Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avonex (interferon beta-1a) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusAvonex
ATC koodL03AB07
Toimeaineinterferon beta-1a
TootjaBiogen Idec Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks BIO-SET viaal sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni (interferonum beta-1a).

Lahustiga (süstevesi) lahustamise järel sisaldab viaal 1,0 ml lahust. Beeta-1a interferooni kontsentratsioon on 30 mikrogrammi/ml.

Kasutades Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelist interferooni standardit, sisaldab 30 mikrogrammi AVONEX’i antiviraalset aktiivsust 6 miljonit TÜ. Aktiivsus teiste standardite suhtes ei ole teada.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Viaal sisaldab valget kuni valkjat paakunud pulbrit.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

AVONEX on näidustatud

Patsientide raviks, kellel on diagnoositud retsidiveeruv sclerosis multiplex (SM). Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga (retsidiivid) eelneva kolme aasta vältel ilma haiguse pideva progresseerumiseta retsidiivide vaheaegadel; AVONEX aeglustab puude süvenemist ja vähendab retsidiivide sagedust.

Patsientide raviks, kellel esineb aktiivse põletikulise protsessiga üksik demüeliniseeriv episood, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ja kui patsiendil on suur risk kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i kujunemiseks (vt lõik 5.1).

AVONEX-ravi tuleb progresseeruva SMi kujunemisel katkestada.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada SMi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud: Soovitatav annus retsidiveeruva SMi raviks on 30 mikrogrammi (1 ml lahust), mida manustatakse intramuskulaarse (IM) süstena üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Suurema annuse

(60 mikrogrammi) manustamine üks kord nädalas ei paranda ravitulemusi.

Tiitrimine: Selleks, et aidata patsientidel vähendada gripilaadsete sümptomite esinemist ja raskusastet (vt lõik 4.8), võib ravi alguses teha tiitrimise. BIO-SET’i või süstliga tiitrimisel alustatakse ravi 1/4 annusega, mida suurendatakse samaväärsete annustega üks kord nädalas, jõudes täisannuseni

(30 mikrogrammi/nädalas) neljandaks nädalaks.

Alternatiivse tiitrimise graafiku puhul alustatakse ravi ligikaudu 1/2 AVONEX’i annusega üks kord nädalas enne täisannusele üleminekut. Piisava efektiivsuse saavutamiseks tuleb jõuda annuseni

30 mikrogrammi üks kord nädalas ja jääda sellele pärast esialgset tiitrimisperioodi pidama.

Enne süstimist ja 24 tunni jooksul pärast iga süsti soovitatakse kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada AVONEX’i manustamisega seotud gripilaadseid sümptomeid. Nimetatud sümptomid esinevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Lapsed: AVONEX’i ohutus ja efektiivsus noorukitel vanuses 12 kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

AVONEX’i ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Kliinilistes uuringutes pole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest. Kui aga arvestada, kuidas toimeaine organismist eritub, puudub teoreetiline põhjus eakatel annuseid muuta.

Manustamisviis

Lihasesisese süste kohta tuleb igal nädalal muuta (vt lõik 5.3).

Arstid võivad 25 mm 25G süstlanõela määrata patsientidele, kellele see on vajalik ja sobib ravimi lihasesiseseks manustamiseks.

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peaks ravi kestma. Patsiente tuleb kliiniliselt hinnata kaks aastat kestnud ravi järel ja pikaaegse ravi otsus tehakse raviarsti poolt igal individuaalsel juhul eraldi. Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib krooniline progresseeruv SM.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3

Vastunäidustused

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Patsiendi varasem ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni, inimese

 

albumiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hetkel raske depressiooniga ja/või suitsiidikalduvusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

AVONEX’i manustamisel patsientidele, kes hetkel kannatavad või on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleks olla ettevaatlik, eelkõige kui neil on esinenud suitsiidikalduvuste eelsündmusi (vt lõik 4.3). SMiga populatsioonis ja seoses interferooni kasutamisega depressiooni ja suitsiidikalduvuste esinemisssagedus teadaolevalt suureneb. Patsientidele tuleb soovitada teatada ravimi välja kirjutanud arstile viivitamata mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peaksid ravi ajal olema kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleks AVONEX’iga ravi katkestamist (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla ka AVONEX’i manustamisel varasema krampidega kulgeva haigusega

patsientidele ja antiepileptikume saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia antiepileptikumidega piisavalt kontrollile ei allu (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

AVONEX’i manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega ning tõsise müelosupressiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taasavaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund, parees) ning neerufunktsiooni kahjustus. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavad leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioon) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Kui trombootilise mikroangiopaatia diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Avonex-ravi kohe lõpetada.

Nefrootiline sündroom: ravi ajal beeta-interferooni toodetega on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS), haiguse minimaalne muutus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi erinevatel etappidel ning need võivad ilmneda ka pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooniga. Soovitatav on perioodiliselt jälgida varaseid märke või sümptomeid, nt tursed, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus, eriti patsientidel, kellel on suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse. Nefrootilise sündroomi ilmnemisel on vajalik kohene ravi ning kaaluda tuleks ravi katkestamist Avonex’iga.

Interferoon beetaga seoses on turuletulekujärgselt teatatud maksakahjustustest, sealhulgas maksaensüümide kõrgendatud tasemest vereseerumis, hepatiidist, autoimmuunsest hepatiidist ja maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel on kõnealused reaktsioonid esinenud juhul, kui lisaks kasutatakse teisi ravimpreparaate, mida on seostatud maksakahjustustega. Võimalikku kaasuvat toimet mitme ravimpreparaadi või teiste hepatotoksiliste ainete (nt alkohol) samaaegsel kasutamisel ei ole kindlaks määratud. Patsiente tuleks maksakahjustuste avastamiseks põhjalikult kontrollida ning rakendada ettevaatust interferoonide kasutamisel samaaegselt teiste ravimipreparaatidega, mida on seostatud maksakahjustustega.

Südamehaigusega (nt stenokardia, südame paispuudulikkusega või arütmiaga) patsiente tuleb AVONEX-ravi ajal hoolikalt nimetatud kliiniliste seisundite süvenemise suhtes jälgida. AVONEX-ravist tingitud gripilaadse seisundi sümptomid võivad osutuda südamehaigetele patsientidele koormavaks.

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on soovitatav lisaks tavapärastele SMiga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele määrata AVONEX-ravi ajal ka täisvere analüüs koos verevalemiga, trombotsüütide arv ja biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid. Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Patsientidel võivad tekkida AVONEX’i vastased antikehad. Mõnedel neist patsientidest vähendavad antikehad interferoon beeta-1a aktiivsust in vitro (neutraliseerivad antikehad). Neutraliseerivad antikehad on seotud AVONEX’i bioloogiliste toimete vähenemisega in vivo ja võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Oletatavasti saavutatakse neutraliseerivate antikehade esinemise platoo 12 kuud kestnud ravi järel. Kaks aastat AVONEX-ravi saanud patsientide andmete kohaselt esinevad neutraliseerivad antikehad umbes 8%.

Erinevate seerumi interferoonivastaste antikehade määramismeetodite kasutamine piirab võimalust võrrelda erinevate toodete antigeensust.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

Samuti pole süstemaatiliselt uuritud AVONEX’i koostoimeid adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) ega kortikosteroididega. Kliinilised uuringud näitavad, et SMiga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada AVONEX’i ja kortikosteroide või AKTHd.

Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Ahvidel hinnati AVONEX’i suure annuse toimeid P450-st sõltuvale metabolismile ja muutusi maksa metaboliseerimisvõimes ei leitud. AVONEX’i tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud klassi antiepileptikumide ja antidepressantidega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Teave AVONEX’i kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanabordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad AVONEX’iga ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb informeerida võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda ravi katkestamist AVONEX’iga (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb kaaluda pärast AVONEX’iga ravi katkestamist tekkiva raske retsidiivi riski raseduse ajal spontaanabordi riski võimaliku suurenemisega.

Imetamine

Ei ole teada, kas AVONEX eritub rinnapiima. Tõsiste kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiima saavale lapsele tuleb lõpetada kas rinnaga toitmine või ravi AVONEX’iga.

Fertiilsus

Beeta-1a interferooni seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3).

Puudub informatsioon beeta-1a interferooni toimest meeste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

AVONEX’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad selles suhtes tundlikel patsientidel mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Kõige levinumad kõrvaltoimed seoses AVONEX’i kasutamisega on gripilaadsed sümptomid. Gripisümptomitena on kõige sagedamini täheldatud müalgiat, palavikku, külmavärinaid, higistamist, asteeniat, peavalu ja iiveldust. AVONEX’i annuse tiitrimine ravi alguses vähendab tõestatult

gripilaadsete sümptomite raskusastet ja esinemist. Gripilaadsed sümptomid väljenduvad üldiselt tugevamalt ravi alguses ja nende esinemissagedus väheneb ravi kestel.

Süstejärgselt võib esineda mööduvaid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad jäljendada hulgiskleroosi ägenemisi. Kõigis ravietappides võib esineda mööduvaid hüpertoonia ja/või tahtlikke liigutusi takistavaid raske lihasnõrkuse episoode. Need episoodid on piiratud kestusega, ajaliselt seotud süstimisega ning võivad järgnevate süstimiste järel korduda. Mõningatel juhtudel on kõnealused sümptomid seotud gripilaadsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse patsiendiaastates vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10 patsiendiaastat);

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10 patsiendiaastat);

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100 patsiendiaastat);

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 patsiendiaastat);

Väga harv (< 1/10 000 patsiendiaastat);

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Patsiendiaeg on üksikute ajaühikute summa, mille vältel uuringus osalev patsient on saanud AVONEX’i enne kõrvalnähu tekkimist. Näiteks 100 patsiendiaastast võib rääkida 100 patsiendi puhul, keda raviti ühe aasta vältel või 200 patsiendi puhul, keda raviti pool aastat.

Järgmises tabelis on esitatud uuringutes esinenud kõrvaltoimed (kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud, mille jälgimisperiood kestis kaks kuni kuus aastat) ja muud teadmata sagedusega kõrvaltoimed turult saadud spontaansete teadete kohaselt.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud

 

sage

alanenud lümfotsüütide tase, alanenud valgete vereliblede

 

tase, alanenud neutrofiilide tase, alanenud hematokriti tase,

 

vere kõrgenenud kaaliumisisaldus, uurealämmastiku

 

kõrgenenud tase veres

aeg-ajalt

alanenud trombotsüütide tase

teadmata

kehakaalu langus, kehakaalu tõus, kõrvalekalded maksa

 

talitluse testide tulemustes

 

 

Südame häired

 

teadmata

kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4),

 

südamepekslemine, arütmia, tahhükardia

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

teadmata

pantsütopeenia, trombotsütopeenia

harv

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom.*

 

 

Närvisüsteemi häired

 

väga sage

peavalu2

sage

lihasspasmid, hüpoesteesia

teadmata

neuroloogilised sümptomid, sünkoop3, hüpertoonia,

 

pearinglus, paresteesia, krambid, migreen

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

sage

rinorröa

harv

düspnoe

teadmata

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

 

 

Seedetrakti häired

 

sage

oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus2

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

sage

lööve, kõrgenenud higieritus, kontusioon

aeg-ajalt

alopeetsia

teadmata

angioneurootiline ödeem, kihelus, vesikulaarne lööve,

 

nõgestõbi, psoriaasi süvenemine

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

sage

lihaskramp, kaelavalu, müalgia2, artralgia, valu jäsemetes,

 

seljavalu, lihasjäikus, skeletilihaste jäikus

teadmata

süsteemne erütematoosluupus, lihasnõrkus, artriit

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

harv

nefrootiline sündroom, glomeruloskleroos (vt lõik 4.4

 

„Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“)

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

teadmata

hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

anoreksia

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

teadmata

abstsess süstekohal1

 

 

Vaskulaarsed häired

 

sage

õhetus

teadmata

vasodilatatsioon

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

väga sage

gripilaadsed sümptomid, püreksia2, külmavärinad2,

 

higistamine2

sage

valu süstekohal, erüteem süstekohal, verevalum süstekohal,

 

asteenia2, valu, väsimus2, haiglus, öine higistamine

aeg-ajalt

kipitus süstekohal

teadmata

reaktsioon süstekohal, põletik süstekohal, tselluliit

 

süstekohal1, nekroos süstekohal, veritsemine süstekohal,

 

valu rinnus

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

teadmata

anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

 

ülitundlikkusreaktsioonid (angioödeem, düspnoe,

 

nõgestõbi, lööve, kihelev lööve)

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

teadmata

maksapuudulikkus (vt lõik 4.4), hepatiit, autoimmuunne

 

hepatiit

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

metrorraagia, menorraagia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

sage

depressioon (vt lõik 4.4), unetus

teadmata

suitsiid, psühhoos, ärevus, segasus, emotsionaalne labiilsus

* Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

1Täheldatud on reaktsioone süstekohal, sealhulgas valu, põletikku ja väga harva abstsessi või tselluliiti, mis võivad vajada kirurgilist sekkumist.

2Esinemissagedus on kõrgem ravi alguses.

3 AVONEX’i süstimise järgselt võib esineda sünkoop – tavaliselt on tegu ühekordse episoodiga, mis ilmneb harilikult ravi alguses ega kordu järgnevate süstimiste järel.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Lapsed

Piiratud avaldatud andmed lubavad oletada, et AVONEX’i 30 mikrogrammi i.m. kord nädalas saavate 12- kuni 16-aastaste noorukite ohutusprofiil on täiskasvanute puhul täheldatud ohutusprofiili sarnane.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interferoonid, ATC-kood: L03 AB07.

Interferoonid on looduslike valkude rühm ja neid toodetakse eukarüootsetes rakkudes vastusena viirusinfektsioonile ja teistele bioloogilistele mõjutustele. Interferoonid on antiviraalset, antiproliferatiivset ja immuunmoduleerivat toimet vahendavad tsütokiinid. Eristatakse kolm peamist interferoonide tüüpi: alfa, beeta ja gamma. Interferoonid alfa ja beeta klassifitseeritakse kui I tüübi interferoonid ja interferoon gamma kui II tüübi interferoon. Nimetatud interferoonidel on kattuvad, kuid selgelt eristatavad bioloogilised toimed. Lisaks võivad need vastavalt rakulisele sünteesikohale erineda.

Beeta-interferooni sünteesitakse erinevates rakutüüpides, kaasa arvatud fibroblastides ja makrofaagides. Looduslik beeta-interferoon ja AVONEX (interferoon beeta-1a) on glükosüleeritud ja omavad üksikut lämmastikuga seotud kompleksset süsivesikulist osa. Teiste valkude glükosüleerimine mõjutab teatavasti nende stabiilsust, aktiivsust, jaotuvust organismis ja poolväärtusaega veres. Siiski ei ole beeta-interferoon glükosüleerimisega seotud toimed lõplikult selged.

Toimemehhanism

AVONEX’i bioloogiline toime, põhineb tema seostumisel inimese rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega. Nimetatud seostumine algatab keerulise rakusiseste protsesside jada, mille tulemuseks on interferooni poolt indutseeritud mitmete geeniproduktide ja markerite ekspressioon. Nendeks on MHC (myosin heavy chain – müosiini raske ahela) I klass, Mx-proteiin, 2’/5’-oligoadenülaadi süntetaas, β2-mikroglobuliin ja neopteriin. AVONEX’iga ravitud patsientidel on vastavaid vere rakulisi fraktsioone kogutud ja mõningaid nimetatud aineid seerumis mõõdetud. AVONEX’i ühekordse lihasesisese annuse järgselt jääb nimetatud ainete sisaldus veres kõrgenenud

tasemele vähemalt neljaks päevaks kuni üheks nädalaks.

Ei ole teada, kas AVONEX’i toimemehhanism SMi puhul on vahendatud samal moel nagu ülalpool kirjeldatud bioloogilised toimed, sest SMi patofüsioloogia ei ole lõplikult selge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lüofiliseeritud AVONEX’i toimeid SMi ravis hinnati platseebokontrollitud uuringus 301 patsiendil (AVONEX n=158, platseebo n=143), kellel oli ägenemistega kulgev SM, mida iseloomustati kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga eelneva kolme aasta vältel või vähemalt ühe ägenemisepisoodiga uuringusse kaasamisele eelneval aastal, kui haigus oli kestnud vähem kui 3 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle EDSS algtase oli 1,0 kuni 3,5. Uuringu ülesehitusest tingituna jälgiti patsiente erinevate ajaperioodide jooksul. 1-aastase uuringuperioodi lõpetasid 150 ja 2-aastase uuringuperioodi lõpetasid 85 AVONEX’i saanud patsienti. Invaliidsuse süvenemisega patsientide kumulatiivne protsent uuringus (Kaplan-Meieri elutabeli analüüs) teise aasta lõpuks oli platseebogrupis 35% ja AVONEX’i saanud patsientide grupis 22%. Invaliidsuse süvenemist hinnati laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoori suurenemisena 1,0 punkti võrra, mis püsis vähemalt kuus kuud. Uuring näitas samuti retsidiivide esinemissageduse langust aastas 1/3 võrra. Nimetatud toime ilmnes ka rohkem kui aasta kestnud ravi korral.

802 ägenemistega kulgeva SMi patsiendiga läbi viidud topeltpime randomiseeritud annustega võrdlusuuring (AVONEX 30 mikrogrammi n=402, AVONEX 60 mikrogrammi n=400) ei näidanud kliinilistes ega MRT parameetrites statistiliselt olulisi erinevusi 30 mikrogrammi ja 60 mikrogrammi suuruse annuse vahel.

Lisaks on AVONEX’i toimeid SMi ravis näidatud ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus (AVONEX, n=193; platseebo, n=190) 383 patsiendiga, kellel esines üksik demüelinisatsiooni episood ja vähemalt 2 sobivat kollet aju MRT uuringul. AVONEX’i manustavas grupis vähenes risk saada teist episoodi. Lisaks ilmnes ka efekt MRT parameetritele. Hinnanguline risk teise episoodi tekkeks oli platseebogrupis 50% kolme aasta ja 39% kahe aasta jooksul ja AVONEX’i grupis 35% (kolm aastat) ja 21% (kaks aastat). Post-hoc analüüsis omasid algsel MRT uuringul vähemalt ühe Gd-küllastuva koldega ja üheksa T2 koldega 56% platseebogrupi ja 21% AVONEX’i grupi patsientidest teise episoodi tekkimiseks kaheaastast riski. Siiski ei ole AVONEX’i varajase ravi mõjud teada ka selles kõrge riskiga alagrupis, sest uuring oli üles ehitatud teise episoodi tekkimiseks kuluva aja hindamiseks, mitte aga haiguse pikaajaliseks hindamiseks. Lisaks sellele puudub ka kindel definitsioon kõrge riskiga patsiendi määratlemiseks, kuigi konservatiivse lähenemise põhjal on selleks vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kollet esmasel uuringul ja vähemalt üks uus T2 või üks uus Gd-küllastuv kolle vähemalt kolm kuud hiljem teostatud kontrolluuringul. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel.

Lapsed

Piiratud andmed AVONEX’i 15 mikrogrammi i.m. kord nädalas (n=8) manustamise efektiivsuse/ohutuse kohta, võrreldes mitte ravimisega (n=8), koos 4-aastase jälgimisega näitasid täiskasvanutel täheldatutega ühtivaid tulemusi, kuigi ravitud grupis tõusid EDSS näitajad 4-aastase jälgimise jooksul, mis näitas haiguse progresseerumist. Otsene võrdlus hetkel täiskasvanutele soovitatud annusega puudub.

5.2Farmakokineetilised omadused

AVONEX’i farmakokineetilist profiili on kaudselt hinnatud interferooni antiviraalse aktiivsuse määramisega. Meetodil on omad puudused, sest see on küll tundlik interferoonile, kuid puudub spetsiifilisus beeta-interferooni suhtes. Alternatiivsed meetodid ei ole aga piisavalt tundlikud.

AVONEX’i lihasesisese manustamise järgselt avaldub suurim antiviraalne aktiivsus 5 kuni 15 tundi pärast manustamist ja see langeb poolväärtusajaga umbes 10 tundi. Kohandamisel imendumiskiirusele

süstekohast on arvutuslik biosaadavus umbes 40%. Ilma vastavate kohandamisteta on arvutuslik biosaadavus kõrgem. Seega ei ole lihasesisest manustamist lubatud asendada nahaaluse manustamisega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees: interferoon beeta-1a kartsinogeensuse andmed inimestel või loomadel puuduvad.

Krooniline mürgistus: 26-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus reesusahvidega, kellele manustati ravimit lihasesiseselt üks kord nädalas koos teise immunomoduleeriva aine, CD40-vastase ligandi monoklonaalse antikehaga, ei saadud immuunvastust beeta-1a interferooni suhtes ega täheldatud toksilisuse nähte.

Lokaalne talutavus: loomadel ei ole hinnatud lihasesisest ärritust korduval manustamisel samasse süstekohta.

Mutagenees: läbi on viidud olulised, ent piiratud arv mutageneesi teste. Tulemused on olnud negatiivsed.

Fertiilsuse häired: interferoon beeta-1a seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed. Sarnaseid reproduktiivsust mõjutavaid annusest sõltuvaid toimeid on täheldatud ka teiste alfa- ja beeta-interferoonide vormidega. Teratogeenseid ega loote arengut mõjutavaid toimeid ei ole leitud, kuid andmed interferoon beeta-1a toimete kohta pre- ja postnataalses perioodis on piiratud.

Puudub informatsioon interferoon beeta-1a toimest meeste viljakusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Inimese seerumi albumiin

Dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumvesinikfosfaat

Naatriumkloriid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

AVONEX’i tuleb manustada pärast lahustamist nii kiiresti kui võimalik. Siiski võib valmislahust enne süstimist säilitada 2°C...8°C juures kuni kuus tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

MITTE LASTA KÜLMUDA pulbrit ega lahustatud toodet.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

AVONEX pakend sisaldab neli annust. Iga annus asub 3 ml läbipaistvas klaasviaalis, millel on BIO-SET seade ja 13 mm bromobutüülkummist kork. Lisatud on 1 ml lahustiga (süsteveega) klaasist süstel süstelahuse valmistamiseks ja üks nõel.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

AVONEX’i süstelahuse valmistamiseks kasutage lahustiga süstlit. Ärge kasutage teisi lahusteid. Süstige süstla sisu AVONEX’i viaali, ühendades süstli BIO-SET seadmega. Keerutage viaali ettevaatlikult niikaua, kuni sisu on täielikult lahustunud. ÄRGE RAPUTAGE. Vaadelge valmis lahust ja kui selles esineb osakesi või lahus ei ole värvitu kuni kergelt kollaka värvusega, ei tohi viaali kasutada. Pärast lahustamist tõmmake viaalist kogu lahus (1 ml) tagasi süstlasse 30 mikrogrammi AVONEX’i manustamiseks. Lisatud on nõel lihasesisese süsti jaoks. Ravim ei sisalda säilitusaineid. Iga AVONEX’i viaal sisaldab vaid ühte annust. Hävitage kasutamata jäänud ravim.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/97/033/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 1997

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 0,5 ml süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni (interferonum beta- 1a).

Beeta-1a interferooni kontsentratsioon on 30 mikrogrammi/0,5 ml.

Kasutades Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelist interferooni standardit, sisaldab 30 mikrogrammi AVONEX’i antiviraalset aktiivsust 6 miljonit TÜ. Aktiivsus teiste standardite suhtes ei ole teada.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AVONEX on näidustatud

Patsientide raviks, kellel on diagnoositud retsidiveeruv sclerosis multiplex (SM). Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga (retsidiivid) eelneva kolme aasta vältel ilma haiguse pideva progresseerumiseta retsidiivide vaheaegadel; AVONEX aeglustab puude süvenemist ja vähendab retsidiivide sagedust.

Patsientide raviks, kellel esineb aktiivse põletikulise protsessiga üksik demüeliniseeriv episood, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ja kui patsiendil on suur risk kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i kujunemiseks (vt lõik 5.1).

AVONEX-ravi tuleb progresseeruva SMi kujunemisel katkestada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada SMi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud: Soovitatav annus retsidiveeruva SMi raviks on 30 mikrogrammi (0,5 ml lahust), mida manustatakse intramuskulaarse (IM) süstena üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Suurema annuse

(60 mikrogrammi) manustamisel üks kord nädalas ei ole täheldatud lisakasutegurit.

Tiitrimine: Selleks, et aidata patsientidel vähendada gripilaadsete sümptomite esinemist ja raskusastet

(vt lõik 4.8), võib ravi alguses teha tiitrimise. BIO-SET’i või süstliga tiitrimisel alustatakse ravi 1/4 annusega, mida suurendatakse samaväärsete annustega üks kord nädalas, jõudes täisannuseni

(30 mikrogrammi/nädalas) neljandaks nädalaks.

Alternatiivse tiitrimise graafiku puhul alustatakse ravi ligikaudu 1/2 AVONEX’i annusega üks kord nädalas enne täisannusele üleminekut. Piisava efektiivsuse saavutamiseks tuleb jõuda annuseni

30 mikrogrammi üks kord nädalas ja jääda sellele pärast esialgset tiitrimisperioodi pidama.

Tiitrimiskomplekt AVOSTARTCLIP on ette nähtud kasutamiseks ainult koos süstliga. Seda saab kasutada annuse suurendamiseks 1/4 või 1/2 astmete kaupa. Iga AVOSTARTCLIP’i tohib kasutada ainult ühe korra ja seejärel tuleb see koos süstlasse jäänud AVONEX’iga ära visata.

Enne süstimist ja 24 tunni jooksul pärast iga süsti soovitatakse kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada AVONEX’i manustamisega seotud gripilaadseid sümptomeid. Nimetatud sümptomid esinevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Lapsed: AVONEX’i ohutus ja efektiivsus noorukitel vanuses 12 kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

AVONEX’i ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Kliinilistes uuringutes pole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest. Kui aga arvestada, kuidas toimeaine organismist eritub, puudub teoreetiline põhjus eakatel annuseid muuta.

Manustamisviis

Lihasesisese süste kohta tuleb igal nädalal muuta (vt lõik 5.3).

Arstid võivad 25 mm 25G süstlanõela määrata patsientidele, kellele see on vajalik ja sobib ravimi lihasesiseseks manustamiseks.

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peaks ravi kestma. Patsiente tuleb kliiniliselt hinnata kaks aastat kestnud ravi järel ja pikaaegse ravi otsus tehakse raviarsti poolt igal individuaalsel juhul eraldi. Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib krooniline progresseeruv SM.

4.3

Vastunäidustused

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Patsiendi varasem ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hetkel raske depressiooniga ja/või suitsiidikalduvusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

AVONEX’i manustamisel patsientidele, kes hetkel kannatavad või on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleks olla ettevaatlik, eelkõige kui neil on esinenud suitsiidikalduvuste eelsündmusi (vt lõik 4.3). SMiga populatsioonis ja seoses interferooni kasutamisega depressiooni ja suitsiidikalduvuste esinemissagedus teadaolevalt suureneb. Patsientidele tuleb soovitada teatada ravimi välja kirjutanud arstile viivitamata mis tahes depressiooni sümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peaksid ravi ajal olema kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleks AVONEX’iga ravi katkestamist (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla ka AVONEX’i manustamisel varasema krampidega kulgeva haigusega patsientidele ja antiepileptikume saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia antiepileptikumidega piisavalt kontrollile ei allu (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

AVONEX’i manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega ning tõsise müelosupressiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taasavaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund, parees) ning neerufunktsiooni kahjustus. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavad leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioonid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Kui trombootilise mikroangiopaatia diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Avonex-ravi kohe lõpetada.

Nefrootiline sündroom: ravi ajal beeta-interferooni toodetega on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS), haiguse minimaalne muutus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi erinevatel etappidel ning need võivad ilmneda ka pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooniga. Soovitatav on perioodiliselt jälgida varaseid märke või sümptomeid, nt tursed, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus, eriti patsientidel, kellel on suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse. Nefrootilise sündroomi ilmnemisel on vajalik kohene ravi ning kaaluda tuleks ravi katkestamist Avonex’iga.

Interferoon beetaga seoses on turuletulekujärgselt teatatud maksakahjustustest, sealhulgas maksaensüümide kõrgendatud tasemest vereseerumis, hepatiidist, autoimmuunsest hepatiidist ja maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel on kõnealused reaktsioonid esinenud juhul, kui lisaks kasutatakse teisi ravimpreparaate, mida on seostatud maksakahjustustega. Võimalikku kaasuvat toimet mitme ravimpreparaadi või teiste hepatotoksiliste ainete (nt alkohol) samaaegsel kasutamisel ei ole kindlaks määratud. Patsiente tuleks maksakahjustuste avastamiseks põhjalikult kontrollida ning rakendada ettevaatust interferoonide kasutamisel samaaegselt teiste ravimipreparaatidega, mida on seostatud maksakahjustustega.

Südamehaigusega (nt stenokardia, südame paispuudulikkusega või arütmiaga) patsiente tuleb AVONEX-ravi ajal hoolikalt nimetatud kliiniliste seisundite süvenemise suhtes jälgida. AVONEX’ist tingitud gripilaadse seisundi sümptomid võivad osutuda südamehaigetele patsientidele koormavaks.

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on soovitatav lisaks tavapärastele SMiga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele määrata AVONEX-ravi ajal ka täisvere analüüs koos verevalemiga, trombotsüütide arv ja biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid. Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Patsientidel võivad tekkida AVONEX’i vastased antikehad. Mõnedel neist patsientidest vähendavad antikehad interferoon beeta-1a aktiivsust in vitro (neutraliseerivad antikehad). Neutraliseerivad antikehad on seotud AVONEX’i bioloogiliste toimete vähenemisega in vivo ja võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Oletatavasti saavutatakse neutraliseerivate antikehade esinemise platoo 12 kuud kestnud ravi järel. Kuni kolm aastat AVONEX-ravi saanud patsientide andmete kohaselt esinevad neutraliseerivad antikehad umbes 5...8%.

Erinevate seerumi interferoonivastaste antikehade määramismeetodite kasutamine piirab võimalust võrrelda erinevate toodete antigeensust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

Samuti pole süstemaatiliselt uuritud AVONEX’i koostoimeid adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) ega kortikosteroididega. Kliinilised uuringud näitavad, et SMiga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada AVONEX’i ja kortikosteroide või AKTHd.

Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Ahvidel hinnati AVONEX’i suure annuse toimeid P450-st sõltuvale metabolismile ja muutusi maksa metaboliseerimisvõimes ei leitud. AVONEX’i tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud klassi antiepileptikumide ja antidepressantidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Teave AVONEX’i kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanabordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad AVONEX’iga ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb informeerida võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda ravi katkestamist AVONEX’iga (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb kaaluda pärast AVONEX’iga ravi katkestamist tekkiva raske retsidiivi riski raseduse ajal spontaanabordi riski võimaliku suurenemisega.

Imetamine

Ei ole teada, kas AVONEX eritub rinnapiima. Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiima saavale lapsele tuleb lõpetada kas imetamine või ravi AVONEX’iga.

Fertiilsus

Beeta-1a interferooni seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3).

Puudub informatsioon beeta-1a interferooni toimest meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AVONEX’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad selles suhtes tundlikel patsientidel mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige levinumad kõrvaltoimed seoses AVONEX’i kasutamisega on gripilaadsed sümptomid. Gripisümptomitena on kõige sagedamini täheldatud müalgiat, palavikku, külmavärinaid, higistamist, asteeniat, peavalu ja iiveldust. AVONEX’i annuse tiitrimine ravi alguses vähendab tõestatult

gripilaadsete sümptomite raskusastet ja esinemist. Gripilaadsed sümptomid väljenduvad üldiselt tugevamalt ravi alguses ja nende esinemissagedus väheneb ravi kestel.

Süstejärgselt võib esineda mööduvaid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad jäljendada hulgiskleroosi ägenemisi. Kõigis ravietappides võib esineda mööduvaid hüpertoonia ja/või tahtlikke liigutusi takistavaid raske lihasnõrkuse episoode. Need episoodid on piiratud kestusega, ajaliselt seotud süstimisega ning võivad järgnevate süstimiste järel korduda. Mõningatel juhtudel on kõnealused sümptomid seotud gripilaadsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse patsiendiaastates vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10 patsiendiaastat);

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10 patsiendiaastat);

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100 patsiendiaastat);

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 patsiendiaastat);

Väga harv (< 1/10 000 patsiendiaastat);

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Patsiendiaeg on üksikute ajaühikute summa, mille vältel uuringus osalev patsient on saanud AVONEX’i enne kõrvalnähu tekkimist. Näiteks 100 patsiendiaastast võib rääkida 100 patsiendi puhul, keda raviti ühe aasta vältel või 200 patsiendi puhul, keda raviti pool aastat.

Järgmises tabelis on esitatud uuringutes esinenud kõrvaltoimed (kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud, mille jälgimisperiood kestis kaks kuni kuus aastat) ja muud teadmata sagedusega kõrvaltoimed turult saadud spontaansete teadete kohaselt.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud

 

sage

alanenud lümfotsüütide tase, alanenud valgete

 

vereliblede tase, alanenud neutrofiilide tase, alanenud

 

hematokriti tase, vere kõrgenenud kaaliumisisaldus,

 

uurealämmastiku kõrgenenud tase veres

aeg-ajalt

alanenud trombotsüütide tase

teadmata

kehakaalu langus, kehakaalu tõus, kõrvalekalded maksa

 

talitluse testide tulemustes

 

 

Südame häired

 

teadmata

kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4),

 

südamepekslemine, arütmia, tahhükardia

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

teadmata

pantsütopeenia, trombotsütopeenia

harv

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom.*

 

 

Närvisüsteemi häired

 

väga sage

peavalu2

sage

lihasspasmid, hüpoesteesia

teadmata

neuroloogilised sümptomid, sünkoop3, hüpertoonia,

 

pearinglus, paresteesia, krambid, migreen

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

sage

rinorröa

harv

düspnoe

teadmata

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

 

 

Seedetrakti häired

 

sage

oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus2

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

sage

lööve, kõrgenenud higieritus, kontusioon

aeg-ajalt

alopeetsia

teadmata

angioneurootiline ödeem, kihelus, vesikulaarne lööve,

 

nõgestõbi, psoriaasi süvenemine

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

sage

lihaskramp, kaelavalu, müalgia2, artralgia, valu

 

jäsemetes, seljavalu, lihasjäikus, skeletilihaste jäikus

teadmata

süsteemne erütematoosluupus, lihasnõrkus, artriit

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

harv

nefrootiline sündroom, glomeruloskleroos (vt lõik 4.4

 

„Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“)

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

teadmata

hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

anoreksia

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

teadmata

abstsess süstekohal1

 

 

Vaskulaarsed häired

 

sage

õhetus

teadmata

vasodilatatsioon

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

väga sage

gripilaadsed sümptomid, püreksia2, külmavärinad2,

 

higistamine2

sage

valu süstekohal, erüteem süstekohal, verevalum

 

süstekohal, asteenia2, valu, väsimus2, haiglus, öine

 

higistamine

aeg-ajalt

kipitus süstekohal

teadmata

reaktsioon süstekohal, põletik süstekohal, tselluliit

 

süstekohal1, nekroos süstekohal, veritsemine süstekohal,

 

valu rinnus

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

teadmata

anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

 

ülitundlikkusreaktsioonid (angioödeem, düspnoe,

 

nõgestõbi, lööve, kihelev lööve)

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

teadmata

maksapuudulikkus (vt lõik 4.4), hepatiit, autoimmuunne

 

hepatiit

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

metrorraagia, menorraagia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

sage

depressioon (vt lõik 4.4), unetus

teadmata

suitsiid, psühhoos, ärevus, segasus, emotsionaalne

 

labiilsus

* Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

1 Täheldatud on reaktsioone süstekohal, sealhulgas valu, põletikku ja väga harva abstsessi või tselluliiti, mis võivad vajada kirurgilist sekkumist.

2 Esinemissagedus on kõrgem ravi alguses.

3AVONEX’i süstimise järgselt võib esineda sünkoop – tavaliselt on tegu ühekordse episoodiga, mis ilmneb harilikult ravi alguses ega kordu järgnevate süstimiste järel.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Lapsed

Piiratud avaldatud andmed lubavad oletada, et AVONEX’i 30 mikrogrammi i.m. kord nädalas saavate 12- kuni 16-aastaste noorukite ohutusprofiil on täiskasvanute puhul täheldatud ohutusprofiili sarnane.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interferoonid, ATC-kood: L03 AB07.

Interferoonid on looduslike valkude rühm ja neid toodetakse eukarüootsetes rakkudes vastusena viirusinfektsioonile ja teistele bioloogilistele mõjutustele. Interferoonid on antiviraalset, antiproliferatiivset ja immuunmoduleerivat toimet vahendavad tsütokiinid. Eristatakse kolme peamist interferoonide rühma: alfa, beeta ja gamma. Interferoonid alfa ja beeta klassifitseeritakse kui I tüübi interferoonid ja interferoon gamma kui II tüübi interferoon. Nimetatud interferoonidel on kattuvad, kuid selgelt eristatavad bioloogilised toimed. Lisaks võivad need vastavalt rakulisele sünteesikohale erineda.

Beeta-interferooni sünteesitakse erinevates rakutüüpides, kaasa arvatud fibroblastides ja makrofaagides. Looduslik beeta-interferoon ja AVONEX (interferoon beeta-1a) on glükosüleeritud ja omavad üksikut lämmastikuga seotud kompleksset süsivesikulist osa. Teiste valkude glükosüleerimine mõjutab teatavasti nende stabiilsust, aktiivsust, jaotuvust organismis ja poolväärtusaega veres. Siiski ei ole beeta-interferoon glükosüleerimisega seotud toimed lõplikult selged.

Toimemehhanism

AVONEX’i bioloogiline toime põhineb tema seostumisel inimese rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega. Nimetatud seostumine algatab keerulise rakusiseste protsesside jada, mille tulemuseks on interferooni poolt indutseeritud mitmete geeniproduktide ja markerite ekspressioon. Nendeks on MHC (myosin heavy chain – müosiini raske ahela) I klass, Mx-proteiin, 2’/5’-oligoadenülaadi süntetaas, β2-mikroglobuliin ja neopteriin. AVONEX’iga ravitud patsientidel on vastavaid vere

rakulisi fraktsioone kogutud ja mõningaid nimetatud aineid seerumis mõõdetud. AVONEX’i ühekordse lihasesisese annuse järgselt jääb nimetatud ainete sisaldus veres kõrgenenud tasemele vähemalt neljaks päevaks kuni üheks nädalaks.

Ei ole teada, kas AVONEX’i toimemehhanism SMi puhul on vahendatud samal moel nagu ülalpool kirjeldatud bioloogilised toimed, sest SMi patofüsioloogia ei ole lõplikult selge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lüofiliseeritud AVONEX’i toimeid SMi ravis hinnati ühes platseebokontrollitud uuringus 301 patsiendil (AVONEX n=158, platseebo n=143), kellel oli ägenemistega kulgev SM, mida

iseloomustati kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga eelneva kolme aasta vältel või vähemalt ühe ägenemisepisoodiga uuringusse kaasamisele eelneval aastal, kui haigus oli kestnud vähem kui 3 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle EDSS algtase oli 1,0 kuni 3,5. Uuringu ülesehitusest tingituna jälgiti patsiente erinevate ajaperioodide jooksul. 1-aastase uuringuperioodi lõpetasid 150 ja 2-aastase uuringuperioodi lõpetasid 85 AVONEX’i saanud patsienti. Invaliidsuse süvenemisega patsientide kumulatiivne protsent uuringus (Kaplan-Meieri elutabeli analüüs) teise aasta lõpuks oli platseebogrupis 35% ja AVONEX’i saanud patsientide grupis 22%. Invaliidsuse süvenemist hinnati laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoori suurenemisena 1,0 punkti võrra, mis püsis vähemalt kuus kuud. Uuring näitas samuti retsidiivide esinemissageduse langust aastas 1/3 võrra. Nimetatud toime ilmnes ka rohkem kui aasta kestnud ravi korral.

802 ägenemistega kulgeva SMi patsiendiga läbi viidud topeltpime randomiseeritud annustega võrdlusuuring (AVONEX 30 mikrogrammi n=402, AVONEX 60 mikrogrammi n=400) ei näidanud kliinilistes ega MRT parameetrites statistiliselt olulisi erinevusi 30 mikrogrammi ja 60 mikrogrammi suuruse annuse vahel.

Lisaks on AVONEX’i toimeid SMi ravis näidatud ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus (AVONEX, n=193; platseebo, n=190) 383 patsiendiga, kellel esines üksik demüelinisatsiooni episood ja vähemalt 2 sobivat kollet aju MRT uuringul. AVONEX’i manustavas grupis vähenes risk saada teist episoodi. Lisaks ilmnes ka efekt MRT parameetritele. Hinnanguline risk teise episoodi tekkeks oli platseebogrupis 50% kolme aasta ja 39% kahe aasta jooksul ja AVONEX’i grupis 35% (kolm aastat) ja 21% (kaks aastat). Post-hoc analüüsis omasid algsel MRT uuringul vähemalt ühe Gd-küllastuva koldega ja üheksa T2 koldega 56% platseebogrupi ja 21% AVONEX’i grupi patsientidest teise episoodi tekkimiseks kaheaastast riski. Siiski ei ole AVONEX’i varajase ravi mõjud teada ka selles kõrge riskiga alagrupis, sest uuring oli üles ehitatud teise episoodi tekkimiseks kuluva aja hindamiseks, mitte aga haiguse pikaajaliseks hindamiseks. Lisaks sellele puudub ka kindel definitsioon kõrge riskiga patsiendi määratlemiseks, kuigi konservatiivse lähenemise põhjal on selleks vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kollet esmasel uuringul ja vähemalt üks uus T2 või üks uus Gd-küllastuv kolle vähemalt kolm kuud hiljem teostatud kontrolluuringul. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel.

Lapsed

Piiratud andmed AVONEX’i 15 mikrogrammi i.m. kord nädalas (n=8) manustamise efektiivsuse/ohutuse kohta, võrreldes mitte ravimisega (n=8), koos 4-aastase jälgimisega näitasid täiskasvanutel täheldatutega ühtivaid tulemusi, kuigi ravitud grupis tõusid EDSS näitajad 4-aastase jälgimise jooksul, mis näitas haiguse progresseerumist. Otsene võrdlus hetkel täiskasvanutele soovitatud annusega puudub.

5.2 Farmakokineetilised omadused

AVONEX’i farmakokineetilist profiili on kaudselt hinnatud interferooni antiviraalse aktiivsuse määramisega. Meetodil on omad puudused, sest see on küll tundlik interferoonile, kuid puudub spetsiifilisus beeta-interferooni suhtes. Alternatiivsed meetodid ei ole aga piisavalt tundlikud.

AVONEX’i lihasesisese manustamise järgselt avaldub suurim antiviraalne aktiivsus 5 kuni 15 tundi pärast manustamist ja see langeb poolväärtusajaga umbes 10 tundi. Kohandamisel imendumiskiirusele süstekohast on arvutuslik biosaadavus umbes 40%. Ilma vastavate kohandamisteta on arvutuslik biosaadavus kõrgem. Seega ei ole lihasesisest manustamist lubatud asendada nahaaluse manustamisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees: interferoon beeta-1a kartsinogeensuse andmed loomadel või inimestel puuduvad.

Krooniline mürgistus: 26-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus reesusahvidega, kellele manustati ravimit lihasesiseselt üks kord nädalas koos teise immunomoduleeriva aine, CD40-vastase ligandi monoklonaalse antikehaga, ei saadud immuunvastust beeta-1a interferooni suhtes ega täheldatud toksilisuse nähte.

Lokaalne talutavus: loomadel ei ole hinnatud lihasesisest ärritust korduval manustamisel samasse süstekohta.

Mutagenees: läbi on viidud olulised, ent piiratud arv mutageneesi teste. Tulemused on olnud negatiivsed.

Fertiilsuse häired: interferoon beeta-1a seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed. Sarnaseid reproduktiivsust mõjutavaid annusest sõltuvaid toimeid on täheldatud ka teiste alfa- ja beeta-interferoonide vormidega. Teratogeenseid ega loote arengut mõjutavaid toimeid ei ole leitud, kuid andmed interferoon beeta-1a toimete kohta pre- ja postnataalses perioodis on piiratud.

Puudub informatsioon interferoon beeta-1a toimest meeste viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat trihüdraat

Jää-äädikhape

Arginiinvesinikkloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

MITTE LASTA KÜLMUDA.

AVONEX’i võib toatemperatuuril (15°C…30°C) hoida kuni ühe nädala.

Hoida originaalpakendis (suletud plastalus), valguse eest kaitstult (vt lõik 6.5).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml klaasist süstel (tüüp I) turvasulguriga korgi ja kolvi tihendiga (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi sisu: karbis neli või kaksteist 0,5 ml süstlit. Iga süstal on pakitud suletud plastalusele, kus asub ka üks nõel lihasesiseseks manustamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

AVONEX on saadaval valmis süstelahusena süstlis.

Pärast külmkapist välja võtmist tuleb AVONEX’i süstlil lasta toatemperatuurini (15°C...30°C) soojeneda umbes 30 minutit.

Ärge kasutage AVONEX 30 mikrogrammi süstelahuse soojendamiseks väliseid kuumaallikaid, näiteks kuuma vett.

Kui süstelahus sisaldab tahkeid osiseid või kui see ei ole läbipaistev ja värvitu, siis ei tohi seda lahust kasutada. Lisatud on nõel lihasesisese süsti jaoks. Ravim ei sisalda säilitusaineid. Iga AVONEX’i süstel sisaldab ainult ühte annust. Visake kasutamata jäänud ravim ära.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/033/003

EU/1/97/033/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 1997

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AVONEX 30 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ühekordseks kasutamiseks ette nähtud pen-süstel sisaldab 30 mikrogrammi (6 miljonit TÜ) beeta-1a interferooni (interferonum beta-1a) 0,5 ml lahuses.

Beeta-1a interferooni kontsentratsioon on 30 mikrogrammi/0,5 ml.

Kasutades Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelist interferooni standardit, sisaldab 30 mikrogrammi AVONEX’i antiviraalset aktiivsust 6 miljonit TÜ. Aktiivsus teiste standardite suhtes ei ole teada.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Läbipaistev ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AVONEX on näidustatud

Patsientide raviks, kellel on diagnoositud retsidiveeruv sclerosis multiplex (SM). Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga (retsidiivid) eelneva kolme aasta vältel ilma haiguse pideva progresseerumiseta retsidiivide vaheaegadel; AVONEX aeglustab puude süvenemist ja vähendab retsidiivide sagedust.

Patsientide raviks, kellel esineb aktiivse põletikulise protsessiga üksik demüeliniseeriv episood, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ja kui patsiendil on suur risk kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i kujunemiseks (vt lõik 5.1).

AVONEX-ravi tuleb progresseeruva SMi kujunemisel katkestada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada SMi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud: Soovitatav annus retsidiveeruva SMi raviks on 30 mikrogrammi (0,5 ml lahust), mida manustatakse intramuskulaarse (IM) süstena üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Suurema annuse

(60 mikrogrammi) manustamisel üks kord nädalas ei ole täheldatud lisakasutegurit.

Tiitrimine: Selleks, et aidata patsientidel vähendada gripilaadsete sümptomite esinemist ja raskusastet

(vt lõik 4.8), võib ravi alguses teha tiitrimise. BIO-SET’i või süstliga tiitrimisel alustatakse ravi 1/4 annusega, mida suurendatakse samaväärsete annustega üks kord nädalas, jõudes täisannuseni

(30 mikrogrammi/nädalas) neljandaks nädalaks.

Alternatiivse tiitrimise graafiku puhul alustatakse ravi ligikaudu 1/2 AVONEX’i annusega üks kord nädalas enne täisannusele üleminekut. Piisava efektiivsuse saavutamiseks tuleb jõuda annuseni

30 mikrogrammi üks kord nädalas ja jääda sellele pärast esialgset tiitrimisperioodi pidama. Kui täisannus on saavutatud, võivad patsiendid hakata kasutama AVONEX PEN’i.

Enne süstimist ja 24 tunni jooksul pärast iga süsti soovitatakse kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada AVONEX’i manustamisega seotud gripilaadseid sümptomeid. Nimetatud sümptomid esinevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Lapsed: AVONEX’i ohutus ja efektiivsus noorukitel vanuses 12 kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

AVONEX’i ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad: Kliinilistes uuringutes pole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest. Kui aga arvestada, kuidas toimeaine organismist eritub, puudub teoreetiline põhjus eakatel annuseid muuta.

Manustamisviis

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peaks ravi kestma. Patsiente tuleb kliiniliselt hinnata kaks aastat kestnud ravi järel ja pikaaegse ravi otsus tehakse raviarsti poolt igal individuaalsel juhul eraldi. Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendil tekib krooniline progresseeruv SM.

AVONEX PEN on pen-süstel, mis on mõeldud ühekordseks kasutamiseks ja seda tohib kasutada alles peale vastava väljaõppe läbimist.

Soovitatav lihasesisene süstimiskoht, kasutades AVONEX PEN’i, on reie ülaosa väline lihas. Süstekohta peaks iga nädal muutma.

AVONEX’i manustamisel AVONEX PEN’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

4.3

Vastunäidustused

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Patsiendi varasem ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hetkel raske depressiooniga ja/või suitsiidikalduvusega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

AVONEX’i manustamisel patsientidele, kes hetkel kannatavad või on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleks olla ettevaatlik, eelkõige kui neil on esinenud suitsiidikalduvuste eelsündmusi (vt lõik 4.3). SMiga populatsioonis ja seoses interferooni kasutamisega depressiooni ja suitsiidikalduvuste esinemissagedus teadaolevalt suureneb. Patsientidele tuleb soovitada teatada ravimi välja kirjutanud arstile viivitamata mis tahes depressiooni sümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peaksid ravi ajal olema kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleks AVONEX’iga ravi katkestamist (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla ka AVONEX’i manustamisel varasema krampidega kulgeva haigusega patsientidele ja antiepileptikume saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia antiepileptikumidega piisavalt kontrollile ei allu (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

AVONEX’i manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega ning tõsise müelosupressiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taasavaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund, parees) ning neerufunktsiooni kahjustus. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavad leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioonid) vere äigepreparaadis. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ja neerufunktsiooni. Kui trombootilise mikroangiopaatia diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Avonex-ravi kohe lõpetada.

Nefrootiline sündroom: ravi ajal beeta-interferooni toodetega on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapsiga koldeline segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS), haiguse minimaalne muutus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi erinevatel etappidel ning need võivad ilmneda ka pärast mitu aastat kestnud ravi beeta-interferooniga. Soovitatav on perioodiliselt jälgida varaseid märke või sümptomeid, nt tursed, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus, eriti patsientidel, kellel on suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse. Nefrootilise sündroomi ilmnemisel on vajalik kohene ravi ning kaaluda tuleks ravi katkestamist Avonex’iga.

Interferoon beetaga seoses on turuletulekujärgselt teatatud maksakahjustustest, sealhulgas maksaensüümide kõrgendatud tasemest vereseerumis, hepatiidist, autoimmuunsest hepatiidist ja maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel on kõnealused reaktsioonid esinenud juhul, kui lisaks kasutatakse teisi ravimpreparaate, mida on seostatud maksakahjustustega. Võimalikku kaasuvat toimet mitme ravimpreparaadi või teiste hepatotoksiliste ainete (nt alkohol) samaaegsel kasutamisel ei ole kindlaks määratud. Patsiente tuleks maksakahjustuste avastamiseks põhjalikult kontrollida ning rakendada ettevaatust interferoonide kasutamisel samaaegselt teiste ravimipreparaatidega, mida on seostatud maksakahjustustega.

Südamehaigusega (nt stenokardia, südame paispuudulikkusega või arütmiaga) patsiente tuleb AVONEX-ravi ajal hoolikalt nimetatud kliiniliste seisundite süvenemise suhtes jälgida. AVONEX’ist tingitud gripilaadse seisundi sümptomid võivad osutuda südamehaigetele patsientidele koormavaks.

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on soovitatav lisaks tavapärastele SMiga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele määrata AVONEX-ravi ajal ka täisvere analüüs koos verevalemiga, trombotsüütide arv ja biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid. Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Patsientidel võivad tekkida AVONEX’i vastased antikehad. Mõnedel neist patsientidest vähendavad antikehad interferoon beeta-1a aktiivsust in vitro (neutraliseerivad antikehad). Neutraliseerivad antikehad on seotud AVONEX’i bioloogiliste toimete vähenemisega in vivo ja võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Oletatavasti saavutatakse neutraliseerivate antikehade esinemise platoo 12 kuud kestnud ravi järel. Kuni kolm aastat AVONEX-ravi saanud patsientide andmete kohaselt esinevad neutraliseerivad antikehad umbes 5...8%.

Erinevate seerumi interferoonivastaste antikehade määramismeetodite kasutamine piirab võimalust võrrelda erinevate toodete antigeensust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole inimestel läbi viidud.

Samuti pole süstemaatiliselt uuritud AVONEX’i koostoimeid adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) ega kortikosteroididega. Kliinilised uuringud näitavad, et SMiga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada AVONEX’i ja kortikosteroide või AKTHd.

Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Ahvidel hinnati AVONEX’i suure annuse toimeid P450-st sõltuvale metabolismile ja muutusi maksa metaboliseerimisvõimes ei leitud. AVONEX’i tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud klassi antiepileptikumide ja antidepressantidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Teave AVONEX’i kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanabordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad AVONEX’iga ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb informeerida võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda ravi katkestamist AVONEX’iga (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb kaaluda pärast AVONEX’iga ravi katkestamist tekkiva raske retsidiivi riski raseduse ajal spontaanabordi riski võimaliku suurenemisega.

Imetamine

Ei ole teada, kas AVONEX eritub rinnapiima. Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiima saavale lapsele tuleb lõpetada kas imetamine või ravi AVONEX’iga.

Fertiilsus

Beeta-1a interferooni seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3).

Puudub informatsioon beeta-1a interferooni toimest meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AVONEX’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad selles suhtes tundlikel patsientidel mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige levinumad kõrvaltoimed seoses AVONEX’i kasutamisega on gripilaadsed sümptomid. Gripisümptomitena on kõige sagedamini täheldatud müalgiat, palavikku, külmavärinaid, higistamist, asteeniat, peavalu ja iiveldust. AVONEX’i annuse tiitrimine ravi alguses vähendab tõestatult

gripilaadsete sümptomite raskusastet ja esinemist. Gripilaadsed sümptomid väljenduvad üldiselt tugevamalt ravi alguses ja nende esinemissagedus väheneb ravi kestel.

Süstejärgselt võib esineda mööduvaid neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad jäljendada hulgiskleroosi ägenemisi. Kõigis ravietappides võib esineda mööduvaid hüpertoonia ja/või tahtlikke liigutusi takistavaid raske lihasnõrkuse episoode. Need episoodid on piiratud kestusega, ajaliselt seotud süstimisega ning võivad järgnevate süstimiste järel korduda. Mõningatel juhtudel on kõnealused sümptomid seotud gripilaadsete sümptomitega.

Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse patsiendiaastates vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10 patsiendiaastat);

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10 patsiendiaastat);

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100 patsiendiaastat);

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 patsiendiaastat);

Väga harv (< 1/10 000 patsiendiaastat);

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Patsiendiaeg on üksikute ajaühikute summa, mille vältel uuringus osalev patsient on saanud AVONEX’i enne kõrvalnähu tekkimist. Näiteks 100 patsiendiaastast võib rääkida 100 patsiendi puhul, keda raviti ühe aasta vältel või 200 patsiendi puhul, keda raviti pool aastat.

Järgmises tabelis on esitatud uuringutes esinenud kõrvaltoimed (kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud, mille jälgimisperiood kestis kaks kuni kuus aastat) ja muud teadmata sagedusega kõrvaltoimed turult saadud spontaansete teadete kohaselt.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud

 

sage

alanenud lümfotsüütide tase, alanenud valgete

 

vereliblede tase, alanenud neutrofiilide tase, alanenud

 

hematokriti tase, vere kõrgenenud kaaliumisisaldus,

 

uurealämmastiku kõrgenenud tase veres

aeg-ajalt

alanenud trombotsüütide tase

teadmata

kehakaalu langus, kehakaalu tõus, kõrvalekalded maksa

 

talitluse testide tulemustes

 

 

Südame häired

 

teadmata

kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4),

 

südamepekslemine, arütmia, tahhükardia

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

teadmata

pantsütopeenia, trombotsütopeenia

harv

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom.*

 

 

Närvisüsteemi häired

 

väga sage

peavalu2

sage

lihasspasmid, hüpoesteesia

teadmata

neuroloogilised sümptomid, sünkoop3, hüpertoonia,

 

pearinglus, paresteesia, krambid, migreen

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

sage

rinorröa

harv

düspnoe

teadmata

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

 

 

Seedetrakti häired

 

sage

oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus2

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

sage

lööve, kõrgenenud higieritus,

 

kontusioon

aeg-ajalt

alopeetsia

teadmata

angioneurootiline ödeem, kihelus, vesikulaarne lööve,

 

nõgestõbi, psoriaasi süvenemine

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

sage

lihaskramp, kaelavalu, müalgia2, artralgia, valu

 

jäsemetes, seljavalu, lihasjäikus, skeletilihaste jäikus

teadmata

süsteemne erütematoosluupus, lihasnõrkus, artriit

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

harv

nefrootiline sündroom, glomeruloskleroos (vt lõik 4.4

 

„Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“)

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

teadmata

hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

anoreksia

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

teadmata

abstsess süstekohal1

 

 

Vaskulaarsed häired

 

sage

õhetus

teadmata

vasodilatatsioon

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

väga sage

gripilaadsed sümptomid, püreksia2, külmavärinad2,

 

higistamine2

sage

valu süstekohal, erüteem süstekohal, verevalum

 

süstekohal, asteenia2, valu, väsimus2, haiglus, öine

 

higistamine

aeg-ajalt

kipitus süstekohal

teadmata

reaktsioon süstekohal, põletik süstekohal, tselluliit

 

süstekohal1, nekroos süstekohal, veritsemine süstekohal,

 

valu rinnus

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

teadmata

anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

 

ülitundlikkusreaktsioonid (angioödeem, düspnoe,

 

nõgestõbi, lööve, kihelev lööve)

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

teadmata

maksapuudulikkus (vt lõik 4.4), hepatiit, autoimmuunne

 

hepatiit

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

metrorraagia, menorraagia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

sage

depressioon (vt lõik 4.4), unetus

teadmata

suitsiid, psühhoos, ärevus, segasus, emotsionaalne

 

labiilsus

* Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

1 Täheldatud on reaktsioone süstekohal, sealhulgas valu, põletikku ja väga harva abstsessi või tselluliiti, mis võivad vajada kirurgilist sekkumist.

2Esinemissagedus on kõrgem ravi alguses.

3AVONEX’i süstimise järgselt võib esineda sünkoop – tavaliselt on tegu ühekordse episoodiga, mis ilmneb harilikult ravi alguses ega kordu järgnevate süstimiste järel.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Lapsed

Piiratud avaldatud andmed lubavad oletada, et AVONEX’i 30 mikrogrammi i.m. kord nädalas saavate 12- kuni 16-aastaste noorukite ohutusprofiil on täiskasvanute puhul täheldatud ohutusprofiili sarnane.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: interferoonid, ATC-kood: L03 AB07.

Interferoonid on looduslike valkude rühm ja neid toodetakse eukarüootsetes rakkudes vastusena viirusinfektsioonile ja teistele bioloogilistele mõjutustele. Interferoonid on antiviraalset, antiproliferatiivset ja immuunmoduleerivat toimet vahendavad tsütokiinid. Eristatakse kolme peamist interferoonide rühma: alfa, beeta ja gamma. Interferoonid alfa ja beeta klassifitseeritakse kui I tüübi interferoonid ja interferoon gamma kui II tüübi interferoon. Nimetatud interferoonidel on kattuvad, kuid selgelt eristatavad bioloogilised toimed. Lisaks võivad need vastavalt rakulisele sünteesikohale erineda.

Beeta-interferooni sünteesitakse erinevates rakutüüpides, kaasa arvatud fibroblastides ja makrofaagides. Looduslik beeta-interferoon ja AVONEX (interferoon beeta-1a) on glükosüleeritud ja omavad üksikut lämmastikuga seotud kompleksset süsivesikulist osa. Teiste valkude glükosüleerimine mõjutab teatavasti nende stabiilsust, aktiivsust, jaotuvust organismis ja poolväärtusaega veres. Siiski ei ole beeta-interferoon glükosüleerimisega seotud toimed lõplikult selged.

Toimemehhanism

AVONEX’i bioloogiline toime põhineb tema seostumisel inimese rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega. Nimetatud seostumine algatab keerulise rakusiseste protsesside jada, mille tulemuseks on interferooni poolt indutseeritud mitmete geeniproduktide ja markerite ekspressioon. Nendeks on MHC (myosin heavy chain – müosiini raske ahela) I klass, Mx-proteiin, 2’/5’-oligoadenülaadi süntetaas, β2-mikroglobuliin ja neopteriin. AVONEX’iga ravitud patsientidel on vastavaid vere

rakulisi fraktsioone kogutud ja mõningaid nimetatud aineid seerumis mõõdetud. AVONEX’i ühekordse lihasesisese annuse järgselt jääb nimetatud ainete sisaldus veres kõrgenenud tasemele vähemalt neljaks päevaks kuni üheks nädalaks.

Ei ole teada, kas AVONEX’i toimemehhanism SMi puhul on vahendatud samal moel nagu ülalpool kirjeldatud bioloogilised toimed, sest SMi patofüsioloogia ei ole lõplikult selge.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lüofiliseeritud AVONEX’i toimeid SMi ravis hinnati ühes platseebokontrollitud uuringus 301 patsiendil (AVONEX n=158, platseebo n=143), kellel oli ägenemistega kulgev SM, mida

iseloomustati kahe või enama haiguse ägenemisepisoodiga eelneva kolme aasta vältel või vähemalt ühe ägenemisepisoodiga uuringusse kaasamisele eelneval aastal, kui haigus oli kestnud vähem kui 3 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle EDSS algtase oli 1,0 kuni 3,5. Uuringu ülesehitusest tingituna jälgiti patsiente erinevate ajaperioodide jooksul. 1-aastase uuringuperioodi lõpetasid 150 ja 2-aastase uuringuperioodi lõpetasid 85 AVONEX’i saanud patsienti. Invaliidsuse süvenemisega patsientide kumulatiivne protsent uuringus (Kaplan-Meieri elutabeli analüüs) teise aasta lõpuks oli platseebogrupis 35% ja AVONEX’i saanud patsientide grupis 22%. Invaliidsuse süvenemist hinnati laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoori suurenemisena 1,0 punkti võrra, mis püsis vähemalt kuus kuud. Uuring näitas samuti retsidiivide esinemissageduse langust aastas 1/3 võrra. Nimetatud toime ilmnes ka rohkem kui aasta kestnud ravi korral.

802 ägenemistega kulgeva SMi patsiendiga läbi viidud topeltpime randomiseeritud annustega võrdlusuuring (AVONEX 30 mikrogrammi n=402, AVONEX 60 mikrogrammi n=400) ei näidanud kliinilistes ega MRT parameetrites statistiliselt olulisi erinevusi 30 mikrogrammi ja 60 mikrogrammi suuruse annuse vahel.

Lisaks on AVONEX’i toimeid SMi ravis näidatud ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus (AVONEX, n=193; platseebo, n=190) 383 patsiendiga, kellel esines üksik demüelinisatsiooni episood ja vähemalt 2 sobivat kollet aju MRT uuringul. AVONEX’i manustavas grupis vähenes risk saada teist episoodi. Lisaks ilmnes ka efekt MRT parameetritele. Hinnanguline risk teise episoodi tekkeks oli platseebogrupis 50% kolme aasta ja 39% kahe aasta jooksul ja AVONEX’i grupis 35% (kolm aastat) ja 21% (kaks aastat). Post-hoc analüüsis omasid algsel MRT uuringul vähemalt ühe Gd-küllastuva koldega ja üheksa T2 koldega 56% platseebogrupi ja 21% AVONEX’i grupi patsientidest teise episoodi tekkimiseks kaheaastast riski. Siiski ei ole AVONEX’i varajase ravi mõjud teada ka selles kõrge riskiga alagrupis, sest uuring oli üles ehitatud teise episoodi tekkimiseks kuluva aja hindamiseks, mitte aga haiguse pikaajaliseks hindamiseks. Lisaks sellele puudub ka kindel definitsioon kõrge riskiga patsiendi määratlemiseks, kuigi konservatiivse lähenemise põhjal on selleks vähemalt üheksa T2 hüperintensiivset kollet esmasel uuringul ja vähemalt üks uus T2 või üks uus Gd-küllastuv kolle vähemalt kolm kuud hiljem teostatud kontrolluuringul. Igal juhul tuleb ravi kaaluda vaid kõrge riskiga patsientidel.

Lapsed

Piiratud andmed AVONEX’i 15 mikrogrammi i.m. kord nädalas (n=8) manustamise efektiivsuse/ohutuse kohta, võrreldes mitte ravimisega (n=8), koos 4-aastase jälgimisega näitasid täiskasvanutel täheldatutega ühtivaid tulemusi, kuigi ravitud grupis tõusid EDSS näitajad 4-aastase jälgimise jooksul, mis näitas haiguse progresseerumist. Otsene võrdlus hetkel täiskasvanutele soovitatud annusega puudub.

5.2 Farmakokineetilised omadused

AVONEX’i farmakokineetilist profiili on kaudselt hinnatud interferooni antiviraalse aktiivsuse määramisega. Meetodil on omad puudused, sest see on küll tundlik interferoonile, kuid puudub spetsiifilisus beeta-interferooni suhtes. Alternatiivsed meetodid ei ole aga piisavalt tundlikud.

AVONEX’i lihasesisese manustamise järgselt avaldub suurim antiviraalne aktiivsus 5 kuni 15 tundi pärast manustamist ja see langeb poolväärtusajaga umbes 10 tundi. Kohandamisel imendumiskiirusele süstekohast on arvutuslik biosaadavus umbes 40%. Ilma vastavate kohandamisteta on arvutuslik biosaadavus kõrgem. Seega ei ole lihasesisest manustamist lubatud asendada nahaaluse manustamisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees: interferoon beeta-1a kartsinogeensuse andmed loomadel või inimestel puuduvad.

Krooniline mürgistus: 26-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus reesusahvidega, kellele manustati ravimit lihasesiseselt üks kord nädalas koos teise immunomoduleeriva aine, CD40-vastase ligandi monoklonaalse antikehaga, ei saadud immuunvastust beeta-1a interferooni suhtes ega täheldatud toksilisuse nähte.

Lokaalne talutavus: loomadel ei ole hinnatud lihasesisest ärritust korduval manustamisel samasse süstekohta.

Mutagenees: läbi on viidud olulised, ent piiratud arv mutageneesi teste. Tulemused on olnud negatiivsed.

Fertiilsuse häired: interferoon beeta-1a seotud vormiga on viidud läbi fertiilsuse ja arengu uuringud reesusahvidel. Väga suurte annuste korral ilmnesid loomadel aborti põhjustavad ja anovulatoorsed toimed. Sarnaseid reproduktiivsust mõjutavaid annusest sõltuvaid toimeid on täheldatud ka teiste alfa- ja beeta-interferoonide vormidega. Teratogeenseid ega loote arengut mõjutavaid toimeid ei ole leitud, kuid andmed interferoon beeta-1a toimete kohta pre- ja postnataalses perioodis on piiratud.

Puudub informatsioon interferoon beeta-1a toimest meeste viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat trihüdraat

Jää-äädikhape

Arginiinvesinikkloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

MITTE LASTA KÜLMUDA.

AVONEX PEN sisaldab AVONEX’i süstlit ja seda tuleb hoida külmkapis.

Kui külmkappi ei ole võimalik kasutada, võib AVONEX PEN’i hoida ka toatemperatuuril (vahemikus 15°C...30°C) kuni üks nädal.

Hoida AVONEX PEN’i sisemises karbis, valguse eest kaitstult (vt lõik 6.5).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

AVONEX PEN, mis on ühekordseks kasutamiseks ette nähtud vedruga pen-süstal, sisaldab AVONEX’i süstlit. Pen-süstli sees olev süstal on 1 ml klaasist süstel (tüüp I) turvasulguriga korgi ja kolvi tihendiga (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi suurus: iga ühekordseks kasutuseks mõeldud AVONEX PEN on pakitud eraldi karpi koos ühe süstlanõela ja pen-süstli kattega. AVONEX PEN on saadaval neljast või kaheteistkümnest karbist koosneva komplektina.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks: AVONEX PEN sisaldab süstelahust süstlis.

Pärast külmkapist välja võtmist tuleb AVONEX PEN’il lasta toatemperatuurini (15°C kuni 30°C) soojeneda ligikaudu 30 minutit.

Ärge kasutage AVONEX 30 mikrogrammi süstelahuse soojendamiseks väliseid kuumaallikaid, näiteks kuuma vett.

Iga ühekordseks kasutuseks mõeldud eeltäidetud pen-süstel sisaldab üht annust AVONEX’i. Süstelahust on võimalik näha läbi AVONEX PEN’il oleva ovaalse ravimi displei akna. Kui süstelahus sisaldab tahkeid osiseid või kui see ei ole läbipaistev ja värvitu, siis ei tohi seda pen-süstlit kasutada. Lisatud on süstlanõel. Ravim ei sisalda säilitusaineid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 1997

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu