvaltoimete tekkerisk või surmaoht salmeterooli kasutamisel suurem kui platseebo puhul (vt lõik 5.1). Ei ole teada, kas see on tingitud farmakogeneetilistest või muudest teguritest. Seetõttu tuleb mustanahalistel Aafrika ja Afro-Kariibi päritolu patsientidel paluda ravi jätkata, kuid pöörduda arsti poole, kui astmasümptomid ei allu Aerivio Spiromax’i kasutamise ajal jätkuvalt ravile või süvenevad.

Lapsed

Aerivio Spiromax ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel (vt lõik 4.2). Sellegipoolest tuleb märkida, et lapsi ja noorukeid vanuses alla 16 eluaasta, kes võtavad suures annuses flutikasoonpropionaati (tavaliselt ≥ 1000 mikrogrammi/ööpäevas), võib ohustada eriti suur risk. Tekkida võivad süsteemsed toimed, eriti kui tegu on suurte ja pikaajaliseks kasutamiseks määratud annustega. Võimalikud süsteemsed toimed on muu hulgas Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, äge adrenaalkriis ja kasvupeetus lastel ja noorukitel ning harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus. Kaaluda tuleb lapse või nooruki saatmist laste hingamisteede spetsialisti juurde. Soovitatav on regulaarselt kontrollida pikaajalist inhaleeritavat kortikosteroidravi saavate laste pikkust. Inhaleeritava kortikosteroidi annus peab alati olema langetatud madalaima efektiivse annuseni, millega on võimalik astmat jätkuvalt kontrolli all hoida.

Suuinfektsioonid

Flutikasoonpropionaadi sisalduse tõttu ravimis võib mõnedel patsientidel tekkida häälekähedus või suu ja kõri ning harva söögitoru kandidiaas. Nii häälekähedust kui ka suu ja kõri kandidiaasi saab leevendada ravimi võtmise järgselt suu veega loputamise ja vee väljasülitamise ja/või hammaste pesuga. Suu ja kõri sümptomaatilist kandidiaasi saab ravida paikse seenevastase raviga, jätkates samal ajal Aerivio Spiromax’i võtmist.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Raske laktoositalumatusega patsiendid peavad kasutama seda ravimit ettevaatlikult. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoos/galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada. Abiaine laktoos võib sisaldada väikeses koguses piimavalku, mis võib esile kutsuda allergilisi reaktsioone inimestel, kellel on raske ülitundlikkus või allergia piimavalgu suhtes.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Beeta-adrenergilised blokaatorid võivad salmeterooli toimet nõrgendada või blokeerida. Vältida tuleb nii mitteselektiivseid kui selektiivseid β-blokaatoreid, v.a juhul, kui nende kasutamine on möödapääsmatu. β2-agonistidega ravimine võib põhjustada potentsiaalselt tõsist hüpokaleemiat. Eriti ettevaatlik on soovitatav olla ägeda raske astma puhul, kuna seda toimet võib võimendada kooskasutamine ksantiini derivaatide, steroidide ja diureetikumidega.

Kooskasutamine muude β-adrenergiliste ravimitega võib olla sõltuvust tekitav.

Salmeterool

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid

Ketokonasooli (400 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhaleerituna kaks korda ööpäevas) koosmanustamine 15 tervele osalejale 7 päeva jooksul põhjustas salmeterooli ekspositsiooni märkimisväärset suurenemist (Cmax 1,4-kordselt ja AUC 15-kordselt). See võib põhjustada salmeteroolravi muude süsteemsete toimete (nt QTc intervalli pikenemine ja palpitatsioonid) esinemissageduse suurenemist võrreldes salmeterooli või ketokonasooli eraldi kasutamisega (vt lõik 4.4).

Vererõhu, südame löögisageduse, vere glükoosi- ja kaaliumisisalduse osas kliiniliselt olulisi toimeid ei täheldatud. Ketokonasooliga koosmanustamine ei pikendanud salmeterooli eritumise poolväärtusaega ega suurendanud korduvannustamisel salmeterooli akumulatsiooni.

Ketokonasooli samaaegset manustamist tuleb vältida, v.a juhul, kui kasu ületab salmeteroolravist tingitud süsteemsete toimete potentsiaalselt suurenenud tekkeriski. Muude tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, telitromütsiin, ritonaviir) kaasneb tõenäoliselt samasugune koostoimete risk.

Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid

Erütromütsiini (500 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhaleerituna kaks korda ööpäevas) koosmanustamine 15 tervele osalejale 6 päeva jooksul põhjustas salmeterooli ekspositsiooni väikest kuid statistiliselt mitteolulist suurenemist (Cmax 1,4-kordselt ja AUC 1,2-kordselt). Erütromütsiiniga koosmanustamist ei seostatud mitte ühegi tõsise kõrvaltoimega.

Flutikasoonpropionaat

Tavatingimustes langeb flutikasoonpropionaadi plasmasisaldus pärast annuse inhaleerimist; seda tingib ulatuslik esmane maksapassaaž ning tsütokroom P450 3A4 vahendusel toimuv kiire süsteemne kliirens soolestikus ja maksas. Seega ei ole flutikasoonpropionaadi vahendatud kliiniliselt olulised ravimite koostoimed tõenäolised.

Tervetel osalejatel läbiviidud koostoimeuuringus intranasaalse flutikasoonpropionaadiga suurendas ritonaviir (väga tugev tsütokroom P450 3A4 inhibiitor) annuses 100 mg kaks korda ööpäevas flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsiooni mitmesajakordselt, mille tulemusel langes kortisoolisisaldus seerumis märkimisväärselt. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi sellise koostoime kohta andmed puuduvad, kuid on oodata flutikasoonpropionaadi plasmasisalduse märgatavat suurenemist. Teatatud on Cushingi sündroomi ja neerupealiste supressiooni juhtudest. Seda kombinatsiooni tuleb vältida, v.a juhul, kui kasu ületab glükokortikoidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud tekkeriski.

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud väikeses uuringus suurendas veidi nõrgem CYP3A inhibiitor ketokonasool pärast ühekordset inhalatsiooni flutikasoonpropionaadi ekspositsiooni 150%. Selle tulemusel vähenes kortisooli plasmasisaldus rohkem kui flutikasoonpropionaadi eraldi kasutamisel. Koosmanustamine teiste tugevate CYP3A inhibiitoritega nagu itrakonasool ja mõõdukate CYP3A inhibiitoritega nagu erütromütsiin suurendab samuti eeldatavalt flutikasoonpropionaadi ekspositsiooni ning süsteemsete kõrvaltoimete tekkeriski. Tuleb olla ettevaatlik ja pikaajalist ravi selliste ravimitega tuleb võimalusel vältida.

Samaaegne ravi koos CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega, eeldatavalt suurendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkus ületab kortikosteroidide süsteemsete kõrvaltoimete suurenenud riski. Nende ravimite kooskasutamise korral peab patsiente jälgima kortikosteroidide süsteemsete toimete suhtes.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et salmeterool ja flutikasoonpropionaat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast β2-adrenoretseptori agonistide ja glükokortikosteroidide manustamist (vt lõik 5.3).

Aerivio Spiromax’i manustamist rasedatele tuleb kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui mis tahes võimalik risk lootele.

Rasedate ravis tuleb kasutada madalaimat efektiivset flutikasoonpropionaadi annust, millega saab astmat piisavalt kontrolli all hoida.

Imetamine

Ei ole teada, kas salmeterool ja flutikasoonpropionaat ning nende metaboliidid erituvad rinnapiima.

Uuringud on näidanud, et salmeterool ja flutikasoonpropionaat ning nende metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima.

Riski imetatavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Aerivio Spiromax-ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Inimeste kohta andmed puuduvad. Loomuuringutes ei ole täheldatud salmeterooli ega flutikasoonpropionaadi toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Aerivio Spiromax ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kuna Aerivio Spiromax sisaldab salmeterooli ja flutikasoonpropionaati, võib oodata mõlema toimeainega seotud erinevat tüüpi ja raskusastmega kõrvaltoimeid. Kahe toimeaine koosmanustamise järgselt muid lisakõrvaltoimeid ei ole esinenud.

Salmeterooli/flutikasoonpropionaadiga seonduvad alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10),sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Esinemissagedused pärinevad kliiniliste uuringute andmetest. Esinemissagedusi platseeborühmas ei arvestatud.

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Infektsioonid ja

Suu ja kõri kandidiaas

Sage

infestatsioonid

Pneumoonia (KOK-iga patsientidel)

Sage1,3,5

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Bronhiit

Sage1,3

 

Söögitoru kandidiaas

Harv

 

 

 

Immuunsüsteemi

Ülitundlikkusreaktsioonid, mis avalduvad järgmiselt:

 

häired

Naha ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

 

 

Angioödeem (peamiselt näo ja orofarüngeaalne

Harv

 

ödeem)

 

 

Respiratoorsed sümptomid (düspnoe)

Aeg-ajalt

 

Respiratoorsed sümptomid (bronhospasm)

Harv

 

Anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk

Harv

 

 

 

Endokriinsüsteemi

Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused,

Harv4

häired

neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja

 

 

noorukitel, luu mineraalse tiheduse vähenemine

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaleemia

Sage3

toitumishäired

Hüperglükeemia

Aeg-ajalt4

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

Ärevus

Aeg-ajalt

häired

Unehäired

Aeg-ajalt

 

 

Käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus ja

Harv

 

ärrituvus (peamiselt lastel)

 

 

Depressioon, agressioon (peamiselt lastel)

Teadmata

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Väga sage1

 

Treemor

Aeg-ajalt

 

 

 

Silma kahjustused

Katarakt

Aeg-ajalt

 

Glaukoom

Harv4

 

 

 

Südame häired

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

 

Tahhükardia

Aeg-ajalt

 

Südame rütmihäired (sh supraventrikulaarne

Harv

 

tahhükardia ja ekstrasüstolid)

 

 

Kodade virvendus

Aeg-ajalt

 

Stenokardia

Aeg-ajalt

 

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Respiratoorsed,

Nasofarüngiit

Väga sage2,3

rindkere ja

 

 

mediastiinumi häired

Kõriärritus

Sage

 

Häälekähedus/düsfoonia

Sage

 

Sinusiit

Sage1,3

 

Paradoksaalne bronhospasm

Harv4

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Põrutused

Sage1,3

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Lihaskrambid

Sage

sidekoe kahjustused

Traumaatilised luumurrud

Sage1,3

 

 

Artralgia

Sage

 

Müalgia

Sage

1.Teatatud sageli platseeborühmas

2.Teatatud väga sageli platseeborühmas

3.Teatatud 3-aastases KOK-uuringus osalemise ajal

4.Vt lõik 4.4

5.Vt lõik 5.1

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatatud on β2-agonistide farmakoloogilistest toimetest nagu treemor, palpitatsioonid ja peavalu, kuid need on üldjuhul mööduvad ja leevenevad tavaraviga.

Manustamisjärgselt võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis põhjustab hingeldamise ja õhupuuduse kohest süvenemist. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele bronhodilataatorile ja seda tuleb kohe ravida. Aerivio Spiromax’i kasutamine tuleb viivitamatult lõpetada, patsiendi seisundit tuleb hinnata ja vajadusel algatada alternatiivravi.

Flutikasoonpropionaadi sisalduse tõttu ravimis võib mõnedel patsientidel tekkida häälekähedus või suu ja kõri, ja harvadel juhtudel söögitoru kandidiaas. Nii häälekähedust kui suu ja kõri kandidiaasi saab leevendada ravimi võtmise järgselt suu veega loputamise ja vee väljasülitamise ja/või hammaste pesuga. Sümptomaatilist suu ja kõri kandidiaasi saab ravida paikse seenevastase raviga, jätkates samal ajal Aerivio Spiromax’i võtmist.

Lapsed

Aerivio Spiromax ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel (vt lõik 4.2). Võimalikud süsteemsed toimed nendes vanuserühmades on muu hulgas Cushingi sündroom, Cushingi- laadsed tunnused, neerupealiste supressioon ning kasvupeetus lastel ja noorukitel (vt lõik 4.4). Lastel võib tekkida ka ärevus, unehäired ja käitumishäired, sh hüperaktiivsus ja ärrituvus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute tulemustes andmed Aerivio Spiromax’i üleannustamise kohta puuduvad. Andmed üleannustamise kohta mõlema toimeaine puhul on toodud allpool.

Salmeterool

Salmeterooli üleannustamise nähud ja sümptomid on pearinglus, süstoolse vererõhu tõus, treemor, peavalu ja tahhükardia. Kui ravi Aerivio Spiromax’iga tuleb peatada ravimis sisalduva β2-agonisti tõttu, tuleb kaaluda asendamist sobiva steroidraviga. Lisaks sellele võib tekkida hüpokaleemia, mistõttu tuleb jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Kaaluda tuleb kaaliumiasendusravi.

Flutikasoonpropionaat

Äge: flutikasoonpropionaadi äge inhaleerimine annustes, mis ületavad soovitatu, võib põhjustada neerupealiste funktsiooni ajutist supressiooni. See ei vaja esmaabi, kuna neerupealiste funktsioon taastub mõne päevaga, mida kinnitavad plasma kortisoolisisalduse mõõtmise andmed.

Krooniline üleannustamine: neerupealiste reservi tuleb jälgida ja vajalikuks võib osutuda ravi süsteemsete kortikosteroididega. Pärast stabiliseerimist tuleb jätkata ravi soovitatavas annuses inhaleeritavate kortikosteroididega. Vt lõik 4.4, „Neerupealiste funktsioon”.

Nii flutikasoonpropionaadi ägeda kui kroonilise üleannustamise korral tuleb jätkata ravi Aerivio Spiromax’iga annuses, mis tagab kontrolli sümptomite üle.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a antikolinergilised, ATC-kood: R03AK06

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Aerivio Spiromax sisaldab salmeterooli ja flutikasoonpropionaati, millel on erinevad toimemehhanismid. Allpool on kirjeldatud mõlema toimeaine toimemehhanisme.

Salmeterool:

Salmeterool on selektiivne pikatoimeline (12 tundi) β2-adrenoretseptori agonist, mille pikk külgahel seondub retseptori ekso-saidiga.

Salmeterooli esile kutsutud bronhilõõgastus kestab kauem (vähemalt 12 tundi) kui lühitoimeliste β2-agonistide soovitatavate annuste kasutamisel.

Flutikasoonpropionaat:

Soovitatavates annustes inhaleeritav flutikasoonpropionaat avaldab glükokortikoididele iseloomulikku põletikuvastast toimet kopsudes, vähendades seega astma sümptomeid ja ägenemisi, põhjustades samas vähem kõrvaltoimeid kui kortikosteroidide süsteemsel manustamisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Järgnevalt kirjeldatud uuringud (GOAL, TORCH ja SMART) korraldati salmeteroolksinafoaadi ja flutikasoonpropionaadi sama fikseeritud annuste kombinatsiooniga, kuid neis uuriti varem müügiloa saanud ravimit. Kirjeldatud uuringuid ei viidud läbi Aerivio Spiromax’iga.

Salmeterool/flutikasoonpropionaat astma kliinilised uuringud

12-kuulises uuringus (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL – optimaalse kontrolli saavutamine astma üle), kus osales 3416 püsiva astmaga täiskasvanut ja noorukit, võrreldi salmeterooli/flutikasoonpropionaadi

ja ainult inhaleeritava kortikosteroidi (flutikasoonpropionaat) ohutust ja efektiivsust astma ravieesmärkide saavutamise väljaselgitamisel. Annust suurendati iga 12 nädala järel kuni **täieliku kontrolli saavutamise või uuringuravimi suurima annuse kasutuselevõtuni. Uuring GOAL näitas, et salmeterooli/flutikasoonpropionaadiga ravitud patsientidel allus astma ravile paremini kui ainult inhaleeritavat kortikosteroidi saanud patsientidel ning tulemus saavutati väiksema kortikosteroidi annusega.

*Hea kontroll astma üle saavutati salmeterooli/flutikasoonpropionaadiga kiiremini kui ainult inhaleeritava kortikosteroidi kasutamisel. Ravi kestus, mille jooksul 50% uuritavatest pidi saavutama esimese individuaalse hea kontrolliga nädala, oli salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kasutajatel 16 päeva ja inhaleeritava kortikosteroidi kasutajatel 37 päeva. Varem steroidravi mittesaanud astmahaigete allrühmas oli aeg individuaalse hea kontrolliga nädalani salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kasutajatel 16 päeva ja inhaleeritava kortikosteroidi kasutajatel 23 päeva.

Uuringu üldtulemused olid järgmised.

Patsiendid (%), kes saavutasid 12 kuu jooksul *hea kontrolli (HK) ja **täieliku kontrolli (TK) astma üle

Uuringueelne ravi

Salmeterool/FP

 

FP

HK

TK

HK

TK

Inhaleeritava kortikosteroidita (ainult

78%

50%

70%

40%

lühitoimelised β-adrenomimeetikumid)

 

 

 

 

Inhaleeritav kortikosteroid väikeses annuses

75%

44%

60%

28%

(≤ 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või

 

 

 

 

samaväärne/ööpäevas)

 

 

 

 

Inhaleeritav kortikosteroid keskmises annuses

62%

29%

47%

16%

(> 500...1000 mikrogrammi kaks korda ööpäevas

 

 

 

 

või samaväärne/ööpäevas)

 

 

 

 

3 ravitasandi koondandmed

71%

41%

59%

28%

*Hea kontroll astma üle: sümptomiskoor > 1 kahe päeva jooksul või harvem (sümptomiskoor 1 määratletud kui sümptomite esinemine ühe lühikese perioodi jooksul ööpäevas), lühitoimeliste β-adrenomimeetikumide kasutamine kahel päeval või harvem ja harvem või 4 korral nädalas, hommikune ekspiratoorne tippvool

≥ 80% prognoositavast normist, puuduvad öised ärkamised, ägenemised ja kõrvaltoimed, mis sunniksid ravi vahetama.

**Täielik kontroll astma üle: sümptomiteta, lühitoimeliste β-adrenomimeetikumide kasutamiseta, hommikune ekspiratoorne tippvool ≥ 80% prognoositavast normist, puuduvad öised ärkamised, ägenemised ja kõrvaltoimed, mis sunniksid ravi vahetama.

Selle uuringu tulemused viitavad võimalusele, et salmeterooli/flutikasoonpropionaati annuses

50/100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas võib kaaluda esialgse säilitusravina mõõduka püsiva astmaga patsientidel, kellel on astma kiiresti kontrolli alla saamine hädavajalik (vt lõik 4.2).

Topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus, kus osales 318 püsiva astmaga patsienti vanuses ≥ 18 aastat, hinnati salmeterooli/flutikasoonpropionaadi ohutust ja talutavust kahe inhalatsiooni manustamisel kaks korda ööpäevas (topelt annus) kahe nädala jooksul. Uuring näitas, et salmeterooli/flutikasoonpropionaadi iga tugevuse inhalatsioonide kahekordistamine kuni 14 päeva jooksul viis β-agonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemiseni (treemor: 1 patsient [1%] vs. 0, südamepekslemine: 6 [3%] vs. 1 [<1%], lihaskrambid: 6 [3%] vs. 1 [<1%]) ning inhaleeritava kortikosteroidiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane [nt suuõõne kandidiaas: 6 [6%] vs. 16 [8%], häälekähedus: 2 [2%] vs. 4 [2%]) võrreldes ühe inhalatsiooniga kaks korda ööpäevas. β-agonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemisega tuleb arvestada juhul, kui arst kaalub salmeterooli/flutikasoonpropionaadi annuse kahekordistamist täiskasvanud patsientidel, kes vajavad täiendavat lühiajalist (kuni 14 päeva) ravi inhaleeritava kortikosteroidiga.

Salmeterool/flutikasoonpropionaat KOK – kliinilised uuringud

TORCH oli 3-aastane uuring, kus hinnati salmeterooli/flutikasoonpropionaadi inhalatsioonipulbri, annuses 50/500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, salmeterooli inhalatsioonipulbri, annuses 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, flutikasoonpropionaadi (FP) inhalatsioonipulbri, annuses 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, või platseebo toimet üldisele suremusele KOK-iga patsientidel. Topeltpimemenetlusega ravimi rühma randomiseeriti KOK-iga patsiendid, kelle ravieelne (bronhodilataatori kasutamisele eelnev) FEV1 oli < 60% prognoositud normist. Uuringu jooksul oli patsientidele lubatud tavaline KOK-ravi, v.a muud inhaleeritavad kortikosteroidid, pikatoimelised bronhodilataatorid ja pikaajaline süsteemne kortikosteroidravi. Elulemust hinnati 3. aastal kõigil patsientidel, sõltumata uuringuravimi võtmise katkestamisest. Esmane tulemusnäitaja oli üldise suremuse vähenemine 3 aasta möödudes salmeterooli/flutikasoonpropionaadi vs. platseebo kasutamisel.

 

 

 

Flutikasoon-

Salmeterool/flutika-

 

Platseebo

Salmeterool 50

soonpropionaat

 

N = 1524

N = 1521

propionaat 500

50/500

 

N = 1534

 

 

 

N = 1533

 

 

 

 

Üldine suremus 3 aasta möödudes

 

 

 

 

Surmajuhtumite arv (%)

(15,2%)

(13,5%)

(16,0%)

(12,6%)

 

Riskisuhe vs. platseebo

 

0,879

1,060

0,825

(usaldusvahemikud)

N/A

(0,73; 1,06)

(0,89; 1,27)

(0,68; 1,00)

p-väärtus

 

0,180

0,525

0,0521

Riskisuhe

 

0,932

0,774

 

flutikasoonpropionaat/salmeterool 500/50

N/A

N/A

(0,77; 1,13)

(0,64; 0,93)

vs. koostisained (usaldusvahemikud)

 

0,481

0,007

 

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

1. Mitteoluline p-väärtus pärast kohandamist

2 esmase

efektiivsuse võrdluse vaheanalüüsi põhjal

suitsetamisharjumuste järgi stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

 

 

Salmeterooli/flutikasoonpropionaadiga ravitud patsientidel täheldati elulemuse pikenemist 3 aasta jooksul võrreldes platseeboga, kuid see ei saavutanud statistilise olulisuse piiri p ≤ 0,05.

Patsientide osakaal, kes surid 3 aasta jooksul KOK-iga seotud põhjustel, oli platseeborühmas 6,0%, salmeteroolirühmas 6,1%, flutikasoonpropionaadirühmas 6,9% ja salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas 4,7%.

Mõõdukate kuni raskete ägenemiste keskmine arv aastas vähenes oluliselt salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kasutajatel võrreldes salmeterooli, flutikasoonpropionaadi ja platseeboga (keskmine sagedus salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas 0,85 võrreldes 0,97-ga salmeteroolirühmas, 0,93-ga flutikasoonpropionaadirühmas ja 1,13-ga platseeborühmas). See tähendab mõõdukate kuni raskete ägenemiste sageduse vähenemist 25% (95% usaldusvahemik: 19...31%; p < 0,001) võrreldes platseeboga, 12% võrreldes salmeterooliga (95% usaldusvahemik: 5...19%, p = 0,002) ja 9% võrreldes flutikasoonpropionaadiga (95% usaldusvahemik: 1...16%, p = 0,024). Salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi toimel vähenes ägenemiste sagedus võrreldes platseeboga oluliselt, vastavalt 15% (95% usaldusvahemik: 7...22%; p < 0,001) ja 18% (95% usaldusvahemik: 11...24%; p < 0,001).

Tervisega seotud elukvaliteet, mida hinnati St Georgi hingamisteede küsimustiku (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) alusel, paranes kõigi aktiivsete ravide toimel võrreldes platseeboga. Keskmine paranemine kolme aasta jooksul oli salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas võrreldes

platseeboga -3,1 ühikut (95% usaldusvahemik: -4,1...-2,1; p < 0,001) ja võrreldes salmeterooliga -2,2 ühikut (p < 0,001) ja võrreldes flutikasoonpropionaadiga -1,2 ühikut (p = 0,017). Kliiniliselt oluliseks loetakse vähenemist 4 ühiku võrra.

Hinnatav tõenäosus kõrvaltoimena kirjeldatud pneumoonia tekkeks 3 aasta jooksul oli platseeborühmas 12,3%, salmeteroolirühmas 13,3%, flutikasoonpropionaadirühmas 18,3% ja salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas 19,6% (riskisuhe salmeterool/flutikasoonpropionaat vs.

platseebo: 1,64; 95% usaldusvahemik: 1,33...2,01, p < 0,001). Pneumooniaga seotud surmade sagenemist ei täheldatud; raviaegsete surmajuhtude arv, mida peeti eelkõige pneumooniast tingituks, oli platseeborühmas 7, salmeteroolirühmas 9, flutikasoonpropionaadirühmas 13 ja salmeterooli/flutikasoonpropionaadi rühmas 8. Luumurru tekke tõenäosuses olulist erinevust ei leitud (5,1% platseebo, 5,1% salmeterooli, 5,4% flutikasoonpropionaadi ja 6,3% salmeterooli/flutikasoonpropionaadi puhul; riskisuhe salmeterool/flutikasoonpropionaat vs. platseebo: 1,22; 95% usaldusvahemik: 0,87...1,72, p = 0,248).

6 ja 12 kuud kestnud platseebo kontrolliga kliinilised uuringud on näidanud, et salmeterooli/flutikasoonpropionaadi regulaarsel kasutamisel annuses 50/500 mikrogrammi paraneb kopsufunktsioon ning väheneb hingeldus ja vajadus hooravimi kasutamise järele.

SCO40043 ja SCO100250 olid randomiseeritud topeltpimedad paralleelrühmadega korratavusuuringud, kus võrreldi salmeterooli/flutikasoonpropionaadi annuse 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (annus ei ole Euroopa Liidus KOK-i raviks litsentseeritud) toimet KOK-i mõõdukatele/rasketele ägenemistele aasta jooksul võrreldes salmeterooliga annuses 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas osalejatel, kelle FEV1 on alla 50% prognoositud normist ja kellel on anamneesis KOK-i ägenemine. Mõõdukat/rasket ägenemist defineeriti kui sümptomite halvenemist, mispuhul osutus vajalikuks ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või patsiendi hospitaliseerimine.

Uuringud algasid 4-nädalase sissejuhatava perioodiga, mille vältel said kõik uuringus osalejad avatud salmeterooli/flutikasoonpropionaati annuses 50/250 eesmärgiga standardiseerida KOK-i farmakoteraapia ja stabiliseerida haigus 52 nädalaks enne randomiseerimist pimendatud uuringusse. Osalejad randomiseeriti suhtes 1:1 saama salmeterooli/flutikasoonpropionaati annuses 50/250 (kokku 776 ravikavatsusega patsienti) või salmeterooli (kokku 778 ravikavatsusega patsienti). Enne sissejuhatavat perioodi pidid osalejad lõpetama eelneva KOK-ravi, v.a lühitoimeliste bronhodilataatorite kasutamine. Samaaegne inhaleeritavate pikatoimeliste β2-agonistide ja antikolinergikumide, salbutamooli/ipratroopiumbromiidi kombinatsioonravimite, suukaudsete β2-agonistide ja teofülliinpreparaatide kasutamine ei olnud raviperioodil lubatud. Suukaudsed kortikosteroidid ja antibiootikumid olid lubatud KOK-i ägenemise raviks spetsiifiliste ravijuhiste alusel. Salbutamooli kasutasid osalejad kogu uuringu vältel vastavalt vajadusele.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et võrreldes salmeterooliga vähenes salmeterooli/flutikasoonpropionaadi 50/250 ravi tulemusel mõõdukate/raskete KOK-i ägenemiste sagedus aasta jooksul oluliselt (SCO40043: vastavalt 1,53 ja 1,06 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70; 95% usaldusvahemik: 0,58...0,83, p < 0,001; SCO100250: vastavalt 1,59 ja 1,10 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70; 95% usaldusvahemik: 0,58...0,83 p < 0,001). Uuringu teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad (aeg esimese mõõduka/raske ägenemiseni, suukaudsete kortikosteroidide manustamist nõudvate ägenemiste arv aastas, ravimi annustamise eelne hommikune FEV1) näitasid salmeterooli/flutikasoonpropionaadi

50/250 mikrogrammi olulist paremust võrreldes salmeterooliga. Kõrvaltoimete profiilid salmeterooli/flutikasoonpropionaadi (annuses 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) ja salmeterooli rühmas olid sarnased, v.a pneumoonia ja teadaolevate paiksete kõrvaltoimete (kandidiaas ja düsfoonia) suurem esinemissagedus. Pneumooniaga seotud juhtudest teatati salmeterooli/flutikasoonpropionaadi (annuses 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) rühmas 55 (7%) osalejal ja salmeterooli rühmas 25 (3%) osalejal. Pneumoonia või sellega seotud juhtudest teatamise sagedus salmeterooli/flutikasoonpropionaadi (annuses 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) kasutamisel näib sarnanevat uuringu TORCH andmetega, kus salmeterooli/flutikasoonpropionaadi manustati annuses 50/500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Salmeterooli mitmekeskuseline astma teadusuuring (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART)

SMART oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebo kontrolliga paralleelrühmadega 28-nädalane USAs läbiviidud uuring, kus 13 176 patsienti randomiseeriti saama salmeterooli

(50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) ja 13 179 patsienti platseebot lisaks patsientide tavalisele astmaravile. Uuringusse kaasati patsiendid, kes olid ≥ 12 aastased, kellel esines astma ja kes kasutasid astmaravimit (mitte pikatoimelist β2-agonisti). Uuringuga liitumisel registreeriti inhaleeritavate

kortikosteroidide kasutamine, kuid see ei olnud uuringus nõutav. Uuringu SMART esmane tulemusnäitaja oli respiratoorse süsteemiga seotud surmajuhtude ja eluohtlike ilmingute kombineeritud arv.

Tähtsaimad leiud uuringust SMART: esmane tulemusnäitaja

 

 

Patsiendirühm

Esmase tulemusnäitaja juhtude arv /

Suhteline risk

 

patsientide arv

 

(95%

 

salmeterool

platseebo

usaldusvahemikud)

Kõik patsiendid

50/13 176

36/13 179

1,40 (0,91; 2,14)

Inhaleeritavaid steroide kasutavad

23/6127

19/6138

1,21 (0,66; 2,23)

patsiendid

 

 

 

Inhaleeritavaid steroide

27/7049

17/7041

1,60 (0,87; 2,93)

mittekasutavad patsiendid

 

 

 

Afroameerika patsiendid

20/2366

5/2319

4,10 (1,54; 10,90)

(Rasvases kirjas märgitud risk on 95% tasemel statistiliselt oluline.)

Tähtsaimad leiud uuringust SMART inhaleeritavate steroidide ravieelse kasutamise osas: teisesed tulemusnäitajad

 

Teisese tulemusnäitaja juhtude arv /

 

Suhteline risk

 

patsientide arv

 

 

(95%

 

salmeterool

platseebo

usaldusvahemikud)

Respiratoorse süsteemiga seotud suremus

 

 

Inhaleeritavaid steroide kasutavad

10/6127

5/6138

2,01

(0,69; 5,86)

patsiendid

 

 

 

 

Inhaleeritavaid steroide

14/7049

6/7041

2,28

(0,88; 5,94)

mittekasutavad patsiendid

 

 

 

 

Kombineeritud

astmaga seotud suremus

või eluohtlikud ilmingud

 

 

Inhaleeritavaid steroide kasutavad

16/6127

13/6138

1,24

(0,60; 2,58)

patsiendid

 

 

 

 

Inhaleeritavaid steroide

21/7049

9/7041

2,39

(1,10; 5,22)

mittekasutavad patsiendid

 

 

 

 

 

Astmaga seotud suremus

 

 

Inhaleeritavaid steroide kasutavad

4/6127

3/6138

1,35

(0,30; 6,04)

patsiendid

 

 

 

 

Inhaleeritavaid steroide

9/7049

0/7041

*

 

mittekasutavad patsiendid

 

 

 

 

(*=ei olnud võimalik välja arvestada, kuna platseeborühmas juhte ei esinenud. Rasvases kirjas märgitud risk on 95% tasemel statistiliselt oluline. Ülaltoodud tabelis esitatud teisesed tulemusnäitajad saavutasid kõigis ravirühmades statistilise olulisuse piiri.) Teisesed tulemusnäitajad – kombineeritud üldine suremus või eluohtlikud ilmingud, üldine suremus või erinevatel põhjustel hospitaliseerimine – ei saavutanud kõigis ravirühmades statistilise olulisuse piiri.

Sissehingamise tippvoolu määr hingamisel läbi Spiromax’i seadme

Astmaga lastel ja noorukitel (vanuses 4...17 aastat), astmaga täiskasvanutel (vanuses 18...45 aastat), kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanutel (üle 55-aastased) ja tervetel vabatahtlikel (vanuses 18...45 aastat) viidi läbi randomiseeritud avatud ristuvuuring hindamaks Spiromax’i seadmest (mis sisaldas platseebot) inhaleerimise järgset sissehingamise tippvoolu määra ja muid seonduvaid inhalatsiooni parameetreid võrreldes inhaleerimisega juba turulolevast mitmeannuselisest kuiva pulbri inhalaatorist (mis sisaldas platseebot). Neis osalejarühmades hinnati kuiva pulbri inhalaatorist inhaleerimise alase optimaalse koolituse (s.t inhaleerides tugevalt sissehingamine) mõju inhaleerimiskiirusele ja -mahule; samas hinnati võimalikke erinevusi inhalatsiooniväljundites erinevate seadmete kasutamisel.

Uuringuandmed viitavad sellele, et sõltumata vanusest ja olemasolevate haiguste tõsidusest olid nii astmaga lapsed, noorukid ja täiskasvanud kui KOK-iga patsiendid suutelised läbi Spiromax’i seadme hingates saavutama sissehingamise tippvoolu määra, mis sarnanes läbi turulolevate mitmeannuseliste kuiva pulbri

inhalaatorite hingamisel genereeritavatega. Pärast optimaalset koolitust (s.t tugev sissehingamine) oli astma või KOK-iga patsientide keskmine sissehingamise tippvoolu määr üle 60 l/min. Sellise voolumäära juures on mõlema uuritud seadme abil võimalik manustada kopsudesse võrreldavas annuses ravimit.

Kõigi astma või KOK-iga osalejate sissehingamise tippvoolu määrad olid pärast optimaalset koolitust suuremad kui 60 l/min. Optimaalse annustamise tagamiseks on oluline tugevalt sisse hingata.

Ravimite optimaalseks toimetamiseks kopsudesse läbi Spiromax’i mitmeannuselise kuiva pulbri inhalaatori on vaja voolumäära üle 60 l/min.

Veendumaks, et patsiendid saavutavad vajaliku annuse manustamiseks nõutava sissehingamise tippvoolu määra, tuleb patsiente õpetada Spiromax’i seadet tarvitama ning neid juhendada tugevasti sissehingamise vajalikkuse osas (vt lõik 4.2).

Lapsed

Aerivio Spiromax’i ei soovitata kasutada alla 18 aasta vanustel lastel ja noorukitel. Aerivio Spiromax’i ohutus ja efektiivsus nii noortel lastel ei ole tõestatud. Järgnevalt esitatud andmed viitavad nende kahe toimeaine fikseeritud annuste kombinatsiooni väiksemale annusele. Selline annus ja tugevus Aerivio Spiromax’il puuduvad. Kirjeldatud uuringud korraldati varem müügiloa saanud ravimiga, mis on saadaval kolme erineva tugevusega. Neid uuringuid ei korraldatud Aerivio Spiromax’iga.

158 sümptomaatilise astmaga, 6…16 aasta vanusel lapsel korraldatud uuringus oli salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsioon sümptomite üle kontrolli saavutamisel ja kopsufunktsiooni parandamisel sama efektiivne kui flutikasoonpropionaadi annuse kahekordistamine. See uuring ei olnud mõeldud ägenemistele avaldatava toime uurimiseks.

12-nädalases uuringus 4…11 aasta vanustel lastel [n = 257], kes said ravi kas salmeterooli/flutikasoonpropionaadi 50/100 või salmeterooli 50 mikrogrammise + flutikasoonpropionaadi 100 mikrogrammise annusega, mõlemat kaks korda ööpäevas, ilmnesid mõlemas ravirühmas keskmise sissehingamise tippvoolu määra 14% suurenemine ja sümptomiskoori ning salbutamooli toime paranemine hooravimina. Erinevused kahe ravirühma vahel puudusid. Ohutusnäitajate erinevused kahe ravirühma vahel puudusid.

12-nädalase paralleelrühmadega uuringu peaeesmärk oli ohutus. Uuringusse randomiseeriti 4…11 aasta vanused püsiva astmaga lapsed [n = 203], kellel esinesid sümptomid kortikosteroidi inhaleerimisel. Lapsed said kas salmeterooli/flutikasoonpropionaati (50/100 mikrogrammi) või ainult flutikasoonpropionaati (100 mikrogrammi) kaks korda ööpäevas. Kaks salmeterool-/flutikasoonpropionaatravi ja

5 flutikasoonpropionaatravi saanud last katkestasid uuringu astma süvenemise tõttu. Pärast 12 nädalat ei olnud ühelgi lapsel uriini ebanormaalselt madalat kortisoolisisaldust 24 tunni jooksul. Muud ohutusprofiili erinevused kahe ravirühma vahel puudusid.

5.2Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika eesmärgil võib hinnata mõlemat koostisainet eraldi.

Salmeterool

Salmeterool toimib paikselt kopsukoes ning seetõttu ei viita plasmasisaldus ravitoimele. Lisaks sellele on salmeterooli farmakokineetikat puudutavad andmed puudulikud, kuna inhaleeritava raviannuse järgse madala plasmasisalduse (ligikaudu 200 pikogrammi/ml või vähem) tõttu on ravimisisaldust plasmas tehniliselt raske hinnata.

Flutikasoonpropionaat

Inhaleeritud flutikasoonpropionaadi üksikannuse absoluutne süsteemne biosaadavus tervetel inimestel on ligikaudu 5…11% nominaalannusest, sõltuvalt kasutatavast inhalaatorist. Astma või KOK-iga patsientidel on täheldatud inhaleeritava flutikasoonpropionaadi madalamat süsteemset ekspositsiooni.

Imendumine

Süsteemne imendumine toimub peamiselt kopsudes; see on esialgu kiire, seejärel aeglustub. Ülejäänud osa inhaleeritud annusest võib alla neelata, kuid selle roll süsteemses ekspositsioonis on vähese vesilahustuvuse ja presüsteemse metabolismi tõttu minimaalne, mille tulemusel langeb suukaudne saadavus alla 1%.

Süsteemne ekspositsioon suureneb lineaarselt inhaleeritava annuse suurendamisega.

Jaotumine

Flutikasoonpropionaati iseloomustab kiire plasmakliirens (1150 ml/min), suur jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (ligikaudu 300 l) ja ligikaudu 8-tunnine terminaalne poolväärtusaeg. Seonduvus plasmavalkudega on 91%.

Biotransformatsioon

Flutikasoonpropionaadi eritumine süsteemsest vereringest on väga kiire. See metaboliseeritakse suures osas tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 vahendusel inaktiivseks karboksüülhappe metaboliidiks. Väljaheites on leitud ka teisi tuvastamata metaboliite.

Eritumine

Flutikasoonpropionaadi renaalne kliirens on ebaoluline. Vähem kui 5% annusest eritub uriiniga, peamiselt metaboliitidena. Põhiosa annusest eritub roojaga metaboliitide ja muutumatul kujul ravimina.

Lapsed

Aerivio Spiromax’i ei soovitata kasutada alla 18 aasta vanustel lastel ja noorukitel. Aerivio Spiromax’i ohutus ja efektiivsus nii noortel lastel ei ole tõestatud. Järgnevalt esitatud andmed viitavad nende kahe toimeaine fikseeritud annuste kombinatsiooni väiksemale annusele. Selline annus ja tugevus Aerivio Spiromax’il puuduvad.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsist, milles kasutati andmeid üheksast kontrolliga uuringust, milles osales 350 astmaga patsienti vanuses 4…77 aastat (174 patsienti vanuses 4…11 aastat), ilmnes suurem flutikasoonpropionaadi süsteemne ekspositsioon pärast ravi salmeterooli/flutikasoonpropionaadi inhalatsioonipulbriga annuses 50/100 võrreldes flutikasoonpropionaadi inhalatsioonipulbriga annuses 100.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi eraldi manustamise loomkatsete tulemustest omavad inimesele tähtsust vaid nende farmakoloogilise toime tugevnemisega seotud mõjutused.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on glükokortikosteroidide manustamine loomadele indutseerinud väärarengute teket (suulaelõhe, skeleti väärarengud). Sellegipoolest ei näi nende loomkatsete tulemused soovitatud annuste kasutamisel inimestele tähtsust omavat. Loomkatsetel salmeterooliga on ilmnenud embrüotoksiline toime vaid väga suurte annuste kasutamisel. Koosmanustamise järgselt suurenes rottidel nabaväädi väärasetsuse ja kuklaluu mittetäieliku luustumise esinemissagedus selliste annuste juures, mis on seotud teadaolevate glükokortikosteroididest tingitud arenguhäiretega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast fooliumpakendi esmast avamist: 3 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pärast fooliumpakendi eemaldamist hoidke huulikukate suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge inhalaator poolläbipaistva kollase huulikukattega. Ravimi/limaskestadega kokkupuutuvad inhalaatori osad on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist (ABS), polüetüleenist (PE) ja polüpropüleenist (PP). Ühes fooliumisse pakitud inhalaatoris on 60 annust.

Pakendis on 1 või 3 inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu