Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atriance (nelarabine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAtriance
ATC koodL01BB07
Toimeainenelarabine
TootjaNovartis Europharm Limited

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atriance 5 mg/ml infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse iga ml sisaldab 5 mg nelarabiini.

Üks viaal sisaldab 250 mg nelarabiini (Nelarabinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Lahuse iga ml sisaldab 1,725 mg (75 mikromooli) naatriumit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Nelarabiin on näidustatud T-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (T-ALL) ja T-rakulise lümfoblastse lümfoomi (T-LBL) raviks patsientidel, kelle haigus ei ole allunud vähemalt kahele kemoteraapia skeemile või kelle haigus on ravijärgselt retsidiveerunud.

Kuna nende haigustega patsientide arv on väike, põhineb neid näidustusi toetav informatsioon piiratud andmetel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Nelarabiini tuleb manustada tsütotoksiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Regulaarselt tuleb kontrollida täisverepilti, sealhulgas trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Täiskasvanud ja noorukid (16-aastased ja vanemad)

Nelarabiini soovitatav annus täiskasvanutele ning 16-aastastele ja vanematele noorukitele on

1500 mg/m2, mis manustatakse veenisiseselt kahe tunni jooksul päevadel 1, 3 ja 5 ning seda korratakse iga 21 päeva järel.

Lapsed ja noorukid (21-aastased ja nooremad)

Nelarabiini soovitatav annus lastele ja noorukitele (21-aastased ja nooremad) on 650 mg/m2, mis manustatakse veenisiseselt ühe tunni jooksul viiel järjestikusel päeval ning seda korratakse iga 21 päeva järel.

Kliinilistes uuringutes on 16...21-aastastel patsientidel kasutatud nii 650 mg/m2 kui 1500 mg/m2. Efektiivsus ja ohutus olid sarnased mõlema annuse kasutamisel. Raviarst peab selles vanusevahemikus patsientide ravimisel kaaluma, milline annus on sobiv.

Alla 4-aastaste patsientide kohta on kliinilis-farmakoloogilised andmed vähesed (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine

Nelarabiini manustamine tuleb lõpetada 2. või enama raskusastme närvisüsteemi kõrvaltoime (vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistele terminoloogilistele kriteeriumidele, NCI CTCAE) esimese nähu ilmnemisel. Muude kõrvaltoimete, sealhulgas hematoloogiliste kõrvaltoimete korral on üheks võimaluseks järgmise manustamiskorra edasilükkamine.

Patsientide erirühmad Eakad

Nelarabiiniga ei ole ravitud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile teistmoodi kui noored patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega isikutel ei ole nelarabiini kasutamist uuritud. Nelarabiin ja 9-β-D- arabinofuranosüülguaniin (ara-G) erituvad osaliselt neerude kaudu (vt lõik 5.2). Puuduvad piisavad andmed, mis toetaksid annuse kohandamise soovitust patsientidel kreatiniini kliirensiga (CLcr) alla

50 ml/min. Neerukahjustusega patsiente tuleb nelarabiinravi ajal hoolega jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole nelarabiini kasutamist uuritud. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Manustamisviis

Nelarabiini kasutatakse ainult intravensosselt ja seda ei tohi enne manustamist lahjendada. Vajalik nelarabiini annus tuleb viia polüvinüülkloriidi (PVC) või etüülvinüülatsetaadi (EVA) infusioonikottidesse või klaaskonteineritesse ja manustada kahe tunni jooksul veeniinfusioonina täiskasvanud patsientidele ja ühe tunni jooksul lastele.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

NÄRVISÜSTEEMI KÕRVALTOIMED

Nelarabiini kasutamise ajal on kirjeldatud raskete närvisüsteemi kõrvaltoimete teket. Nendeks kõrvaltoimeteks on olnud vaimse seisundi muutused, sealhulgas tõsine somnolentsus, segasusseisund ja kooma, kesknärvisüsteemi häired, sealhulgas krambid, ataksia ning epileptiline seisund, ja perifeerne neuropaatia, sealhulgas hüpesteesia alates tuimusest ja paresteesiatest kuni motoorse nõrkuse ja paralüüsini. Samuti on kirjeldatud demüelinisatsiooniga seotud tüsistusi ja astsendeeruvat perifeerset neuropaatiat, mis sarnaneb kliiniliselt pildilt Guillain-Barré sündroomile (vt lõik 4.8). Neurotoksilisus on nelarabiini annust limiteeriv kõrvaltoime. Need kõrvaltoimed ei ole alati täielikult taandunud nelarabiinravi lõpetamise järgselt. Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida närvisüsteemi kõrvaltoimete suhtes ning nelarabiinravi lõpetada, kui ilmnevad NCI CTCAE 2. või enama raskusastme närvisüsteemi kõrvaltoimete esimesed nähud.

Patsientidel, kes on eelnevalt saanud või saavad samaaegselt intratekaalset kemoteraapiat või on eelnevalt saanud kraniospinaalset kiiritusravi, on suurem risk neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.2 - annuse kohandamine) ning seetõttu ei ole samaaegne intratekaalne ravi ja/või kraniospinaalne kiiritusravi soovitatav.

Immuniseerimine elusvaktsiiniga võib alanenud immuunvastusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega vaktsineerimine soovitatav.

Nelarabiinravi on seostatud leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia (sealhulgas febriilse neutropeenia) tekkega. Regulaarselt tuleb kontrollida täisverepilti, sealhulgas trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Nelarabiini saavatele patsientidele on soovitatav manustada intravenoosset vedelikravi vastavalt hüperurikeemia ravi tavapraktikale, kui esineb risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Allopurinooli kasutamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb risk hüperurikeemia tekkeks.

Eakad

Nelarabiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisav arv 65 aasta vanuseid ja vanemaid patsiente, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile teistmoodi kui nooremad patsiendid. Uuriva analüüsi põhjal oli kõrgem vanus, eriti alates 65. eluaastast, seotud närvisüsteemi kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Nelarabiiniga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Siiski on teada, et nelarabiin on imetajarakkudele genotoksilise toimega (vt lõik 5.3).

Naatriumisisalduse hoiatus

See ravimpreparaat sisaldab 1,725 mg/ml (75 mikromooli/ml) naatriumit. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nelarabiin ja ara-G ei inhibeerinud oluliselt põhiliste maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsust in vitro.

Nelarabiini ei soovitata manustada koos adenosiindeaminaasi inhibiirotega, nagu pentostatiin. Samaaegsel manustamisel võib väheneda nelarabiini efektiivsus ja/või muutuda kummagi toimeaine kõrvaltoimete profiil.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid nii nelarabiinravi ajal kui ka vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Nelarabiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata, kuid ravimi kasutamine raseduse ajal viib tõenäoliselt loote väärarengute tekkeni.

Nelarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui patsient rasestub nelarabiinravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas nelarabiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Atriance-ravi ajal.

Fertiilsus

Nelarabiini toime inimeste fertiilsusele ei ole teada. Ravimi farmakoloogilise toime tõttu on võimalik ebasoodne toime fertiilsusele. Vajadusel tuleb patsientidega arutada raseduse planeerimisega seotud küsimusi.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Atriance mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nelarabiinravi saavad patsiendid on ohustatud somnolentsuse tekkest ravi ajal ja mitmel ravijärgsel päeval. Patsiente tuleb hoiatada, et somnolentsus võib mõjutada tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamise (nt autojuhtimise) võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kesksetes kliinilistes uuringutes, kus nelarabiini manustati täiskasvanutele (1500 mg/m2) ja lastele (650 mg/m2) soovitatavates annustes, on ohutusandmed saadud 103 täiskasvanult ja 84 lapselt. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks olid väsimus, seedetrakti häired, vereloomehäired, respiratoorsed häired, närvisüsteemi häired (somnolentsus, perifeerse närvisüsteemi häired [sensoorsed ja motoorsed], pearinglus, hüpesteesia, paresteesia, peavalu) ja palavik. Neurotoksilisus on nelarabiinraviga seotud annust limiteeriv kõrvaltoime (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

Lapsed (650 mg/m2)

 

(1500 mg/m2)

N=84

 

N=103

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

Infektsioon (sealhulgas, kuid mitte ainult: sepsis,

Väga sage: 40 (39%)

Väga sage: 13 (15%)

baktereemia, kopsupõletik, seennakkus).

 

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

 

 

Tuumori lüüsi sündroom (vt ka abiprogrammi

Sage: 1 (1%)

Ei ole kohaldatav

raames kasutamisel ja mittekesksetest uuringutest

 

 

saadud andmed)

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

Febriilne neutropeenia

Väga sage: 12 (12%)

Sage: 1 (1%)

 

 

 

Neutropeenia

Väga sage: 83 (81%)

Väga sage: 79 (94%)

 

 

 

Leukopeenia

Sage: 3 (3%)

Väga sage: 32 (38%)

 

 

 

Trombotsütopeenia

Väga sage: 89 (86%)

Väga sage: 74 (88%)

 

 

 

Aneemia

Väga sage: 102 (99%)

Väga sage: 80 (95%)

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

Hüpoglükeemia

Ei ole kohaldatav

Sage: 5 (6%)

 

 

 

Hüpokaltseemia

Sage: 3 (3%)

Sage: 7 (8%)

 

 

 

Hüpomagneseemia

Sage: 4 (4%)

Sage: 5 (6%)

 

 

 

Hüpokaleemia

Sage: 4 (4%)

Väga sage: 9 (11%)

 

 

 

Isutus

Sage: 9 (9%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

Segasusseisund

Sage: 8 (8%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Krambid (sh tõmblused, grand mal hood, status

Sage: 1 (1%)

Sage: 5 (6%)

epilepticus)

 

 

 

 

 

Amneesia

Sage: 3 (3%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Somnolentsus

Väga sage: 24 (23%)

Sage: 6 (7%)

 

 

 

Perifeerse närvisüsteemi häired (sensoorsed ja

Väga sage: 22 (21%)

Väga sage: 10 (12%)

motoorsed)

 

 

 

 

 

Hüpesteesia

Väga sage: 18 (17%)

Sage: 5 (6%)

 

 

 

Paresteesia

Väga sage: 15 (15%)

Sage: 3 (4%)

 

 

 

Ataksia

Sage: 9 (9%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Tasakaaluhäire

Sage: 2 (2%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Treemor

Sage: 5 (5%)

Sage: 3 (4%)

 

 

 

Pearinglus

Väga sage: 22 (21%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Peavalu

Väga sage: 15 (15%)

Väga sage: 14 (17%)

 

 

 

Maitsehäire

Sage: 3 (3%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Ähmane nägemine

Sage: 4 (4%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

Hüpotensioon

Sage: 8 (8%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Pleuraefusioon

Sage: 10 (10%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Vilisev hingamine

Sage: 5 (5%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Hingeldus

Väga sage: 21 (20%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Köha

Väga sage: 26 (25%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

Väga sage: 23 (22%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Stomatiit

Sage: 8 (8%)

Sage: 1 (1%)

 

 

 

Oksendamine

Väga sage: 23 (22%)

Sage: 8 (10%)

 

 

 

Kõhuvalu

Sage: 9 (9%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Kõhukinnisus

Väga sage: 22 (21%)

Sage: 1 (1%)

 

 

 

Iiveldus

Väga sage: 42 (41%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

Hüperbilirubineemia

Sage: 3 (3%)

Sage: 8 (10%)

 

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Ei ole kohaldatav

Väga sage: 10 (12%)

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

Sage: 6 (6%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

Lihasnõrkus

Sage: 8 (8%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Lihasvalu

Väga sage: 13 (13%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Liigesvalu

Sage: 9 (9%)

Sage: 1 (1%)

 

 

 

Seljavalu

Sage: 8 (8%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Jäsemevalu

Sage: 7 (7%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Rabdomüolüüs, vere kreatiinfosfokinaasi taseme

Harv: ei ole kohaldatav

Harv: ei ole kohaldatav

tõus (vt „Turuletulekujärgsed andmed“)

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine

Sage: 2 (2%)

Sage: 5 (6%)

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

 

Tursed

Väga sage: 11 (11%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Ebatavaline kõnnak

Sage: 6 (6%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Perifeersed tursed

Väga sage: 15 (15%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Palavik

Väga sage: 24 (23%)

Sage: 2 (2%)

 

 

 

Valu

Väga sage: 11 (11%)

Ei ole kohaldatav

 

 

 

Väsimus

Väga sage: 51 (50%)

Sage: 1 (1%)

 

 

 

Asteenia

Väga sage: 18 (17%)

Sage: 5 (6%)

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid

Täiskasvanutel täheldati ühte biopsiaga kinnitatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtu.

Nelarabiinravi saavatel patsientidel on kirjeldatud mõnikord surmaga lõppenud oportunistlikke infektsioone.

Närvisüsteemi häired

Kirjeldatud on demüelinisatsiooniga seotud tüsistusi ja astsendeeruvat perifeerset neuropaatiat, mis sarnaneb kliiniliselt pildilt Guillain-Barré sündroomile.

Ühel laste rühma patsiendil tekkis närvisüsteemi kõrvaltoimena surmaga lõppenud status epilepticus.

Andmed NCI uuringutest/abiprogrammi raames kasutamisest ja I faasi uuringutest

Lisaks kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele on andmed saadud ka 875 NCI uuringutes/abiprogrammi raames (694 patsienti) ja I faasi uuringutes (181 patsienti) nelarabiini saanud patsiendilt. Täheldati järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid:

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Tuumori lüüsi sündroom – 7 juhtu (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Turuletulekujärgsed andmed

Rabdomüolüüs ja vere kreatiinfosfokinaasi taseme tõus on kõrvaltoimetena kindlaks tehtud nelarabiini registreerimisjärgse kasutamise käigus. See hõlmab spontaanseid teateid ning samuti tõsiseid kõrvaltoimeid käimasolevatest uuringutest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Nelarabiini on kliinilistes uuringutes manustatud annuses kuni 75 mg/kg (ligikaudu 2250 mg/m2) ööpäevas 5 päeva jooksul ühele lapsele, annuses kuni 60 mg/kg (ligikaudu 2400 mg/m2) ööpäevas

5 päeva jooksul viiele täiskasvanud patsiendile ja annuses kuni 2900 mg/m2 veel kahele täiskasvanule päevadel 1, 3 ja 5.

Sümptomid

On tõenäoline, et nelarabiini üleannustamine põhjustab rasket neurotoksilisust (sh paralüüsi, koomat), müelosupressiooni ja võimalikult surma. Annuse 2200 mg/m2 manustamisel päevadel 1, 3 ja 5 iga

21 päeva järel tekkis kahel patsiendil oluline 3. astme astsendeeruv sensoorne neuropaatia. Nendele patsientidele tehtud MRT uuringu leid ühtis lülisamba kaelaosa demüeliniseeriva protsessi leiuga.

Ravi

Nelarabiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Rakendada tuleb toetavat ravi vastavalt hea kliinilise praktika põhimõtetele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01B B 07

Nelarabiin on deoksüguanosiini analoogi ara-G eelravim. Nelarabiin demetüleeritakse adenosiindeaminaasi (ADA) poolt kiiresti ara-G-ks ja seejärel fosforüülitakse intratsellulaarselt deoksüguanosiinkinaasi ja deoksütsütidiini poolt 5'-monofosfaat-metaboliidiks. Monofosfaat- metaboliit konverteeritakse seejärel aktiivseks 5'-trifosfaadiks, ara-GTP-ks. Ara-GTP kogunemine leukeemilistes blastides võimaldab ara-GTP eelistatud ühinemist desoksüribonukleiinhappega (DNA), mis viib DNA sünteesi inhibeerimiseni. See põhjustab rakkude surma. Nelarabiini tsütotoksilisele toimele võivad kaasa aidata muud mehhanismid. In vitro on T-rakud nelarabiini tsütotoksilise toime suhtes tundlikumad kui B-rakud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringud täiskasvanutel

Avatud uuringus, mille läbiviijateks olid Cancer and Leukaemia Group B ja Southwest Oncology Group, hinnati nelarabiini ohutust ja efektiivsust 39 T-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (T-ALL) või lümfoblastse lümfoomiga (T-LBL) täiskasvanul. Kahekümne kaheksal täiskasvanul 39-st oli haigus retsidiveerunud või refraktaarne vähemalt kahe eelneva induktsioonravi skeemi suhtes; need patsiendid olid vanuses 16...65 aastat (keskmine 34 aastat). Nelarabiini manustati veenisiseselt annuses 1500 mg/m2/päevas kahe tunni jooksul 21-päevase tsükli päevadel 1, 3 ja 5. Viis nelarabiiniga ravitud patsienti 28-st (18 %) [95 % CI: 6 %...37 %] saavutas täieliku ravivastuse (blastide arv luuüdis ≤ 5 %, muude haigustunnuste puudumine ja perifeerse vere rakkude arvu täielik taastumine). Kokku

6 patsienti (21 %) [95 % CI: 8 %...41 %] saavutas täieliku ravivastuse koos hematoloogilise paranemisega või ilma. Aeg täieliku ravivastuse saavutamiseni jäi mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul vahemikku 2,9...11,7 nädalat. Ravivastuse kestus jäi (mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul (n=5) vahemikku 15 ja 195+ nädalat. Keskmine üldine elulemus oli

20,6 nädalat [95 % CI: 10,4...36,4]. Elulemus ühe aasta möödudes oli 29 % [95 % CI: 12 %...45 %].

Uuringud lastel

Avatud mitmekeskuselises uuringus, mille viis läbi Childrens Oncology Group, manustati nelarabiini 5 päeval veenisiseselt 1 tunni jooksul 151 patsiendile vanuses ≤ 21 aasta, kellest 149-l oli retsidiveerunud või refraktaarne T-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (T-ALL) või T-rakuline lümfoblastne lümfoom (T-LBL). Kaheksakümmend neli (84) patsienti, kellest 39 olid saanud kahte või enamat eelnevat induktsioonravi skeemi ja kellest 31 olid saanud ühte eelnevat induktsioonravi skeemi, said raviks 650 mg/m2/ööpäevas nelarabiini veenisiseselt 1 tunni jooksul igal viiel järjestikusel päeval, mida korrati iga 21 päeva järel.

39-st kahte või enamat induktsioonravi skeemi saanud patsiendist 5 (13 %) [95 % CI: 4 %...27 %] saavutas täieliku ravivastuse (blastide arv luuüdis ≤ 5 %, muude haigustunnuste puudumine ja perifeerse vere rakkude arvu täielik taastumine) ja 9 (23 %) [95 % CI: 11 %...39 %] saavutas täieliku ravivastuse koos täieliku hematoloogilise paranemisega või ilma. Ravivastuse kestus jäi mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul vahemikku 4,7 ja 36,4 nädalat ja üldise elulemuse mediaan oli 13,1 nädalat [95 % CI: 8,7...17,4] ning elulemus ühe aasta möödudes 14 % [95 % CI: 3 %...26 %].

Kolmteist (42 %) 31-st ühte eelnevat induktsioonravi skeemi saanud patsiendist saavutas täieliku ravivastuse. Üheksa patsienti 31-st ei reageerinud eelnevale induktsioonravile (ravile mitteallunud patsiendid). Üheksast ravile mitteallunud patsiendist neli (44 %) saavutas täieliku ravivastuse nelarabiinile.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Nelarabiin on deoksüguanosiini analoogi ara-G eelravim. Nelarabiin demetüleeritakse adenosiindeaminaasi (ADA) poolt kiiresti ara-G-ks ja seejärel fosforüülitakse intratsellulaarselt deoksüguanosiinkinaasi ja deoksütsütidiini poolt 5'-monofosfaat-metaboliidiks. Monofosfaat- metaboliit konverteeritakse seejärel aktiivseks 5'-trifosfaadiks, ara-GTP-ks. Ara-GTP kogunemine leukeemilistes blastides võimaldab ara-GTP eelistatud ühinemist desoksüribonukleiinhappega (DNA), mis viib DNA sünteesi inhibeerimiseni. See põhjustab rakkude surma. Nelarabiini tsütotoksilisele toimele võivad kaasa aidata muud mehhanismid. In vitro on T-rakud nelarabiini tsütotoksilise toime suhtes tundlikumad kui B-rakud.

Ristuva analüüsi põhjal, kus kasutati andmeid neljast I faasi uuringust, iseloomustati nelarabiini ja ara- G farmakokineetikat refraktaarse leukeemia või lümfoomiga alla 18-aastastel ja täiskasvanud patsientidel.

Imendumine

Täiskasvanud

Ara-G Cmax väärtused plasmas saavutati üldjuhul nelarabiini infusiooni lõppedes ja need olid üldiselt kõrgemad kui nelarabiini Cmax väärtused, mis näitab nelarabiini kiiret ja ulatuslikku konversiooni ara-G-ks. Pärast nelarabiini 1500 mg/m2 infusiooni kahe tunni jooksul täiskasvanud patsientidele olid keskmised (%CV) plasma nelarabiini Cmax ja AUCinf väärtused vastavalt 13,9 µM (81 %) ja 13,5 µM.h

(56 %). Keskmised plasma ara-G Cmax ja AUCinf väärtused olid vastavalt 115 µM (16 %) ja 571 µM.h (30 %).

1. päeval ilmnes ara-GTP intratsellulaarne Cmax 3...25 tunni jooksul. Keskmised (%CV) intratsellulaarsed ara-GTP Cmax ja AUC väärtused olid selle annuse puhul 95,6 µM (139 %) ja 2214 µM.h (263 %).

Lapsed

Pärast nelarabiini 400 või 650 mg/m2 infusiooni ühe tunni jooksul 6 lapsele olid keskmised (%CV) plasma nelarabiini Cmax ja AUCinf väärtused (kohandatuna 650 mg/m2 annuse järgi) vastavalt 45,0 µM

(40 %) ja 38,0 µM.h (39 %). Keskmised plasma ara-G Cmax ja AUCinf väärtused olid vastavalt 60,1 µM (17 %) ja 212 µM.h (18 %).

Jaotumine

Kombineeritud I faasi farmakokineetiliste andmete põhjal (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) jaotuvad nelarabiin ja ara-G laialdaselt kogu organismis. Nelarabiinile iseloomulikud keskmised (%CV) VSS väärtused olid 115 l/m2 (159 %) ja 89,4 l/m2 (278 %) vastavalt täiskasvanutel ja lastel. Ara-G keskmised VSS/F väärtused olid 44,8 l/m2 (32 %) ja 32,1 l/m2 (25 %) vastavalt täiskasvanutel ja lastel.

Nelarabiin ja ara-G ei seondu oluliselt inimese plasmavalkudega (alla 25 %) in vitro ning seondumine ei sõltu nelarabiini või ara-G kontsentratsioonist kuni väärtuseni 600 µM.

Nelarabiini või ara-G kuhjumist plasmas ei täheldatud pärast nelarabiini manustamist iga päev või päevadel 1, 3 ja 5.

Intratsellulaarne ara-GTP kontsentratsioon leukeemilistes blastides oli määratav pikka aega pärast nelarabiini manustamist. Nelarabiini korduval manustamisel täheldati intratsellulaarse ara-GTP kuhjumist. Nelarabiini manustamisel päevadel 1, 3 ja 5 olid Cmax ja AUC(0-t) väärtused 3. päeval vastavalt ligikaudu 50 % ja 30 % suuremad kui Cmax ja AUC(0-t) väärtused 1. päeval.

Biotransformatsioon

Nelarabiini metabolism toimub peamiselt O-demetüleerumise teel adenosiindeaminaasi vahendusel, mille tulemusena moodustub ara-G, mis hüdrolüüsub guaniiniks. Lisaks hüdrolüüsub osa nelarabiinist metüülguaniiniks, mis O-demetüleerub guaniiniks. Guaniin N-deamineeritakse ksantiiniks, mille edasise oksüdatsiooni käigus tekib kusihape.

Eritumine

Nelarabiin ja ara-G elimineeritakse plasmast kiiresti poolväärtusajaga vastavalt umbes 30 minutit ja 3 tundi. Neid leide demonstreeriti refraktaarse leukeemia või lümfoomiga patsientidel, kes said nelarabiini annuses 1500 mg/m2 (täiskasvanud) või 650 mg/m2 (lapsed).

Kombineeritud I faasi farmakokineetilised andmed (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) näitavad, et 1. päeval on nelarabiini keskmine (%CV) kliirens (Cl) 138 l/h/m2 (104 %) ja 125 l/h/m2 (214 %) vastavalt täiskasvanutel ja lastel (n = 65 täiskasvanud, n = 21 lapsed). Ara-G kliirens (Cl/F) on

1. päeval võrreldav kahes rühmas [9,5 l/h/m2 (35 %) täiskasvanutel ja 10,8 l/h/m2 (36 %) lastel].

Nelarabiin ja ara-G erituvad osaliselt neerude kaudu. 28 täiskasvanud patsiendil oli 24 tundi pärast nelarabiini 1. päeva infusiooni nelarabiini ja ara-G keskmine eritumine uriiniga vastavalt 5,3 % ja 23,2 % manustatud annusest. 21 täiskasvanud patsiendil oli nelarabiini ja ara-G renaalne kliirens keskmiselt vastavalt 9,0 l/h/m2 (151 %) ja 2,6 l/h/m2 (83 %).

Kuna intratsellulaarse ara-GTP eliminatsioon oli pikaajaline, ei õnnestunud selle eliminatsiooni poolväärtusaega täpselt määrata.

Lapsed

Alla 4-aastaste patsientide kohta on kliinilis-farmakoloogilised andmed vähesed.

Kombineeritud I faasi farmakokineetilised andmed (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) näitavad, et nelarabiini ja ara-G kliirens (Cl) ja Vss väärtused on kahes rühmas võrreldavad. Täiendavad andmed nelarabiini ja ara-G farmakokineetika kohta lastel on toodud teistes alalõikudes.

Sugu

Sugu ei mõjuta nelarabiini või ara-G farmakokineetikat. Intratsellulaarse ara-GTP Cmax ja AUC(0–t) väärtused olid sama annuse kasutamisel keskmiselt 2...3 korda suuremad täiskasvanud naispatsientidel võrreldes meespatsientidega.

Rass

Rassi mõju nelarabiini ja ara-G farmakokineetikale ei ole eraldi uuritud. Farmakokineetika/farmakodünaamika ristuva analüüsi põhjal puudus rassi ilmne mõju nelarabiini, ara- G või intratsellulaarse ara-GTP farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole nelarabiini ja ara-G farmakokineetikat eraldi uuritud. Nelarabiin eritub vähesel määral neerude kaudu (5...10 % manustatud annusest). Ara-G eritub neerude kaudu suuremal määral (20...30 % manustatud nelarabiini annusest). Kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud ja lapsed jaotati neerukahjustuse järgi kolme rühma: normaalne neerufunktsioon kreatiniini kliirensiga (Clcr) üle 80 ml/min (n = 56), kerge neerukahjustus (Clcr 50...80 ml/min) (n = 12) ja mõõdukas neerukahjustus (Clcr alla 50 ml/min) (n = 2). Ara-G keskmine kliirens (Cl/F) oli kerge neerukahjustusega patsientidel umbes 7 % aeglasem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2). Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi patsientidele kreatiniini kliirensiga (Clcr) alla 50 ml/min.

Eakad

Vanusel puudub mõju nelarabiini või ara-G farmakokineetikale. Neerufunktsiooni languse korral, mida esineb sagedamini eakatel, võib väheneda ara-G kliirens (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid täheldati loomadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased kliinilise ekspositsiooniga ning võivad omada tähtsust ravimi kliinilisel kasutamisel, olid järgmised: nelarabiin põhjustas kesknärvisüsteemi (valgeaine) patohistoloogilisi muutusi, vakuolisatsiooni ja degeneratiivseid muutusi ajus, väikeajus ja seljaajus ahvidel, kes said nelarabiinravi iga päev 23 päeva jooksul, inimese terapeutilisest ekspositsioonist väiksemate väärtuste puhul. Nelarabiin oli in vitro tsütotoksiline monotsüütidele ja makrofaagidele.

Kartsinogeensus

Nelarabiiniga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Mutageensus

Nelarabiin oli mutageenne L5178Y/TK hiire lümfoomirakkudele metaboolse aktivatsiooniga ja ilma.

Reproduktsioonitoksilisus

Kontrollrühmaga võrreldes põhjustas nelarabiin organogeneesi perioodil manustatuna loote väärarengute, anomaaliate ja arenguhäirete suuremat esinemissagedust küülikutel annuste puhul, mis olid ligikaudu 24 % suuremad täiskasvanud inimese annusest mg/m2 baasil. Suulaelõhet täheldati küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 2 korda suurem täiskasvanud inimese annusest, puuduvaid varbaid küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 79 % suurem täiskasvanud inimese annusest, samal ajal kui sapipõie puudumist, lisakopsusagaraid, rinnakulülide kokkukasvamist või lisalülisid ja

aeglustunud luustumist täheldati kõigi annuste puhul. Emaslooma kaaluiive ja loote kehakaal vähenesid küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 2 korda suurem täiskasvanud inimese annusest.

Viljakus

Nelarabiini toime hindamiseks viljakusele ei ole loomkatseid läbi viidud. Ent ahvidel, kes said 30 järjestikusel päeval nelarabiini veenisiseselt annustes, mis olid kuni umbes 32 % suuremad täiskasvanud inimese annusest mg/m2 baasil, ei täheldatud munandites või munasarjades muutusi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast viaali avamist on Atriance stabiilne kuni 8 tundi temperatuuril kuni 30°C.

6.4Säilitamise eritingimused

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast (I tüüpi) klaasist viaal bromobutüülkummist korgiga, mis on suletud alumiiniumkattega.

Iga viaal sisaldab 50 ml lahust. Atriance pakendis on 6 viaali.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Järgida tuleb tsütotoksiliste kasvajavastaste ravimpreparaatide õige käsitsemise ja hävitamise tavaprotseduure, nimelt:

-Personalile tuleb õpetada, kuidas ravimpreparaati käsitseda ja üle kanda.

-Rasedad ei tohi selle ravimpreparaadiga töötada.

-Selle ravimpreparaadiga töötav personal peab ravimi käsitsemise/ülekandmise ajal kandma kaitsevahendeid, sh maski, prille ja kindaid.

-Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatud vahendid (sh kindad) tuleb panna spetsiaalsetesse jäätmekottidesse kõrgel temperatuuril tuhastamiseks. Nelarabiini infusioonilahuse valmistamisel järele jäänud vedelad jäätmed võib uhta suure koguse veega.

-Juhuslikul naha või silmadega kokkupuutel tuleb otsekohe loputada rohke veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/403/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuni 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu