Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aubagio (teriflunomide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA31

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAubagio
ATC koodL04AA31
Toimeaineteriflunomide
TootjaSanofi-aventis Groupe  

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AUBAGIO 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi (teriflunomidum).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Iga tablett sisaldab 72 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helesinised kuni pastellsinised viisnurksed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „14” ja teisele küljele ettevõtte logo.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

AUBAGIO on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanud patsientidel (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt. lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Annustamine

AUBAGIO soovitatav annus on 14 mg üks kord ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Eakad

AUBAGIO’t tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi.

Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei uuritud. Teriflunomiid on sellele populatsioonile vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Teriflunomiid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed

AUBAGIO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 10…18 aastat ei ole veel kindlaks tehtud. Teriflunomiidi kasutamine hulgiskleroosi raviks lastel alates sünnist kuni 10 aasta vanuseni ei ole asjakohane.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb vähese veega tervelt alla neelata. AUBAGIO’t võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C).

Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kui teriflunomiidi tase vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Rasedus tuleb enne ravi alustamist välistada (vt lõik 4.6).

Imetavad naised (vt lõik 4.6).

Raske immuunpuudulikkusega, nt AIDS-iga patsiendid

Oluliselt kahjustatud luuüditalitlusega või olulise aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Monitoorimine

Enne ravi

Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmist (vt lõik 4.4):

vererõhk;

alaniini aminotransferaas (ALAT/SGPT);

täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal

Teriflunomiidiga ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida järgmist:

vererõhk;

alaniini aminotransferaas (ALAT/SGPT);

täielik hemogramm tuleb teha ravi ajal tekkivate nähtude ja sümptomite põhjal (nt infektsioonid).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur

Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita kulub keskmiselt 8 kuud, et saavutada kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eliminatsioon kesta kuni 2 aastat. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri saab kasutada mistahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (protseduuri üksikasju vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Toimed maksale

Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Tõus ilmnes enamasti esimesel 6 ravikuul.

Maksaensüüme tuleb hinnata enne ravi alustamist teriflunomiidiga, esimesel 6 ravikuul iga kahe nädala järel ja seejärel iga 8 nädala järel või kui see on näidustatud kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nt selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia, ikterus ja/või tume uriin. ALAT (SGPT) tõusu korral 2…3 korda üle normväärtuse ülapiiri (upper limit of normal ULN) on vajalik iganädalane monitooring. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb ravi teriflunomiidiga lõpetada; kaaluge ravi lõpetamist teriflunomiidiga, kui maksaensüümide tõus rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülapiiri on leidnud kinnitust. Eelneva maksakahjustusega patsientidel võib olla suurem risk maksaensüümide tõusuks ravi ajal teriflunomiidiga ja neil peab hoolikalt jälgima maksahaiguse sümptomeid.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad alkoholi suurtes kogustes.

Teriflunomiid seondub suurel määral valkudega ja seondumine sõltub albumiini kontsentratsioonist, mistõttu on ootuspärane vaba teriflunomiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas hüpoproteineemiaga patsientidel, nt nefrootilise sündroomi korral. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk

Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel perioodiliselt. Enne ravi ja ravi ajal teriflunomiidiga peab kõrgenenud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine teriflunomiidiga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud teriflunomiidiga seoses raskete infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). AUBAGIO immunomoduleeriva toime tõttu tuleb siiski kaaluda ravi lõpetamist AUBAGIO’ga, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet.

AUBAGIO’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda juhised teatada arstile infektsioonisümptomitest. Aktiivse ägeda või kroonilise infektsiooniga patsiendid ei tohi alustada ravi AUBAGIO’ga enne infektsiooni(de) paranemist.

AUBAGIO ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest tuberkuloosi sõeluuringuid kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt läbi ei viidud. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb nõuetekohaselt ravida enne ravi alustamist AUBAGIO’ga.

Hingamisteede reaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest seoses teriflunomiidiga ning olemasoleva interstitsiaalse kopsuhaiguse süvenemisest seoses leflunomiidiga, mis on teriflunomiidi lähteaine. Risk on suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus ravi ajal leflunomiidiga.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib tekkida igal ajal ravi vältel ning avalduda kliiniliselt erinevalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Esmaselt tekkivad respiratoorsed sümptomid nagu püsiv köha ja düspnoe võivad olla põhjuseks ravi katkestamisele ja asjakohaseks täiendavaks uurimiseks. Kui on vajalik ravi katkestamine, tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Hematoloogilised toimed

Täheldati vere valgeliblede arvu keskmist langust vähem kui 15% lähteväärtusest (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist AUBAGIO’ga olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga ning ravi ajal AUBAGIO’ga peab täielikku hemogrammi kontrollima kui see on näidustatud kliiniliste sümptomite ja nähtude alusel (nt infektsioonid).

Eelneva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurem oht hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete tekkimisel tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt ülal) teriflunomiidi taseme vähendamiseks vereplasmas.

Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, k.a pantsütopeenia tekkel tuleb ravi AUBAGIO’ga ja mistahes muu müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest nahareaktsioonijuhtudest (k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs).

Teriflunomiidi lähteaine, leflunomiidiga ravitud patsientidel on väga harva teatatud ka eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioonist (ingl Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Haavandilise stomatiidi korral tuleb teriflunomiidi manustamine katkestada. Kui täheldatakse naha- ja/või limaskestareaktsioone, millega seoses tekib raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi- Johnsoni sündroom või toksiline epidermolüüs – Lyelli sündroom) kahtlus, tuleb ravi teriflunomiidiga ja mistahes muu võimalikult seotud ravi lõpetada ja viivitamatult alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Sellistel juhtudel ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Perifeerne neuropaatia

AUBAGIO’ga ravitavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsientidest paranes pärast ravi lõpetamist AUBAGIO’ga. Lõplik tulemus varieerus siiski suuresti, st mõnel patsiendil neuropaatia taandus ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui AUBAGIO’ga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, kaaluge ravi lõpetamist AUBAGIO’ga ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist.

Vaktsineerimine

Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et vaktsineerimised inaktiveeritud uusantigeeniga (neoantigeen; esmane vaktsineerimine) või meenutusantigeeniga (recall-antigeen; kordusvaktsineerimine) on ravi ajal AUBAGIO’ga efektiivsed ja ohutud. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisega kaasneb infektsioonioht ning seetõttu peab seda vältima.

Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine, mistõttu ei soovitata teriflunomiidi ja leflunomiidi koosmanustamist.

Koosmanustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samaaegselt beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist, võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimkombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud.

Üleminek ravile või ravilt AUBAGIO’ga

Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga ei ole ooteaeg vajalik, alustades ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaati või alustades ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga pärast teriflunomiidi.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda mõlemat ravimit ja avalduda immunoloogilised koostoimed ravi alustamisel AUBAGIO’ga kuni 2…3 kuud pärast ravi lõpetamist natalizumabiga. Seetõttu peab olema ettevaatlik, minnes üle ravilt natalizumabiga ravile AUBAGIO’ga.

Fingolimodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimodiga vajalik 6-nädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1…2-kuuline periood lümfotsüütide normaalse arvu taastumiseks.

Alustades sel perioodil ravi AUBAGIO’ga on tulemuseks mõlema ravimi samaaegne süsteemne saadavus. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Pärast korduvat manustamist annuses 14 mg hulgiskleroosiga patsientidele oli mediaanne t1/2z ligikaudu 19 päeva. Kui otsustatakse ravi AUBAGIO’ga lõpetada, on teise ravimiga 5-kordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see pikem olla) ravi alustamise tulemuseks samaaegne süsteemne saadavus AUBAGIO’ga. See võib võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Laktoos

AUBAGIO tabletid sisaldavad laktoosi, mistõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga

Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad.

Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähiresistentse proteiini (BCRP) koosmanustamine teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) langes teriflunomiidi süsteemne saadavus ligikaudu 40%. Rifampitsiini ja muid teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatlikult.

Kolestüramiin või aktiivsüsi

Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud elimineerimise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja olulise languseni vereplasmas. Mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega

Teriflunomiidi toime CYP2C8 substraadile, repagliniidile

Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid repagliniidi keskmine Cmax ja AUC (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), mis viitab, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimieid, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni ravi ajal teriflunomiidiga.

Teriflunomiidi toime suukaudsetele rasestumisvastastele ravimitele; 0,03 mg etinüülestradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli

Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid etinüülestradiooli keskmine Cmax ja AUC0–24 (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli Cmax ja AUC0–24 (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi see teriflunomiidi koostoime ei mõjuta eeldatavasti suukaudsete rasestumisvastaste ravimite efektiivsust, tuleb pöörata tähelepanu teriflunomiidiga samaaegselt kasutatavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimite valikule või annuse kohandamisele.

Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile, kofeiinile

Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine Cmax ja AUC vastavalt 18% ja 55%, mis viitab, et teriflunomiid võib olla CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kasutades CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin) ravi ajal teriflunomiidiga, sest nende ravimite efektiivsus võib väheneda.

Teriflunomiidi toime varfariinile

Teriflunomiidi korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis viitab, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi koosmanustamisel varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio INR)

maksimaalse väärtuse langust 25%, võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikas kontroll ja jälgimine.

Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele

Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid tsefakloori keskmine Cmax ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu tuleb teriflunomiidi koosmanustamisel OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga olla ettevaatlik.

Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/3) substraatidele:

Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt tõusid rosuvastatiini keskmine Cmax ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini süsteemse saadavuse suurenemisel vereplasmas ei olnud siiski nähtavat mõju HMG-CoA-reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi koosmanustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50%. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Co- reduktaasi inhibiitorite substraatide (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin) ning teriflunomiidi koosmanustamisel tuleb samuti olla ettevaatlik. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimite ülemäärase ülemäärase süsteemse saadavuse sümptomite suhtes ja kaaluda nende ravimite annuse vähendamist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel

Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse madalaks (vt lõik 5.3).

Rasedus

Andmed teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal kasutatuna võib teriflunomiid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Teriflunomiid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda, niikaua kui teriflunomiidi tase vereplasmas on üle 0,02 mg/l, kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Selle perioodi jooksul peavad naised mistahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga.

Patsiente tuleb teavitada, et menstruatsiooni hilinemisel või raseduse kahtluse korral mistahes muul põhjusel, peavad nad otsekohe teavitama oma arsti, et teha rasedustest ja positiivse tulemuse korral peavad arst ja patsient arutama ohtu rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni kiire langetamine veres järgnevalt kirjeldatud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele.

Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, et saavutada kiiremini kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi tase vereplasmas püsida üle 0,02 mg/l keskmiselt 8 kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l kesta kuni 2 aastat. Seetõttu tuleb teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas mõõta enne, kui naispatsient üritab rasestuda. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla

0,02 mg/l, tuleb seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemal määramiskorral on kontsentratsioonid vereplasmas alla 0,02 mg/l, ei ole oht lootele ootuspärane.

Lisaküsimuste tekkimisel proovide analüüsimise kohta pöörduge palun müügiloa hoidja või tema kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur

Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga

manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas osutub talumatuks;

alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast emba-kumba kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri on siiski nõutav kontsentratsiooni langus vereplasmas alla 0,02 mg/l, mõõdetuna 2 eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga ning pooleteise kuu pikkune ooteaeg enne viljastumist pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset mõõtmist vereplasmas.

Nii kolestüramiin kui aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole garanteeritud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud teriflunomiidi eritumist rinnapiimaga. Seetõttu ei tohi imetavatele naistele teriflunomiidi manustada.

Fertiilsus

Loomkatsed pole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet ei meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

AUBAGIO’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kõrvaltoimete, nt pööritustunde tekkimisel, millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul, võib väheneda patsiendi võime kontsentreeruda ja asjakohaselt reageerida. Sellistel juhtudel peavad patsiendid vältima autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teriflunomiidi manustati kokku 2267 patsiendile (1155 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja

1112 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas mediaanse kestusega ligikaudu 672 päeva neljas platseebokontrolliga uuringus (1045 patsiendile teriflunomiidi 7 mg ja 1002 patsiendile teriflunomiidi 14 mg) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti mõlemast teriflunomiidi ravirühmas) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi (RSM) raviks.

Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriiti või psoriaatrilist artriiti põdevatel patsientidel võib olla oluline teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Platseebokontrolliga ühendanalüüs hõlmas 2047 patsienti ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga, keda raviti teriflunomiidiga, manustatuna üks kord ööpäevas. Selles ohutuspopulatsioonis olid teriflunomiidiga ravitud patsientide sagedaseimad kõrvaltoimed järgmised: peavalu, diarröa, ALAT tõus, iiveldus ja alopeetsia. Üldjuhul olid peavalu, diarröa, iiveldus ja alopeetsia kerge kuni keskmise raskusega, mööduvad ja viisid harva ravi katkestamiseni.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevalt on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati AUBAGIO platseebokontrolliga uuringutes teriflunomiidi annustega 7 mg või 14 mg ≥1% sagedamini kui platseeboga. Sagedused on kokkuleppeliselt määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga

Teadmata

klass

 

 

 

 

harv

 

Infektsioonid ja

 

Gripp

 

 

 

Rasked

infestatsioonid

 

Ülemiste

 

 

 

infektsioonid

(vt lõik 4.4)

 

hingamisteede

 

 

 

k.a sepsisa

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

 

Kuseteede

 

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

 

Bronhiit

 

 

 

 

 

 

Sinusiit

 

 

 

 

 

 

Farüngiit

 

 

 

 

 

 

Tsüstiit

 

 

 

 

 

 

Viiruslik

 

 

 

 

 

 

gastroenteriit

 

 

 

 

 

 

Suulimaskesta

 

 

 

 

 

 

herpes

 

 

 

 

 

 

Hambainfektsioon

 

 

 

 

 

 

Larüngiit

 

 

 

 

 

 

Tinea pedis

 

 

 

 

Vere ja

 

Neutropeenia (vt

Kerge

 

 

 

lümfisüsteemi

 

lõik 4.4)

trombotsütopeenia

 

 

 

häired

 

Aneemia

(trombotsüüdid

 

 

 

 

 

 

<100x109/l)

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

Kerged

 

 

 

Ülitundlikkus-

häired

 

allergilised

 

 

 

reaktsioonid

 

 

reaktsioonid

 

 

 

(vahetud või

 

 

 

 

 

 

hilised), k.a

 

 

 

 

 

 

anafülaksia ja

 

 

 

 

 

 

angioödeem

Psühhiaatrilised

 

Ärevus

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

Paresteesia

Hüperesteesia

 

 

 

häired

 

Ishias

Neuralgia

 

 

 

 

 

Karpaaltunneli

Perifeerne

 

 

 

 

 

sündroom

neuropaatia

 

 

 

Südame häired

 

Palpitatsioonid

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon (vt

 

 

 

 

häired

 

lõik 4.4)

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

 

 

Interstitsiaalne

rindkere ja

 

 

 

 

 

kopsuhaigus

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus

Valu ülakõhus

 

 

 

Pankreatiit

häired

Iiveldus

Oksendamine

 

 

 

Stomatiit

 

 

Hambavalu

 

 

 

 

Maksa ja

Alaniini

Gammaglutamüül

 

 

 

 

sapiteede häired

amino-

transferaasi

 

 

 

 

 

transferaasi

aktiivsuse (GGT)

 

 

 

 

 

(ALAT)

tõus (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

aktiivsuse

Aspartaadi

 

 

 

 

 

tõus (vt lõik

aminotransferaasi

 

 

 

 

 

4.4)

aktiivsuse tõus (vt

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga

Teadmata

klass

 

 

 

 

harv

 

Naha ja

Alopeetsia

Lööve

 

 

 

Rasked naha-

nahaaluskoe

 

Akne

 

 

 

reaktsioonida

kahjustused

 

 

 

 

 

Küünte

 

 

 

 

 

 

kahjustused

Lihas-skeleti ja

 

Lihas-skeleti valu

 

 

 

 

sidekoe

 

Müalgia

 

 

 

 

kahjustused

 

Artralgia

 

 

 

 

Neerude ja

 

Pollakisuuria

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Menorraagia

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

Valu

 

 

 

Asteenia

manustamiskoha

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

Kaalulangus

 

 

 

 

 

 

Neutrofiilide arvu

 

 

 

 

 

 

langus (vt lõik

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

 

 

 

Leukotsüütide

 

 

 

 

 

 

arvu langus (vt

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

 

 

 

 

 

 

Kreatiini

 

 

 

 

 

 

fosfokinaasi

 

 

 

 

 

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Posttraumaatiline

 

 

 

mürgistus ja

 

 

valu

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

a: vt üksikasjaliku

kirjelduse alalõiku

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alopeetsia

Alopeetsiast teatati kui juuste hõrenemisest, juuste tiheduse langusest või juuste väljalangemisest, koos juuste tekstuuri muutusega või ilma 13,9% patsientidest, keda raviti 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1% patsientidega, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (täielikust juuste väljalangemisest ei teatatud); need tekkisid sagedamini esimese 6 kuu jooksul ning taandusid 121 patsiendil 139-st (87,1%), keda raviti teriflunomiidiga annuses 14 mg. Alopeetsia tõttu katkestati ravi 1,3% teriflunomiidi 14 mg annuse rühmas, võrreldes 0,1% platseeborühmas.

Toimed maksale

Platseebokontrollitud uuringutes täheldati järgmist:

ALAT tõus (laboriandmete põhjal), võrreldes algväärtusega platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis

 

platseebo

14 mg teriflunomiid

 

(N = 997)

(N = 1002)

>3 ULN

66/994 (6,6%)

80/999 (8,0%)

>5 ULN

37/994 (3,7%)

31/999 (3,1%)

>10 ULN

16/994 (1,6%)

9/999 (0,9%)

>20 ULN

4/994 (0,4%)

3/999 (0,3%)

ALAT >3 ULN ja TBILI >2 ULN

5/994 (0,5%)

3/999 (0,3%)

Transaminaaside aktiivsuse kerget tõusu (ALAT väiksem kui 3-kordne normväärtuse ülapiir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini. Tõus üle 3-kordse ULN-i jaotus ravirühmade vahelt võrdselt. Transaminaaside aktiivsus tõusis enamasti esimesel 6 ravikuul ja olid pöörduv pärast ravi lõppu. Taastusmisaeg varieerus kuudest aastateni.

Toimed vererõhule

Platseebokontrolliga uuringutes täheldati järgmist:

-süstoolne vererõhk oli >140 mm Hg 19,9% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 15,5% platseebot saanud patsientidest;

-süstoolne vererõhk oli >160 mm Hg 3,8% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 2,0% platseebot saanud patsientidest;

-diastoolne vererõhk oli >90 mm Hg 21,4% patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg/ööpäevas, võrreldes 13,6% platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide sagenemist 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidel (2,7%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (2,2%). Tõsised oportunistlikud infektsioonid tekkisid 0,2% mõlemas rühmas. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest infektsioonidest, k.a sepsis, mis mõnikord lõppes surmaga.

Hematoloogilised toimed

AUBAGIO platseebokontrolliga uuringutes täheldati vere valgeliblede arvu keskmist langust (<15% lähteväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu langus; mõnedel patsientidel oli langus suurem). Vererakkude arvu keskmine langus lähteväärtusega võrreldes tekkis esimese 6 nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid madalamal tasemel (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide arvule (<2%) ja trombotsüütide arvule (<10%) oli vähem väljendunud.

Perifeerne neuropaatia

Platseebokontrolliga uuringutes teatati perifeersest neuropaatiast, k.a polüneuropaatia ja mononeuropaatia (nt karpaalkanali sündroom) teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes oli närvide juhtivuse uuringuga kinnitatud perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) 14 mg teriflunomiidi puhul, võrreldes 0,4% (4 patsienti 898-st) platseebo puhul. Ravi lõpetati viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil teriflunomiidi 14 mg rühmas. Neist 4 patsiendil teatati paranemisest pärast ravi katkestamist.

Healoomulised, pahaloomulised ja täpsustamata neoplasmad (k.a tsüstid ja polüübid)

Kliiniliste uuringute põhjal pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teriflunomiidiga ilmselt ei suurene. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb mõnede teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega (klassiefekt).

Rasked nahareaktsioonid

Pärast teriflunomiidi turuletulekut on teatatud rasketest nahareaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg päevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Ravi

Üleannustamise või mürgistuse korral on soovitatav kiirendada puhastumist kolestüramiini või aktiivsöega. Soovituslik eliminatsiooniprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui seda hästi ei taluta, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Alternatiivselt, kui kolestüramiin ei ole saadaval, võib kasutada 50 g aktiivsütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks, kui see taluvusprobleemide tõttu vajalik on, ei pea kolestüramiini või aktiivsütt manustama järjestikustel päevadel (vt lõik 5.2).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid; ATC kood: L04AA31.

Toimemehhanism

Teriflunomiid on põletikuvastase toimega immuunmoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja taaspöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi (DHO-DH), mida on vaja pürimidiini de novo sünteesiks. Selle tulemusena vähendab teriflunomiid jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi täpset toimemehhanismi hulgiskleroosile veel täielikult ei mõisteta, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu langus.

Farmakodünaamilised toimed

Immuunsüsteem

Toimed immuunrakkude arvule veres. Platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord päevas vähesel määral lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 x 109/l, mis ilmnes esimesel 3 ravikuul ning seejärel tase püsis ravi lõpuni.

QT-intervalli pikendamise potentsiaal

Platseebokontrolliga QT-uuringus tervete uuritavatega ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks platseeboga võrreldes: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms.

Toime neerude tubulaarfunktsioonile

Platseebokontrolliga uuringutes täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmist langust 20%...30%, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Seerumi fosforisisalduse keskmine langus teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10%, võrreldes platseeboga. Neid toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise tõusuga neerudes, mitte glomerulaarfunktsiooni muutustega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

AUBAGIO efektiivsust tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus, nn TEMSO- ja TOWER- uuringutes, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna annuses 7 mg ja 14 mg üks kord päevas RMS- iga patsientidele.

TEMSO-uuringusse randomiseeriti kokku 1088 RMS-iga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonald’i kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste

ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4 ning 36,2% patsientidest oli gadoliiniumiga esiletulevad kahjustused uuringu alguses. Mediaanne EDSS-skoor uuringu alguses oli 2,50; 249 patsiendi (22,9%) EDSS- skoori lähteväärtus oli >3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei saanud haigust modifitseerivat ravi 2 uuringueelsel aastal. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

TOWER-uuringusse randomiseeriti kokku 1169 RMS-iga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi randomiseerimist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonald’i kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega

või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (0,8%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta andmed puuduvad. Mediaanne EDSS-skoor uuringu alguses oli 2,50. 298 patsiendi (25,5%) EDSS skoor uuringu alguses oli >3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei saanud haigust modifitseerivat ravi 2 uuringueelsel aastal. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1 . Peamised tulemused 14 mg annuse korral ravikavatsuslikus populatsioonis

 

TEMSO-uuring

TOWER-uuring

 

Teriflunomiid

Platseebo

Teriflunomiid

Platsebo

 

14 mg

14 mg

 

 

 

N

Kliiniline tulemus

 

 

 

 

Ägenemiste sagedus

0,37

0,54

0,32

0,50

aasta kohta

 

 

-0,18 (-0,27; -0,09)

Riski erinevus (CI95%)

-0,17 (-0,26; -0,08)

Ägenemiseta patsiendid

56,5%

45,6%

57,1%

46,8%

108. nädalal

 

 

0,63 (0,50; 0,79)

Riskide suhe (CI95%)

0,72 (0,58; 0,89)

Puude püsiv

 

 

 

 

progresseerumine 3 kuud

20,2%

27,3%

15,8%

19,7%

108. nädalal

 

 

0,68 (0,47; 1,00)

Riskide suhe (CI95%)

0,70 (0,51; 0,97)

puude püsiv

 

 

 

 

progresseerumine 6 kuud

13,8%

18,7%

11,7%

11,9%

108. nädalal

 

 

 

 

Riskide suhe (CI95%)

0,75 (0,50; 1,11)

0,84 (0,53; 1,33)

MRT tulemusnäitajad

 

 

 

 

Haiguskoormuse muutus

0,72

2,21

 

 

108. nädalal(1)

 

 

Muutus platseebo

67%

 

 

 

suhtes

 

 

 

 

 

 

 

Gadoliiniumiga

 

 

 

 

esiletulevate kahjustuste

0,38

1,18

Ei mõõdetud

keskmine arv 108.

 

 

 

 

 

 

nädalal

 

 

 

 

Muutus platseebo

-0.80 (-1.20, -0.39)

 

 

suhtes (CI95%)

 

 

 

 

 

 

Eraldiseisvate aktiivsete

0,75

2,46

 

 

kahjustuste arv

 

 

 

 

 

 

 

TEMSO-uuring

TOWER-uuring

 

Teriflunomiid

Platseebo

Teriflunomiid

Platsebo

 

14 mg

14 mg

 

 

 

N

skaneeringu kohta

 

 

 

 

Muutus platseebo

69% (59%; 77%)

 

 

suhtes (CI95%)

 

 

 

 

 

 

**** p<0,0001; *** p<0,001; ** p<0,01; * p<0,05, võrreldes platseeboga

 

(1) haiguskoormus – kahjustuse (T2 ja T1 hüpodensne) kogumaht milliliitris

 

Efektiivsus haiguse kõrge aktiivsusega patsientidel

Haiguse kõrge aktiivusega patsientide alarühmas (n=127) TEMSO-uuringus täheldati samalaadset ravitoimet ägenemiste ja 3-kuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse kõrge aktiivsus oli uuringuplaanis määratletud kui 2 või enam ägenemist ühe aasta vältel koos ühe või enama gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. TOWER-uuringus sarnast alarühmaanalüüsi ei tehtud, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud.

Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel puudus ravivastus täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt 1-aastane ravi) , oli vähemalt 1 ägenemine ravi foonil eelneval aastal ja vähemalt 9 T2 hüpodensset kahjustust aju MRT-uuringus või vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev kahjustus ning patsientide kohta, kelle ägenemiste sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes, võrreldes kahe varasema aastaga.

TOPIC oli topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring, milles hinnati teriflunomiidi annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas kuni 108 nädalat esimese kliinilise demüeliniseerumisjuhuga patsientidel (keskmine vanus 32,1 aastat). Esmane tulemusnäitaja oli aeg teise kliinilise episoodi tekkeni (taasteke). Kokku 618 patsienti (naisi 67,8% ja mehi 32,2%) jagati juhuvalikuna saama ravi teriflunomiidiga annuses 7 mg (n=205) või 14 mg (n=216) või platseebot (n=197). Teise kliinilise episoodi risk 2 aasta vältel oli platseeborühmas 35,9% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 24,0% (riskide suhe: 0,57; 95% usaldusvahemik: 0,38...0,87, p=0,0087). TOPIC-uuringu tulemused kinnitasid teriflunomiidi efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravis (sh varajane ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos koos demüeliniseerumise esimeste nähtude ja MRT-uuringul tuvastatud kahjustuste levikuga ajas ja ruumis).

Teriflunomiidi efektiivsust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324 randomiseeritud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine, sõltuvalt sellest, kumb enne juhtus). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), efektiivsuse puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), efektiivsuse puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded protokollist (1%). Teriflunomiid ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplan-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli terflunomiidi 14 mg rühmas 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p=0,595).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada AUBAGIO’ga läbi viidud uuringute tulemused hulgiskleroosiga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Praeguse seisuga puuduvad kliinilised andmed teriflunomiidi kasutamise efektiivsuse ja ohutuse kohta 0…18-aastastel lastel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamise mediaanaeg on 1…4 tundi pärast kõrge biosaadavusega (ligikaudu 100%) teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist.

Toidul pole teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste ennustatavate farmakokineetiliste parameetrite järgi saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuuga)) ja hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34- kordne.

Jaotumine

Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalguga (>99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati ulatuslikku jaotumist elundites.

Biotransformatsioon

Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainuke vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüleerumist ja konjugatsiooni sulfaadiga.

Eritumine

Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatul kujul ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. 21 päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest roojaga (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiiret eliminatsiooniprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Teriflunomiidi tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsiooni farmakokineetika mudelit kasutades tehtud farmakokineetiliste parameetrite individuaalsete ennustuste põhjal oli t1/2 mediaan pärast korduvaid 14 mg annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogu kliirens 30,5 ml/h.

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur kolestüramiini ja aktiivsöega

Teriflunomiidi eliminatsiooni vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, eeldatavalt tagasiimendumisprotsesside häirimise teel sooles. 11-päevase teriflunomiidi eliminatsiooni kiirendamise protseduuri ajal (kas 8 g kolestüramiini kolm korda päevas, 4 g kolestüramiini kolm korda päevas või 50 g aktiivsütt kaks korda päevas pärast teriflunomiidiga ravi lõpetamist) mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioonid on näidanud, et need raviskeemid olid teriflunomiidi elimineerimise kiirendamisel tõhusad, langetades teriflunomiidi kontsentratsioonide vereplasmas üle 98%; kolestüramiin langetas kontsentratsioone aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda päevas, vähenes teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik 3 eliminatsiooniprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimtaluvusest. Kui 8 g kolestüramiini kolm korda päevas hästi ei taluta, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda päevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni pole vaja kiiresti langetada, ei pea 11 päeva olema järjestikused).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemne saadavus suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7 kuni 14 mg annusega proportsionaalselt.

Eri patsiendirühmade omadused

Sugu, eakad, lapsed

Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini ja bilirubiini tasemed. Nende tegurite mõju on siiski piiratud ( 31%).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ootuspärane.Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerupuudulikkus

Raske neerupuudulikkus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei annuse kohandamine kerge, mõõduka ega raske neerupuudulikkusega patsientidel ootuspärane.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteem, suuõõs/ seedetrakt, reproduktiivsüsteem ja pankreas. Leiti ka tõendeid oksüdatiivsest mõjust erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja mõju immuunsüsteemile, k.a leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid, olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemile. Enamik mõjudest peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogilisele toimele ja seega toksilisusele tundlikumad kui inimesed. Seetõttu tekkisid loomadel toksilised toimed inimesele terapeutiliste või väiksemate tasemete juures.

Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo.

Rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kantserogeensusest.

Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest meesreproduktiivelunditele, k.a spermatosoidide arvu vähenemine. Isasrottide, kellele manustati enne ravimata emasrottidega paaritumist teriflunomiidi, poegadel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävatel annustel embrüotoksiline ja teratogeenne. Kõrvaltoimeid poegadel täheldati ka siis, kui teriflunomiidi manustati rasedatele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Teriflunomiidiga ravi meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse madalaks. Naiste plasma kokkupuude ravitud patsiendi sperma kaudu on hinnanguliselt 100 korda madalam kui plasma kokkupuude pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat maisitärklis mikrokristalliline tselluloos

naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) hüdroksüpropüültselluloos magneesiumstearaat

Tableti kate hüpromelloos titaandioksiid (E171) talk

makrogool 8000

indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiinium blistrid, mis on ümbrises (14 ja 28 õhukese polümeerikattega tabletti) ja pakendatud pappkarpidesse, mis sisaldavad 14, 28, 84 (3 ümbrist 28 tabletiga) ja 98 (7 ümbrist 14 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti.

Iga ümbris on asetatud kaitsekesta.

Alumiinium-alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid pappkarpides, mis sisaldavad 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu