Artikli sisu
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Iga tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri (monohüdraadina).
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Iga tablett sisaldab 1 mg entekaviiri (monohüdraadina).
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Iga 0,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120,5 mg laktoosi.
Iga 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 241 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Valge või hallikasvalge ja kolmnurkse kujuga tablett, mille ühel küljel on märgistus “BMS” ja teisele küljele on sisse pressitud “1611”.
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Roosa ja kolmnurkse kujuga tablett, mille ühel küljel on märgistus “BMS” ja teisele küljele on sisse pressitud “1612”.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Baraclude on näidustatud kroonilise
kompenseeritud maksahaigus ning on kinnitatud viiruse aktiivne replitseerumine, seerumi alaniin aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse püsiv suurenemine ning aktiivne põletik ja/või fibroos histoloogilisel uuringul.
dekompenseeritud maksahaigus (vt lõik 4.4)
Nii kompenseeritud kui ka dekompenseeritud maksahaiguse korral põhineb näidustus nukleosiidravi mittesaanud
Baraclude on näidustatud ka kroonilise
4.2Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama arst, kes on kogenud kroonilise heptatiit B viirusinfektsiooni ravis.
Annustamine
Kompenseeritud maksahaigus
Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid: soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.
Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid (nt lamivudiinravi ajal esinev vireemia või lamivudiinile iseloomulike resistentsust määravate mutatsioonide olemasolul [LVDr]) (vt lõigud 4.4, 5.1): soovitatav annus täiskasvanutele on 1 mg üks kord ööpäevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (vähemalt 2 tundi enne ja vähemalt 2 tundi pärast söömist) (vt lõik 5.2). LVDr mutatsioonide olemasolul tuleks kaaluda entekaviiri kasutamist kombinatsioonis koos teise viirusevastase ainega (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) entekaviiri monoteraapia eelistamise asemel (vt lõik 4.4).
Dekompenseeritud maksahaigus
Dekompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidele on soovitatav annus 1 mg üks kord päevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne sööki ja rohkem kui 2 tundi peale sööki) (vt lõik 5.2). Lamivudiinravile refraktoorsed hepatiit B patsiendid, vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Ravi kestvus
Optimaalne ravi kestus on määratlemata. Ravi lõpetamisel tuleks kaaluda järgmisi asjaolusid:
HBeAg positiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 12 kuud pärast HBe serokonversioonini saavutamist (HBeAg ja HBV DNA mittemääratavus koos
Dekompenseeritud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel ei soovitata ravi katkestada.
Lapsed
Lastele sobiva annuse maustamiseks on saadaval Baraclude suukaudne lahus või Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.
Otsus laste ravi kohta peaks lähtuma iga patsiendi vajadustest ja arvestama laste ravi puudutavaid kaasaegseid ravijuhiseid sh ravieelsete histoloogiliste andmete väärtust. Pideva raviga saavutatavast pikaajalisest viiruse supressioonist saadud kasu tuleks kaaluda võrreldes pikaajalise ravi riskidega sh resistentse
Enne ravi alustamist HBeAg positiivsest B- hepatiidist tingitud kompenseeritud maksahaigusega lastel peaks seerumi ALT olema püsivalt tõusnud vähemalt 6 kuud ja HBeAg negatiivse haigusega patsientidel vähemalt 12 kuud.
Lastele kehakaaluga vähemalt 32,6 kg tuleks manustada ööpäevas üks 0,5 mg tablett või 10 ml
(0,5 mg) suukaudset lahust kas koos toiduga või ilma. Lastel kehakaaluga alla 32,6 kg tuleb kasutada suukaudset lahust.
Ravi kestvus lastel
Ravi optimaalne kestvus ei ole teada. Vastavalt praegustele praktikas kasutatavatele laste ravijuhistele tuleks ravi lõpetamist kaaluda järgnevalt:

HBeAg positiivsetel lastel tuleks ravimit manustada vähemalt 12 kuud pärast HBV DNA mittemääratavaks muutumist ja HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja
HBeAg negatiivsetel lastel tuleks ravimit manustada kuni HBs serokonversiooni tekkeni või kui on tõendeid toime kadumisest.
Neeru- või maksakahjustusega lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.
Eakad: annuse määramisel ei ole patsiendi vanust vaja arvestada. Annuse määramisel tuleb arvesse võtta patsiendi neerufunktsiooni (vt annustamine neerufunktsiooni häire korral ja lõik 5.2).
Sugu ja rass: sugu ja rassi ei ole vaja ravimi annuse määramisel vaja arvesse võtta.
Neerufunktsiooni häire: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens (vt lõik 5.2). Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi või jätkuvat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (JAPD) saavad patsiendid tuleb annuseid kohandada. Soovitatav on vähendada annust kasutades Baraclude suukaudset lahust nagu esitatud järgnevas tabelis. Alternatiivina, kui suukaudne lahus ei ole kättesaadav võib annuse kohandamiseks suurendada ka annustamisintervalli nagu näidatud samas tabelis. Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.
| Baraclude annus* | |
Kreatiniini kliirens |
|
|
Nukleosiidravi mittesaanud | Lamivudiinravile | |
(ml/min) | patsiendid | refraktoorsed või |
|
| dekompenseeritud |
|
| maksahaigusega |
|
|
|
≥ 50 | 0,5 mg üks kord ööpäevas | 1 mg üks kord ööpäevas |
|
|
|
30...49 | 0,25 mg üks kord ööpäevas* | 0,5 mg üks kord ööpäevas |
| või |
|
| 0,5 mg iga 48 tunni möödudes |
|
10...29 | 0,15 mg üks kord ööpäevas* | 0,3 mg üks kord ööpäevas* |
| või | või |
| 0,5 mg iga 72 tunni möödudes | 0,5 mg iga 48 tunni möödudes |
< 10 | 0,05 mg üks kord ööpäevas* | 0,1 mg üks kord ööpäevas* |
hemodialüüs või | või | või |
peritoneaaldialüüs | 0,5 mg 5...7 päevase intervalliga | 0,5 mg iga 72 tunni möödudes |
(JAPD)** |
|
|
*Baraclude annuste < 0,5 mg korral on soovitatav kasutada suukaudset lahust.
**hemodialüüsi päevadel manustada entekaviiri pärast hemodialüüsi.
Maksafunktsiooni häire: maksafunktsiooni häire korral ei ole annust vaja muuta. Manustamisviis
Baraclude on suukaudseks kasutamiseks.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerufunktsiooni häire: neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik annuse kohaldamine (vt lõik 4.2). Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.
Hepatiidi ägenemine: kroonilise
Patsientidel, kes on
Entekaviiri raviks saanud patsientidel, kes eelnevalt ei olnud nukleosiide kasutanud, esines ravijärgset ägenemist keskmiselt 23...24 nädala möödumisel ravi lõpetamisest. Enamus ravijärgseid ägenemisi leidis aset
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: maksaga seotud tõsiste kõrvaltoimete sagedasemat esinemist (sõltumata põhjuslikust seosest) on täheldatud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, eriti
Laktatsidoos ja raskekujuline hepatomegaalia steatoosiga: nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud tavaliselt raskekujulise hepatomegaalia ja maksa rasvumisega seotud laktatsidoosi (hüpokseemia puudumisel), mis võib lõppeda surmaga. Kuna ka entekaviir on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb katkestada kui aminotransferaaside aktiivsus suureneb kiiresti, esineb progresseeruv hepatomegaalia või ebaselge etioloogiaga metaboolne atsidoos/laktatsidoos. Tavaliselt healoomuliseks peetud seedehäired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu võivad viidata laktatsidoosi kujunemisele. Rasked, mõnikord surmaga lõppenud haigusjuhud, on olnud seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksa rasvumisega, neerupuudulikkuse ja seerumi suurenenud laktaadi sisaldusega. Nukleosiidi analoogide määramisel patsientidele (iseäranis ülekaalulistele naistele), kellel esineb hepatomegaalia, hepatiit või mõni teine teadaolev maksahaiguse riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.
Tegemaks vahet, kas aminotransferaaside aktiivsuse tõus tuleneb ravivastusest või on aktiivsuse tõus seostatav laktatsidoosiga, peavad arstid veenduma, kas ALAT taseme muutus on seostatav teiste hepatiit B laboratoorsete näitajate paranemisega või mitte.
Resistentsus ja ettevaatusabinõud lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel: lamivudiinresistentsust kodeerivad HBV polümeraasi mutatsioonid võivad viia järgnevate teiseste asendusteni, sealhulgas ka sellisteni, mida seostatakse resistentsusega entekaviirile (ETVr). Väikesel osal lamivudiinresistentsetest patsientidest esines enne ravi alustamist ETVr põhjustav asendus rtT184, rtS202 või rtM250. Lamivudiinravile refraktoorsetel HBV patsientidel on suurem risk ka edasiseks
entekaviiri resistentsuse tekkeks kui ilma lamivudiinresistentsuseta patsientidel. Kumulatiivne tõenäosus entekaviiri genotüübilise resistentsuse tekkeks pärast 1, 2, 3, 4 ja 5 aastast ravi oli lamivudiinravile refraktoorsete patsientide uuringutes vastavalt 6%, 15%, 36%, 47% ja 51%. Lamivudiinravile refraktoorses populatsioonis tuleb viroloogilist ravivastust pidevalt jälgida ning teostada asjakohaseid resistentsusuuringuid. Patsientidel, kellel pärast
Varasemat lamivudiinresistentset HBV on seostatud entekaviiri hilisema resistentsuse riski suurenemisega sõltumata maksahaiguse raskusest: dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel võib viroloogiline läbimurre olla seostunud maksahaiguse tõsiste kliiniliste komplikatsioonidega. Seetõttu tuleks dekompenseeritud maksahaigusega ja samaaegselt lamivudiinresistentse HBV patsientidel eelistada entekaviiri monoteraapiale entekaviiri kasutamist koos teise viirusvastase ravimiga (millel ei ole ristuvat resistentsust lamivudiini või entekaviiriga).
Lapsed: Madalam viroloogilise ravivastuse sagedus (HBV DNA < 50 RÜ/ml) oli lastel, kellel HBV DNA lähteväärtus oli ≥ 8,0 log10 RÜ/ml (vt lõik 5.1). Entekaviiri tuleks sellistel patsientidel kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu õigustab potentsiaalset riski lapsele (näit resistentsus). Et mõned lapsed võivad vajada kroonilise aktiivse
Makasatransplantaadi retsipiendid: tsüklosporiini ja takroliimust kasutavatel maksatransplantaadiga patsientidel tuleb enne entekaviiriga ravi alustamist ja ravi käigus hoolikalt hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).
Samaaegne hepatiit C või D infektsioon: puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta hepatiit C või hepatiit D koinfektsiooniga patsientidel.
Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV)/HBV koinfektsiooniga patsiendid, kes ei saa samaaegselt antiretroviirusravi: entekaviiri ei ole uuritud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saanud samal ajal tõhusat HIV vastast ravi. Entekaviiri kasutamisel kroonilise hepatiit B infektsiooni raviks HIV infektsiooniga patsientidel, kes ei saanud kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART), on täheldatud resistentse HIV kujunemist (vt lõik 5.1). Seetõttu ei tohi entekaviiri kasutada HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saa HAART ravi. Entekaviiri kasutamist HIV infektsiooni raviks ei ole uuritud ning see ei ole selleks soovitatav.
Samaaegselt antiretroviirusravi saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri on uuritud
lõik 5.1). Puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta
Üldine: patsiente tuleb teavitada, et entekaviiril ei ole tõestatud HBV ülekande riski vähendavat toimet ning seetõttu tuleb jätkuvalt rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.
Laktoos: ravim sisaldab 120,5 mg laktoosi iga 0,5 mg ööpäevase annuse kohta või 241 mg laktoosi iga 1 mg ööpäevase annuse kohta.
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kuna entekaviir elimineeritakse organismist neerude kaudu (vt lõik 5.2), siis entekaviiri koosmanustamine ravimitega, mis halvendavad neerufunktsiooni või konkureerivad aktiivse
tubulaarse sekretsiooni osas, võib suurendada mõlema ravimi seerumi kontsentratsiooni. Peale lamivudiini, adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ei ole entekaviiri ja teiste renaalselt erituvate või neerufunktsiooni mõjustavate ravimite koosmanustamist uuritud. Selliste ravimpreparaatide ja entekaviiri koosmanustamisel tuleb patsiente võimalike kõrvaltoimete suhtes tähelepanelikult jälgida.
Entekaviiri ja lamivudiini, adefoviiri või tenofoviiri vahel ei ole täheldatud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid.
Entekaviir ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide substraat, indutseerija ega inhibiitor (vt lõik 5.2). Seega koostoimed CYP450 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega on entekaviiri kasutamisel ebatõenäolised.
Lapsed
Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised: kuna võimalik risk arenevale lootele ei ole teada, peavad rasestuda võivad naised kasutama efektiivset kontratseptsiooni.
Rasedus: entekaviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Baraclude't ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.Ei ole teada, kuivõrd efektiivselt väldib entekaviir HBV ülekannet emalt vastsündinule. Seetõttu tuleb neonataalperioodis HBV nakatumise vältimiseks rakendada sobivaid meetmeid.
Imetamine: ei ole teada, kas entekaviir eritub inimese rinnapiimaga. Loomadel teostatud toksikol oogilised uuringud on näidanud, et entekaviir eritub emapiimaga (vt täpsemalt lõik 5.3). Välistada ei saa võimalikku ohtu imikule. Baraclude kasutamise ajal tuleb imetamine lõpetada.
Fertiilsus: loomkatsetes ei ilmnenud entekaviiri manustamisel kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Pearinglus, väsimus ja unisus on sagedad kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada võimet juhtida autot ja kasutada masinaid.
4.8Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes osalenud kompenseeritud maksafunktsiooniga patsientidel oli kõige sagedasemateks mistahes raskusastmega kõrvaltoimeteks, mille seos entekaviiri kasutamisega oli vähemalt võimalik, olid peavalu (9%), väsimus (6%), pearinglus (4%) ja iiveldus (3%). Kirjeldatud on ka hepatiidi ägenemist ravi ajal entekaviiriga või pärast selle lõpetamist (vt lõik 4.4 ja c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
b. Kõrvaltoimete tabelloetelu
Kõrvaltoimete esinemise hindamine põhineb turustamisjärgsest järelvalvest saadud kogemusel ja neljal kliinilisel ravimuuringul, milles osales 1720 kroonilise hepatiit B patsienti, kes said topeltpimekatse tingimustes raviks kuni 107 nädala vältel kas entekaviiri (n = 862) või lamivudiini
(n = 858) (vt lõik 5.1). Entekaviiri 0,5 mg/p (679 nukleosiidnaiivset HBeAg positiivset või negatiivset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 53 nädalat), entekaviiri 1 mg/p (183 lamivudiinravile refraktoorset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 69 nädalat) ja lamivudiini ohutusprofiilid, sealhulgas laboratoorsete näitajate kõrvalekalde osas, olid nendes uuringutes võrreldavad.
Kõrvaltoimed, mis olid vähemalt võimalikult seotud entekaviiri kasutamisega on reastatud organsüsteemi järgi. Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
Immuunsüsteemi häired: | harv: anafülatoidne reaktsioon |
Psühhiaatrilised häired: | sage: unetus |
Närvisüsteemi häired: | sage: peavalu, pearinglus, unisus |
Seedetrakti häired: | sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia |
Maksa ja sapiteede häired: | sage: transaminaaside aktiivsuse tõus |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: | |
Üldised häired ja manustamiskoha | sage: väsimus |
reaktsioonid: |
|
Teatatud on laktatsidoosi juhtumitest, mis on sageli olnud seoses maksafunktsiooni dekompensatsiooni, teiste tõsiste tervisehäirete või ravimite kasutamisega (vt lõik 4.4).
Üle 48 nädala kestev ravi: keskmiselt 96 nädalat väldanud ravi entekaviiriga ei toonud esile ühtki uut ohusignaali.
c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: kliinilistes uuringutes nukleosiidnaiivsete patsientidega esines
<2,5 g/dl täheldati <
<50 000/mm3 esines <
Kliinilistes uuringutes lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel esines
Ägenemised ravi ajal: uuringutes eelnevalt nukelosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse >
Ägenemised pärast ravi lõpetamist: hepatiit B vastase ravi, sealhulgas entekaviiri kasutamise katkestamise järgselt on täheldatud akuutselt kulgevaid hepatiidi ägenemisi (vt lõik 4.4). Uuringutes nukleosiide eelnevalt mitte kasutanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus (>
viimasele manustamisele järgneva mõõtmise tulemus])
Kliinilistes uuringutes katkestati entekaviiri kasutamine, kui patsiendil saavutati eelnevalt kindlaks määratud ravivastus. Kui ravi katkestatakse, sõltumata ravivastusest, võib ravijärgne ALAT aktiivsuse tõus esineda sagedamini.
d. Lapsed
Entekaviiri ohutus 2- kuni alla
e. Patsientide erirühmad
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: entekaviiri ohutusprofiili dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel hinnati randomiseeritud avatud võrdlevas uuringus, milles patsiendid said raviks kas entekaviiri 1 mg/päevas (n = 102) või adefoviirdipivoksiili 10 mg/päevas (n = 89)
(uuring 048). Võrreldes lõigus b. Kõrvaltoimete tabelloetelu toodud kõrvaltoimetega täheldati entekaviiri saanud patsiendil 48 nädala jooksul ühte täiendavat kõrvaltoimet [vesinikkarbonaadi vähenemine veres (2%)]. Kumulatiivne suremuse määr oli uuringus 23% (23/102) ja sellele populatsioonile ootuspäraselt olid surmapõhjused seotud peamiselt maksaga. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) kumulatiivne määr uuringus oli 12% (12/102). Tõsised kõrvalnähud olid seotud peamiselt maksaga, uuringus kumulatiivse sagedusega 69%. Kõrge CTP algskooriga patsientidel oli suurem risk kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).
Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: entekaviiriga ravitud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei esinenud 48 nädala jooksul mitte kellegil ALAT suurenemist > 10 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest ning 1% patsientidest esines ALAT suurenemine algväärtusest > 2 korda koos üldbilirubiiniga > 2 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest. Albumiini tase < 2,5 g/dl esines 30% patsientidest, lipaasi tase > 3 korda algväärtusest 10% ja trombotsüüte < 50 000/mm3 20%.
HIV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ohutusprofiil piiratud arvul HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes kasutasid lamivudiini sisaldavat kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART) oli sarnane HBV monoinfektsiooniga patsientidega (vt lõik 4.4).
Sugu/vanus: entekaviiri ohutusprofiil ei sõltunud patsiendi soost (≈ 25% uuringus osalenutest olid naised) ega vanusest (≈ 5% patsientidest olid >
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Kogemus entekaviiri üleannustamisest patsientidel on väheste teadete tõttu piiratud. Tervetel katsealustel, kellele manustati kuni 20 mg/ööpäevas kuni 14 päeva jooksul ja ühekordseid annuseid kuni 40 mg ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes ja vajadusel tagada standardne toetav ravi.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidsed ja nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.
Toimemehhanism: entekaviir on HBV polümeraasi vastase toimega guanosiini nukleosiidanaloog, mis fosforüleeritakse efektiivselt aktiivseks trifosfaadiks (TF), mille rakusisene poolväärtusaeg on 15 tundi. Entekaviirtrifosfaat, konkureerides loodusliku substraadi, deoksüguanosiintrifosfaadiga, inhibeerib viirusliku polümeraasi 3 funktsiooni: (1) HBV polümeraasi aktiveerimine (priming), (2)
pregenoomselt
18...40 μmol/l. Lisaks on leitud, et kõrges kontsentratsioonis entekaviir ei avaldanud mittesoovitavaid toimeid HepG2 rakkude polümeraas
Viirusevastane toime: inimese HepG2 rakukultuuris, mis oli nakatatud HBV loodusliku tüvega, inhibeeris entekaviir 0,004 μmol/l kontsentratsiooni juures HBV DNA sünteesi (50% vähenemine,
EC50). Entekaviiri keskmine EC50 väärtus LVDr HBV (rtL180 ja rtM204V) infektsiooni korral oli 0,026 μmol/l (vahemikus
Entekaviiri inhibitoorse aktiivsuse analüüsil laboratoorsete ja kliiniliste
> 10 µmol/l; madalamaid EC50 väärtusi täheldati siis, kui uuringus kasutati viiruse väiksemaid tasemeid. Rakukultuuris mikromolaarse kontsentratsiooni juures selekteerus entekaviiri toimel M184I asendusega variant, mis kinnitas entekaviiri kõrge kontsentratsiooni inhibitoorset survet. M184V asendusega HIV viiruse tüved olid entekaviiri suhtes madalama tundlikkusega (vt lõik 4.4).
HBV vastaste ravimite kombineerimisel rakukultuuris ei avaldanud ei abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ega sidovudiin antagonistlikku toimet entekaviiri HBV vastase toime suhtes ja seda väga erinevate kontsentratsioonide juures. HIV viirusvastase ravi uuringud rakukultuuris on näidanud, et entekaviir mikromolaarses kontsentratsioonis ei mõjuta antagonistlikult ühtegi kuuest HIV vastase toimega nukleosiidsest pöördtranskriptaasi inhibiitorist või emtritsitabiini.
Resistentsus rakukultuuris: võrreldes metsiku HBV tüvega on pöörtranskriptaasi aminohappelisi asendusi rtM204V ja rtL180M sisaldavad LVDr viirustüved entekaviiri suhtes 8 korda vähem tundlikud. Täiendavad ETVr põhjustavd aminohapete asendused positsioonides rtT184, rtS202 või rtM250 vähendavad rakukultuuris tundlikkus entekaviirile. Isoleeritud kliinilistel tüvedel täheldatud asendused (rtT184A, C, F, G, I, L, M või S; rtS202C, G või I; ja/või rtM250I, L või V) vähendasid täiendavalt tundlikkust entekaviirile
Kliiniline kogemus: aktiivse kontrolliga kliinilised uuringud 1633 täiskasvanud viiruse replitseerumise tunnustega kroonilise hepatiit B infektsiooniga ja kompenseeritud maksahaigusega patsiendil näitasid, et 48 nädalat kestva ravi järel toimus paranemine nii histoloogiliste, viroloogiliste, biokeemiliste kui seroloogiliste näitajate osas. Entekaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati ka aktiivse

kontrolliga kliinilises uuringus 191 HBV infektsiooniga dekompenseeritud maksahaigusega patsiendil ja kliinilises uuringus 68 patsiendil HBV ning HIV koinfektsiooniga.
Histoloogiline paranemine defineeriti kompenseeritud maksahaigusega patsientide uuringutes kui Knodell'i
≤ 9,0 log10 koopia/ml.
Kogemus nukleosiide eelnevalt mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega patsientidel:
Järgnevas tabelis on esitatud 48 nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimedate uuringute tulemused, milles uuriti entekaviiri (ETV) ja lamivudiini (LVD) toimet
| Nukleosiide eelnevalt mittesaanud patsiendid | |||
| ||||
| 022) | (uuring 027) | ||
| ETV 0,5 mg | LVD | ETV 0,5 mg | LVD |
| üks kord | 100 mg üks | üks kord | 100 mg üks |
| ööpäevas | kord | ööpäevas | kord |
|
| ööpäevas |
| ööpäevas |
n | 314a | 314a | 296a | 287a |
Histoloogiline paranemineb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
Ishak'i fibroosiskoori paranemine | 39% | 35% | 36% | 38% |
Ishak'i fibroosiskoori halvenemine | 8% | 10% | 12% | 15% |
n | ||||
Viiruskoopiate arvu vähenemine | ||||
(log10 koopiat/ml)c |
|
|
|
|
Mittemääratav HBV DNA | 67%* | 36% | 90%* | 72% |
(< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c |
|
|
|
|
ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle | 68%* | 60% | 78%* | 71% |
normi ülapiiri) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HBeAg serokonversioon | 21% | 18% |
|
|
*p väärtus vs lamivudiin < 0,05 |
|
|
|
|
apatsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i
besmane tulemusnäitaja
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml)
Kogemus kompenseeritud maksahaigusega lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel:
| Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid | |
| ||
| ETV 1,0 mg üks kord | LVD 100 mg üks kord |
| ööpäevas | ööpäevas |
n | 124a | 116a |
Histoloogiline paranemineb | 55%* | 28% |
Ishak'i fibroosiskoori paranemine | 34%* | 16% |
Ishak'i fibroosiskoori halvenemine | 11% | 26% |
n | ||
Viiruskoopiate arvu vähenemine | ||
(log10 koopiat/ml)c |
|
|
Mittemääratav HBV DNA | 19%* | 1% |
(< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c |
|
|
ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle | 61%* | 15% |
normi ülapiiri) |
|
|
|
|
|
HBeAg serokonversioon | 8% | 3% |
*p väärtus vs lamivudiin < 0,05 |
|
|
apatsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i
besmane tulemusnäitaja
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml)
Tulemused pärast 48 ravinädalat:
Ravi lõpetati eelnevalt defineeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse saavutamisel 48 nädala pärast või teisel raviaastal. Vastuse kriteeriumid olid HBV viroloogiline supressioon (HBV DNA
< 0,7 MEq/ml bDNA meetodil) ja HBeAg kadumine
Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid:
Patsientidest, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (keskmiselt 96 nädalat) oli
Patsientidest, kes vastasid protokollis defineeritud kriteeriumitele, püsis vastus
allunud patsientidest uuringus 027. Ravijärgse perioodi 48 nädalaks puudus ravivastus märkimisväärsel hulgal
Maksabiopsia tulemused: nukleosiidravi mittesaanud 57 patsienti põhiuuringust 022 (HBeAg positiivne) ja 027 (HBeAg negatiivne), kes osalesid pikaaegses ravimi asendamise uuringus (rollover study), uuriti maksa histoloogia kaugtulemuse suhtes. Entekaviiri annus põhiuuringutes oli 0,5 mg päevas (keskmine ekspositsioon 85 nädalat) ning 1 mg päevas ravimi asendamise uuringus (keskmine ekspositsioon 177 nädalat); 51 patsienti ravimi asendamise uuringus said algselt ka lamivudiini (keskmiselt 29 nädalat). Nendest patsientidest 55/57 (96%) esines histoloogiline paranemine vastavalt varasemale määratlusele (vt ülalpool) ja 50/57 (88%) patsiendil oli ≥
Lamivudiinravile refraktoorsed:
(≤ 1 korda üle normi ülapiiri).
Vanus/sugu:
Entekaviiri efektiivsuse ilmset erinevust seoses soo (kliinilistes uuringutes ~ 25% naisi) ja vanusega (~ 5% patsientidest > 65 aastat vanad) ei esinenud.
Erinevad patsientide rühmad
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: 191 kroonilise HBV infektsiooniga patsienti uuringus 048, kellel HBeAg oli positiivne või negatiivne ning kelle maksa dekompensatsiooni tunnused CTP skoori järgi olid 7 või üle selle, said entekaviiri 1 mg üks kord päevas või adefoviirdipivoksiili 10 mg üks kord päevas. Patsiendid kas polnud saanud varasemalt

| Nädal 24 | Nädal 48 | |||||
| ETV |
| Adefoviirdipiv | ETV |
| Adefoviirdipiv | |
|
|
| |||||
|
| oksiil |
| oksiil | |||
| 1 mg |
| 1 mg |
| |||
|
| 10 mg |
| 10 mg | |||
| üks kord |
| üks kord |
| |||
|
| üks kord |
| üks kord | |||
| päevas |
| päevas |
| |||
|
| päevas |
| päevas | |||
|
|
|
|
| |||
n | |||||||
HBV DNAa |
|
|
|
|
|
| |
Mittemääratav (<300 koopiat/ml)b | 49%* | 16% | 57%* | 20% | |||
Keskmine muutus algväärtusest | |||||||
(log10 koopiat/ml)c | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
Stabiilne või paranenud CTP skoorb,d | 66% | 71% | 61% | 67% | |||
MELD skoor |
|
|
|
|
|
| |
Keskmine muutus algväärtusestc,e | |||||||
HBsAg kadumineb | 1% | 5% | |||||
Normaliseerumine:f |
|
|
|
|
|
| |
ALAT (≤1 X ULN)b | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71 (46%) | |||
Albumiin (≥1 X LLN)b | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69 (29%) | |||
Bilirubiin (≤1 X ULN)b | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65 (28%) | |||
Protrombiiniaeg (≤1 X ULN)b | 9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
aRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml).
bNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine), tähendab ravi katkestamist enne analüüsinädalat, sealhulgas põhjustel nagu surm, efektiivsuse puudumine, kõrvaltoime, mittevastavus protokollile/jälgimiselt kadumine on arvesse võetud ebaõnnestumistena. (nt. HBV DNA ≥ 300 koopiat/ml)
cNC=M (mittetäielik=puuduv)
dMääratletud kui CTP skoori vähenemine või ilma muutusteta võrreldes algväärtusega.
eKeskmine MELD skoor oli uuringu alustamisel 17,1 ETV ja 15,3adefoviirdipivoksiili harus.
fArvesse on võetud patsiendid, kellel algväärtus erines normist.
*p<0,05
ULN=normaalväärtuse ülemine piir, LLN=normaalväärtuse alumine piir.
Aeg HCC tekkeni või letaalse lõppeni (kumb neist oli varasem) oli võrreldav kahes ravirühmas; kumulatiivne suremusmäär uuringus oli vastavalt 23% (23/102) ja 33% (29/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel ning HCC kumulatiivne määr vastavalt 12% (12/102) ja 20% (18/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel.
Patsientidel, kellel ravi alustamisel esines LVDr asendus, oli nende osakaal, kellel HBV DNA oli nädalal 24 <300 koopiat/ml, 44% entekaviiri ja 20% adefoviiri ning 48. nädalal 50% entekaviiri ja 17% adefoviiri saanutel.
Samaaegselt
67

4,20 log10 koopiat/ml, ALAT normaliseerumine esines
Samaaegselt
Makasatransplantaadi retsipiendid: üks kord päevas manustatud entekaviiri 1 mg ohutust ja efektiivsust hinnati üheharulises uuringus 65 patsiendil, kellele maks siirati kroonilise HBV infektsiooni tüsistuste tõttu ning kellel siirdamise ajal oli HBV DNA <172 IU/ml (ligikaudu 1000 koopiat/ml). Uuringus osalenutest olid 82% meessoost, 39% kaukaasia ja 37% aasia rassist, keskmine vanus 49 aastat; 89% patsientidest olid siirdamisel
hindamiseks sobisid 61 patsienti (said entekaviiri vähemalt 1 kuu jooksul), 60 said siirdamisjärgselt profülaktiliselt ka hepatiit B immuunglobuliini (HBIg). Üle 6 kuu said HBIg ravi
Lapsed: uuring 189 on käimasolev entekaviiri tõhususe ja ohutuse uuring 180 lapsel ja noorukil vanuses 2- kuni alla
Uuringusse kaasamisel oli kogu uuringupopulatsioonis keskmine HBV DNA 8,1 log10 RÜ/ml ja
keskmine ALAT 103 Ü/l. Järgnevas tabelis on toodud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused 48. nädalal ja 96. nädalal.
| Entekaviir | Platseebo* | |
| 48. nädal | 96. nädal | 48. nädal |
n | |||
HBV DNA < 50 RÜ/ml ja | 24,2% | 35,8% | 3,3% |
HBeAg serokonversioona |
|
|
|
HBV DNA < 50 RÜ/mla | 49,2% | 64,2% | 3,3% |
HBeAg serokonversioona | 24,2% | 36,7% | 10,0% |
ALAT normaliseeruminea | 67,5% | 81,7% | 23,3% |
HBV DNA < 50 RÜ/mla |
|
|
|
HBV DNA algväärtus | 82,6% (38/46) | 82,6% (38/46) | 6,5% (2/31) |
< 8 log10 RÜ/ml | 28,4% (21/74) | 52,7% (39/74) | 0% (0/29) |
HBV DNA algväärtus | |||
≥ 8 log10 RÜ/ml |
|
|
|
aNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine)
* Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei saavutanud 48. nädalaks HBe- serokonversiooni, viidi teiseks uuringuaastaks üle avatud entekaviirravi rühma; seetõttu on randomiseeritud võrdlusandmed saadud ainult 48 nädala kohta.
Resistentsuse hindamine lastel põhineb kahest käimasolevast uuringust (028 ja 189)

ning 180 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti kahe aasta jooksul. Genotüübi hindamised tehti kõikidele patsientidele, kellelt olid saadud proovid ja kellel esines viroloogiline läbimurre 96 nädala jooksul või HBV DNA ≥ 50 RÜ/ml 48. nädalal või 96. nädalal. Teise aasta jooksul tuvastati genotüübiline resistentsus ETV suhtes kahel patsiendil (1,1% kumulatiivne resistentsuse tõenäosus 2 aasta jooksul).
Kliiniline resistentsus täiskasvanutel: resistentsuse suhtes jälgiti kliinilistes uuringutes osalenud patsiente, kes esialgselt said raviks 0,5 mg (nukleosiidravi mittesaanud) või 1,0 mg entekaviiri (lamivudiinravile refraktoorsed) ning kellel 24 ravinädalal või hiljem määrati HBV DNA PCR- meetodil.
Entekaviiriga ravitud nukleosiidravi mittesaanud patsientide uuringus ilmnes 240 nädala jooksul genotüübiline ETVr asendus rtT184, rtS202 või rtM250 kolmel patsiendil, kellest kahel esines viroloogiline läbimurre (vt tabel). Neid asendusi täheldati vaid LVDr asenduste (rtM204V ja rtL180M) olemasolul.
Genotüübilise
| 1. aasta | 2. aasta | 3. aasta a | 4. aasta a | 5. aasta a |
Ravi saanud ja resistentsuse suhtes | |||||
jälgitud patsienteb |
|
|
|
|
|
Patsientide arv aastas, kellel |
|
|
|
|
|
ilmnes: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | |||||
- genotüübiline ETVrc koos | |||||
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
Esinemise kumulatiivne tõenäosus: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | 0,2% | 0,5% | 1,2% | 1,2% | 1,2% |
- genotüübiline ETVrc koos | 0,2% | 0,2% | 0,8% | 0,8% | 0,8% |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
aTulemused kajastavad 1 mg entekaviiri kasutamist 147 patsiendil
20. nädalat 130 patsiendil
bHõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega
cPatsientidel olid samuti LVDr asendused.
dHBV DNA ≥ 1 log10 tõus
ETVr asendusi (lisaks LVDr asendustele rtM204V/I ± rtL180M) täheldati lähtevisiidil (baseline) 10/187 lamivudiinravile refraktoorselt patsiendilt, keda raviti entekaviiriga ja jälgiti resistentsuse kujunemise suhtes, isoleeritud tüvedel. See osutab, et eelnev

Genotüübilise
| 1. aasta | 2. aasta | 3. aasta a | 4. aasta a | 5. aasta a |
|
|
|
|
|
|
Ravi saanud ja resistentsuse suhtes | |||||
jälgitud patsienteb |
|
|
|
|
|
Patsientide arv aastas, kellel |
|
|
|
|
|
ilmnes: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | |||||
- genotüübiline ETVrc koos | 2e | 14e | 13e | 9e | 1e |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
Esinemise kumulatiivne |
|
|
|
|
|
tõenäosus: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | 6,2% | 15% | 36,3% | 46,6% | 51,45% |
- genotüübiline ETVrc koos | 1,1%e | 10,7% e | 27% e | 41,3% e | 43,6% e |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
aTulemused kajastavad
bHõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega
cPatsientidel olid ka LVDr asendused.
dHBV DNA ≥ 1 log10 tõus
eETVr esinemine mistahes aastal; viroloogiline läbimurre esitatud aastal.
Lamivudiinravile refraktoorsetest patsientidest, kellel ravi alguses oli HBV DNA <107 log10 koopiat/ml, saavutasid 48. nädalaks 64% (9/14) HBV DNA < 300 koopiat/ml. Nendel 14 patsiendil oli entekaviiri genotüübilise resistentsuse määr madalam (kumulatiivne tõenäosus 18,8% jälgimisel
5 aasta jooksul) kui uuringus osalenud populatsioonil (vt tabel). Ka lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel, kellel nädalaks 24 oli HBV DNA < 104 log10 koopiat/ml PCR, oli resistentsuse määr väiksem kui neil, kes seda ei seda ei saavutanud (5 aasta kumulatiivne tõenäosus 17,6% [n=50] võrreldes vastavalt 60,5% [n=135]).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine: entekaviir imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on veel kindlaks määramata. Muutumatu ravimi uriiniga eritumise alusel on hinnatud, et biosaadavus on vähemalt 70%. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtused suurenevad proportsionaalselt annusega annuste 0,1...1 mg korduval manustamisel. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ühekordse ööpäevase manustamise korral 6...10 päeval umbes kahekordse akumulatsiooniga. Tasakaaluseisundis on Cmax ja Cmin vastavalt 4,2 ja 0,3 ng/ml 0,5 mg annuse korral ja 8,2 ja 0,5 ng/ml 1 mg annuse korral. Tervetel katsealustel olid tablett ja suukaudne lahus bioekvivalentsed, mistõttu mõlemad ravimvormid on vastastikku asendatavad.
0,5 mg entekaviiri manustamine standardse kõrge rasvasisaldusega toidukorra ajal (945 kcal, 54,6 g rasva) või kerge eine ajal (379 kcal, 8,2 g rasva) põhjustas minimaalse viivituse imendumises
(1...1,5 tundi pärast sööki, 0,75 tühja kõhuga),
patsientidel kliinilise tähtsuseta, kuid võib mõjutada efektiivsust lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel (vt lõik 4.2).
Jaotumine: arvestuslik entekaviiri jaotusruumala on suurem kui kogu keha vedeliku maht. Seondumine inimese seerumivalguga in vitro on ≈ 13%.

Biotransformatsioon: entekaviir ei ole CYP450 ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Pärast
Eliminatsioon: entekaviir elimineerub peamiselt neerude kaudu, kusjuures tasakaaluseisundis imendub umbes 75% annusest muutumatul kujul tagasi. Renaalne kliirens on annusest sõltumatu ja varieerub vahemikus 360...471 ml/min, mis osutab, et entekaviir eritub nii glomerulaarfiltratsiooni kui tubulaarsekretsiooni teel. Pärast maksimaalse taseme saavutamist langeb entekaviiri
plasmakontsentratsioon bieksponentsiaalselt lõpliku eliminatsiooni poolväärtusajaga ≈ 128...149 tundi. Üks kord ööpäevas annustamisel on täheldatud ≈ 2 kordset ravimi akumulatsiooniindeksit, mis osutab, et efektiivse akumulatsiooni poolväärtusaeg on umbes 24 tundi.
Maksapuudulikkus: mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientide farmakokineetilised parameetrid olid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientide näitajatega.
Neerupuudulikkus: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens.
hemodialüüs kõrvaldas ≈ 13% ja ambulatoorne pidev peritoneaaldialüüs (CAPD) 0,3% annusest. Entekaviiri farmakokineetika 1 mg üksikannuse manustamise järel (kroonilise hepatiit B infektsioonita patsientidel) on esitatud järgnevas tabelis:
Kreatiniini kliirens enne ravimi manustamist
(ml/min)
|
|
|
|
| Raske, | Raske, |
| Normaalne | Kerge | Mõõdukas | Raske | abulatoorset | |
| hemodialüüsi | peritoneaal- | ||||
| > 80 | > 50; ≤ 80 | 30...50 | 20...< 30 | ||
| saavad | dialüüsi | ||||
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| saavad |
| (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 4) |
Cmax | 8,1 | 10,4 | 10,5 | 15,3 | 15,4 | 16,6 |
(ng/ml) | (30,7) | (37,2) | (22,7) | (33,8) | (56,4) | (29,7) |
(CV%) | 27,9 | 51,5 | 69,5 | 145,7 | 233,9 | 221,8 |
(ng·h /ml) | (25,6) | (22,8) | (22,7) | (31,5) | (28,4) | (11,6) |
(CV) | ||||||
CLR | 383,2 | 197,9 | 135,6 | 40,3 | Ei määratud | Ei määratud |
(ml/min) | (101,8) | (78,1) | (31,6) | (10,1) |
|
|
(SD) |
|
| ||||
CLT/F | 588,1 | 309,2 | 226,3 | 100,6 | 50,6 | 35,7 |
(ml/min) |
|
|
|
|
|
|
(SD) | (153,7) | (62,6) | (60,1) | (29,1) | (16,5) | (19,6) |
Maksasiirdamise järgselt: stabiilsetes annustes tsüklosporiin
infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientide (n = 9) ekspositsioon entekaviirile oli ≈ 2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga tervete inimeste ekspositsioon. Muutunud neerufunktsioon aitas kaasa entekaviiri ekspositsiooni suurenemisele neil patsientidel (vt lõik 4.4).
Sugu: AUC oli naistel neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu 14% suurem kui meestel. Pärast kreatiini kliirensi ja kehamassi erinevuste korrigeerimist ei leitud erinevust meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.
Eakad: vanuse mõju entekaviiri farmakokineetikale hinnati, võrreldes eakaid uuritavaid vanuses 65...83 eluaastat (keskmine vanus naistel 69 aastat, meestel 74 aastat) noorematega vanuses
20...40 eluaastat (keskmine vanus naistel 29 aastat, meestel 25 aastat). Peamiselt neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu oli AUC eakatel noorematega võrreldes 20% suurem. Pärast AUC
korrigeerimist kreatiniini kliirensi ja kehamassi erinevustega oli eakate AUC 12,5% suurem kui noorematel uuritavatel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas patsiente vanuses 16...75 eluaastat, ei näidanud et vanus oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur.
Rass: populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud, et rass oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur. Samas saab järeldusi teha vaid europiidsete ja aasia gruppide kohta, sest teistes kategooriates oli liiga vähe uuritavaid.
Lapsed: entekaviiri tasakaaluoleku farmakokineetikat hinnati (uuringus 028)
14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml ja 0,47 ng/ml.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Koertega läbiviidud korduvannusega toksikoloogilistes uuringutes täheldati pöörduvat perivaskulaarset põletikku kesknärvisüsteemis – sellist efekti ei oma annused, mis on vastavalt 19 ja 10 korda suuremad inimesel kasutatavatest annustest (vastavalt 0,5 ja 1 mg). Leidu ei täheldatud korduvannustega uuringutes teistel loomaliikidel, sh ahvidel, kellele manustati ühe aasta jooksul entekaviiri üks kord ööpäevas sellises koguses, mis oli ≥ 100 korda suurem inimesel kasutatavast.
Reproduktiivtoksikoloogia uuringutes, milles manustati loomadele entekaviiri kuni 4 nädala jooksul, ei täheldatud vähenenud viljakust ei isastel ega emastel rottidel kõrge ekspositsiooni juures. Närilistel ja koertel ilmnesid korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes testiste muutused (seemnetorukeste degeneratsioon) ekspositsiooni juures, mis ületas ≥ 26 korra inimesel kasutatava. 1 aasta jooksul läbiviidud uuringus ahvidega ei täheldatud munandi muutusi.
Tiinetel rottidel ja küülikutel, kellele manustati entekaviiri, ei ilmnenud toksilisust loote ega ema suhtes ekspositsiooni korral, mis ületas ≥
Ames'i mikrobiaalse mutageensuse testis, imetajarakkude geenmutatsiooni katses ega süüria hamstri embrüo rakkude transformatsioonitestis genotoksilisust ei täheldatud. Mikrotuuma ja DNA- parandamise uuringud rottidel olid samuti negatiivsed. Entekaviiril oli klastogeenne toime inimese lümfotsüüdikultuuridesse, kuid seda tunduvalt kõrgemate kontsentratsioonide juures kui kliiniliselt saavutatakse.
Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringud: Isastel hiirtel täheldati kopsukasvajate sageduse tõusu annuste juures, mis olid ≥ 4 ja ≥ 2 korda suuremad inimese vastavalt 0,5 ja 1 mg annustest. Kasvaja arengule eelnes pneumotsüütide proliferatsioon kopsus, mida ei täheldatud rottidel, koertel ega ahvidel, viidates, et kopsukasvaja teke on ilmselt hiirtele liigispetsiifiline. Teised kasvajad, sealhulgas
isastel ja emastel rottidel aju glioomid, isastel hiirtel maksa kartsinoomid, emastel hiirtel healoomulised vaskulaarsed kasvajad ja maksa adenoomid ning emastel rottidel kartsinoomid, ilmnesid ainult eluaegse kõrge ekspositsiooni korral. Samas ei määratletud täpselt selliseid ravimi annuseid, mille puhul toimeid ei esine. Nende leidude tähendus inimesele on teadmata.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tableti sisu:
Krospovidoon
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalliline tselluloos
Povidoon
Tableti kate:
Titaandioksiid
Hüpromelloos
Makrogool 400
Polüsorbaat 80 (E433)
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tableti sisu:
Krospovidoon
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalliline tselluloos
Povidoon
Tableti kate:
Titaandioksiid
Hüpromelloos
Makrogool 400
Punane raudoksiid
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
Blisterpakendid:
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis.
Pudeliid:
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Iga karp sisaldab kas:
30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 3 blisterlehte, igas Al/Al perforeeritavas üheannuselises blistris on 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti, või
90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 9 blisterlehte, igas Al/Al perforeeritavas üheannuselises blistris on 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
- Opdivo - Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
- Irbesartan bms - Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
- Sprycel - Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
- Irbesartan hydrochlorothiazide bms - Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
- Clopidogrel bms - Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG"
Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lapsekindla polüpropüleenist korgiga, milles sisaldub 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis on üks pudel.
Kõik pakendi suurused ja pakendi tüübid ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Blisterpakend: EU/1/06/343/003
EU/1/06/343/006
Purdelid: EU/1/06/343/001
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Blisterpakend: EU/1/06/343/004
EU/1/06/343/007
Purdelid: EU/1/06/343/002
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26. juuni 2006
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuni 2011
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Baraclude 0,05 mg/ml suukaudne lahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga ml suukaudset lahust sisaldab 0,05 mg entekaviiri (monohüdraadina).
Teadaolevat toimet omavad abiained: 380 mg maltitooli/ml
1,5 mg metüülhüdroksübensoaati/ml
0,18 mg propüülhüdroksübensoaati/ml
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne lahus.
Läbipaistev, värvitu või kahvatukollane lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Baraclude on näidustatud kroonilise
kompenseeritud maksahaigus ning on kinnitatud viiruse aktiivne replitseerumine, seerumi alaniin aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse püsiv suurenemine ning aktiivne põletik ja/või fibroos histoloogilisel uuringul.
dekompenseeritud maksahaigus (vt lõik 4.4)
Nii kompenseeritud kui ka dekompenseeritud maksahaiguse korral põhineb näidustus nukleosiidravi mittesaanud
Baraclude on näidustatud ka kroonilise
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama arst, kes on kogenud kroonilise
Doseerimislusikat tuleb veega loputada iga kasutuskorra järgselt.
Annustamine
Kompenseeritud maksahaigus
Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid: soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid (nt lamivudiinravi ajal esinev vireemia või lamivudiinile iseloomulike resistentsust määravate mutatsioonide olemasolul [LVDr]) (vt lõigud 4.4, 5.1): soovitatav annus täiskasvanutele on 1 mg üks kord ööpäevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 2 tundi pärast söömist) (vt lõik 5.2). LVDr mutatsioonide olemasolul tuleks kaaluda entekaviiri kasutamist kombinatsioonis koos teise viirusevastase ainega (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) entekaviiri monoteraapia eelistamise asemel (vt lõik 4.4).
Dekompenseeritud maksahaigus
Dekompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidele on soovitatav annus 1 mg üks kord päevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne sööki ja rohkem kui 2 tundi peale sööki) (vt lõik 5.2). Lamivudiinravile refraktoorsed hepatiit B patsiendid, vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Ravi kestvus
Optimaalne ravi kestus on määratlemata. Ravi lõpetamisel tuleks kaaluda järgmisi asjaolusid:
HBeAg positiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 12 kuud pärast HBe serokonversioonini saavutamist (HBeAg ja HBV DNA mittemääratavus koos
Dekompenseeritud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel ei soovitata ravi katkestada.
Lapsed
Otsus laste ravi kohta peaks lähtuma iga patsiendi vajadustest ja arvestama laste ravi puudutavaid kaasaegseid ravijuhiseid sh ravieelsete histoloogiliste andmete väärtust. Pideva raviga saavutatavast pikaajalisest viiruse supressioonist saadud kasu tuleks kaaluda võrreldes pikaajalise ravi riskidega sh resistentse
Enne ravi alustamist HBeAg positiivsest B- hepatiidist tingitud kompenseeritud maksahaigusega lastel peaks seerumi ALT olema püsivalt tõusnud vähemalt 6 kuud ja HBeAg negatiivse haigusega patsientidel vähemalt 12 kuud.
Soovitatav üks kord päevas manustatav annus vähemalt 10 kg kaaluvatel lastel on on toodud allpool olevas tabelis. Patsient võib võtta annuse kas koos toiduga või ilma. Suukaudset lahust tuleks kasutada patsientidel kehakaaluga alla 32,6 kg. Lastele kehakaaluga vähemalt 32,6 kg tuleks manustada 10 ml (0,5 mg) suukaudset lahust või üks 0,5 mg tablett üks kord päevas.
Annused nukleosiidravi mittesaanud lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat
Kehakaala | Suukaudse lahuse soovitatav annus üks kord |
päevasb | |
10,0 - 14,1 kg | 4,0 ml |
|
|
14,2 - 15,8 kg | 4,5 ml |
|
|
15,9 - 17,4 kg | 5,0 ml |
|
|
17,5 - 19,1 kg | 5,5 ml |
|
|
19,2 - 20,8 kg | 6,0 ml |
|
|
20,9 - 22,5 kg | 6,5 ml |
|
|
22,6 - 24,1 kg | 7,0 ml |
|
|
24,2 - 25,8 kg | 7,5 ml |
|
|
25,9 - 27,5 kg | 8,0 ml |
|
|
27,6 - 29,1 kg | 8,5 ml |
|
|
29,2 - 30,8 kg | 9,0 ml |
|
|
30,9 - 32,5 kg | 9,5 ml |
|
|
Vähemalt 32,6 kgb | 10,0 ml |
aKehakaal tuleb ümmardada lähima 0,1
bLapsed kehakaaluga vähemalt 32,6 kg peavad saama 10,0 ml (0,5 mg) suukaudset lahust või ühe 0,5 mg tableti üks kord päevas.
Ravi kestvus lastel
Ravi optimaalne kestvus ei ole teada. Vastavalt praegustele praktikas kasutatavatele laste ravijuhistele tuleks ravi lõpetamist kaaluda järgnevalt:
•HBeAg positiivsetel lastel tuleks ravimit manustada vähemalt 12 kuud pärast HBV DNA mittemääratavaks muutumist ja HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja
•HBeAg negatiivsetel lastel tuleks ravimit manustada kuni HBs serokonversiooni tekkeni või kui on tõendeid toime kadumisest.
Neeru- või maksakahjustusega lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.
Eakad: annuse määramisel ei ole patsiendi vanust vaja arvestada. Annuse määramisel tuleb arvesse võtta patsiendi neerufunktsiooni (vt annustamine neerufunktsiooni häire korral ja lõik 5.2).
Sugu ja rass: sugu ja rassi ei ole vaja ravimi annuse määramisel vaja arvesse võtta.
Neerufunktsiooni häire: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens (vt lõik 5.2). Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi või jätkuvat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (JAPD) saavad patsiendid tuleb annuseid kohandada. Soovitatav on vähendada annust kasutades Baraclude suukaudset lahust nagu esitatud järgnevas tabelis. Alternatiivina, kui suukaudne lahus ei ole kättesaadav võib annuse kohandamiseks suurendada ka annustamisintervalli nagu näidatud samas tabelis. Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.

| Baraclude annus | |
Kreatiniini kliirens |
|
|
Nukleosiidravi mittesaanud | Lamivudiinravile | |
(ml/min) | patsiendid | refraktoorsed või |
|
| dekompenseeritud |
|
| maksahaigusega |
|
|
|
≥ 50 | 0,5 mg üks kord ööpäevas | 1 mg üks kord ööpäevas |
|
|
|
30...49 | 0,25 mg üks kord ööpäevas | 0,5 mg üks kord ööpäevas |
| või |
|
| 0,5 mg iga 48 tunni möödudes |
|
10...29 | 0,15 mg üks kord ööpäevas | 0,3 mg üks kord ööpäevas |
| või | või |
| 0,5 mg iga 72 tunni möödudes | 0,5 mg iga 48 tunni möödudes |
< 10 | 0,05 mg üks kord ööpäevas | 0,1 mg üks kord ööpäevas |
hemodialüüs või | või | või |
peritoneaaldialüüs | 0,5 mg 5...7 päevase intervalliga | 0,5 mg iga 72 tunni möödudes |
(JAPD)** |
|
|
** hemodialüüsi päevadel manustada entekaviiri pärast hemodialüüsi.
Maksafunktsiooni häire: maksafunktsiooni häire korral ei ole annust vaja muuta.
Manustamisviis
Baraclude on suukaudseks kasutamiseks.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerufunktsiooni häire: neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik annuse kohaldamine (vt lõik 4.2). Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.
Hepatiidi ägenemine: kroonilise
Patsientidel, kes on
Entekaviiri raviks saanud patsientidel, kes eelnevalt ei olnud nukleosiide kasutanud, esines ravijärgset ägenemist keskmiselt 23...24 nädala möödumisel ravi lõpetamisest. Enamus ravijärgseid ägenemisi leidis aset
jooksul pärast
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: maksaga seotud tõsiste kõrvaltoimete sagedasemat esinemist (sõltumata põhjuslikust seosest) on täheldatud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, eriti
Laktatsidoos ja raskekujuline hepatomegaalia steatoosiga: nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud tavaliselt raskekujulise hepatomegaalia ja maksa rasvumisega seotud laktatsidoosi (hüpokseemia puudumisel), mis võib lõppeda surmaga. Kuna ka entekaviir on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb katkestada kui aminotransferaaside aktiivsus suureneb kiiresti, esineb progresseeruv hepatomegaalia või ebaselge etioloogiaga metaboolne atsidoos/laktatsidoos. Tavaliselt healoomuliseks peetud seedehäired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu võivad viidata laktatsidoosi kujunemisele. Rasked, mõnikord surmaga lõppenud haigusjuhud, on olnud seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksa rasvumisega, neerupuudulikkuse ja seerumi suurenenud laktaadi sisaldusega. Nukleosiidi analoogide määramisel patsientidele (iseäranis ülekaalulistele naistele), kellel esineb hepatomegaalia, hepatiit või mõni teine teadaolev maksahaiguse riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.
Tegemaks vahet, kas aminotransferaaside aktiivsuse tõus tuleneb ravivastusest või on aktiivsuse tõus seostatav laktatsidoosiga, peavad arstid veenduma, kas ALAT taseme muutus on seostatav teiste hepatiit B laboratoorsete näitajate paranemisega või mitte.
Resistentsus ja ettevaatusabinõud lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel: lamivudiinresistentsust kodeerivad HBV polümeraasi mutatsioonid võivad viia järgnevate teiseste asendusteni, sealhulgas ka sellisteni, mida seostatakse resistentsusega entekaviirile (ETVr). Väikesel osal lamivudiinresistentsetest patsientidest esines enne ravi alustamist ETVr põhjustav asendus rtT184, rtS202 või rtM250. Lamivudiinravile refraktoorsetel HBV patsientidel on suurem risk ka edasiseks entekaviiri resistentsuse tekkeks kui ilma lamivudiinresistentsuseta patsientidel. Kumulatiivne tõenäosus entekaviiri genotüübilise resistentsuse tekkeks pärast 1, 2, 3, 4 ja 5 aastast ravi oli lamivudiinravile refraktoorsete patsientide uuringutes vastavalt 6%, 15%, 36%, 47% ja 51%. Lamivudiinravile refraktoorses populatsioonis tuleb viroloogilist ravivastust pidevalt jälgida ning teostada asjakohaseid resistentsusuuringuid. Patsientidel, kellel pärast
Varasemat lamivudiinresistentset HBV on seostatud entekaviiri hilisema resistentsuse riski suurenemisega sõltumata maksahaiguse raskusest: dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel võib viroloogiline läbimurre olla seostunud maksahaiguse tõsiste kliiniliste komplikatsioonidega. Seetõttu tuleks dekompenseeritud maksahaigusega ja samaaegselt lamivudiinresistentse HBV patsientidel eelistada entekaviiri monoteraapiale entekaviiri kasutamist koos teise viirusvastase ravimiga (millel ei ole ristuvat resistentsust lamivudiini või entekaviiriga).
Lapsed: Madalam viroloogilise ravivastuse sagedus (HBV DNA < 50 RÜ/ml) oli lastel, kellel HBV DNA lähteväärtus oli ≥ 8,0 log10 RÜ/ml (vt lõik 5.1). Entekaviiri tuleks sellistel patsientidel kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu õigustab potentsiaalset riski lapsele (näit resistentsus). Et mõned lapsed võivad vajada kroonilise aktiivse
Makasatransplantaadi retsipiendid: tsüklosporiini ja takroliimust kasutavatel maksatransplantaadiga patsientidel tuleb enne entekaviiriga ravi alustamist ja ravi käigus hoolikalt hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).
Samaaegne hepatiit C või D infektsioon: puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta hepatiit C või hepatiit D koinfektsiooniga patsientidel.
Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV)/HBV koinfektsiooniga patsiendid, kes ei saa samaaegselt antiretroviirusravi: entekaviiri ei ole uuritud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saanud samal ajal tõhusat HIV vastast ravi. Entekaviiri kasutamisel kroonilise hepatiit B infektsiooni raviks HIV infektsiooniga patsientidel, kes ei saanud kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART), on täheldatud resistentse HIV kujunemist (vt lõik 5.1). Seetõttu ei tohi entekaviiri kasutada HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saa HAART ravi. Entekaviiri kasutamist HIV infektsiooni raviks ei ole uuritud ning see ei ole selleks soovitatav.
Samaaegselt antiretroviirusravi saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri on uuritud
lõik 5.1). Puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta
Üldine: patsiente tuleb teavitada, et entekaviiril ei ole tõestatud HBV ülekande riski vähendavat toimet ning seetõttu tuleb jätkuvalt rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.
Maltitool: Baraclude suukaudne lahus sisaldab maltitooli. Harvaesinevate päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Baraclude tabletid ei sisalda maltitooli ja neid võivad kasutada ka fruktoositalumatusega patsiendid.
Parahüdroksübensoaadid: Baraclude suukaudne lahus sisaldab säilitusainetena metüülhüdroksübensoaati ja propüülhüdroksübensoaati, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kuna entekaviir elimineeritakse organismist neerude kaudu (vt lõik 5.2), siis entekaviiri koosmanustamine ravimitega, mis halvendavad neerufunktsiooni või konkureerivad aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas, võib suurendada mõlema ravimi seerumi kontsentratsiooni. Peale lamivudiini, adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, ei ole entekaviiri ja teiste renaalselt erituvate või neerufunktsiooni mõjustavate ravimite koosmanustamist uuritud. Selliste ravimpreparaatide ja entekaviiri koosmanustamisel tuleb patsiente võimalike kõrvaltoimete suhtes tähelepanelikult jälgida.
Entekaviiri ja lamivudiini, adefoviiri või tenofoviiri vahel ei ole täheldatud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid.
Entekaviir ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide substraat, indutseerija ega inhibiitor (vt lõik 5.2). Seega koostoimed CYP450 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega on entekaviiri kasutamisel ebatõenäolised.
Lapsed
Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised: kuna võimalik risk arenevale lootele ei ole teada, peavad rasestuda võivad naised kasutama efektiivset kontratseptsiooni.
Rasedus: entekaviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Baraclude't ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.Ei ole teada, kuivõrd efektiivselt väldib entekaviir HBV ülekannet emalt vastsündinule. Seetõttu tuleb neonataalperioodis HBV nakatumise vältimiseks rakendada sobivaid meetmeid.
Imetamine: ei ole teada, kas entekaviir eritub inimese rinnapiimaga. Loomadel teostatud toksikol oogilised uuringud on näidanud, et entekaviir eritub emapiimaga (vt täpsemalt lõik 5.3). Välistada ei saa võimalikku ohtu imikule. Baraclude kasutamise ajal tuleb imetamine lõpetada.
Fertiilsus: loomkatsetes ei ilmnenud entekaviiri manustamisel kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Pearinglus, väsimus ja unisus on sagedad kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada võimet juhtida autot ja kasutada masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes osalenud kompenseeritud maksafunktsiooniga patsientidel oli kõige sagedasemateks mistahes raskusastmega kõrvaltoimeteks, mille seos entekaviiri kasutamisega oli vähemalt võimalik, olid peavalu (9%), väsimus (6%), pearinglus (4%) ja iiveldus (3%). Kirjeldatud on ka hepatiidi ägenemist ravi ajal entekaviiriga või pärast selle lõpetamist (vt lõik 4.4 ja c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
b. Kõrvaltoimete tabelloetelu
Kõrvaltoimete esinemise hindamine põhineb turustamisjärgsest järelvalvest saadud kogemusel ja neljal kliinilisel ravimuuringul, milles osales 1720 kroonilise hepatiit B patsienti, kes said topeltpimekatse tingimustes raviks kuni 107 nädala vältel kas entekaviiri (n = 862) või lamivudiini
(n = 858) (vt lõik 5.1). Entekaviiri 0,5 mg/p (679 nukleosiidnaiivset HBeAg positiivset või negatiivset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 53 nädalat), entekaviiri 1 mg/p (183 lamivudiinravile refraktoorset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 69 nädalat) ja lamivudiini ohutusprofiilid, sealhulgas laboratoorsete näitajate kõrvalekalde osas, olid nendes uuringutes võrreldavad.
Kõrvaltoimed, mis olid vähemalt võimalikult seotud entekaviiri kasutamisega on reastatud organsüsteemi järgi. Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
Immuunsüsteemi häired: | harv: anafülatoidne reaktsioon |
Psühhiaatrilised häired: | sage: unetus |
Närvisüsteemi häired: | sage: peavalu, pearinglus, unisus |
Seedetrakti häired: | sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia |
Maksa ja sapiteede häired: | sage: transaminaaside aktiivsuse tõus |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: | |
Üldised häired ja manustamiskoha | sage: väsimus |
reaktsioonid: |
|
|
Teatatud on laktatsidoosi juhtumitest, mis on sageli olnud seoses maksafunktsiooni dekompensatsiooni, teiste tõsiste tervisehäirete või ravimite kasutamisega (vt lõik 4.4).
Üle 48 nädala kestev ravi: keskmiselt 96 nädalat väldanud ravi entekaviiriga ei toonud esile ühtki uut ohusignaali.
c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: kliinilistes uuringutes nukleosiidnaiivsete patsientidega esines
<2,5 g/dl täheldati <
<50 000/mm3 esines <
Kliinilistes uuringutes lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel esines
Ägenemised ravi ajal: uuringutes eelnevalt nukelosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse >
Ägenemised pärast ravi lõpetamist: hepatiit B vastase ravi, sealhulgas entekaviiri kasutamise katkestamise järgselt on täheldatud akuutselt kulgevaid hepatiidi ägenemisi (vt lõik 4.4). Uuringutes nukleosiide eelnevalt mitte kasutanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus (>
Kliinilistes uuringutes katkestati entekaviiri kasutamine, kui patsiendil saavutati eelnevalt kindlaks määratud ravivastus. Kui ravi katkestatakse, sõltumata ravivastusest, võib ravijärgne ALAT aktiivsuse tõus esineda sagedamini.
d. Lapsed
Entekaviiri ohutus 2- kuni alla
e. Patsientide erirühmad
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: entekaviiri ohutusprofiili dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel hinnati randomiseeritud avatud võrdlevas uuringus, milles patsiendid said raviks kas entekaviiri 1 mg/päevas (n = 102) või adefoviirdipivoksiili 10 mg/päevas (n = 89)
(uuring 048). Võrreldes lõigus b. Kõrvaltoimete tabelloetelu toodud kõrvaltoimetega täheldati entekaviiri saanud patsiendil 48 nädala jooksul ühte täiendavat kõrvaltoimet [vesinikkarbonaadi vähenemine veres (2%)]. Kumulatiivne suremuse määr oli uuringus 23% (23/102) ja sellele populatsioonile ootuspäraselt olid surmapõhjused seotud peamiselt maksaga. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) kumulatiivne määr uuringus oli 12% (12/102). Tõsised kõrvalnähud olid seotud peamiselt maksaga, uuringus kumulatiivse sagedusega 69%. Kõrge CTP algskooriga patsientidel oli suurem risk kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).
Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: entekaviiriga ravitud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei esinenud 48 nädala jooksul mitte kellegil ALAT suurenemist > 10 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest ning 1% patsientidest esines ALAT suurenemine algväärtusest > 2 korda koos üldbilirubiiniga > 2 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest. Albumiini tase < 2,5 g/dl esines 30% patsientidest, lipaasi tase > 3 korda algväärtusest 10% ja trombotsüüte < 50 000/mm3 20%.
HIV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ohutusprofiil piiratud arvul HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes kasutasid lamivudiini sisaldavat kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART) oli sarnane HBV monoinfektsiooniga patsientidega (vt lõik 4.4).
Sugu/vanus: entekaviiri ohutusprofiil ei sõltunud patsiendi soost (≈ 25% uuringus osalenutest olid naised) ega vanusest (≈ 5% patsientidest olid >
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kogemus entekaviiri üleannustamisest patsientidel on väheste teadete tõttu piiratud. Tervetel katsealustel, kellele manustati kuni 20 mg/ööpäevas kuni 14 päeva jooksul ja ühekordseid annuseid kuni 40 mg ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes ja vajadusel tagada standardne toetav ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidsed ja nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.
Toimemehhanism: entekaviir on HBV polümeraasi vastase toimega guanosiini nukleosiidanaloog, mis fosforüleeritakse efektiivselt aktiivseks trifosfaadiks (TF), mille rakusisene poolväärtusaeg on 15 tundi. Entekaviirtrifosfaat, konkureerides loodusliku substraadi, deoksüguanosiintrifosfaadiga, inhibeerib viirusliku polümeraasi 3 funktsiooni: (1) HBV polümeraasi aktiveerimine (priming), (2)
pregenoomselt
18...40 μmol/l. Lisaks on leitud, et kõrges kontsentratsioonis entekaviir ei avaldanud mittesoovitavaid toimeid HepG2 rakkude polümeraas
Viirusevastane toime: inimese HepG2 rakukultuuris, mis oli nakatatud HBV loodusliku tüvega, inhibeeris entekaviir 0,004 μmol/l kontsentratsiooni juures HBV DNA sünteesi (50% vähenemine, EC50). Entekaviiri keskmine EC50 väärtus LVDr HBV (rtL180 ja rtM204V) infektsiooni korral oli 0,026 μmol/l (vahemikus
Entekaviiri inhibitoorse aktiivsuse analüüsil laboratoorsete ja kliiniliste
> 10 µmol/l; madalamaid EC50 väärtusi täheldati siis, kui uuringus kasutati viiruse väiksemaid tasemeid. Rakukultuuris mikromolaarse kontsentratsiooni juures selekteerus entekaviiri toimel M184I asendusega variant, mis kinnitas entekaviiri kõrge kontsentratsiooni inhibitoorset survet. M184V asendusega HIV viiruse tüved olid entekaviiri suhtes madalama tundlikkusega (vt lõik 4.4).
HBV vastaste ravimite kombineerimisel rakukultuuris ei avaldanud ei abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ega sidovudiin antagonistlikku toimet entekaviiri HBV vastase toime suhtes ja seda väga erinevate kontsentratsioonide juures. HIV viirusvastase ravi uuringud rakukultuuris on näidanud, et entekaviir mikromolaarses kontsentratsioonis ei mõjuta antagonistlikult ühtegi kuuest HIV vastase toimega nukleosiidsest pöördtranskriptaasi inhibiitorist või emtritsitabiini.
Resistentsus rakukultuuris: võrreldes metsiku HBV tüvega on pöörtranskriptaasi aminohappelisi asendusi rtM204V ja rtL180M sisaldavad LVDr viirustüved entekaviiri suhtes 8 korda vähem tundlikud. Täiendavad ETVr põhjustavd aminohapete asendused positsioonides rtT184, rtS202 või rtM250 vähendavad rakukultuuris tundlikkus entekaviirile. Isoleeritud kliinilistel tüvedel täheldatud asendused (rtT184A, C, F, G, I, L, M või S; rtS202C, G või I; ja/või rtM250I, L või V) vähendasid täiendavalt tundlikkust entekaviirile
Kliiniline kogemus: aktiivse kontrolliga kliinilised uuringud 1633 täiskasvanud viiruse replitseerumise tunnustega kroonilise hepatiit B infektsiooniga ja kompenseeritud maksahaigusega patsiendil näitasid, et 48 nädalat kestva ravi järel toimus paranemine nii histoloogiliste, viroloogiliste, biokeemiliste kui seroloogiliste näitajate osas. Entekaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati ka aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus 191 HBV infektsiooniga dekompenseeritud maksahaigusega patsiendil ja kliinilises uuringus 68 patsiendil HBV ning HIV koinfektsiooniga.
Histoloogiline paranemine defineeriti kompenseeritud maksahaigusega patsientide uuringutes kui Knodell'i
≤ 9,0 log10 koopia/ml.
Kogemus nukleosiide eelnevalt mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega patsientidel:
Järgnevas tabelis on esitatud 48 nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimedate uuringute tulemused, milles uuriti entekaviiri (ETV) ja lamivudiini (LVD) toimet
| Nukleosiide eelnevalt mittesaanud patsiendid | |||
| ||||
| 022) | (uuring 027) | ||
| ETV 0,5 mg | LVD | ETV 0,5 mg | LVD |
| üks kord | 100 mg üks | üks kord | 100 mg üks |
| ööpäevas | kord | ööpäevas | kord |
|
| ööpäevas |
| ööpäevas |
n | 314a | 314a | 296a | 287a |
Histoloogiline paranemineb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
Ishak'i fibroosiskoori paranemine | 39% | 35% | 36% | 38% |
Ishak'i fibroosiskoori halvenemine | 8% | 10% | 12% | 15% |
n | ||||
Viiruskoopiate arvu vähenemine | ||||
(log10 koopiat/ml)c |
|
|
|
|
Mittemääratav HBV DNA | 67%* | 36% | 90%* | 72% |
(< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c |
|
|
|
|
ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle | 68%* | 60% | 78%* | 71% |
normi ülapiiri) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HBeAg serokonversioon | 21% | 18% |
|
|
*p väärtus vs lamivudiin < 0,05 |
|
|
|
|
apatsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i
besmane tulemusnäitaja
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml)
Kogemus kompenseeritud maksahaigusega lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel:
| Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid | |
| ||
| ETV 1,0 mg üks kord | LVD 100 mg üks kord |
| ööpäevas | ööpäevas |
n | 124a | 116a |
Histoloogiline paranemineb | 55%* | 28% |
Ishak'i fibroosiskoori paranemine | 34%* | 16% |
Ishak'i fibroosiskoori halvenemine | 11% | 26% |
n | ||
Viiruskoopiate arvu vähenemine | ||
(log10 koopiat/ml)c |
|
|
Mittemääratav HBV DNA | 19%* | 1% |
(< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c |
|
|
ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle | 61%* | 15% |
normi ülapiiri) |
|
|
|
|
|
HBeAg serokonversioon | 8% | 3% |
|
|
|
*p väärtus vs lamivudiin < 0,05 |
|
|
apatsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i
besmane tulemusnäitaja
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml)
Tulemused pärast 48 ravinädalat:
Ravi lõpetati eelnevalt defineeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse saavutamisel 48 nädala pärast või teisel raviaastal. Vastuse kriteeriumid olid HBV viroloogiline supressioon (HBV DNA
< 0,7 MEq/ml bDNA meetodil) ja HBeAg kadumine
Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid:
Patsientidest, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (keskmiselt 96 nädalat) oli
Patsientidest, kes vastasid protokollis defineeritud kriteeriumitele, püsis vastus
Maksabiopsia tulemused: nukleosiidravi mittesaanud 57 patsienti põhiuuringust 022 (HBeAg positiivne) ja 027 (HBeAg negatiivne), kes osalesid pikaaegses ravimi asendamise uuringus (rollover study), uuriti maksa histoloogia kaugtulemuse suhtes. Entekaviiri annus põhiuuringutes oli 0,5 mg päevas (keskmine ekspositsioon 85 nädalat) ning 1 mg päevas ravimi asendamise uuringus (keskmine ekspositsioon 177 nädalat); 51 patsienti ravimi asendamise uuringus said algselt ka lamivudiini (keskmiselt 29 nädalat). Nendest patsientidest 55/57 (96%) esines histoloogiline paranemine vastavalt varasemale määratlusele (vt ülalpool) ja 50/57 (88%) patsiendil oli ≥
Lamivudiinravile refraktoorsed:
(≤ 1 korda üle normi ülapiiri).
Vanus/sugu:
Entekaviiri efektiivsuse ilmset erinevust seoses soo (kliinilistes uuringutes ~ 25% naisi) ja vanusega (~ 5% patsientidest > 65 aastat vanad) ei esinenud.
Erinevad patsientide rühmad
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: 191 kroonilise HBV infektsiooniga patsienti uuringus 048, kellel HBeAg oli positiivne või negatiivne ning kelle maksa dekompensatsiooni tunnused CTP skoori järgi olid 7 või üle selle, said entekaviiri 1 mg üks kord päevas või adefoviirdipivoksiili 10 mg üks kord päevas. Patsiendid kas polnud saanud varasemalt

| Nädal 24 | Nädal 48 | |||||
| ETV |
| Adefoviirdipiv | ETV |
| Adefoviirdipiv | |
|
|
| |||||
|
| oksiil |
| oksiil | |||
| 1 mg |
| 1 mg |
| |||
|
| 10 mg |
| 10 mg | |||
| üks kord |
| üks kord |
| |||
|
| üks kord |
| üks kord | |||
| päevas |
| päevas |
| |||
|
| päevas |
| päevas | |||
|
|
|
|
| |||
n | |||||||
HBV DNAa |
|
|
|
|
|
| |
Mittemääratav (<300 koopiat/ml)b | 49%* | 16% | 57%* | 20% | |||
Keskmine muutus algväärtusest | |||||||
(log10 koopiat/ml)c | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
Stabiilne või paranenud CTP skoorb,d | 66% | 71% | 61% | 67% | |||
MELD skoor |
|
|
|
|
|
| |
Keskmine muutus algväärtusestc,e | |||||||
HBsAg kadumineb | 1% | 5% | |||||
Normaliseerumine:f |
|
|
|
|
|
| |
ALAT (≤1 X ULN)b | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71 (46%) | |||
Albumiin (≥1 X LLN)b | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69 (29%) | |||
Bilirubiin (≤1 X ULN)b | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65 (28%) | |||
Protrombiiniaeg (≤1 X ULN)b | 9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
aRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml).
bNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine), tähendab ravi katkestamist enne analüüsinädalat, sealhulgas põhjustel nagu surm, efektiivsuse puudumine, kõrvaltoime, mittevastavus protokollile/jälgimiselt kadumine on arvesse võetud ebaõnnestumistena. (nt. HBV DNA ≥ 300 koopiat/ml)
cNC=M (mittetäielik=puuduv)
dMääratletud kui CTP skoori vähenemine või ilma muutusteta võrreldes algväärtusega.
eKeskmine MELD skoor oli uuringu alustamisel 17,1 ETV ja 15,3adefoviirdipivoksiili harus.
fArvesse on võetud patsiendid, kellel algväärtus erines normist.
*p<0,05
ULN=normaalväärtuse ülemine piir, LLN=normaalväärtuse alumine piir.
Aeg HCC tekkeni või letaalse lõppeni (kumb neist oli varasem) oli võrreldav kahes ravirühmas; kumulatiivne suremusmäär uuringus oli vastavalt 23% (23/102) ja 33% (29/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel ning HCC kumulatiivne määr vastavalt 12% (12/102) ja 20% (18/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel.
Patsientidel, kellel ravi alustamisel esines LVDr asendus, oli nende osakaal, kellel HBV DNA oli nädalal 24 <300 koopiat/ml, 44% entekaviiri ja 20% adefoviiri ning 48. nädalal 50% entekaviiri ja 17% adefoviiri saanutel.
Samaaegselt
67

4,20 log10 koopiat/ml, ALAT normaliseerumine esines
Samaaegselt
Makasatransplantaadi retsipiendid: üks kord päevas manustatud entekaviiri 1 mg ohutust ja efektiivsust hinnati üheharulises uuringus 65 patsiendil, kellele maks siirati kroonilise HBV infektsiooni tüsistuste tõttu ning kellel siirdamise ajal oli HBV DNA <172 IU/ml (ligikaudu 1000 koopiat/ml). Uuringus osalenutest olid 82% meessoost, 39% kaukaasia ja 37% aasia rassist, keskmine vanus 49 aastat; 89% patsientidest olid siirdamisel
hindamiseks sobisid 61 patsienti (said entekaviiri vähemalt 1 kuu jooksul), 60 said siirdamisjärgselt profülaktiliselt ka hepatiit B immuunglobuliini (HBIg). Üle 6 kuu said HBIg ravi
Lapsed: uuring 189 on käimasolev entekaviiri tõhususe ja ohutuse uuring 180 lapsel ja noorukil vanuses 2- kuni alla
Uuringusse kaasamisel oli kogu uuringupopulatsioonis keskmine HBV DNA 8,1 log10 RÜ/ml ja
keskmine ALAT 103 Ü/l. Järgnevas tabelis on toodud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused 48. nädalal ja 96. nädalal.
| Entekaviir | Platseebo* | |
| 48. nädal | 96. nädal | 48. nädal |
n | |||
HBV DNA < 50 RÜ/ml ja | 24,2% | 35,8% | 3,3% |
HBeAg serokonversioona |
|
|
|
HBV DNA < 50 RÜ/mla | 49,2% | 64,2% | 3,3% |
HBeAg serokonversioona | 24,2% | 36,7% | 10,0% |
ALAT normaliseeruminea | 67,5% | 81,7% | 23,3% |
HBV DNA < 50 RÜ/mla |
|
|
|
HBV DNA algväärtus | 82,6% (38/46) | 82,6% (38/46) | 6,5% (2/31) |
< 8 log10 RÜ/ml | 28,4% (21/74) | 52,7% (39/74) | 0% (0/29) |
HBV DNA algväärtus | |||
≥ 8 log10 RÜ/ml |
|
|
|
aNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine)
* Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei saavutanud 48. nädalaks HBe- serokonversiooni, viidi teiseks uuringuaastaks üle avatud entekaviirravi rühma; seetõttu on randomiseeritud võrdlusandmed saadud ainult 48 nädala kohta.
Resistentsuse hindamine lastel põhineb kahest käimasolevast uuringust (028 ja 189)

ning 180 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti kahe aasta jooksul. Genotüübi hindamised tehti kõikidele patsientidele, kellelt olid saadud proovid ja kellel esines viroloogiline läbimurre 96 nädala jooksul või HBV DNA ≥ 50 RÜ/ml 48. nädalal või 96. nädalal. Teise aasta jooksul tuvastati genotüübiline resistentsus ETV suhtes kahel patsiendil (1,1% kumulatiivne resistentsuse tõenäosus 2 aasta jooksul).
Kliiniline resistentsus täiskasvanutel: resistentsuse suhtes jälgiti kliinilistes uuringutes osalenud patsiente, kes esialgselt said raviks 0,5 mg (nukleosiidravi mittesaanud) või 1,0 mg entekaviiri (lamivudiinravile refraktoorsed) ning kellel 24 ravinädalal või hiljem määrati HBV DNA PCR- meetodil.
Entekaviiriga ravitud nukleosiidravi mittesaanud patsientide uuringus ilmnes 240 nädala jooksul genotüübiline ETVr asendus rtT184, rtS202 või rtM250 kolmel patsiendil, kellest kahel esines viroloogiline läbimurre (vt tabel). Neid asendusi täheldati vaid LVDr asenduste (rtM204V ja rtL180M) olemasolul.
Genotüübilise
| 1. aasta | 2. aasta | 3. aasta a | 4. aasta a | 5. aasta a |
Ravi saanud ja resistentsuse suhtes | |||||
jälgitud patsienteb |
|
|
|
|
|
Patsientide arv aastas, kellel |
|
|
|
|
|
ilmnes: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | |||||
- genotüübiline ETVrc koos | |||||
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
Esinemise kumulatiivne tõenäosus: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | 0,2% | 0,5% | 1,2% | 1,2% | 1,2% |
- genotüübiline ETVrc koos | 0,2% | 0,2% | 0,8% | 0,8% | 0,8% |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
aTulemused kajastavad 1 mg entekaviiri kasutamist 147 patsiendil
20. nädalat 130 patsiendil
bHõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega
cPatsientidel olid samuti LVDr asendused.
dHBV DNA ≥ 1 log10 tõus
ETVr asendusi (lisaks LVDr asendustele rtM204V/I ± rtL180M) täheldati lähtevisiidil (baseline) 10/187 lamivudiinravile refraktoorselt patsiendilt, keda raviti entekaviiriga ja jälgiti resistentsuse kujunemise suhtes, isoleeritud tüvedel. See osutab, et eelnev

Genotüübilise
| 1. aasta | 2. aasta | 3. aasta a | 4. aasta a | 5. aasta a |
|
|
|
|
|
|
Ravi saanud ja resistentsuse suhtes | |||||
jälgitud patsienteb |
|
|
|
|
|
Patsientide arv aastas, kellel |
|
|
|
|
|
ilmnes: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | |||||
- genotüübiline ETVrc koos | 2e | 14e | 13e | 9e | 1e |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
Esinemise kumulatiivne |
|
|
|
|
|
tõenäosus: |
|
|
|
|
|
- kujunenud genotüübiline ETVrc | 6,2% | 15% | 36,3% | 46,6% | 51,45% |
- genotüübiline ETVrc koos | 1,1%e | 10,7% e | 27% e | 41,3% e | 43,6% e |
viroloogilise läbimurdegad |
|
|
|
|
|
aTulemused kajastavad
bHõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega
cPatsientidel olid ka LVDr asendused.
dHBV DNA ≥ 1 log10 tõus
eETVr esinemine mistahes aastal; viroloogiline läbimurre esitatud aastal.
Lamivudiinravile refraktoorsetest patsientidest, kellel ravi alguses oli HBV DNA < 107 log10 koopiat/ml, saavutasid 48. nädalaks 64% (9/14) HBV DNA < 300 koopiat/ml. Nendel 14 patsiendil oli entekaviiri genotüübilise resistentsuse määr madalam (kumulatiivne tõenäosus 18,8% jälgimisel
5 aasta jooksul) kui uuringus osalenud populatsioonil (vt tabel). Ka lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel, kellel nädalaks 24 oli HBV DNA < 104 log10 koopiat/ml PCR, oli resistentsuse määr väiksem kui neil, kes seda ei seda ei saavutanud (5 aasta kumulatiivne tõenäosus 17,6% [n=50] võrreldes vastavalt 60,5% [n=135]).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine: entekaviir imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on veel kindlaks määramata. Muutumatu ravimi uriiniga eritumise alusel on hinnatud, et biosaadavus on vähemalt 70%. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtused suurenevad proportsionaalselt annusega annuste 0,1...1 mg korduval manustamisel. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ühekordse ööpäevase manustamise korral 6...10 päeval umbes kahekordse akumulatsiooniga. Tasakaaluseisundis on Cmax ja Cmin vastavalt 4,2 ja 0,3 ng/ml 0,5 mg annuse korral ja 8,2 ja 0,5 ng/ml 1 mg annuse korral. Tervetel katsealustel olid tablett ja suukaudne lahus bioekvivalentsed, mistõttu mõlemad ravimvormid on vastastikku asendatavad.
0,5 mg entekaviiri manustamine standardse kõrge rasvasisaldusega toidukorra ajal (945 kcal, 54,6 g rasva) või kerge eine ajal (379 kcal, 8,2 g rasva) põhjustas minimaalse viivituse imendumises
(1...1,5 tundi pärast sööki, 0,75 tühja kõhuga),
patsientidel kliinilise tähtsuseta, kuid võib mõjutada efektiivsust lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel (vt lõik 4.2).
Jaotumine: arvestuslik entekaviiri jaotusruumala on suurem kui kogu keha vedeliku maht. Seondumine inimese seerumivalguga in vitro on ≈ 13%.

Biotransformatsioon: entekaviir ei ole CYP450 ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Pärast
Eliminatsioon: entekaviir elimineerub peamiselt neerude kaudu, kusjuures tasakaaluseisundis imendub umbes 75% annusest muutumatul kujul tagasi. Renaalne kliirens on annusest sõltumatu ja varieerub vahemikus 360...471 ml/min, mis osutab, et entekaviir eritub nii glomerulaarfiltratsiooni kui tubulaarsekretsiooni teel. Pärast maksimaalse taseme saavutamist langeb entekaviiri
plasmakontsentratsioon bieksponentsiaalselt lõpliku eliminatsiooni poolväärtusajaga ≈ 128...149 tundi. Üks kord ööpäevas annustamisel on täheldatud ≈ 2 kordset ravimi akumulatsiooniindeksit, mis osutab, et efektiivse akumulatsiooni poolväärtusaeg on umbes 24 tundi.
Maksapuudulikkus: mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientide farmakokineetilised parameetrid olid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientide näitajatega.
Neerupuudulikkus: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens.
hemodialüüs kõrvaldas ≈ 13% ja ambulatoorne pidev peritoneaaldialüüs (CAPD) 0,3% annusest. Entekaviiri farmakokineetika 1 mg üksikannuse manustamise järel (kroonilise hepatiit B infektsioonita patsientidel) on esitatud järgnevas tabelis:
Kreatiniini kliirens enne ravimi manustamist
(ml/min)
|
|
|
|
| Raske, | Raske, |
| Normaalne | Kerge | Mõõdukas | Raske | abulatoorset | |
| hemodialüüsi | peritoneaal- | ||||
| > 80 | > 50; ≤ 80 | 30...50 | 20...< 30 | ||
| saavad | dialüüsi | ||||
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| saavad |
| (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 6) | (n = 4) |
Cmax | 8,1 | 10,4 | 10,5 | 15,3 | 15,4 | 16,6 |
(ng/ml) | (30,7) | (37,2) | (22,7) | (33,8) | (56,4) | (29,7) |
(CV%) | 27,9 | 51,5 | 69,5 | 145,7 | 233,9 | 221,8 |
(ng·h /ml) | (25,6) | (22,8) | (22,7) | (31,5) | (28,4) | (11,6) |
(CV) | ||||||
CLR | 383,2 | 197,9 | 135,6 | 40,3 | Ei määratud | Ei määratud |
(ml/min) | (101,8) | (78,1) | (31,6) | (10,1) |
|
|
(SD) |
|
| ||||
CLT/F | 588,1 | 309,2 | 226,3 | 100,6 | 50,6 | 35,7 |
(ml/min) |
|
|
|
|
|
|
(SD) | (153,7) | (62,6) | (60,1) | (29,1) | (16,5) | (19,6) |
Maksasiirdamise järgselt: stabiilsetes annustes tsüklosporiin
infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientide (n = 9) ekspositsioon entekaviirile oli ≈ 2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga tervete inimeste ekspositsioon. Muutunud neerufunktsioon aitas kaasa entekaviiri ekspositsiooni suurenemisele neil patsientidel (vt lõik 4.4).
Sugu: AUC oli naistel neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu 14% suurem kui meestel. Pärast kreatiini kliirensi ja kehamassi erinevuste korrigeerimist ei leitud erinevust meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.
Eakad: vanuse mõju entekaviiri farmakokineetikale hinnati, võrreldes eakaid uuritavaid vanuses 65...83 eluaastat (keskmine vanus naistel 69 aastat, meestel 74 aastat) noorematega vanuses
20...40 eluaastat (keskmine vanus naistel 29 aastat, meestel 25 aastat). Peamiselt neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu oli AUC eakatel noorematega võrreldes 20% suurem. Pärast AUC
korrigeerimist kreatiniini kliirensi ja kehamassi erinevustega oli eakate AUC 12,5% suurem kui noorematel uuritavatel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas patsiente vanuses 16...75 eluaastat, ei näidanud et vanus oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur.
Rass: populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud, et rass oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur. Samas saab järeldusi teha vaid europiidsete ja aasia gruppide kohta, sest teistes kategooriates oli liiga vähe uuritavaid.
Lapsed: entekaviiri tasakaaluoleku farmakokineetikat hinnati (uuringus 028)
14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml ja 0,47 ng/ml.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Koertega läbiviidud korduvannusega toksikoloogilistes uuringutes täheldati pöörduvat perivaskulaarset põletikku kesknärvisüsteemis – sellist efekti ei oma annused, mis on vastavalt 19 ja 10 korda suuremad inimesel kasutatavatest annustest (vastavalt 0,5 ja 1 mg). Leidu ei täheldatud korduvannustega uuringutes teistel loomaliikidel, sh ahvidel, kellele manustati ühe aasta jooksul entekaviiri üks kord ööpäevas sellises koguses, mis oli ≥ 100 korda suurem inimesel kasutatavast.
Reproduktiivtoksikoloogia uuringutes, milles manustati loomadele entekaviiri kuni 4 nädala jooksul, ei täheldatud vähenenud viljakust ei isastel ega emastel rottidel kõrge ekspositsiooni juures. Närilistel ja koertel ilmnesid korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes testiste muutused (seemnetorukeste degeneratsioon) ekspositsiooni juures, mis ületas ≥ 26 korra inimesel kasutatava. 1 aasta jooksul läbiviidud uuringus ahvidega ei täheldatud munandi muutusi.
Tiinetel rottidel ja küülikutel, kellele manustati entekaviiri, ei ilmnenud toksilisust loote ega ema suhtes ekspositsiooni korral, mis ületas ≥
Ames'i mikrobiaalse mutageensuse testis, imetajarakkude geenmutatsiooni katses ega süüria hamstri embrüo rakkude transformatsioonitestis genotoksilisust ei täheldatud. Mikrotuuma ja DNA- parandamise uuringud rottidel olid samuti negatiivsed. Entekaviiril oli klastogeenne toime inimese lümfotsüüdikultuuridesse, kuid seda tunduvalt kõrgemate kontsentratsioonide juures kui kliiniliselt saavutatakse.
Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringud: Isastel hiirtel täheldati kopsukasvajate sageduse tõusu annuste juures, mis olid ≥ 4 ja ≥ 2 korda suuremad inimese vastavalt 0,5 ja 1 mg annustest. Kasvaja arengule eelnes pneumotsüütide proliferatsioon kopsus, mida ei täheldatud rottidel, koertel ega ahvidel, viidates, et kopsukasvaja teke on ilmselt hiirtele liigispetsiifiline. Teised kasvajad, sealhulgas
isastel ja emastel rottidel aju glioomid, isastel hiirtel maksa kartsinoomid, emastel hiirtel healoomulised vaskulaarsed kasvajad ja maksa adenoomid ning emastel rottidel kartsinoomid, ilmnesid ainult eluaegse kõrge ekspositsiooni korral. Samas ei määratletud täpselt selliseid ravimi annuseid, mille puhul toimeid ei esine. Nende leidude tähendus inimesele on teadmata.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Maltitool (E965)
Naatriumtsitraat Veevaba sidrunhape
Metüülhüdroksübensoaat (E218)
Propüülhüdroksübensoaat (E216)
Apelsini lõhna- ja maitseaine (kummiaraabik ja looduslikud maitseained) Naatriumhüdroksiid, hoidmaks pH väärtust orienteeruvalt 6 juures Vesinikkloriidhape, hoidmaks pH väärtust orienteeruvalt 6 juures Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada vee, teiste lahustite ega teiste ravimitega.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
Pärast avamist tohib lahust kasutada kõlblikkusajani, mis on märgitud pudelil.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel välispakendis valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
210 ml lahust on HDPE pudelis lastekindla korgiga (polüpropüleen). Iga karbiga on kaasas mõõtelusikas (polüpropüleen), millel on milliliitreid tähistavad märgised alates 0,5 ml kuni 10 milliliitrini.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/06/343/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuni 2006
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuni 2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.
Kommentaarid