Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atripla (efavirenz / emtricitabine / tenofovir...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AR06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAtripla
ATC koodJ05AR06
Toimeaineefavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
TootjaBristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi, 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mmol (23,6 mg) naatriumit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille mõõtmed on 20 mm x 10,4 mm ja mille

ühele küljele on pressitud “123” ja mille teine külg on tühi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Atripla on efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuste kombinatsioon. See on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel), kellel on praegu kasutatava kombineeritud retroviirusevastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml), mis on püsinud üle kolme kuu. Patsientidel ei tohi olla esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ühegi eelneva retroviirusevastase ravi kasutamisel ning peab olema teada, et neil ei esinenud enne esimese retroviirusevastase raviskeemi alustamist mutatsioonidega viiruse tüvesid, mis on resistentsed ükskõik millise Atripla’s sisalduva toimeaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Tõestus Atripla soodsast raviefektist põhineb peamiselt 48-nädala andmetel kliinilisest uuringust, kus stabiilse viroloogilise supressiooniga patsientidel vahetati kombineeritud retroviirusevastane ravi Atripla vastu (vt lõik 5.1). Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed Atripla kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel.

Puuduvad andmed, mis toetaksid Atripla kasutamist kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Atripla soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Kui Atripla annus jääb vahele ja ravimi võtmise tavapärasest ajast on möödunud on 12 või vähem tundi, siis patsient peab võtma Atripla’t niipea kui võimalik ning seejärel jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal. Juhul kui ravimi võtmise tavapärasest ajast on möödunud üle 12 tunni ja

järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu käes, peab patsient jätkama järgmise annusega raviskeemis ettenähtud ajal, ilma et ta võtaks vahelejäänud annust.

Kui patsient oksendab 1 tunni jooksul pärast Atripla võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Atripla võtmist, ei ole vaja teist tabletti võtta.

Atripla’t soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest koos toiduga manustamisel võib suureneda efavirensi ekspositsioon, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Et vähendada efavirensist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid närvisüsteemi poolt, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Arvatakse, et pärast Atripla manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri ekspositsioon (AUC) umbes 30% madalam kui üksikkomponendi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Andmed farmakokineetilise ekspositsiooni languse kliinilise mõju kohta puuduvad. Viroloogilise supressiooniga patsientide puhul on selle languse kliiniline tähtsus eeldatavasti väike (vt lõik 5.1).

Kui näidustatud on ravi lõpetamine ühe Atripla toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, saab kasutada efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi eraldi preparaate. Palun vt nende ravimite omaduste kokkuvõtet.

Kui Atripla-ravi lõpetatakse, tuleb arvestada efavirensi pika poolväärtusajaga (vt lõik 5.2) ning tenofoviiri ja emtritsitabiini pika intratsellulaarse poolväärtusajaga. Nende näitajate individuaalse varieeruvuse ja resistentsuse tekkeohu tõttu tuleb järgida HIV ravijuhiseid, võttes arvesse ka ravi katkestamise põhjust.

Annuse kohandamine. Kui Atripla’t manustatakse patsientidele kehakaaluga 50 kg või rohkem koos rifampitsiiniga, võib lisaks kaaluda 200 mg ööpäevas (kokku 800 mg) efavirensi manustamist (vt lõik 4.5)

Erirühmad

Eakad

Atripla määramisel eakatele patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Atripla’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Atripla farmakokineetikat uuritud. Kergekujulist maksahaigust (Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass A) põdevate patsientide raviks võib kasutada Atripla tavalist soovitatavat annust (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Patsiente tuleb hoolega jälgida kõrvaltoimete, eriti efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kui Atripla jäetakse ära HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel, tuleb neid hoolikalt jälgida hepatiidi ägenemise ilmingute suhtes (vt lõik 4.4).

Lapsed

Atripla ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud (vt lõik 5.2)

Manustamisviis

Atripla tablette tuleks neelata tervelt koos veega üks kord päevas.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete. Raske maksakahjustus (CPT, klass C) (vt lõik 5.2).

Manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin). Efavirens on konkureeriv tsütokroom P450 (CYP) 3A4 suhtes, mis võib viia metabolismi inhibeerimiseni ja luua tingimused tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon ja hingamisdepressioon) (vt lõik 4.5).

Manustamine koos vorikonasooliga. Efavirensi toimel väheneb oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsioon, samal ajal kui vorikonasool põhjustab efavirensi plasmakontsentratsiooni olulist suurenemist. Kuna Atripla on toimeaineid fikseeritud annustes sisaldav kombinatsioonpreparaat, ei saa efavirensi annust muuta (vt lõik 4.5).

Manustamine koos naistepuna (Hypericum perforatum) ürti sisaldavate taimsete preparaatidega, kuna võib väheneda efavirensi plasmakontsentratsioon ja selle tulemusena ravimi toime (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustamine koos teiste ravimitega

Kuna Atripla on fikseeritud kombinatsioonpreparaat, ei tohi seda manustada samaaegselt kumbagi teist sama toimeainet – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraati – sisaldavate ravimpreparaatidega. Atripla’t võib manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega ainult sel juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Atripla’ga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.5). Atripla’d ei tohiks manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega.

Atripla ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga manustamisel suureneb oluliselt didanosiini ekspositsioon, mis võib suurendada diadnosiiniga seotud kõrvaltoimete tekkimise ohtu (vt lõik 4.5). Harva on kirjeldatud pankreatiidi ja laktatsidoosi juhtusid, mis on mõnikord lõppenud surmaga.

Atripla ja sofosbuviiri/velpatasviiri koosmanustamine ei ole soovitatav, sest koos efavirensiga manustamisel võivad väheneda velpatasviiri plasmakontsentratsioonid, mis omakorda viib sofosbuviiri/velpatasviiri terapeutilise efekti vähenemiseni (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed Atripla ohutuse ja efektiivsuse kohta kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega.

Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

PI-põhise retroviirusevastase raviskeemi asendamine

Praegu olemasolevad andmed osutavad trendile, et proteaasi inhibiitorit sisaldava (PI-põhise) raviskeemi asendamisel Atripla’ga võib patsientidel nõrgeneda ravivastus (vt lõik 5.1). Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida viiruskoopiate arvu suurenemise ning kuivõrd efavirensi ja proteaasi inhibiitorite ohutusprofiilid erinevad, ka kõrvaltoimete suhtes.

Oportunistlikud infektsioonid

Atripla’t või ükskõik millist teist retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused, mistõttu nad peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

HIV ülekandumine

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Toidu mõju

Atripla manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi ekspositsioon (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). Atripla’t soovitatakse võtta tühja kõhuga, eelistatavalt magamaminekuajal.

Maksahaigus

Atripla farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel on Atripla vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel ebapiisavate andmete tõttu (vt lõik 5.2). Kuna efavirens metaboliseerub peamiselt CYP-süsteemi kaudu, peab olema ettevaatlik Atripla manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida efavirensi kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada laborianalüüse (vt lõik 4.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusevastase kombineeritud ravi (CART) ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte või seerumi transaminaaside aktiivsusepüsiv suurenemine enam kui 5 korda üle normivahemiku ülempiiri, peab kaaluma Atripla-ravi jätkamisest saadavat kasu ja võimalikke riske märkimisväärse maksakahjustuse tekkeks. Nendel patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt

lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad teisi hepatotoksilise toimega ravimeid, soovitatakse jälgida ka maksaensüümide aktiivsust.

Maksanähud

Müügijärgsed teated maksapuudulikkuse kohta puudutavad patsiente, kellel ei olnud varasemat maksahaigust või muid tuvastatavaid riskifaktoreid (vt lõik 4.8). Ka patsientidel, kellel puuduvad eelnevad maksafunktsiooni häired ja teised riskifaktorid, tuleb maksaensüümide aktiivsust jälgida.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid

CART-i saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks järgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Atripla ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse retroviirusevastases kombinatsioonravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks. Atripla-ravi katkestamine võib HIV-i ja HBV-ga koinfektsiooniga patsientidel olla seotud hepatiidi ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsientidel tuleb Atripla ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt neli kuud pärast Atripla ravi lõpetamist. Vajadusel võib taasalustada hepatiit-B vastast ravi. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel pole ravi katkestamine soovitav, kuna ravijärgne hepatiidi ägenemine võib viia maksapuudulikkuseni.

Psühhiaatrilised sümptomid

Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psüühikahäireid. Eelneva psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psüühikahäirete esinemise tõenäosus suurem. Eeskätt rasket depressiooni esines sagedamini depressiooni anamneesiga patsientidel. Ravimi müügiloa saamise järgselt on üksikutel kordadel teatatud raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleb anda nõu, et nad võtaksid kohe ühendust arstiga, kui

neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata sümptomite seost efavirensi kasutamisega ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk ületab ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid

Patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes efavirensi 600 mg ööpäevas, esines sageli järgnevaid kõrvaltoimeid (kuid mitte ainult): pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebatavalised unenäod. Pearinglust täheldati ka emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kliinilistes uuringutes. Peavalu on kirjeldatud emtritsitabiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Efavirensiga seotud närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb informeerida, et need tavalised sümptomid mööduvad tõenäoliselt ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.

Krambihood

Efavirensi saavatel patsientidel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva krampide anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krambivastast ravi peamiselt maksas metaboliseeruvate preparaatidega, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, võib olla vaja perioodiliselt jälgida ravimite plasmakontsentratsiooni. Ravimi koostoimete uuringus vähenes koos efavirensiga manustatud karbamasepiini plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5). Krambianamneesiga patsientide puhul peab olema ettevaatlik.

Neerukahjustus

Atripla’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min). Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab korrigeerima emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Atripla kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud

nefrotoksilisi ravimeid. Kui Atripla kasutamine koos nefrotoksiliste ravimitega (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir, interleukiin-2) on vältimatu, tuleb neerufunktsiooni kontrollida kord nädalas (vt lõik 4.5).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Atripla’t manustatakse koos MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni häireid, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Atripla’ga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida ka neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel. Neerufunktsiooni häire anamneesi või tekkeohuga patsientidel on nõutav kontrollida neerufunktsiooni sagedamini.

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb

< 50 ml/min ükskõik millisel Atripla’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kuna Atripla on kombinatsioonpreparaat ning selle üksikkomponentide manustamisintervalli ei ole võimalik muuta, tuleb Atripla-ravi katkestada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus < 1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l). Atripla-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui näidustatud on ravi lõpetamine ühe Atripla toimeainega või ühe komponendi annuse muutmine, saab kasutada efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi eraldi preparaate.

Mõju luustikule

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusevastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa ja lülisamba luu mineraalse tiheduse vähest langust. Lülisamba luu mineraalse tiheduse langus ja luu biomarkerite muutused olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravigrupis 144. nädalal. Puusa luu mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei täheldatud 144 nädala jooksul luumurdude suurenenud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Muudes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luude väärareng (põhjustab harva luumurde) võib olla seotud neeru proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Nahareaktsioonid

Atripla üksikkomponentide kasutamisel on kirjeldatud kerget kuni mõõdukat nahalöövet. Efavirensiga seotud lööve taandub tavaliselt ravi ajal. Sobivad antihistamiinikumid ja/või glükokortikosteroidid võivad parandada ravimi talutavust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega) (vt lõik 4.8). Multiformse erüteemi ja Stevens-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli 0,1%. Atripla manustamine tuleb lõpetada raskekujulise lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Andmeid efavirensiga ravitud patsientide kohta, kes katkestasid muude NNRTI klassi kuuluvate retroviirusevastaste ravimite kasutamise, on piiratult. Atriplat ei soovitata patsientidele, kellel on tekkinud NNRTI võtmise ajal eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevensi- Johnsoni sündroom).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib CART-i alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist CART-i saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Mutatsioonidega HIV-1 infektsiooniga patsiendid

Atripla kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R, M184V/I või K103N mutatsioon (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Eakad

Atripla kasutamist üle 65-aastastel patsientidel ei ole uuritud. Eakatel patsientidel on suurem maksa- või neerufunktsiooni nõrgenemise tõenäosus ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Atripla’ga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab 1 mmol (23,6 mg) naatriumit annuse kohta, millega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Atripla sisaldab efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati, võivad selle kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna Atripla on fikseeritud kombinatsioonpreparaat, ei tohi seda manustada samaaegselt kumbagi teist sama toimeainet – emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraati – sisaldavate ravimpreparaatidega. Atripla’t võib manustada samaaegselt efavirensi sisaldavate ravimitega ainult sel juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks, nt koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.2). Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Atripla’ga samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini. Atripla’d ei tohiks manustada samaaegselt koos adefoviirdipivoksiiliga või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega.

Efavirens on in vivo CYP3A4, CYP2B6 ja UGT1A1 indutseerija. Nende ensüümide substraatideks olevate ühendite plasmakontsentratsioonid võivad efavirensiga koosmanustamisel väheneda. Efavirens võib olla CYP2C19 ja CYP2C9 indutseerija; kuid in vitro on täheldatud ka inhibeerimist ja nende ensüümide substraatidega koosmanustamise summaarne toime ei ole teada (vt lõik 5.2).

Efavirensi ekspositsioon võib suureneda selle koosmanustamisel CYP3A4 või CYP2B6 aktiivsust inhibeerivate ravimitega (nt ritonaviir) või toiduga (nt greibimahlaga). Neid ensüüme indutseerivad ühendid või taimsed preparaadid (näiteks hõlmikpuu ekstraktid ja liht-naistepuna) võivad vähendada efavirensi plasmakontsentratsioone. Kasutamine koos liht-naistepunaga on vastunäidustatud (vt

lõik 4.3). Kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ning teiste ravimite vahel on väike.

Koostoime kannabinoidide testiga

Efavirens ei seondu kannabinoidide retseptoritega. Mõnede skriinimistestide puhul on esinenud teateid väärpositiivsetest uriinipõhise kannabinoidide testi tulemustest nii nakatumata kui HIV-nakkusega

osalenutel, kes said efavirensi. Sellistel juhtudel on soovitatav teha kinnitavad testid spetsiifilisema meetodiga, näiteks gaaskromatograafia/mass-spektromeetriaga.

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud

Atripla’t ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna nende ravimite metabolismi inhibeerimine võib esile kutsuda raskeid, eluohtlikke kõrvaltoimeid (vt lõik 4.3).

Vorikonasool. Efavirensi ja vorikonasooli tavaliste annuste koosmanustamine on vastunäidustatud. Kuna Atripla on toimeaineid fikseeritud annustes sisaldav kombinatsioonpreparaat, ei saa efavirensi annust muuta, mistõttu ei tohi vorikonasooli ja Atripla’t samaaegselt manustada (vt lõik 4.3 ja tabel 1).

Naistepuna ürt (Hypericum perforatum). Atripla ja naistepuna ürdi või naistepuna ürti sisaldavate taimsete preparaatide samaaegne manustamine on vastunäidustatud. Naistepuna ürdi samaaegsel kasutamisel võib efavirensi plasma kontsentratsioon väheneda. See on tingitud ravimeid metaboliseerivate ensüümide ja/või transportvalkude induktsioonist naistepuna toimel. Efavirensi tase või suureneda naistepuna ürdi kasutamise lõpetamisel. Naistepuna ürdi indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Atazanaviir/ritonaviir. Puuduvad piisavad andmed, et anda annustamissoovitust atazanaviiri/ritonaviiri kasutamisel kombinatsioonis Atripla’ga. Seetõttu ei ole atazanaviiri/ritonaviiri ja Atripla samaaegne manustamine soovitatav (vt tabel 1).

Didanosiin. Atripla ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Sofosbuviir/velpatasviir. Atripla ja sofosbuviiri/velpatasviiri koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja table 1).

Neerude kaudu erituvad ravimid. Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu, võib Atripla manustamisel koos neerufunktsiooni vähendavate või aktiivse tubulaarsekretsiooni pärast konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suureneda emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt manustatud ravimite kontsentratsioon seerumis.

Atripla kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksiliste ravimite samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Mõned näited (kuid mitte ainult) on aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Atripla või selle toimeaine(te) koostoimed teiste ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”, kaks korda ööpäevas kui “b.i.d.”, üks kord ööpäevas kui “q.d.” ja iga 8 tunni järel kui “q8h”). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 1. Koostoimed Atripla või selle üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele

Soovitus Atripla’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine protsentuaalne

koosmanustamise kohta

 

muutus, võimalusel koos 90%

(efavirens 600 mg,

 

usaldusvahemikega

emtritsitabiin 200 mg,

 

(mehhanism)

tenofoviirdisoproksiil-

 

 

fumaraat 300 mg)

INFEKTSIOONIVASTASED

 

 

RAVIMID

 

 

HI-viiruse vastased ravimid

 

 

Proteaasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

Atazanaviir/ritonaviir/

Atazanaviir:

Atazanaviiri/ritonaviiri ja

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3)

Atripla koosmanustamist ei

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg

Cmax: ↓ 28% (↓ 50...↑ 5)

soovitata.

q.d.)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46...↑ 10)

 

 

Atazanaviiri/ritonaviiri manustamisel koos

 

 

tenofoviiriga suurenes tenofoviiri ekspositsioon.

 

 

Tenofoviiri suurema kontsentratsiooniga võivad

 

 

kaasneda tenofoviiriga seotud kõrvaltoimed, sh

 

 

neerufunktsiooni häired.

 

Atazanaviir/ritonaviir/efavirens

Atazanaviir (pm):

 

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

AUC: ↔* (↓ 9% to ↑ 10%)

 

q.d., kõiki võtta koos toiduga)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 to ↑ 27)

 

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 to ↓ 51)

 

 

.

 

Atazanaviir/ritonaviir/efavirens

Atazanaviir (pm):

 

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10% to ↑ 26%)

 

q.d., kõiki võtta koos toiduga)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% to ↑ 26%)

 

 

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 to ↑ 49)

 

 

(CYP3A4 induktsioon).

 

 

* Võrreldes atazanaviiri 300 mg / ritonaviiri

 

 

100 mg q.d. õhtul ilma efavirensita. See

 

 

atazanaviirri Cmin tõus võib mõjutada

 

 

atazanaviiri efektiivsust negatiivselt.

 

 

** põhineb varasemal võrdlusel.

 

 

Efavirensi manstamine koos

 

 

atazanaviiri/ritonaviirriga ei ole soovitatav.

 

Atazanaviir/ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

emtritsitabiin

 

 

Darunaviir/ritonaviir/efavirens

Darunaviir:

Atripla manustamisel koos

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600

AUC: ↓ 13%

darunaviiri/ritonaviiriga

mg q.d.)

Cmin: ↓ 31%

800/100 mg üks kord päevas

 

Cmax: ↓ 15%

võib darunaviiri Cmin muutuda

*väiksem kui soovitatud annus;

(CYP3A4 indutseerimine)

suboptimaalseks. Atripla

soovitatavate annustega

Efavirens:

kasutamisel koos

eeldatakse sarnaseid tulemusi

AUC: ↑ 21%

darunaviiri/ritonaviiriga tuleb

 

Cmin: ↑ 17%

kasutada

 

Cmax: ↓ 15%

darunaviiri/ritonaviiri

 

(CYP3A4 inhibeerimine)

600/100 mg kaks korda

 

 

 

 

päevas manustamise

 

 

raviskeemi.

 

 

Darunaviiri/ritonaviiri tuleb

 

 

kasutada ettevaatlikult

 

 

Atripla’ga kombineeritult. Vt

 

 

allpool ritonaviiri rida.

 

 

Neerufunktsiooni jälgimine

 

 

võib olla näidustatud – eriti

 

 

patsientidel, kellel on eelnev

 

 

süsteemne või neeruhaigus

 

 

või nefrotoksilisi ravimeid

 

 

manustavate patsientide

 

 

puhul.

Darunaviir/ritonaviir/tenofoviir-

Darunaviir:

 

disoproksiil fumaraat

AUC: ↔

 

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300

Cmin: ↔

 

mg q.d.)

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 22%

 

* väiksem kui soovitatud annus

Cmin: ↑ 37%

 

Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabii

Koostoimet ei ole uuritud. Erinevate

 

n

eliminatsiooniradade tõttu koostoimet ei eeldata.

 

Fosamprenaviir/ritonaviir/efavire

Kliiniliselt oluline farmakokineetiline koostoime

Atripla ja

ns

puudub.

fosamprenaviiri/ritonaviiri

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600

 

võib koos manustada ilma

mg q.d.)

 

annust kohandamata. Vt

 

 

ritonaviiri rida allpool.

Fosamprenaviir/ritonaviir/emtritsi

Koostoimet ei ole uuritud.

 

tabiin

 

 

Fosamprenaviir/ritonaviir/tenofov

Koostoimet ei ole uuritud.

 

ir-disoproksiil fumaraat

 

 

Indinaviir/efavirens

Efavirens:

Puuduvad piisavad andmed,

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

et anda annustamissoovitust

 

Cmax: ↔

indinaviiri kasutamisel koos

 

Cmin: ↔

Atripla’ga. Kuigi indinaviiri

 

Indinaviir:

kontsentratsiooni languse

 

AUC: ↓ 31% (↓ 8 kuni ↓ 47)

kliinilist tähtsust ei ole

 

kindlaks tehtud, tuleb

 

Cmin: ↓ 40%

 

täheldatud farmakokineetilise

 

Sarnast indinaviiri ekspositsiooni vähenemist

 

koostoime ulatust arvesse

 

täheldati, kui indinaviir 1000 mg q8h manustati

 

koos efavirens 600 mg q.d.

võtta raviskeemi valikul, mis

 

sisaldab nii efavirensi

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

(Atripla komponent) kui

 

Efavirensi manustamine koos väikeses annuses

 

ritonaviiri ja proteaasi inhibiitori

indinaviiri.

 

 

 

kombinatsiooniga, vt lõik ritonaviiri kohta

 

 

allpool.

 

Indinaviir/emtritsitabiin

Indinaviir:

 

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Indinaviir/

Indinaviir:

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lopinaviir/ritonaviir/

Lopinaviir/ritonaviir:

Puuduvad piisavad andmed,

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

et anda annustamissoovitust

(400 mg b.i.d./100 mg

Cmax: ↔

lopinaviiri/ritonaviiri

b.i.d./300 mg q.d.)

Cmin: ↔

kasutamisel koos Atripla’ga.

 

Tenofoviir:

Lopinaviiri/ritonaviiri

 

AUC: ↑ 32% (↑ 25...↑ 38)

manustamist koos Atripla’ga

 

Cmax: ↔

ei soovitata.

 

Cmin: ↑ 51% (↑ 37...↑ 66)

 

 

Suuremad tenofoviiri kontsentratsioonid võivad

 

 

põhjustada tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete,

 

 

sh neerufunktsiooni häirete sagenemist.

 

Lopinaviir/ritonaviiri

Oluline vähenemine, mistõttu on vajalik

 

pehmekapslid või suukaudne

lopinaviiri/ritonaviiri annuse korrigeerimine.

 

lahus/efavirens

Kasutamisel kombinatsioonis efavirensi ja kahe

 

 

NRTIga saavutati 533/133 mg

 

 

lopinaviiri/ritonaviiri (pehmekapslite) kaks

 

 

korda päevas manustamisel sarnased lopinaviiri

 

 

plasmakontsentratsioonid nagu

 

 

lopinaviiri/ritonaviiri (pehmekapslite)

 

 

400/100 mg kaks korda päevas manustamisel

 

 

ilma efavirensita (varasemad andmed).

 

Lopinaviiri/ritonaviiri

Lopinaviiri kontsentratsioonid: ↓ 30-40%

 

tabletid/efavirens

 

 

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

 

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinaviiri kontsentratsioonid: sarnaselt

 

 

lopinaviirile/ritonaviirile 400/100 mg kaks korda

 

 

päevas ilma efavirensita. Lopinaviiri/ritonaviiri

 

 

annuse kohandamine on vajalik, kui

 

 

manustatakse koos efavirensiga. Efavirensi

 

 

manustamine koos väikeses annuses ritonaviiri

 

 

ja proteaasi inhibiitori kombinatsiooniga, vt lõik

 

 

ritonaviiri kohta allpool.

 

Lopinaviir/ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

emtritsitabiin

 

 

Ritonaviir/efavirens

Ritonaviir:

600 mg ritonaviiri annuste

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Hommikune AUC: ↑ 18% (↑ 6...↑ 33)

manustamist koos Atripla’ga

 

Õhtune AUC: ↔

ei soovitata. Kui Atripla’t

 

Hommikune Cmax: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38)

kasutatakse koos väikese

 

Õhtune Cmax: ↔

annuse ritonaviiriga, tuleb

 

Hommikune Cmin: ↑ 42% (↑ 9...↑ 86)

arvesse võtta efavirensiga

 

seotud kõrvaltoimete

 

Õhtune Cmin: ↑ 24% (↑ 3...↑ 50)

 

esinemissageduse

 

Efavirens:

 

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10...↑ 34)

suurenemise võimalust

 

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4...↑ 26)

võimaliku

 

farmakodünaamilise

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7...↑ 46)

 

koostoime tagajärjel.

 

(CYP-vahendatud oksüdatiivse metabolismi

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

Kui efavirensi manustati koos ritonaviiriga

 

 

annuses 500 mg või 600 mg kaks korda päevas,

 

 

ei olnud see kombinatsioon hästi talutav

 

 

(tekkisid nt pearinglus, iiveldus, paresteesia ja

 

 

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine).

 

 

Puuduvad piisavad andmed efavirensi talutavuse

 

 

kohta koos väikeses annuses ritonaviiriga

 

 

(100 mg üks või kaks korda päevas).

 

Ritonaviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Sakvinaviir/ritonaviir/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Efavirensi

Puuduvad piisavad andmed,

 

manustamine koos väikeses annuses ritonaviiri

et anda annustamissoovitust

 

ja proteaasi inhibiitori kombinatsiooniga, vt lõik

sakvinaviiri/ritonaviiri

 

ritonaviiri kohta eespool.

kasutamisel koos Atripla’ga.

Sakvinaviir/ritonaviir/

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel

Saquinaviir/ritonaviiri

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

koos ritonaviiriga potentseeritud sakvinaviiriga

kasutamine koos Atripla’ga ei

 

ei täheldatud kliiniliselt olulisi

ole soovitatav. Atripla

 

farmakokineetilisi koostoimeid.

kasutamine kombinatsioonis

Sakvinaviir/ritonaviir/emtritsitabii

Koostoimeid ei ole uuritud.

sakvinaviiri kui ainsa

n

 

proteaasi inhibiitoriga ei ole

 

 

soovitatav.

CCR5 antagonist

Maraviroc/Efavirens

 

Maraviroc:

 

Vt maraviroc’i sisaldava

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 kuni ↓ 51)

 

ravimi omaduste

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 kuni ↓ 62)

 

kokkuvõtet.

 

 

Efavirensi kontsentratsioone ei ole mõõdetud,

 

 

 

 

 

toimet ei eeldata.

 

 

 

Maraviroc/tenofoviir-

 

Maraviroc:

 

 

 

disoproksiilfumaraat

 

AUC12h: ↔

 

 

 

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

Tenofoviiri kontsentratsioone ei ole

 

 

 

 

 

mõõdetud, toimet ei eeldata.

 

 

 

Maraviroc/Emtritsitabiin

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

Integraasi inhibiitor

 

 

 

 

 

Raltegraviir/Efavirens

 

Raltegraviir:

 

Atripla ja raltegraviir võib

(400 mg ühekordne annus /-)

 

AUC: ↓ 36%

 

koos manustada ilma

 

 

C12h: ↓ 21%

 

annuse kohandamiseta.

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

 

 

 

(UGT1A1 induktsioon)

 

 

 

Raltegraviiri/tenofoviir-

 

Raltegraviir:

 

 

 

disoproksiilfumaraat

 

AUC: ↑ 49%

 

 

 

(400 mg b.i.d./-)

 

C12h: ↑ 3%

 

 

 

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

 

 

 

(koostoime mehhanism teadmata)

 

 

 

 

 

Tenofoviir:

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

 

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

 

 

 

C : ↓ 23%

 

 

 

Raltegraviir/emtritsitabiin

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

NRTId ja NNRTId

 

 

 

 

 

NRTId/efavirens

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi koostoimete

Atripla komponendi,

 

uuringuid efavirensi ja NRTIdega peale

lamivudiini ja emtritsitabiini

 

lamivudiini, sidovudiini ja

sarnasuse tõttu ei tohi

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi. Kliiniliselt

Atripla’t samaaegselt koos

 

olulisi koostoimeid ei ole leitud ja ei oodata,

lamivudiiniga manustada (vt

 

kuna NRTId metaboliseeruvad erineval viisil

lõik 4.4).

 

kui efavirens ning ei konkureeri tõenäoliselt

 

 

 

 

samade metaboolsete ensüümide ja

 

 

 

 

eliminatsiooniradade pärast.

 

 

 

NNRTId/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud..

Kuna kahe NNRTI

 

 

 

kasutamine ei osutunud

 

 

 

efektiivsuse ja ohutuse

 

 

 

seisukohast kasulikuks, ei

 

 

 

soovitata Atripla ja mõne

 

 

 

teise NNRTI

 

 

 

koosmanustamist.

 

Didanosiin/

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel

Atripla ja didanosiini

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

koos didanosiiniga suureneb didanosiini

koosmanustamine ei ole

 

süsteemne ekspositsioon 40...60%, mis võib

soovitatav (vt lõik 4.4).

 

suurendada diadnosiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete tekkimise ohtu. Harva on

 

 

kirjeldatud pankreatiidi ja laktatsidoosi juhtusid,

 

 

mis on mõnikord lõppenud surmaga.

 

 

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini

 

 

400 mg ööpäevas koosmanustamist on seostatud

 

 

CD4-rakkude arvu olulise vähenemisega, mis

 

 

võib olla tingitud rakusisesest koostoimest, mille

 

 

tulemusena suureneb fosforüülitud (st aktiivse)

 

 

didanosiini sisaldus. Didanosiini annuse

 

 

vähendamist 250 mg-ni koos

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga manustamisel

 

 

on seostatud viroloogilise ravivastuse

 

 

puudumise suure esinemissagedusega mitmete

 

 

uuritud kombinatsioonide puhul.

 

Didanosiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud

 

Didanosiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud

 

C-hepatiidi viiruse vastased

 

 

ained

 

 

Botsepreviir/efavirens

Botsepreviir:

Atripla ühe komponendi

(800 mg iga 8 tunni järel / 600 mg

AUC: ↔ 19%*

efavirensiga koos

1 kord ööpäevas)

Cmax: ↔ 8%

manustamisel vähenesid

 

Cmin: ↓ 44%

botsepreviiri madalaimad

 

Efavirens:

plasmakontsentratsioonid.

 

AUC: ↔ 20%

Sellisel puhul täheldatud

 

Cmax: ↔ 11%

botsepreviiri madalaimate

 

(CYP3A indutseerimine – toime botsepreviirile)

kontsentratsioonide

 

*0–8 tundi

vähenemise kliinilist

 

Toime puudub (↔) tähendab keskmise

tähendust ei ole otseselt

 

hinnangulise suhte vähenemist ≤ 20% või

hinnatud.

 

keskmise hinnangulise suhte suurenemist

 

 

≤ 25%.

 

Ledipasviir/sofosbuviir

Ledipasviir:

Annuse korrigeerimine ei ole

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34% (↓ 41 kuni ↓ 25)

soovitatav. Suurenenud

efavirens/emtritsitabiin/

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 kuni ↑ 25)

tenofoviiri kontsentratsioon

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 kuni ↑ 24)

võib süvendada

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuviir:

tenofoviirdisoproksiilfumaraa

 

AUC: ↔

diga seotud kõrvaltoimeid,

 

Cmax: ↔

sealhulgas neeruhaigusi.

 

GS-3310071:

Neerufunktsiooni tuleb

 

AUC: ↔

hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↑ 98% (↑ 77 kuni ↑ 123)

 

 

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 kuni ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 kuni ↑ 197)

 

 

 

 

 

 

Sofosbuviir/velpatasviir

Sofosbuviir:

Atripla ja

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

sofosbuviiri/velpatasviiri

efavirens/emtritsitabiin/tenofoviir

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 kuni ↑ 67)

koosmanustamine võib

disoproksiilfumaraat

GS-3310071:

vähendada velpatasviiri

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

plasmakontsentratsioone.

 

Cmax: ↔

Atripla ja

 

Cmin: ↔

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

Velpatasviir:

koosmanustamine ei ole

 

AUC: ↓ 53% (↓ 61 kuni ↓ 43)

soovitatav (vt lõik 4.4).

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 kuni ↓ 36)

 

 

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 kuni ↓ 48)

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↑ 81% (↑ 68 kuni ↑ 94)

 

 

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 kuni ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 kuni ↑ 143)

 

Sofosbuviir

Sofosbuviir:

Atriplat võib manustada koos

(400 mg 1 kord ööpäevas) +

AUC: ↔

sofosbuviiriga annust

efavirens/emtritsitabiin/tenofoviir

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 kuni ↑ 10)

kohandamata.

disoproksiilfumaraat

GS-3310071:

 

(600 mg/200 mg/300 mg 1 kord

AUC: ↔

 

ööpäevas)

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 kuni ↑ 16)

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 kuni ↑ 45)

 

 

Cmin: ↔

 

Telapreviir/efavirens

Telapreviir (võrreldes annusega 750 mg iga 8

Kui Atriplat manustatakse

(1125 mg iga 8 tunni järel /

tunni järel):

koos telapreviiriga, tuleb

600 mg 1 kord ööpäevas)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 kuni ↓ 27)

telapreviiri kasutada annuses

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 kuni ↓ 24)

1125 mg iga 8 tunni järel.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 kuni ↓ 34)

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 kuni ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 kuni ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 kuni ↓ 19)

 

 

(CYP3A indutseerimine efavirensi poolt)

 

Simepreviir/efavirens

Simepreviir:

Simepreviiri manustamisel

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 71% (↓ 67…↓ 74)

koos efavirensiga, mis on

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 46…↓ 56)

ravimi Atripla üks

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88…↓ 92)

komponent, langes oluliselt

 

Efavirens:

simepreviiri

 

AUC: ↔

plasmakontsentratsioon, mille

 

Cmax: ↔

põhjustas CYP3A

 

Cmin: ↔

indutseerimine efavirensi

 

Toime puudumine (↔) vastab keskmise

poolt. Selle koostoime tõttu

 

hinnangulise suhte langusele ≤ 20% või

võib väheneda simepreviiri

 

keskmise hinnangulise suhte tõusule ≤ 25%.

ravitoime. Simepreviiri

 

(CYP3A4 indutseerimine)

manustamine koos Atriplaga

 

 

ei ole soovitatav.

Simepreviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Kliiniliselt olulised koostoimed ei ole

 

 

tõenäolised, sest simepreviir ja emtritsitabiin

 

 

erituvad erinevate organite kaudu.

 

Simepreviir/

Simepreviir:

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

(150 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Toime puudumine (↔) vastab keskmise

 

 

hinnangulise suhte langusele ≤ 20% või

 

 

keskmise hinnangulise suhte tõusule ≤ 25%.

 

Antibiootikumid

 

 

Klaritromütsiin/efavirens

Klaritromütsiin:

Klaritromütsiini

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 30...↓ 46)

plasmakontsentratsiooni

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15...↓ 35)

muutuste kliiniline tähtsus on

 

Klaritromütsiini 14-hüdroksümetaboliit:

teadmata. Kaaluda võib

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18...↑ 53)

alternatiivsete ravimite (nt

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32...↑ 69)

azitromütsiini) kasutamist.

 

Efavirens:

Ei ole uuritud teiste

 

 

 

AUC: ↔

makroliid-antibiootikumide

 

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3...↑ 19)

(nt erütromütsiini) kasutamist

 

koos Atripla’ga.

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

 

46%-l nakkuseta vabatahtlikest tekkis efavirensi

 

 

ja klaritromütsiini saamise ajal nahalööve.

 

Klaritromütsiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Klaritromütsiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Mükobakterite vastased ravimid

 

Rifabutiin/efavirens

Rifabutiin:

Koos Atripla’ga

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 38% (↓ 28...↓ 47)

manustamisel peab rifabutiini

 

Cmax: ↓ 32% (↓ 15...↓ 46)

ööpäevast annust suurendama

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31...↓ 56)

50%. Raviskeemide puhul,

 

Efavirens:

kus rifabutiini manustatakse

 

AUC: ↔

2 või 3 korda nädalas koos

 

Cmax: ↔

Atripla’ga, kaaluda rifabutiini

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24...↑ 1)

annuse kahekordistamist.

 

Annuse sellise kohandamise

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

Rifabutiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

kliinilist toimet ei ole

küllaldaselt hinnatud. Annuse

Rifabutiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

kohandamisel tuleb arvestada

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

individuaalset talutavust ja

 

 

 

 

viroloogilist ravivastust (vt

 

 

lõik 5.2).

 

 

Rifampitsiin/efavirens

Efavirens:

Kui Atripla’t manustatakse

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 26% (↓ 15...↓ 36)

patsientidele kehakaaluga

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 11...↓ 28)

50 kg või rohkem koos

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15...↓ 46)

rifampitsiiniga, võib täiendav

 

(CYP3A4 ja CYP2B6 indutseerimine)

200mg/päevas (kokku

Rifampitsiin/

Rifampitsiin:

800 mg) efavirensit anda

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

samasuguse ekspositsiooni,

(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

mis päevane 600 mg

 

Tenofoviir:

efavirensi annus ilma

 

rifampitsiinita manustades.

 

AUC: ↔

 

Selle annuse kohandamise

 

Cmax: ↔

 

kliinilist toimet ei ole

Rifampitsiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

küllaldaselt hinnatud. Annuse

 

 

 

 

kohandamist kaaludes tuleb

 

 

arvestada individuaalse

 

 

taluvuse ja viroloogilise

 

 

vastusega (vt lõik 5.2). Koos

 

 

Atripla’ga manustamisel ei

 

 

ole vaja rifampitsiini annust

 

 

muuta.

Seentevastased ravimid

 

 

Itrakonasool/efavirens

Itrakonasool:

Kuna itrakonasooli

(200 mg b.i.d./mg 600 q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 21...↓ 53)

kasutamisele koos Atripla’ga

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20...↓ 51)

manustamisel pole

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27...↓ 58)

annusesoovitusi, tuleb

 

(intrakonasooli kontsentratsiooni vähenemine:

kaaluda alternatiivse

 

CYP3A4 indutseerimine)

seenevastase ravi kasutamist.

 

Hüdroksüitrakonasool:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14...↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12...↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18...↓ 60)

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Itrakonasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

 

Itrakonasool/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Posakonasool/efavirens

Posakonasool:

Samaaegset posakonansooli

(-/400 mg q.d.)

AUC: ↓ 50%

ja Atripla manustamist tuleb

 

Cmax: ↓ 45%

vältida, välja arvatud siis, kui

 

(UDP-G induktsioon)

patsiendil saavutatav kasu

 

 

ületab riski.

Posakonasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Posakonasool/tenofoviir-

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

disoproksiilfumaraat

 

 

Vorikonasool/efavirens

Vorikonasool:

Kuna Atripla on fikseeritud

( 200mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 77%

annuste

 

Cmax: ↓ 61%

kombinatsioonpreparaat, ei

 

Efavirens:

ole võimalik efavirensi

 

AUC: ↑ 44%

annust muuta, mistõttu ei saa

 

Cmax: ↑ 38%

vorikonasooli ja Atripla’t

 

(oksüdatiivse metabolismi konkureeriv

samaaegselt manustada.

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

Efavirensi ja vorikonasooli tavaliste annuste

 

 

samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt

 

 

lõik 4.3).

 

Vorikonasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Vorikonasool/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

 

Malaariavastased ained

Artemeeter/lumefantriin/efavire

Artemeeter:

 

Artemeetri,

ns

AUC: ↓ 51%

 

dihüdroartemisiniini või

(20/120 mg tablett, 6 annust

Cmax: ↓ 21%

 

lumefantriini

3 päeva jooksul, igas annuses

Dihüdroartemisiniin (aktiivne metaboliit):

 

kontsentratsioonide

4 tabletti / 600 mg üks kord

AUC: ↓ 46%

 

vähenemisel võib

ööpäevas)

Cmax: ↓ 38%

 

malaariavastane efektiivsus

 

Lumefantriin:

 

väheneda, mistõttu on

 

AUC: ↓ 21%

 

soovitatav olla Atripla ja

 

Cmax: ↔

 

artemeetri/lumefantriini

 

Efavirens:

 

tablettide koos

 

AUC: ↓ 17%

 

manustamisel ettevaatlik.

 

Cmax: ↔

 

 

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

Artemeeter/lumefantriin/emtrits

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

itabiin

 

 

 

Artemeeter/lumefantriin/tenofo

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

viirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

Atovakuoon ja

Atovakuoon:

 

Atovakuooni/proguaniili

proguaniilvesinikkloriid/efavirens

AUC: ↓ 75% (↓ 62 kuni ↓ 84)

 

samaaegset manustamist

(250/100 mg ühekordne

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 kuni ↓ 61)

 

Atripla’ga tuleb võimalikult

annus/600 mg päevas)

Proguaniil:

 

vältida.

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 kuni ↓ 65)

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Atovakuoon ja

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

proguaniilvesinikkloriid/

 

 

 

emtritsitabiin

 

 

 

Atovakuoon ja

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

proguaniilvesinikkloriid/

 

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

 

Karbamasepiin/efavirens

Karbamasepiin:

 

Atripla ja karbamasepiini

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 27% (↓ 20...↓ 33)

 

kooskasutamise kohta ei saa

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 15...↓ 24)

 

annusesoovitust anda.

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24...↓ 44)

 

Kaaluda tuleb alternatiivse

 

Efavirens:

 

antikonvulsandi kasutamist.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32...↓ 40)

 

Karbamasepiini

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15...↓ 26)

 

plasmakontsentratsiooni tuleb

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41...↓ 53)

 

regulaarselt kontrollida.

 

 

 

 

(karbamasepiini kontsentratsiooni langus:

 

 

 

CYP3A4 indutseerimine; efavirensi

 

 

 

kontsentratsiooni langus: CYP3A4 ja CYP2B6

 

 

 

indutseerimine)

 

 

 

Efavirensi või karbamasepiini suuremate

 

 

 

annuste koosmanustamist ei ole uuritud.

 

 

Karbamasepiin/emtritsitabiin

 

 

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

Karbamasepiin/ tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

Fenütoiin, fenobarbitaal ja teised

Ei ole uuritud koostoimeid efavirensi,

 

Kui Atripla’t manustatakse

antikonvulsandid, mis on CYP

emtritsitabiini või

 

koos antikonvulsandiga, mis

isosüümide substraadid

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Efavirensi

 

on CYP isosüümide

 

toimel võib suureneda või väheneda fenütoiini,

 

substraat, tuleb regulaarselt

 

fenobarbitaali või teiste antikonvulsantide, mis

 

kontrollida antikonvulsandi

 

on CYP isosüümide substraadid,

 

sisaldust.

 

plasmakontsentratsioon.

 

 

 

 

 

 

Valproehape/efavirens

Kliiniliselt olulist toimet efavirensi

Atripla’t ja valproehapet saab

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

farmakokineetikale ei ole. Piiratud andmete

koos manustada ilma annuse

 

alusel võib arvata, et valproehappe

kohandamiseta. Patsiente

 

farmakokineetikale olulist kliinilist mõju ei ole.

tuleb jälgida krampide

 

 

kontrollimiseks.

Valproehape/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Valproehape/tenofaviirdisproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

-fumaraat

 

 

 

Vigabatriin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi

Atripla’t võib koos

Gabapentiin/efavirens

koostoimeid ei ole oodata, sest vigabatriin ja

vigabatriini või

 

gabapentiin erituvad muutumatul kujul uriiniga

gabapentiiniga manustada

 

ning ei konkureeri tõenäoliselt efavirensiga

ilma annust muutmata.

 

samade metaboolsete ensüümide ja

 

 

 

eliminatsiooniradade pärast.

 

 

Vigabatriin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Gabapentiin/emtritsitabiin

 

 

 

Vigabatriin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

Gabapentiin/

 

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

Varfariin/efavirens

Koostoimet ei ole uuritud. Varfariini või

 

Varfariini või

Atsenokumarool/efavirens

atsenokumarooli plasmakontsentratsioon ja

 

atsenokumarooli annuse

 

mõju on potentsiaalselt suurenenud või

 

kohandamine võib olla

 

vähenenud efavirensi tõttu.

 

vajalik koos Atripla’ga

 

 

 

manustamisel.

ANTIDEPRESSANDID

 

 

 

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId)

 

 

Sertraliin/efavirens

Sertraliin:

Koos Atripla’ga

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 27...↓ 50)

manustamisel peab sertraliini

 

Cmax: ↓ 29% (↓ 15...↓ 40)

annuse suurendamisel

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31...↓ 58)

lähtuma kliinilisest

 

Efavirens:

ravivastusest.

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6...↑ 16)

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

Sertraliin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Sertraliin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

Paroksetiin/efavirens

Paroksetiin:

Atripla ja paroksetiini

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↔

koosmanustamisel ei ole vaja

 

Cmax: ↔

annust muuta.

 

Cmin: ↔

 

 

 

Efavirens:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Paroksetiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Paroksetiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

Fluoksetiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna fluoksetiinil

Atripla ja fluoksetiini

 

on sarnane metaboolne profiil nagu

koosmanustamisel ei ole vaja

 

paroksetiinil, st tugev CYP2D6 inhibeeriv

annust muuta.

 

toime, on fluoksetiini puhul oodata sarnast

 

 

 

koostoime puudumist.

 

 

Fluoksetiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Fluoksetiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

 

 

 

Norepinefriin ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor

Bupropioon/efavirens

Bupropioon:

Bupropiooni annuse

[150 mg ühekordne annus

AUC: ↓ 55% (↓ 48 kuni ↓ 62)

suurendamisel tuleb lähtuda

(püsivalt vabastav)/600 mg üks

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 kuni ↓ 47)

kliinilisest ravivastusest, kuid

kord päevas]

Hüdroksübupropioon:

bupropiooni maksimaalset

 

soovitatavat annust ei tohi

 

AUC: ↔

 

ületada. Efavirensi annuse

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 kuni ↑ 80)

 

kohandamine ei ole vajalik.

 

(CYP2B6 indutseerimine)

 

 

Bupropioon/emtritsitabiin

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

Bupropioon/tenofoviirdisoproksiilfu

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

maraat

 

 

 

 

KARDIOVASKULAARSED RAVIMID

 

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

 

 

 

Diltiaseem/efavirens

Diltiaseem:

Koos Atripla’ga

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 55...↓ 79)

manustamisel peab

 

Cmax: ↓ 60% (↓ 50...↓ 68)

diltiaseemi annuse

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44...↓ 75)

korrigeerimisel lähtuma

 

Desatsetüüldiltiaseem:

kliinilisest ravivastusest (vt

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59...↓ 84)

diltiaseemi ravimi omaduste

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57...↓ 69)

kokkuvõte).

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44...↓ 75)

 

 

N-monodesmetüüldiltiaseem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17...↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7...↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17...↓ 52)

 

 

Efavirens:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5...↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6...↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1...↑ 26)

 

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

Efavirensi farmakokineetiliste parameetrite

 

 

suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks.

 

Diltiaseem/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

 

Diltiaseem/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

 

Verapamiil, felodipiin, nifedipiin

Ei ole uuritud koostoimeid efavirensi,

Koos Atripla’ga manustatud

ja nikardipiin

emtritsitabiini või

kaltsiumikanali blokaatorite

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Kui

annuse korrigeerimisel peab

 

efavirensi manustatakse koos kaltsiumikanali

lähtuma kliinilisest

 

blokaatoriga, mis on CYP3A4 ensüümi

ravivastusest (vt

 

substraat, võib väheneda kaltsiumikanali

kaltsiumikanali blokaatori

 

blokaatori plasmakontsentratsioon.

ravimi omaduste kokkuvõte).

VERE LIPIIDIDESISALDUST VÄHENDAVAD RAVIMID

 

 

 

HMG Co-A reduktaasi inhibiitorid

 

Atorvastatiin/efavirens

Atorvastatiin:

Kolesteroolitaset tuleb

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 43% (↓ 34...↓ 50)

regulaarselt mõõta.

 

Cmax: ↓ 12% (↓ 1...↓ 26)

Atorvastiini taseme

 

2-hüdroksüatorvastatiin:

kohandamine võib olla

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13...↓ 40)

vajalik koos Atripla’ga

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0...↓ 23)

manustamisel (vt atorvastiini

 

4-hüdroksüatorvastatiin:

ravimi omaduste kokkuvõte).

 

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0...↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9...↓ 51)

 

 

Kõik aktiivsed HMG Co-A reduktaasi

 

 

inhibiitorid:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21...↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2...↓ 26)

 

Atorvastatiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

 

 

 

Atorvastatiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Pravastatiin/efavirens

Pravastatiin:

Kolesteroolitaset tuleb

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 40% (↓ 26...↓ 57)

regulaarselt mõõta.

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59...↑ 12)

Pravastatiini taseme

Pravastatiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

kohandamine võib olla

Pravastatiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

vajalik koos Atripla’ga

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

manustamisel (vt

Simvastatiin/efavirens

Simvastatiin:

simvastatiini ravimi

omaduste kokkuvõte).

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 62...↓ 73)

 

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63...↓ 79)

Kolesteroolitaset tuleb

 

Simvastatiinhape:

 

regulaarselt mõõta.

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39...↓ 68)

 

Simvastatiini taseme

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32...↓ 58)

 

kohandamine võib olla

 

Kõik aktiivsed HMG Co-A reduktaasi

 

vajalik koos Atripla’ga

 

inhibiitorid:

 

manustamisel (vt

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52...↓ 68)

 

simvastatiini ravimi

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55...↓ 78)

 

omaduste kokkuvõte).

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

 

 

Efavirensi manustamine koos atorvastatiini,

 

 

pravastatiini või simvastatiiniga ei muutnud

 

 

efavirensi AUC ega Cmax väärtusi.

 

 

 

 

Simvastatiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Simvastatiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Rosuvastatiin/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Rosuvastatiin

Atripla’t ja rosuvastatiini

 

ekskreteeritakse suures osas muutumatuna

saab manustada ilma annust

 

faeces’ega, seega koostoimet efavirensiga ei

kohandamata.

 

eeldada.

 

Rosuvastatiin/emtricitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Rosuvastatiin/tenofoviirdisoproks

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

iil fumaraat

 

 

HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID

 

Oraalsed:

Etinüülöstradiool:

Lisaks hormonaalsetele

Etinüülöstradiool+norgestimaat/ef

AUC: ↔

kontratseptiividele peab

avirens

Cmax: ↔

kasutama efektiivset

(0,035 mg+0,25 mg

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25)

barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

q.d./600 mg q.d.)

 

Norelgestromiin (aktiivne metaboliit):

 

 

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85)

 

 

Levonorgestreel (aktiivne metaboliit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90)

 

 

(metabolismi indutseerimine)

 

 

Efavirens: kliiniliselt oluline koostoime puudub.

 

 

Nende toimete kliiniline olulisus ei ole teada.

 

Etinüülöstradiool/

Etinüülöstradiool:

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

(-/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimaat/etinüülöstradiool/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

emtritsitabiin

 

 

 

 

Süstimine:

3 kuu pikkuses ravimite koostoime uuringus ei

Piiratud kasutatava info tõttu

Depoo-medroksüprogesteroon-

leitud olulisi erinevusi MPA

tuleb peale hormonaalsete

atsetaat (DMPA)/efavirens

farmakokineetilistes parameetrites patsientide

kontratseptiivide kasutada

(150 mg IM ühekordne DMPA

puhul, kes said efavirensi sisaldavat

efektiivset barjäärimeetodit

annus)

antiretroviraalset ravi ja patsientide puhul, kes

(vt lõik 4.6)

 

seda ei saanud. Sarnased tulemused esinesid ka

 

 

teistel uurijatel, kuigi MPA plasma tasemed

 

 

varieerusid teises uuringus rohkem. Mõlemas

 

 

uuringus jäi plasma progesterooni tase madalaks

 

 

koos ovulatsiooni pärssimisega nii efavirensi kui

 

 

ka DMPA saavatel patsientidel.

 

DMPA/tenofoviir-disoproksiil

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

fumaraat

 

 

DMPA/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Implantaat:

Koostoimeid ei ole uuritud. Võib eeldada

Peale hormonaalsete

etonogestreel/efavirens

etonogestreeli väikesemad ekspositsiooni

kontratseptiivide tuleb

 

(CYP3A4 indutseerimine). Efavirensile

kasutada efektiivset

 

eksponeeritud patsientidelt on turustamisjärgselt

barjäärimeetodit (vt lõik 4.6)

 

saabunud teateid etonogestreeli kontratseptiivse

 

 

toime kohta.

 

Etonogestreel/tenofoviir-

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

disoproksiil fumaraat

 

 

Etonogestreel/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Immunosupressandid, mis on

Koostoimeid ei ole uuritud.

Vajalik võib olla

CYP3A4 poolt metaboliseeritavad

Võib oodata immunosupressandi ekspositsiooni

immunosupressandi annuse

(nt tsüklosporiin, takroliimus,

(CYP3A4 induktsioon).

kohandamine. Ravi

siroliimus)/efavirens

Need immunosupressandid ei mõjuta oodatavalt

alustamisel või lõpetamisel

 

efavirensi ekspositsiooni.

Atriplaga soovitatakse

 

tähelepanelikult jälgida

 

 

 

 

immunosupressandi

 

 

kontsentratsiooni vähemalt

 

 

kahe nädala jooksul (kuni

 

 

saavutatakse

 

 

tasakaalukontsentratsioon).

 

 

 

Takroliimus/emtritsitabiin/teno

Takroliimus:

 

foviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg

Cmax: ↔

 

q.d.)

C24 : ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24 : ↔

 

 

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24 : ↔

 

 

 

 

Metadoon/efavirens

Metadoon:

(35...100 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 52% (↓ 33...↓ 66)

 

Cmax: ↓ 45% (↓ 25...↓ 59)

 

(CYP3A4 indutseerimine)

 

Uuringus, kus osalesid HIV-infektsiooniga

 

veenisüstivad narkomaanid, viis efavirensi ja

 

metadooni samaaegne manustamine

 

metadooni plasmakontsentratsiooni languseni

 

ja opiaadi ärajätunähtude tekkeni.

 

Ärajätunähtude leevendamiseks suurendati

 

metadooni annust keskmiselt 22%.

Metadoon/

Metadoon:

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

(40...110 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

 

Tenofoviir:

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

Metadoon/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Buprenorfiin/naloksoon/efavire

Buprenorfiin:

ns

AUC: ↓ 50%

 

Norbuprenorfiin:

 

AUC: ↓ 71%

 

Efavirens:

 

Kliiniliselt oluline farmakokineetiline

 

koostoime puudub.

Buprenorfiin/naloksoon/emtrits

Koostoimet pole uuritud.

itabiin

 

Buprenorfiin/naloksoon/tenofo

Koostoimet pole uuritud.

viir-disoproksiil fumaraat

 

1 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit.

Teiste ravimitega läbiviidud uuringud

Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud efavirensi manustamisel koos azitromütsiini, tsetirisiini, fosamprenaviir/ritonaviir, lorasepaami, nelfinaviiri, sidovudiini, alumiinium-/magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide, famotidiini või flukonasooliga. Võimalikke koostoimeid efavirensi ja teiste asooli tüüpi seenevastaste ravimite (nt ketokonasooli) vahel ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud emtritsitabiini manustamisel koos stavudiini, sidovudiini või famtsikloviiriga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud ka tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel koos emtritsitabiini, nelfinaviiri või ribaviriiniga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised (vt allpool ja lõik 5.3)

Naised, keda ravitakse Atripla’ga, peavad vältima rasestumist.’ Fertiilses eas naised peavad tegema rasedustesti enne ravi alustamist Atripla’ga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Atripla-ravi ajal tuleb rasestumise vältimiseks alati kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Kuna efavirensil on pikk poolväärtusaeg, soovitatakse efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutada 12 nädalat pärast Atripla-ravi lõpetamist.

Rasedus

Efavirens: 2010. aasta juuli seisuga oli retroviirusevastaste ravimite rasedusregistrisse teatatud 718-st rasedusest, kus efavirensi sisaldavat raviskeemi rakendati esimesel trimestril ja mis lõppesid 604 elussünniga. Ühel lapsel oli neuraaltoru defekt, ning teiste sünnidefektide sagedus ja muster oli sarnane neile, mida täheldati nii lastel, kes olid puutunud kokku efavirensi mitte sisaldavate raviskeemidega, kui ka neil, kes kuulusid HIV-negatiivsete kontrollrühma. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis jääb vahemikku 0,5–1 juhtumit 1000 elussünni kohta. Retrospektiivsetes aruannetes on teatatud kuuest juhtumist, mille leiud vastavad neuraaltoru defektidele, sealhulgas meningomüelotseelele, kusjuures kõigi nende laste emadele oli raseduse esimeses trimestris määratud efavirensi sisaldav raviskeem. Põhjuslikku seost nende juhtumite ja efavirensi kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning efavirensi saanud rasedate naiste koguarv ei ole teada. Kuna neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimesel neljal nädalal (ajal, mil neuraaltorud sulguvad), puudutab see potentsiaalne risk naisi, kes saavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.

Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat: keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3.).

Imetamine

Efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad inimese rinnapiima. Andmed efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele ja imikutele on puudulikud. Riski imikutele ei saa välistada. Seepärast ei tohi Atripla’t kasutada rinnaga toitmise ajal.

HIV-i ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Inimuuringute andmed Atripla mõju kohta puuduvad. Loomkatsed ei näita efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ravi ajal efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga on kirjeldatud pearingluse teket. Efavirens võib põhjustada ka keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb informeerida, et nende sümptomite esinemise korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombineeritud manustamist on uuritud 460 patsiendil kas fikseeritud annuste kombinatsiooniga, kasutades Atripla tablette (uuring AI266073) või eraldi ravimitena (uuring GS-01-934). Andmed kõrvalnähtude kohta on üldiselt kooskõlas nendega, mis on varasemates uuringutes saadud üksikravimite kohta. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mida oli võimalik või tõenäoliselt võimalik seostada Atripla kuni 48-nädalase kasutamisega uuringus AI266073 osalevatel patsientidel, olid psühhiaatrilised häired (16%), närvisüsteemi häired (13%) ja seedetrakti häired (7%).

Esines raskeid nahareaktsioone, nt Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi; neuropsühhiaatrilisi kõrvalnähte (sh rasket depressiooni, surma enesetapu tagajärjel, psühhootilist käitumist, krambihooge); raskeid maksahäireid, pankreatiiti ja laktatsidoosi (mis mõnikord lõppes surmaga).

Samuti on teatatud harvadest neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja aeg-ajalt esinevatest neerude proksimaalse tubulopaatia (sh Fanconi sündroom) juhtudest, mis mõnikord viivad luuhäireteni (mis harvadel juhtudel võivad soodustada luumurde). Atripla’t saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Atripla-ravi katkestamine patsientidel, kellel on kaasnev HIV ja HBV infektsioon, võib põhjustada hepatiidi raskekujulist ägenemist (vt lõik 4.4).

Atripla koos toiduga manustamisel võib suureneda efavirensi ekspositsioon, mis võib viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kõrvaltoimete tabel

Atripla ja selle üksikkomponentide kõrvaltoimed, manustatuna retroviirusevastase kombineeritud ravi raames, mis on selgunud kliinilistest ja müügijärgsetest uuringutest, on organsüsteemide, esinemissageduse ja Atripla komponentide kaupa, millega kõrvaltoimeid saab seostada, loetletud tabelis 2. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Atripla kasutamisega seonduvad kõrvaltoimed

Ravi vältel tekkinud kõrvaltoimetest, mis tõenäoliselt on seotud Atripla kasutamisega, aga mitte tema mõne üksikkomponendiga, on teateid uuringust AI266073 (kestis üle 48 nädala; n = 203) ja need kõrvaltoimed hõlmavad järgmisi.

Sage:- anoreksia

Aeg-ajalt: - suukuivus

-seosetu kõne

-suurenenud söögiisu

-vähenenud libiido

-müalgia

Tabel 2. Atripla kõrvaltoimed, loetletuna Atripla komponentide kaupa, millega kõrvaltoimeid saab seostada

 

 

Atripla

 

 

Efavirens

Emtritsitabiin

Tenofoviir-

 

 

 

disoproksiilfumaraat

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Sage

 

neutropeenia

 

Aeg-ajalt

 

aneemia1

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Sage

 

allergiline reaktsioon

 

Aeg-ajalt

ülitundlikkus

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage

 

 

hüpofosfateemia2

Sage

hüpertriglütserideemia3

hüperglükeemia,

 

 

 

hüpertriglütserideemia

 

Aeg-ajalt

hüperkolesteroleemia3

 

hüpokaleemia2

Harv

 

 

laktaadi atsidoos

 

 

Atripla

 

 

Efavirens

Emtritsitabiin

Tenofoviir-

 

 

 

disoproksiilfumaraat

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

depressioon (raske

ebatavalised unenäod,

 

 

1,6%)3, ärevus3,

unetus

 

 

ebatavalised unenäod3,

 

 

 

unetus3

 

 

Aeg-ajalt

suitsiidikatse3,

 

 

 

suitsiidikavatsus3,

 

 

 

psühhoos3, maania3,

 

 

 

paranoia3,

 

 

 

hallutsinatsioonid3,

 

 

 

eufooriline meeleolu3,

 

 

 

afektiivne labiilsus3,

 

 

 

segasusseisund3,

 

 

 

agressiivsus3

 

 

Harv

lõpuleviidud suitsiid3,4,

 

 

 

luulumõtted3,4,

 

 

 

neuroos3,4

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Väga sage

 

peavalu

peapööritus

Sage

tserebraalsed

peapööritus

peavalu

 

koordinatsiooni- ja

 

 

 

tasakaaluhäired3, unisus

 

 

 

(2,0%)3, peavalu

 

 

 

(5,7%)3,

 

 

 

tähelepanuhäired

 

 

 

(3,6%)3, peapööritus

 

 

 

(8,5%)3

 

 

Aeg-ajalt

krambid3, amneesia3,

 

 

 

ebatavaline mõtlemine3,

 

 

 

ataksia3,

 

 

 

koordinatsioonihäired3,

 

 

 

agitatsioon3, treemor

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

ähmane nägemine

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

tinnitus, vertiigo

 

 

 

 

 

Atripla

 

 

 

Efavirens

Emtritsitabiin

Tenofoviir-

 

 

 

 

disoproksiilfumaraat

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

õhetus

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Väga sage

 

 

kõhulahtisus, iiveldus

kõhulahtisus,

 

 

 

 

oksendamine, iiveldus

Sage

 

kõhulahtisus,

amülaasitaseme tõus, sh

kõhuvalu, kõhu

 

 

oksendamine, kõhuvalu,

pankrease amülaasi

paisumine, kõhupuhitus

 

 

iiveldus

taseme tõus, seerumi

 

 

 

 

lipiiditaseme tõus,

 

 

 

 

oksendamine, kõhuvalu,

 

 

 

 

düspepsia

 

Aeg-ajalt

 

pankreatiit

 

pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

 

 

Sage

 

aspartaadi

ASAT-i taseme tõus

transaminaasitaseme

 

 

aminotransferaasi

ja/või ALAT-i taseme

tõus

 

 

(ASAT) taseme tõus

tõus seerumis,

 

 

 

ja/või alaniini

hüperbilirubineemia

 

 

 

aminotransferaasi

 

 

 

 

(ALAT) taseme tõus,

 

 

 

 

gamma-

 

 

 

 

glutamüültransferaasi

 

 

 

 

(GGT) taseme tõus

 

 

Aeg-ajalt

 

äge hepatiit

 

 

Harv

 

maksapuudulikkus3,4

 

maksasteatoos, hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Väga sage

 

lööve (mõõdukas/raske

 

lööve

 

 

11,6%; (kõik astmed

 

 

 

 

18%)3

 

 

Sage

 

sügelus

vesivilliline lööve,

 

 

 

 

mädavilliline lööve,

 

 

 

 

makulopapulaarne

 

 

 

 

lööve, lööve, sügelus,

 

 

 

 

urtikaaria, naha värvuse

 

 

 

 

muutumine (suurenenud

 

 

 

 

pigmentatsioon)1

 

Aeg-ajalt

 

Stevens-Johnsoni

angiödeem4

 

 

 

sündroom, multiformne

 

 

 

 

erüteem3, raske lööve

 

 

 

 

(< 1%)

 

 

Harv

 

valgusallergiline

 

angiödeem

 

 

dermatiit

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Väga sage

 

 

kreatiini kinaasi tõus

 

Aeg-ajalt

 

 

 

rabdomüolüüs2,

 

 

 

 

lihasnõrkus2

Harv

 

 

 

osteomalaatsia (mis

 

 

 

 

väljendub luuvalus ja

 

 

 

 

viib harvadel juhtudel

 

 

 

 

luumurdudeni)2,4,

 

 

 

 

müopaatia2

 

 

 

Atripla

 

 

Efavirens

 

Emtritsitabiin

Tenofoviir-

 

 

 

 

disoproksiilfumaraat

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

kreatiniinitase,

 

 

 

 

proteinuuria, neerude

 

 

 

 

proksimaalne

 

 

 

 

tubulopaatia, sh Fanconi

 

 

 

 

sündroom

Harv

 

 

 

neerupuudulikkus (äge

 

 

 

 

ja krooniline), äge

 

 

 

 

tubulaarnekroos, nefriit,

 

 

 

 

(sh äge interstitsiaalne

 

 

 

 

nefriit)4, nefrogeenne

 

 

 

 

suhkruta diabeet

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt

günekomastia

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Väga sage

 

 

 

asteenia

Sage

väsimus

valu, asteenia

 

1.Emtritsitabiini manustamisel lastele esines sageli aneemiat ja väga sageli naha värvuse muutusi (suurenenud pigmentatsiooni).

2See kõrvaltoime võib esineda neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei arvata sellel olevat põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

3Vt täpsemalt lõik 4.8, Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

4Seda kõrvaltoimet esines müügijärgsel jälgimisel efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi puhul. Sageduskategooria aluseks on statistiline arvutus, mis põhineb kliinilistes uuringutes efivirensiga ravitud patsientide koguarvul (n = 3969) või emtritsitabiini kasutanud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutanud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringutes ja laiendatud ligipääsu programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve. Efavirensi kliinilistes uuringutes olid lööbed tavaliselt kerged kuni mõõdukad tähnjad nahalööbed, mis esinesid efavirensi-ravi kahel esimesel nädalal. Enamikul patsientidel kadus lööve efavirensi-ravi jätkumisel ühe kuu jooksul. Patsientidel, kelle ravi on lööbe tõttu katkestatud, võib ravi Atripla’ga taasalustada. Atripla-ravi taasalustamisel on soovitav kasutada antihistamiine ja/või kortikosteroide.

Psühhiaatrilised sümptomid. Varasemate psühhiaatriliste häiretega patsientidel on suurem nende psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise risk, mis on loetletud tabeli 2 efavirensi tulbas.

Närvisüsteemi sümptomid. Närvisüsteemi sümptomid on sagedad Atripla efavirensi, ühe Atripla komponendi puhul. Kliinilistes kontrollrühmaga efavirensiuuringutes on mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esinenud 19% (raskeid 2%) patsientidel, mistõttu 2% patsientide ravi katkestati. Kõrvaltoimed algavad tavaliselt efavirensiravi kahe esimese nädala vältel ning mööduvad kahe kuni nelja nädala pärast. Neid võib esineda sagedamini siis, kui Atripla’t võetakse koos toiduga, arvatavasti suurenenud efavirensi plasmatasemete tõttu (vt lõik 5.2). Nende sümptomite talutavust näib parandavat manustamine magamaminekul (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus, mis seondub efavirensiga. Müügijärgsetest teadetest selgunud maksapuudulikkuse juhtumeid, sh neil patsientidel, kellel ei olnud eelnevat maksahaigust või teadaolevaid riskitegureid, iseloomustasid mõnikord haiguse kiire areng ja progresseerumine mõningatel juhtudel kuni transplatatsiooni või surmani.

Neerukahjustus. Kuna Atripla võib põhjustada neerukahjustust, on soovitatav patsientide neerufunktsiooni jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8, Ohutusandmete kokkuvõte). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamist.

Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Koostoime didanosiiniga. Atripla manustamine koos didanosiiniga ei ole soovitatav, kuna see suurendab didanosiini süsteemset kontsentratsiooni 40–60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on tulnud teateid pankreatiidist ja laktatsidoosist, mis võivad mõnikord olla surmavad.

Metaboolsed näitajad: Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raske immuunpuudulikkusega HIV-patsientide puhul võib CART-i alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon, mis võib väljenduda asümtomaatilistes või residuaalsetes oportunistlikes infektsioonides. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos. Osteonekroosi juhtumitest on teateid eriti patsientide kohta, kellel on üldiselt teadaolevad riskitegurid, kaugelearenenud aids või pikaajaline kokkupuude CART-iga. Juhtumite esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Laste kohta vanuses alla 18 aasta ei ole piisavalt ohutusandmeid. Selles rühmas ei soovitata Atriplat kasutada (vt lõik 4.2).

Muud erirühmad

Eakad. Atripla kasutamist üle 65-aastastel patsientidel ei ole uuritud. Eakatel patsientidel on suurem maksa- või neerufunktsiooni nõrgenemise tõenäosus ja seepärast peab eakate patsientide ravimisel Atripla’ga olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid. Kuna tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib olla neerudele toksiline, peab kerge neerukahjustusega patsientide neerufunktsiooni Atripla-ravi puhul hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

HIV/HBV või HCV kaasneva infektsiooniga patsiendid. Uuringus GS-01-934 oli ainult piiratud arv patsiente, kellel esines kaasnev HBV (n = 13) või HCV (n = 26) infektsioon. Nende HIV/HBC või HIV/HCV kaasinfektsiooniga patsientide kõrvaltoimed efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamise puhul olid sarnased nende patsientidega, kellel oli HIV ilma kaasneva infektsioonita. Nagu on selle patsiendirühma puhul eeldatav, esines neil sagedamini ASAT ja ALAT taseme tõusu kui üldises HIV-infektsiooniga patsientide rühmas.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi katkestamist. Kui HIV-infektsiooniga patsientidel on kaasnev HBV- infektsioon, võib pärast ravi katkestamist esineda kliinilisi ja laboratoorseid hepatiidi tunnuseid (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid kogemata 600 mg efavirensi kaks korda päevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi sümptomitest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada vajadusel standardset üldtoetavat ravi.

Imendumata efavirensi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensil puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole ilmselt efektiivne.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastased ained HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid, ATC-kood: J05AR06.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral inimese immuunpuudulikkuse 2. tüübi viiruse (HIV-2) PT-d või tsellulaarseid desoksüribonukleiinhappe (DNA) polümeraase (α, β, γ ja δ). Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiidi) analoogiks.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro

Efavirensil esines viirusevastane aktiivsus enamike mitte-klaad B isolaatide vastu (alamtüübid A, AE, AG, C, D, F, G, J ja N), kuid tal oli vähenenud viirusevastane aktiivsus O-grupi viiruste vastu. Emtritsitabiinil esines viirusevastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F ja G vastu. Tenofoviiril esines viirusevastane aktiivsus HIV-1 klaadide A, B, C, D, E, F, G ja O vastu. Nii emtritsitabiinil kui tenofoviiril oli spetsiifiline toime HIV-2 vastu ja viirusevastane toime B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Aditiivseid kuni sünergistlikke viirusevastaseid toimeid täheldati uuringutes, kus hinnati efavirensi ja emtritsitabiini, efavirensi ja tenofoviiri ning emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni viirusevastast toimet in vitro.

Resistentsus

Resistentsus efavirensi suhtes võib selekteeruda in vitro ja see põhjustas üksikuid või mitmeid aminohapete asendusi HIV-1 pöördtranskriptaasis, sh L100I, V108I, V179D ja Y181C. K103N oli kõige sagedamini täheldatud PT asendus viiruse isolaatides, mis saadi patsientidelt, kellel tekkis efavirensi kliinilistes uuringutes viroloogiline tagasilöök. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensi,

nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud in vitro näitasid, et K103N asendus põhjustab tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes.

Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTIde vahel on väike erinevate seondumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu. Ristresistentsuse tõenäosus efavirensi ja PIde vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid.

Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud PT asenduse M184V või M184I tekkest emtritsitabiin- ja PT asenduse K65R tekkest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel oli ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilus tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja sidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. K65R ja M184V/I mutatsioon püsivad tundlikud efavirensi suhtes. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni (TAMid), sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi asendust, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiilifumaraadi suhtes.

In vivo resistentsus (varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendid): 144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) varem retroviirusevastaseid ravimeid mittesaanud patsientidel, kellel efavirensit, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutati eraldi ravimitena (või efavirensit ja emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud kombinatsiooni (Truvada) 96. kuni 144. nädalani), viidi läbi genotüpiseerimine plasma HIV-1 isolaatidega kõigilt patsientidelt, kellel oli 144. nädalal tõendatud HIV RNA > 400 koopiat/ml või kes katkestasid enneaegselt uuringuravimi võtmise (vt lõik Kliiniline kogemus). 144. nädalal:

M184V/I mutatsioon tekkis 2-s 19-st (10,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi patsientidelt efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas ja 10-l 29-st (34,5%) analüüsitud isolaadist, mis saadi efavirensi + lamivudiini/sidovudiini rühmast (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdles emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühma lamivudiini/sidovudiini rühmaga kõigi uuringus osalejate hulgas).

Ükski analüüsitud viirus ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.

Genotüübiline resistentsus efavirensi suhtes (peamiselt K103N mutatsioon) tekkis viiruses, mis isoleeriti 13 patsiendil 19-st (68%) efavirensi – emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas ja viiruses, mis isoleeriti 21 patsiendil 29-st (72%) efavirensi + lamivudiini/sidovudiini rühmas. Resistentsuse mutatsiooni tekkimise kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Resistentsuse teke uuringus GS-01-934 144 nädala jooksul

 

 

Efavirens+

Efavirens+lamivudiin/si

 

emtritsitabiin+

 

dovudiin

 

tenofoviirdisoproksiilfu

 

(N= 243)

 

 

maraat

 

 

 

 

(N= 244)

 

 

Resistentsuse analüüs 144. nädalal

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegsed genotüübid

(100%)

(100%)

 

 

 

 

 

Efavirensi resistentsus1

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

18*

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

 

(7%)

 

 

 

 

 

M184V/I

(10,5%)

10*

(34,5%)

 

 

 

 

 

K65R

 

 

 

 

 

 

 

K70E

 

 

 

 

 

 

 

TAMid2

 

(7%)

*p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb efavirensi + emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühma efavirensi + lamivudiini/sidovudiini rühmaga kõigi patsientide seas.

1Muud efavirensi resistentsusmutatsioonid olid järgmised: A98G (n= 1), K103E (n= 1), V179D (n= 1) ja M230L (n= 1).

2Tümidiini analoogiga seostatud mutatsioonid olid D67N (n= 1) ja K70R (n= 1).

Uuringu GS-01-934 avatud jätkufaasis, kus patsiendid said Atripla’t tühja kõhuga, täheldati veel 3 resistentsuse juhtumit. Kõik 3 uuringus osalejat olid saanud fikseeritud annuses lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioonravimit (Combivir) ja efavirensi 144 nädalat ja olid seejärel üle viidud Atripla kasutamisele. Kahel kinnitust leidnud viroloogilise tagasilöögiga uuringus osalejal

tekkisid efavirensi toimel NNRTI resistentsusega seotud asendamised, sealhulgas K103N, V106V/I/M ja Y188Y/C pöördtranskriptaasi asendamised 240. nädalal (96 nädalat Atripla-ravi) ja 204. nädalal (60 nädalat Atripla-ravi). Kolmandal uuringus osalejal tekkisid olemasolevad NNRTI resistentsusega seotud asendamised efivarensi toimel ja M184V pöördtranskriptaasi resistentsusega seotud asendamine emtritsitabiini toimel Atripla jätkufaasi alguses ja viroloogiline ravivastus oli suboptimaalne ning tekkisid K65K/R, S68N ja K70K/E NRTI resistentsusega seotud

asendamised 180. nädalal (36 nädalat Atripla-ravi).

Lisainformatsiooni saamiseks nende ravimite in vivo resistentsuse kohta palun vt iga üksikkomponendi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

144-nädalases avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said varem retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1-infektsiooniga patsiendid kas üks kord päevas efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati või lamivudiini ja sidovudiini fikseeritud kombinatsiooni (Combivir) kaks korda päevas ja efavirensi üks kord päevas (palun vt Truvada ravimi omaduste kokkuvõte). Patsientidele, kes said ravi 144 nädala vältel kliinilise uuringu GS-01-934 kummaski ravirühmas, pakuti võimalust üle minna Atripla tühja kõhuga manustamise uuringu avatud jätkufaasi. On olemas andmed mõlema algse ravirühma 286 patsiendi kohta, kes läksid üle Atripla kasutamisele – 160 neist olid eelnevalt saanud efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati ning 126 olid eelnevalt saanud Combiviri ja efavirensi. Mõlema algse ravirühma patsientidel püsis pärast üleminekut Atriplale uuringu avatud jätkufaasis kõrge viroloogilise suppressiooni tase. Pärast 96-nädalast ravi

Atriplaga püsis HIV-1 RNA plasmakontsentratsioon tasemel < 50 koopiat/ml 82% patsientidest ning < 400 koopiat/ml 85% patsientidest (ravikavatsuse alusel teostatud analüüs (ITT), puudub = ebaefektiivsus).

Uuring AI266073 oli 48-nädalane avatud randomiseeritud kliiniline uuring HIV-infektsiooniga patsientidel, mis võrdles Atripla efektiivsust retroviirusevastase raviga, mis koosnes vähemalt kahest nukleosiid- või nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorist (NRTId) koos proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga; kuid siiski mitte raviskeem, mis oleks sisaldanud kõiki Atripla komponente (efavirens, emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat). Atripla’t manustati tühja kõhuga (vt lõik 4.2). Patsientidel ei olnud eelneva retroviirusevastase ravi ajal kunagi esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist, neil ei olnud teadaolevaid HIV-1 mutatsioone, mis põhjustavad resistentsust ükskõik millise Atripla’s sisalduva toimeaine suhtes ning neil oli enne uuringut viroloogiline supressioon püsinud vähemalt kolm kuud. Patsiendid läksid üle Atripla kasutamisele (N= 203) või jätkasid esialgset retroviirusevastast ravi (N= 97). 48-nädala andmed näitasid viroloogilise supressiooni kõrge taseme säilimist Atripla’le üle viidud patsientidel võrreldes esialgse raviskeemiga (vt tabel 4).

Tabel 4. 48-nädala efektiivsuse andmed uuringust AI266073, kus Atripla’t manustati kombineeritud retroviirusevastase ravi toimel viroloogilise supressiooni saavutanud patsientidele

 

Ravirühm

 

 

 

 

 

 

 

Esialgse

 

 

Atripla (N= 203)

raviskeemi

Erinevus Atripla ja esialgse

Tulemusnäitaja

jätkumine

raviskeemi vahel

n/N (%)

 

(N= 97)

(95% CI)

 

 

 

 

n/N (%)

 

 

patsiendid HIV-1 RNA tasemega < 50 koopiat/ml

 

 

 

 

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7...25,6%)

 

 

 

 

M= välja arvatud

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3...6,7%)

 

 

 

 

M= ebaefektiivsus

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0...9,3%)

 

 

 

 

Modifitseeritud

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3 (-8,3%...2.7%)

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

patsiendid HIV-1 RNA tasemega < 200 koopiat/ml

 

 

 

 

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2...2,2%)

 

 

 

 

M= välja arvatud

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4...4,2%)

 

 

 

 

M= ebaefektiivsus

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6...7,9%)

 

 

 

 

PVR (KM): Puhas viroloogiline ravivastus, hinnatuna Kaplan Meieri (KM) meetodil M: Puudub

Modifitseeritud LOCF: Uuringutulemuste hilisemal analüüsil (post-hoc) käsitleti ravi viroloogilist ebaõnnestumist või kõrvaltoime tõttu uuringu katkestamist kui ravi ebaõnnestumist; ülejäänud katkestamiste osas rakendati viimaste andmete edasikandmise meetodit (LOCF - Last Observation Carried Forward).

Kui kaht valimit analüüsiti eraldi, oli ravivastuse määr eelnevalt proteaasiinhibiitoritega ravitud patsientidel numbriliselt väiksem Atripla’le üle viidud patsientidel [PVR 92,4% versus 94,0% (tundlikkuse analüüsis) vastavalt Atripla ja varasema raviga jätkanud patsientidel; erinevus (95%CI) 1,6% (-10,0%, 6.7%). Eelnevalt NNRTI ravi saanud valimis oli ravivastus vastavalt 98,9% versus 97,4% vastavalt Atripla ja varasema raviga jätkanud patsientidel; erinevus (95%CI) 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Sarnast tendentsi täheldati, kui analüüsiti retrospektiivse kohortuuringu käigus ravi varem saanud patsiente, kellel esmalt oli HIV-1 RNA < 75 koopiat/ml (andmeid koguti rohkem kui 20 kuud, vt tabel 5).

Tabel 5. Puhta viroloogilise ravivastuse säilitamine (Kaplan Meier % (standardviga) [95%CI]) 48. nädalal ravi varem saanud patsientidel, kellel algne HIV-1 RNA tase oli < 75 koopiat/ml ja kelle ravim vahetati Atripla vastu eelnevat antiretroviraalset raviskeemi järgides (Kaiser Permanente patsientide andmebaas).

Atripla’le eelnenud

 

 

komponendid

Eelnev NNRTI--põhine raviskeem

Eelnev PI-põhine raviskeem

(N= 299)

(N= 104)

(N= 34)

 

 

 

98,9% (0,6%)

98,0% (1,4%)

93,4% (4,5%)

[96,8%, 99,7%]

[92,3%, 99,5%]

[76,2%, 98,3%]

 

 

 

Praegu puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed Atripla kasutamise kohta varem ravi mittesaanud või eelnevalt palju ravimeid saanud patsientidel. Puudub Atripla kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kellel puudub viroloogiline ravivastus esimese valiku retroviirusevastase raviskeemi kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

HIV ja HBV koinfektsiooniga patsiendid

Piiratud kliiniline kogemus HIV ja HBV koinfektsiooniga patsientidel osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamine retroviirusevastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log10 või 4 5 log10) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Atripla ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakokineetika uurimiseks HIV-infektsiooniga patsientidel kasutati nende toimeainete eraldi ravimvorme. Ühe Atripla õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe efavirensi 600 mg õhukese polümeerikattega tableti pluss ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli pluss ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga (ekvivalentne 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga) tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele uuringus GS-US-177-0105 (vt tabel 6).

Tabel 6. Uuringust GS-US-177-0105 saadud farmakokineetiliste andmete kokkuvõte

 

 

Efavirens

 

Emtritsitabiin

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

(n= 45)

 

 

(n= 45)

 

 

(n= 45)

 

 

 

 

GMR

 

 

GMR

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

GMR (%)

Parameetrid

Test

Referents

(90% CI)

Test

Referents

(90% CI)

Test

Referents

(90% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

2264,3

2308,6

98,79

2130,6

2384,4

88,84

325,1

352,9

91,46

(92,28,

(84,02,

(84,64,

(ng/ml)

(26,8)

(30,3)

(25,3)

(20,4)

(34,2)

(29,6)

105,76)

93,94)

98,83)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-viimane

125623,6

132795,7

95,84

10682,6

10874,4

97,98

1948,8

1969,0

99,29

(90,73,

(94,90,

(91,02,

(ng∙h/ml)

(25,7)

(27,0)

(18,1)

(14,9)

(32,9)

(32,8)

101,23)

101,16)

108,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUCin

146074,9

155518,6

95,87

10854,9

11054,3

97,96

2314,0

2319,4

100,45

(89,63,

(94,86,

(93,22,

(ng∙h/ml)

(33,1)

(34,6)

(17,9)

(14,9)

(29,2)

(30,3)

102,55)

101,16)

108,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

180,6

182,5

 

14,5

14,6

 

18,9

17,8

 

(h)

(45,3)

(38,3)

 

(53,8)

(47,8)

 

(20,8)

(22,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Test: ühe fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontableti võtmine tühja kõhuga.

Referents: 600 mg efavirensi tableti, 200 mg emtritsitabiini kapsli ja 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadi tableti ühekordne võtmine tühja kõhuga.

Testi- ja referentsväärtused on keskmised (% variatsioonikordaja) GMR: geomeetriline vähimruutude keskmine suhe, CI= usaldusvahemik

Imendumine

HIV-infektsiooniga patsientidel saavutati efavirensi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 5 tunniga ning tasakaalukontsentratsiooni seisund saabus 6...7 päeva jooksul. 35 patsiendil, kes said efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) 12,9 ± 3,7 μM (29%) [keskmine ± standardhälve (SD) (variatsioonikordaja (%CV))], tasakaalukontsentratsiooni seisundi Cmin oli 5,6 ± 3,2 μM (57%) ning AUC oli 184 ± 73 μM•h (40%).

Emtritsitabiin imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 1..2 tundi pärast annuse manustamist. Pärast emtritsitabiini korduvate annuste suukaudset manustamist 20 HIV-infektsiooniga patsiendile oli tasakaalukontsentratsiooni seisundi Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (keskmine ± SD) (39%CV), tasakaalukontsentratsiooni seisundi Cmin oli 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) ning AUC oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) 24-tunnise manustamisintervalli jooksul.

Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ühekordse 300 mg annuse suukaudset manustamist HIV-1-infektsiooniga patsientidele tühja kõhuga saabus tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon ühe tunni jooksul ning Cmax ja AUC (keskmine ± SD) (%CV) väärtused olid vastavalt 296 ± 90 ng/ml (30%) ja 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilfumaraadist tühja kõhuga patsientidel oli ligikaudu 25%.

Toidu mõju

Ei ole uuritud Atripla manustamist koos toiduga.

Efavirensi kapslite manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega suurenesid efavirensi keskmine AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 79% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega suurenesid tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja emtritsitabiini koos rasvarikka eine või kerge einega manustamise järgselt tenofoviiri keskmine AUC vastavalt 43,6% ja 40,5% ja Cmax 16% ja 13,5%; emtritsitabiini ekspositsioon ei muutunud.

Atripla’t soovitatakse manustada tühja kõhuga, sest toit võib suurendada efavirensi ekspositsiooni, mille tagajärjel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Arvatakse, et pärast Atripla manustamist tühja kõhuga on tenofoviiri ekspositsioon (AUC) umbes 30% madalam kui üksikkomponendi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel koos toiduga (vt lõik 5.1). Jaotumine

Efavirens seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 99%), peamiselt albumiiniga.

In vitro on emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja see ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini jaotusruumala umbes 1,4 l/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub emtritsitabiin laialdaselt kogu organismis. Keskmine plasma/vere kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 1,0 ja keskmine seemnevedeliku/plasma kontsentratsioonide suhe oli ligikaudu 4.0.

Tenofoviiri in vitro seonduvus inimese plasma- või seerumivalkudega on vastavalt < 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Pärast veenisisest manustamist oli tenofoviiri jaotusruumala umbes 800 ml/kg. Pärast suukaudset manustamist jaotub tenofoviir laialdaselt kogu organismis.

Biotransformatsioon

Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt CYP-süsteemi kaudu hüdroksüülitud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud näitavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on põhilised efavirensi metabolismis osalevad isosüümid ja et efavirens inhibeerib CYP isosüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning

inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isosüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib CYP3A4 ja CYP2B6, mis omakorda indutseerivad selle enda metabolismi, mis võib olla mõne patsiendi puhul kliiniliselt oluline. Tervetele vabatahtlikele korduvate 200...400 mg ööpäevaste annuste manustamisel 10 päeva jooksul kumuleerus ravim oodatust vähem (22...42%) ja terminaalne poolväärtusaeg lühenes 40...55 tunnini (üksikannuse poolväärtusaeg 52...76 tundi). Efavirens on indutseerinud ka UGT1A1. Raltegraviiri (UGT1A1 substraat) ekspositsioonid vähenevad efavirensi toimel (vt lõik 4.5, tabel 1). Kuigi in vitro andmed näitavad, et efavirens inhibeerib CYP2C9 ja CYP2C19, on olnud vastuolulisi andmeid nii nende ensüümide substraatide ekspositsioonide suurenemise kui ka vähenemise kohta nende manustamisel koos efavirensiga in vivo. Koosmanustamise summaarne toime ei ole selge.

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et tenofoviirdisoproksiilfumaraat ega tenofoviir ei ole CYP ensüümide substraadid. Emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Efavirensil on suhteliselt pikk terminaalne poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi (vt ka andmed ülalkirjeldatud bioekvivalentsuse uuringust) ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist 14...34%. Muutumatul kujul eritus uriiniga alla 1% annusest.

Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu

10 tundi. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min.

Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi. Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri kliirens on keskmiselt 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt

210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil.

Vanus

Eakatel patsientidel (vanus üle 65 eluaasta) ei ole efavirensi, emtritsitabiini või tenofoviiriga farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Sugu

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Piiratud andmetel on naistel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele.

Etniline kuuluvus

Piiratud andmetel on Aasia ja Vaikse ookeani regiooni patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele

Lapsed

Atripla’ga ei ole imikutel ja lastel alla 18 aastat farmakokineetika uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakokineetikat pärast eraldi preparaatide manustamist koos või Atripla’na ei ole uuritud neerukahjustuse ja HIV-infektsiooniga patsientidel.

Farmakokineetilised näitajad määrati pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse eraldi manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (> 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge häire; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas häire; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske häire).

Emtritsitabiini keskmine (% variatsioonikordaja) ekspositsioon suurenes väärtuselt 12 µg•h/ml (25%) normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) ja

34 µg•h/ml (6%) vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (% variatsioonikordaja) ekspositsioon suurenes väärtuselt 2185 ng•h/ml (12%) normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) ja 15985 ng•h/ml (45%) vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease - ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi ekspositsioon emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni

53 µg•h/ml (19%) ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42857 ng•h/ml (29%).

Neerukahjustusega patsientidel ei ole efavirensi farmakokineetikat uuritud. Ent kuna alla 1% efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, on neerukahjustuse mõju efavirensi ekspositsioonile tõenäoliselt minimaalne.

Atripla’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel peab muutma emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalli, mida ei saa teha kombinatsioontableti kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse ja HIV-infektsiooniga patsientidel ei ole Atripla farmakokineetikat uuritud. Kerge maksahaigusega patsientidel tuleb Atripla’t kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Atripla’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3) ja see ei ole soovitav mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Ühest üksikannuse uuringust selgus, et raske maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh-Turcotte klass C) pikenes poolväärtusaeg kaks korda, mis viitab ravimi palju suurema kuhjumise tõenäosusele. Mitme annusega uuring näitas, et kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh-Turcotte klass A), keda võrreldi kontrollrühmaga, puudus oluline mõju efavirensi farmakokineetilistele omadustele. Seni on veel ebapiisavalt andmeid, et otsustada, kas mõõdukas või raske maksakahjustus (Child-Pugh-Turcotte klass B või C) mõjutab efavirensi farmakokineetilisi omadusi.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita patsientidel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete patsientide ja HIV-infektsiooniga patsientide omale.

Maksakahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita patsientidele manustati tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ühekordne annus 300 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust korrigeerida.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Efavirens: farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud efavirensi kahjulikku toimet inimesele. Korduva doosi toksilisuse uuringutes leiti makaakidel, kellele manustati ≥ 1 aasta vältel efavirensi, millega saavutati u 2 korda suuremaid keskmisi AUC-väärtusi kui inimestele soovitatava annuse juures, biliaarset hüperplaasiat. Manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia lakkas. Rottidel täheldati biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi ≥ 1 aasta vältel, täheldati krampide teket annuste juures, kus AUC-väärtused olid 4...13 korda suuremad kui inimestele soovitatava annuse puhul.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei osutunud efavirens mutageenseks või klastogeenseks. Kartsinogeensuse uuringud näitasid maksa- ja kopsukasvajate suurenenud esinemissagedust emashiirtel, aga mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ja potentsiaalne kliiniline olulisus inimestel ei ole teada. Kartsinogeensuse uuringute tulemused olid isashiirtel ning isas- ja emasrottidel negatiivsed.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud näitasid loote resorptsiooni suurenenud esinemissagedust rottidel. Efavirensi saanud rottidel ja küülikutel loote väärarenguid ei täheldatud. Makaakidel, kellele manustati efavirensi annuseid, mille korral plasmakontsentratsioonid olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti aga 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe.

Emtritsitabiin: farmakoloogilise ohutuse, korduva doosi toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised konventsionaalsed uuringud emtritsitabiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat: farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduva doosi toksilisuse uuringutes, kus rottidele, koertele ja ahvidele manustati raviannustega sarnaseid või suuremaid annuseid, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes, ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud annuste juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud annuste juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid sooles toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD- testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete kasvajate juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Nende kasvajate teke on inimestel väga ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste elumusindeksit ja kaalu.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsioon: Genotoksilisuse ja korduva doosi toksilisuse uuringutes kuni ühekuulisel nende kahe koostisaine kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud toksikoloogilise toime suurenemist võrreldes toimeainete eraldi manustamise uuringutega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kroskarmelloosnaatrium

Hüproloos

Magneesiumstearaat (E572)

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Naatriumlarüülsulfaat

Õhuke polümeerikate

Must raudoksiid Punane raudoksiid Makrogool 3350 Polüvinüülalkohol Talk

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud lastekindla polüpropüleenkorgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmise suurusega pakendid: kartongkarp, milles 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1 pudelis) ja kartongkarp, milles 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelis, igas 30).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. detsember 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu