Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 2,5 mg tabletid

Afinitor 5 mg tabletid

Afinitor 10 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Afinitor 2,5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 74 mg laktoosi.

Afinitor 5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 149 mg laktoosi.

Afinitor 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 297 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

Afinitor 2,5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühel küljele on graveering “LCL” ja teisel küljel “NVR”.

Afinitor 5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühel küljel on graveering “5” ja teisel küljel “NVR”.

Afinitor 10 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühel küljel on graveering “UHE” ja teisel küljel “NVR”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivne rinnavähk

Afinitor on näidustatud kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi raviks kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Afinitor on näidustatud mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haigusega täiskasvanutel.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Afinitor on näidustatud mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (G1 või G2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom

Afinitor on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Afinitor’iga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide jaoks on Afinitor saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu

Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete ravi korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Afinitor-ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 võtab kokku soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Afinitor’i annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime

Raskusaste1

Afinitor’i annuse kohandamine

Mittenakkuslik

2. aste

Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad

pneumoniit

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.

 

 

Katkestada ravi, kui 4 nädala jooksul ei ole toimunud

 

 

paranemist.

 

3. aste

Katkestada ravi kuni sümptomid on paranenud ≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda ravi taasalustamist annuses 5 mg päevas. Kui

 

 

toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada ravi

Stomatiit

2. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Taasalustada ravi samas annuses.

 

 

Kui stomatiit tekib uuesti 2. astmel, katkestada ravi kuni on

 

 

toimunud paranemine 1. astmeni. Taasalustada ravi

 

 

annuses 5 mg ööpäevas.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.

 

4. aste

Katkestada ravi.

Teised

2. aste

Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada.

mittehematoloogili

 

Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt

sed mürgistused

 

katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

(välja arvatud

 

Taasalustada ravi samas annuses.

metaboolsed

 

Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb ravi katkestada

juhud)

 

kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada

 

 

ravi annuses 5 mg ööpäevas.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda ravi taasalustamist annuses 5 mg päevas. Kui

 

 

toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada ravi.

Metaboolsed

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

sündmused

 

 

(nt

 

 

hüperglükeemia,

 

 

düslipideemia)

 

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine.

 

 

Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.

 

4. aste

Katkestada ravi.

Trombotsütopeeni

2. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

a

(<75, ≥50x109/l)

≤1. astmeni (≥75x109/l). Taasalustada ravi samas annuses.

 

3. ja 4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<50x109/l)

≤1. astmeni.(≥75x109/l). Taasalustada ravi annuses 5 mg

 

 

ööpäevas.

Neutropeenia

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

 

(≥1x109/l)

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<1, ≥0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada ravi samas annuses

 

4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada ravi annuses 5 mg

 

 

ööpäevas.

Febriilne

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

neutropeenia

 

≤2. astmeni (≥1,25x109) ja palaviku kadumiseni.

 

 

Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.

 

4. aste

Katkestada ravi.

Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI)

 

 

kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse

 

Events – CTCAE) versioonile 3.0

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.

Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B) – soovitatav annus 5 mg ööpäevas.

Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) – Afinitor on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas.

Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh klass) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada. (vt ka lõike 4.4 ja 5.2)

Lapsed

Afinitor’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Afinitor’i manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Afinitor’i tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigu 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Afinitor’i võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, nagu näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii)

põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti koheselt mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Afinitor’iga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Afinitor’i võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Afinitor’iga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama.

Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Afinitor-ravi alustamist täielikult lahenenud. Afinitor’i võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Afinitor’iga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Afinitor’iga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Suuõõne haavandid

Afinitor’i võtvatel patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suuõõne mukosiiti (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel soovitatakse paikset ravi, kuid vältida tuleks suuvee kasutamist, mis sisaldab alkoholi, peroksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud

Afinitor’iga ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerutalitlus

Teatatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu juhtudest, mis on tavaliselt kergekujuline ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitor’iga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerutalitlust, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkur

Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitor’iga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Kui Afinitor’i manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoositaseme jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Afinitor’iga saavutada optimaalne glükoositaseme regulatsioon.

Vere lipiidid

Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne Afinitor-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitor’iga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid

Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel Afinitor’i ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progresseerumisvaba elulemus, PSF) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole Afinitor’i ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad

Enne ravi alustamist Afinitor’iga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib kaaluda Afinitor’i annuse korrigeerimist AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Afinitor’i ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Afinitor’i võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Afinitor’i võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleks patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Afinitor on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 and 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine

Afinitor’i võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Laktoos

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Afinitor’i kasutamisel operatsioonieelsel ja -järgsel perioodil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja / või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse taset

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele

Toimeaine koostoime

Koostoime –Everoliimuse

Soovitused seoses

järgi

AUC/Cmax muutus

koosmanustamisega

 

Geomeetriline keskmine suhe

 

 

(täheldatud vahemik)

 

 

 

Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid

 

Ketokonasool

AUC ↑15,3-kordne

Afinitor’i ja tugevate inhibiitorite

 

(vahemik 11,2...22,5)

samaaegne kasutamine ei ole

 

Cmax ↑4,1-kordne

soovitatav.

 

(vahemik 2,6...7,0)

 

Itrakonasool,

Koostoimeid ei ole uuritud. On

 

posakonasool,

oodata everoliimuse

 

vorikonasool

kontsentratsiooni olulist

 

Telitromütsiin,

suurenemist.

 

klaritromütsiin

 

 

Nefasodoon

 

 

Ritonaviir, atasanaviir,

 

 

sakvinaviir, darunaviir,

 

 

indinaviir, nelfinaviir

 

 

 

 

Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid

 

Erütromütsiin

AUC ↑4,4-kordne

Ettevaatlik peab olema juhul, kui

 

(vahemik 2,0...12,6)

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite

 

Cmax ↑2,0-kordne

või PgP inhibiitorite samaaegset

 

(vahemik 0,9...3,5)

manustamist ei ole võimalik vältida.

Imatiniib

AUC ↑3,7-kordne

Kui patsient vajab samaaegset ravi

 

Cmax ↑2,2-kordne

mõõduka CYP3A4 või PgP

Verapamiil

AUC ↑3,5-kordne

inhibiitoriga, võib kaaluda annuse

 

(vahemik 2,2...6,3)

vähendamist 5 mg või 2,5 mg-ni

 

Cmax ↑2,3-kordne

ööpäevas. Kuid sellise annuse

 

(vahemik 1,3...3,8)

korrigeerimise kohta kliinilised

Suukaudne tsüklosporiin

AUC ↑2,7-kordne

andmed puuduvad.

 

(vahemik 1,5...4,7)

Inimestevaheliste erinevuste tõttu ei

 

Cmax ↑1,8-kordne

pruugi soovitatav annuse

 

(vahemik 1,3...2,6)

korrigeerimine olla optimaalne

Flukonasool

Ei ole uuritud. Oodata on

kõikide inimeste jaoks, seetõttu on

Diltiaseem

plasmakontsentratsiooni

soovitatav kõrvaltoimete hoolikas

 

suurenemist.

jälgimine. Kui mõõduka inhibiitori

Dronedaroon

Ei ole uuritud. Oodata on

kasutamine lõpetatakse, siis tuleb

 

plasmakontsentratsiooni

arvestada puhastumisperioodiks

 

suurenemist.

vähemalt 2...3 päeva

Amprenaviir,

Ei ole uuritud. Oodata on

(enimkasutatavate mõõdukate

inhibiitorite keskmine

fosamprenaviir

plasmakontsentratsiooni

eliminatsiooniaeg), enne kui

 

suurenemist.

 

 

 

 

võetakse uuesti kasutusele Afinitor’i

 

 

annus, mida kasutati enne

 

 

samaaegselt kasutamise alustamist.

Greibimahl või muu toit,

Ei ole uuritud. Oodata on

Kooskasutamist tuleb vältida.

mis mõjutab

plasmakontsentratsiooni

 

CYP3A4/PgP

suurenemist (toime on väga

 

 

varieeruv).

 

 

 

CYP3A4 tugevad ja mõõdukad indutseerijad

 

Rifampitsiin

AUC ↓63%

CYP3A4 tugevate indutseerijate

 

(vahemik 0…80%)

samaaegset kasutamist tuleb vältida.

 

Cmax ↓58%

Kui on vaja samaaegselt manustada

 

(vahemik 10…70%)

CYP3A4 tugevat indutseerijat, tuleb

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Oodata on

kaaluda Afinitor’i annuse

 

plasmakontsentratsiooni

suurendamist 5 mg või väiksema

 

vähenemist.

annuse kaupa 10 mg-lt 20 mg-ni

Karbamasepiin,

Ei ole uuritud. Oodata on

ööpäevas indutseerijate võtmise

fenobarbitaal, fenütoiin

plasmakontsentratsiooni

järgselt 4. ja 8. päeval. See

 

vähenemist.

Afinitor’i annus peaks tagama AUC

Efavirens, nevirapiin

Ei ole uuritud. Oodata on

väärtused vahemikus, mida

 

plasmakontsentratsiooni

täheldatakse indutseerijate

 

vähenemist.

samaaegse manustamiseta. Samas

 

 

puuduvad kliinilised andmed sellise

 

 

annuse kohandamise kohta. Kui ravi

 

 

indutseerijaga lõpetatakse, siis tuleb

 

 

arvestada puhastumisperioodiks

 

 

vähemalt 3...5 päeva (mõistlik aeg

 

 

olulise ensüümi deinduktsiooniks),

 

 

enne kui võetakse uuesti kasutusele

 

 

Afinitor’i annus, mida kasutati enne

 

 

samaaegselt kasutamise alustamist.

Naistepuna (Hypericum

Ei ole uuritud. Oodata on

Everoliimusega ravi ajal ei tohi

perforatum)

plasmakontsentratsiooni olulist

kasutada naistepuna sisaldavaid

 

suurenemist.

preparaate.

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne

manustamine viis midasolaami Cmax 25% tõusuni ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus

mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47. Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha.

Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani Cmin ja C2h vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed püsikontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvalnähtude esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Afinitor võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine

Afinitor’i võtmise ajal olla vähemtõhus. Afinitor’i võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/ Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Afinitor võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Afinitor-ravi ajal väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on kogutud kümnest kliinilisest uuringust, kus raviti Afinitor’iga kokku 2672 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja viis olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid

(esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kaalulangus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja melliitdiabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage

(≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Infektsioonid a*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

Aneemia

Sage

Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, lümfopeenia

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia

Harv

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

Ainevahetus-ja toitumishäired

Väga sage

Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia

Sage

Hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia, diabeet, hüperlipideemia, hüpokaleemia,

 

dehüdratsioon, hüpokaltseemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unetus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Düsgeusia, peavalu

Aeg-ajalt

Maitsetundlikkuse häire

Silma kahjustused

Sage

Silmalaugude turse

Aeg-ajalt

Konjunktiviit

Südame häired

 

Aeg-ajalt

Südame paispuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Verejooks b, hüpertensioon

Aeg-ajalt

Õhetus, süvaveeni tromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

Pneumoniit c, ninaverejooks, köha

Sage

Düspnoe

Aeg-ajalt

Veriköha, kopsuarteri emboolia

Harv

Äge respiratoorne distress-sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage

Stomatiit d, kõhulahtisus, iiveldus

Sage

Oksendamine, suukuivus, kõhuvalu, limaskestapõletik, valulik suu, düspepsia,

 

düsfaagia

Maksa ja sapiteede häired

SageAspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve, sügelus

Sage

Naha kuivus, küünekahjustus, kergekujuline alopeetsia, akne, erüteem, küünte

 

murdumine, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, naha irdumine,

 

nahakahjustus

Harv

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Proteinuuria*, vere kreatiniinisisalduse tõus, neerupuudulikkus*

Aeg-ajalt

Sagenenud urineerimine päevasel ajal, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage

Ebaregulaarne menstruatsioonitsükkele

Aeg-ajalt

Amenorröae

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Väsimus, asteenia, perifeersed tursed

Sage

Püreksia

Aeg-ajalt

Mittekardiaalne rindkerevalu, haavaparanemise häired

Uuringud

 

Väga sage

Kaalulangus

*Vt ka alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

aHõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis, abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) ja B-hepatiit (vt ka

lõik 4.4)] ning (harv) viiruslik müokardiit

bSisaldab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole loetletud eraldi

cHõlmab (sage) pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja (harv) pulmonaalne alveolaarne hemorraagia, kopsukahjustus ja alveoliit

dHõlmab (väga sage) stomatiiti, (sage) aftoosset stomatiiti, suu- ja keelehaavandeid ja (aeg-ajalt) keelevalu, glossiiti.

eEsinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad

Ohutuse koondandmetes oli 37% Afinitor-ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestab oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini-treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hormoonretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk

BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring Afinitor + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausaalsetel naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli- või anastrosooliravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine

stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus, complete response [CR], osaline ravivastus, partial response [PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg päevas) + eksemestaan (25 mg päevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg päevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil, oli everoliimusravi kestuse mediaanväärtus 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat). Eksemestaanravi kestuse mediaanväärtus oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk

29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused

 

Analüüs

Afinitora

Platseeboa

Riski määr

p väärtus

 

 

n = 485

n = 239

 

 

 

Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)

 

 

 

Uurija radioloogiline vaatlus

7,8

 

3,2

0,45

 

<0,0001

 

 

(6,9 kuni 8,5)

(2,8 kuni 4,1)

(0,38 kuni 0,54)

 

Sõltumatu radioloogiline

11,0

 

4,1

0,38

 

<0,0001

vaatlus

(9,7 kuni 15,0)

(2,9 kuni 5,6)

(0,31 kuni 0,48)

 

Üldise elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)

 

 

 

 

Üldise elulemuse mediaan

31,0

 

26,6

0,89

 

0,1426

 

 

(28,0…34,6)

 

(22,6…33,1)

(0,73…1,10)

 

 

Parim üldine ravivastus (%) (95% CI)

 

 

 

 

Objektiivne ravivastuse määrb

12,6%

 

1,7%

n/ad

<0,0001e

 

 

(9,8 kuni 15,9)

(0,5 kuni 4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliinilise kasu määrc

51,3%

 

26,4%

n/ad

<0,0001e

 

 

(46,8 kuni 55,9)

(20,9 kuni 32,4)

 

 

 

a

Pluss eksemestaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b

Objektiivne ravivastuse määr = osalise või täieliku ravivastusega patsientide osakaal

 

 

 

c

Kliinilise kasu määr = osalise või täieliku ravivastusega või ≥24 nädalat stabiilse haigusega

 

 

patsientide osakaal

 

 

 

 

 

 

d

Ei ole asjakohane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

p väärtus saadakse täpsest Cochran-Mantel-Haenszel testist kasutades Cochran-Armitage

 

 

permutatsiooni testi stratifitseeritud versiooni.

 

 

 

 

Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uurija radioloogiline ülevaade)

 

 

 

 

Riski suhe = 0,45

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

Logrank p-väärtus: <0,0001

 

Kaplan-Meier’i mediaanid

 

 

 

 

Everoliimus 10 mg + eksemestaan: 7,82 kuud

 

 

Platseebo + eksemestaan: 3,19 kuud

 

 

Tsensor ajad

tõenäosus (%)

Everoliimus 10 mg + eksemestaan (n/N = 310/485)

 

 

Platseebo + eksemestaan (n/N = 200/239)

 

Sündmuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endiselt ohustatud patsientide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg (nädalad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg (nädalad)

 

 

 

 

 

 

Everoliimus

 

 

 

Platseebo

 

 

 

 

Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu. Samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riski määr võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikust 0,25 kuni 0,60.

QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%).

Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad (pNET)

RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi Afinitor’i pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti Afinitor’i statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas keskmise progressioonivaba elulemuse (PFS) 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud versus 4,6 kuud), (riskisuhe [HR] 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 2).

Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada. Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga Afinitor’i.

Teisesteks tulemusnäitajateks olid ohutus, objektiivne ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja üldine elulemus (OS).

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama Afinitor’i 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% valge rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist, viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle Afinitor’i avatud uuringurühma. Ravi mediaankestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 – Efektiivsuse tulemused

Populatsioon

Afinitor

Platseebo

Riskisuhe

p-väärt

 

n = 207

n = 203

(95% CI)

us

Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)

 

 

Uuringuarsti poolne

11,04

4,60

0,35

<0,0001

radioloogiline hindamine

(8,41; 13,86)

(3,06;

5,39)

(0,27; 0,45)

 

 

 

 

Sõltumatu radioloogiline

13,67

5,68

0,38

<0,0001

hindamine *

(11,17; 18,79)

(5,39;

8,31)

(0,28; 0,51)

 

Üldise elulemuse mediaankestus (kuud) (95% CI)

 

 

 

Üldise elulemuse

44,02

37,68

0,94

0,300

mediaankestus

(35,61; 51,75)

(29,14;

45,77)

(0,73; 1,20)

 

Joonis 2 RADIANT-3Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski suhe = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p väärtus = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier’i mediaanid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo :

4,60 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsensor ajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n = 207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo (n = 203)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tõenäosus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg (kuud)

Endiselt ohustatud patsientide arv

Afinitor

Platseebo 203

Kaugelearenenud seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302), oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi Afinitor’i pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (WHO PS) languseni.

Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (mediaanvanus 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli Afinitor’i saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Haiguse progresseerumisel ei viidud platseeborühma patsiente üle everoliimuse rühma.

Efektiivsuse esmased tulemusnäitajad saadi lõplikust progressioonivaba elulemuse analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 3).

Tabel 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon

Afinitor

Platseebo

Riskisuhe

p-väärtusa

 

n=205

n=97

(95% CI)

 

Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Sõltumatu radioloogiline

11,01

3,91

0,48

<0,0001

hindamine

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

Uuringuarsti poolne

13,96

5,45

0,39

<0,0001

radioloogiline hindamine

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Joonis 3 RADIANT-4Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35; 0,67]

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier’i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everoliimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] kuud

 

õenäosus

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-väärtus =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<0,001

 

 

 

 

Sündmuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsensorajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everoliimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg (kuud)

Endiselt ohustatud patsientide arv

Aeg(kuud)

Everoliimus

Platseebo

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (Iileum: riskisuhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskisuhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskisuhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 4).

Joonis 4 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Vanus

WHO PS

Eelnev SSA

Eelnev kemoteraapia

Kasvaja esmane päritolu

Kasvaja

raskusaste Maksakasvaja

koormus Ravieelne CgA

Ravieelne NSE

Kõik (N=302)

<65 aastat (N=159) ≥65 aastat (N=143)

0(N=216)

1(N=86) Jah (N=157) Ei (N=145) Jah (N=77)

Ei (N=225)

Kops (N=90)

Iileum (N=71)

Mitte-iileum* (N=141)

1.raskusaste (N=194)

2.raskusaste (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72) >2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everoliimus + BSC

Platseebo + BSC

Eelis

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest

ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A

NSE: Neuronspetsiifiline enolaas

Riskisuhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist.

Planeeritud üldise elulemuse vaheanalüüsis pärast 101 surma (191 st, mida vaja lõplikuks analüüsiks) ja 33 kuu kontrollis oli paremad tulemused everoliimuse rühmas; samas ei täheldatud üldises elulemuses statistiliselt olulist erinevust (riskisuhe=0,73 [95% CI: 0,48 kuni 1,11; p=0,071]).

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas MTO toimetulekuvõime olulise languseni (≥1 punkti) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori langus ≥7 punkti).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom

Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja α-interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR-TKId).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid tuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2 : 1 416 patsienti, kes võtsid Afinitor’i (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni keskmine vanus

[61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Afinitor oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 5).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon

n

Afinitor

Platseebo

Riski suhe

p-väärt

 

 

n = 277

n = 139

(95%CI)

us

 

 

Keskmine progressioonivaba

 

 

 

 

elulemus (kuud) (95% CI)

 

 

Esmane analüüs

 

 

 

 

 

Kõik (sõltumatu keskne

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

pimeülevaatus)

 

(4,0...5,5)

(1,8...1,9)

(0,25...0,43)

 

Toetavad / tundlikkusanalüüsid

 

 

 

 

Kõik (uurija teostatud

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

kohalik ülevaatus)

 

(4,6...5,8)

(1,8...2,2)

(0,25...0,41)

 

MSKCC prognostiline skoor (sõltumatu keskne pimeülevaatus)

 

 

Madal risk

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0...7,4)

(1,9...2,8)

(0,19...0,50)

 

Keskmine risk

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8...5,5)

(1,8...1,9)

(0,22...0,44)

 

Kõrge risk

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9...4,6)

(1,8...3,6)

(0,22...0,85)

 

a Stratifitseeritud logaritmiline astaktest

Joonis 5 RECORD-1Kaplan-Meier’i progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

Tõenäosus (%)

Endiselt ohustatud patsientide arv

Aeg (kuud) Afinitor Platseebo

Tsensori ajad

Everolimus (n/N = 155/277)

Platseebo (n/N = 111/139)

Riski suhe = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]

KaplanMeier’i mediaanid

Everolimus: 4,90 kuud

Platseebo: 1,87 kuud

Logrank p väärtus = <0,0001

Aeg (kuud)

Kuue kuu progressioonivaba elulemuse tase oli Afinitor’i manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%.

Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes manustasid Afinitor’i, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67%

Afinitor’i ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riski suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek Afinitor’i avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Afinitor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) keskmiselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus umbes 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid umbes 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Everoliimuse ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava everoliimuse annusega Afinitor’i uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC0-inf) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Rahvuskuuluvus

Sarnase maksatalitlusega jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole / lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Krospovidoon tüüp A

Veevaba laktoos

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

Hoida originaalmahutis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister sisaldab 10 tabletti.

Afinitor 2,5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 30 või 90 tabletti.

Afinitor 5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Afinitor 10 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Afinitor 2,5 mg tabletid

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletid

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletid

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. august 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. mai 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu