Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBemfola
ATC koodG03GA05
Toimeainefollitropin alfa
TootjaGedeon Richter Plc.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bemfola 75 RÜ/0,125 ml süstelahus pensüstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*. Üks pensüstel sisaldab 75 RÜ-d (vastab 5,5 mikrogrammile) 0,125 ml-s.

* rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH), mida toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus pensüstlis (süstevedelik).

Selge värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,7…7,3.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sealhulgas polütsüstiliste munasarjade haigus, ingl. polycystic ovarian disease, PCOD) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi.

Hulgifolliikulite arengu stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (ingl. assisted reproductive technologies, ART), nagu in vitro viljastamine (in vitro fertilisation, IVF), gameedi munajuhasisene ülekanne (ingl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) ja sügoodi munajuhasisene ülekanne (ingl. zygote intra- fallopian transfer, ZIFT).

Alfafollitropiin koos luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on soovitatav follikulaarse arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH puudusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Alfafollitropiin on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bemfolaga tuleb alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Patsientidele tuleb anda nende ravikuuri jaoks õige arv pensüstleid ja õpetada neid kasutama õiget süstimistehnikat.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriinist eraldatud FSH´d sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpool toodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravikestust võrreldes uriinist eraldatud FSH-ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksem koguannus kui uriinist eraldatud FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid ka soovimatu munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatsiooniga (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomiga) naised

Bemfolat võib manustada igapäevaste süstide kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav raviskeem algab annusega 75…150 RÜ FSH-d ööpäevas ning annust võib vajadusel 7-päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt individuaalse patsiendi ravitulemustele, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil ei teki pärast 4-nädalast ravi piisavat ravivastust, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järel võib ta alustada ravi suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset alfakooriongonadotropiini (r-hCG) või 5000...10000 RÜ hCG-d. Patsiendil soovitatakse olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (intrauterine insemination, IUI).

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema annusega kui eelmises tsüklis.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsioon hulgifolliikulite arenguks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav raviskeem seisneb 150…225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi ravivastusele kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse piisav folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringutega). Tavaliselt saavutatakse piisav folliikulite areng kümnendaks ravipäevaks (vahemik 5…20 päeva).

24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 … 10000 RÜ hCG-d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsiväärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti. Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse alfafollitropiini manustamist umbes 2 nädalat pärast ravi algust agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne

folliikulite areng. Näiteks manustatakse peale kahenädalast ravi agonistiga 7 päeva jooksul 150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel kohandatakse annust vastavalt munasarjade vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus näitab, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH puudusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH puudusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on Bemfola ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist vabaneb munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstide kuurina koos alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja väike endogeense östrogeeni eritus, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav ravirežiim algab 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas koos 75…150 RÜ FSH-ga. Ravi tuleb kohandada individuaalse patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramisega.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatud on stimulatsiooni kestuse pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24…48 tundi pärast viimaseid alfafollitropiini ja alfalutropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 RÜ … 10 000 RÜ hCG-d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta. Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema FSH annusega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Bemfolat manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui pärast seda perioodi ei ole patsiendil ravivastust tekkinud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine lastel puudub.

Manustamisviis

Bemfola on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Esimene Bemfola süst tuleb teha arstliku järelevalve all. Bemfolat tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud

patsiendid, kes vajadusel saavad arstilt nõu küsida.

Et Bemfola üht annust sisaldav pensüstel on ette nähtud ainult üheks süsteks, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida üht annust sisaldava ravimvormi väärkasutamist.

Juhised ravimi manustamiseks pensüstliga, vt lõik 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FSH või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

hüpotalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarja suurenemine või munasarja tsüst, mis ei ole põhjustatud polütsüstiliste munasarjade sündroomist;

tundmatu etioloogiaga günekoloogilised verejooksud;

munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Alfafollitropiini ei tohi kasutada juhtudel, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarengud;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid. Seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiiniga eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade vastust kas ainult ultraheliga või eelistatult kombinatsioonis östradioolisisalduse määramisega seerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnel patsiendil võib vastus FSH-le olla nõrk ja teisel liiga tugev. Nii meestel kui ka naistel peab kasutama vähimat efektiivset annust, millega on võimalik saavutada ravivastus.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiente või neid, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, tuleks alfafollitropiin-ravi ajal hoolikalt jälgida. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb sobivate meetoditega hinnata paari viljatust ja raseduse võimalikke vastunäidustusi. Eriti tuleb patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobivat ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut kas anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esineda munasarjade suurenemist või tekkida hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu. Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt hinnata ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse suurenemist alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7...14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiini/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole tehtud. Varasemate andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiini/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on sarnane hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ja tavaliselt taandub see ilma ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib väljenduda suureneva raskusastmega. OHSS-i korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja gastrointestinaalsed sümptomid, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmustega, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatud riskitegurid on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli absoluutselt suur või kiiresti suurenev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatsiooni korral; > 3000 pg/ml või > 11 000 pmol/l tehisviljastamise korral) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 14 mm anovulatsiooni korral; ≥ 20 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 12 mm tehisviljastamise korral).

Alfafollitropiini annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine aitavad vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Riskitegurite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis viitavad sellele, et hCG-l on oluline osa OHSS-i vallandamisel ning et sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradioolisisaldus > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptiivseid barjäärimeetodeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab maksimaalse tasemeni umbes seitse kuni kümme päeva pärast ravi. Seetõttu tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suurema loodete arvuga, kujutab endast suuremat ohtu nii emale kui ka loodetele.

Mitmikraseduse riski vähendamiseks on soovitatav hoolikas munasarjade vastuse jälgimine.

Patsientidel, kellele tehakse kunstliku viljastamise protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse risk nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt, kui ka viljatusravi korral. Emakavälise raseduse esinemissagedus pärast kunstlikku viljastamist on suurem kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise kasutamisel pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate omaduste erinevustest (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Hiljutise või olemasoleva trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldtuntud riskitegureid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse süvenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadavat kasu ja võimalikke riske. Sealjuures tuleb silmas pidada, et raseduse ja OHSS-iga iseenesest kaasneb trombembooliliste nähtude risk.

Ravi meestel

Endogeense FSH sisalduse suurenemine viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiini/hCG ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada.

Ravivastuse hindamise osana soovitatakse 4…6 kuud pärast ravi algust teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Bemfola sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine koos teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (nt hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset vastust tugevdada; samaaegne GnRH agonisti või antagonisti kasutamine hüpofüüsi desensibiliseerimiseks võib aga tekitada vajaduse suurendada piisava munasarjade vastuse saamiseks vajalikku alfafollitropiini annust. Muid kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bemfola kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 rasedust) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Bemfola ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Bemfola on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bemfolal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohas).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomist (OHSS) ja seda tuleb pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Raske OHSS esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Esinemissagedused on edaspidi määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000)

Väga harv (< 1/10 000)

Ravi naistel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

munasarjatsüstid

Sage:

kerge või mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid)

Aeg-ajalt:

raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4)

Harv:

raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Ravi meestel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:akne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

günekomastia, varikotseele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Uuringud

 

Sage:

kehakaalu tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC kood: G03GA05.

Bemfola on bioloogiliselt sarnane ravim, st ravim, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimiga GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järel olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatsiooniga naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest pärast hCG manustamist vabaneb munarakk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti raske FSH ja LH puudusega naised kui patsiendid, kelle kesklaboratooriumis määratud LH tase vereseerumis oli <1,2 RÜ/l. Siiski tuleb arvestada, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed võivad mõnevõrra erineda.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi r-hFSH-d (alfafollitropiini) ja uriinist eraldatud FSH-d tehisviljastamise (vt tabel 1 allpool) ja ovulatsiooni indutseerimise korral, oli alfafollitropiin efektiivsem kui uriinist eraldatud FSH, sest folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

Tehisviljastamise korral võimaldas alfafollitropiin saada väiksema koguannuse ja lühema raviperioodiga suurema arvu munarakke kui uriinist eraldatud FSH.

Tabel 1. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi alfafollitropiini ja uriinist eraldatud FSH efektiivsust ja ohutust tehisviljastamisel)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Saadud munarakkude arv

11,0

±5,9

8,8 ±4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade arv

11,7

±1,9

14,5

±3,3

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ ampullide arv)

27,6

±10,2

40,7

±13,6

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

 

85,3

 

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõigi loetletud kriteeriumide osas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses ruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks

ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Korduva manustamise järel kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt, saavutades püsikontsentratsiooni 3…4 päeva jooksul. Naistel, kellel endogeenne gonadotropiini eritumine on pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ja steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele toimetele, mis on esitatud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiini farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse vähenemist, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ja kutsumata esile düstookiat, nagu on täheldatud menopausaalse gonadotropiiniga (hMG). Kuna Bemfola on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Poloksameer 188

Sahharoos

Metioniin

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Fosforhape

Süstevesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitusaja jooksul võib avamata ravimit hoida temperatuuril kuni 25 °C uuesti külmikusse asetamata maksimaalselt 3 kuud. Kui ravimit ei ole selle aja möödumisel kasutatud, tuleb see hävitada.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,125 ml süstelahust 1,5 ml (I tüüpi klaasist) kolbampullis, mis on varustatud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist kattekorgiga, mille all on must kummist tihend.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 pensüstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Üks nõel ja üks alkoholilapp kasutamiseks koos pensüstliga.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vt pakendi infolehte.

Lahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Bemfola 75 RÜ/0,125 ml (5,5 mikrogrammi/0,125 ml) puhul ei ole lubatud kolbampulli eemaldada.

Kasutatud pensüstel ja nõel tuleb hävitada kohe pärast süstimist.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/03/2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bemfola 150 RÜ/0,25 ml süstelahus pensüstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*. Üks pensüstel sisaldab 150 RÜ-d (vastab 11 mikrogrammile) 0,25 ml-s.

* rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH), mida toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pensüstlis (süstevedelik).

Selge värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,7…7,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sealhulgas polütsüstiliste munasarjade haigus, ingl. Polycystic ovarian disease, PCOD) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi.

Hulgifollikulite arengu stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (ingl. Assisted reproductive technologies, ART), nagu in vitro viljastamine (in vitro fertilisation, IVF), gameedi munajuhasisene ülekanne (ingl. Gamete intra-fallopian transfer, GIFT) ja sügoodi munajuhasisene ülekanne (ingl. Zygote intra- fallopian transfer, ZIFT).

Alfafollitropiin koos luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on soovitatav follikulaarse arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH puudusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Alfafollitropiin on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bemfolaga tuleb alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Patsientidele tuleb anda nende ravikuuri jaoks õige arv pensüstleid ja õpetada neid kasutama õiget süstimistehnikat.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriinist eraldatud FSH´d sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpool toodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravikestust võrreldes uriinist eraldatud FSH-ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksem koguannus kui uriinist eraldatud FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid ka soovimatu munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatsiooniga (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomiga) naised

Bemfolat võib manustada igapäevaste süstide kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav raviskeem algab annusega 75…150 RÜ FSH-d ööpäevas ning annust võib vajadusel 7-päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt individuaalse patsiendi ravitulemustele, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil ei teki pärast 4-nädalast ravi piisavat ravivastust, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järel võib ta alustada ravi suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset alfakooriongonadotropiini (r-hCG) või 5000...10000 RÜ hCG-d. Patsiendil soovitatakse olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (intrauterine insemination, IUI).

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema annusega kui eelmises tsüklis.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsioon hulgifolliikulite arenguks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav raviskeem seisneb 150…225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi ravivastusele kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse piisav folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringutega). Tavaliselt saavutatakse piisav folliikulite areng kümnendaks ravipäevaks (vahemik 5…20 päeva).

24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 … 10000 RÜ hCG-d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsiväärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti.

Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse alfafollitropiini manustamist umbes 2 nädalat pärast ravi algust agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse peale kahenädalast ravi agonistiga 7 päeva jooksul 150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel kohandatakse annust vastavalt munasarjade vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus näitab, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH puudusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH puudusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on Bemfola ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist vabaneb munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstide kuurina koos alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja väike endogeense östrogeeni eritus, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav ravirežiim algab 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas koos 75…150 RÜ FSH-ga. Ravi tuleb kohandada individuaalse patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramisega.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatud on stimulatsiooni kestuse pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24…48 tundi pärast viimaseid alfafollitropiini ja alfalutropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 RÜ … 10 000 RÜ hCG-d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta. Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema FSH annusega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Bemfolat manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui pärast seda perioodi ei ole patsiendil ravivastust tekkinud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine lastel puudub.

Manustamisviis

Bemfola on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Esimene Bemfola süst tuleb teha arstliku järelevalve all. Bemfolat tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad arstilt nõu küsida.

Et Bemfola üht annust sisaldav pensüstel on ette nähtud ainult üheks süsteks, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida üht annust sisaldava ravimvormi väärkasutamist.

Juhised ravimi manustamiseks pensüstliga, vt lõik 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FSH või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

hüpotalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarja suurenemine või munasarja tsüst, mis ei ole põhjustatud polütsüstiliste munasarjade sündroomist;

tundmatu etioloogiaga günekoloogilised verejooksud;

munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Alfafollitropiini ei tohi kasutada juhtudel, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarengud;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid. Seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiiniga eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade vastust kas ainult ultraheliga või eelistatult kombinatsioonis östradioolisisalduse määramisega seerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnel patsiendil võib vastus FSH-le olla nõrk ja teisel liiga tugev. Nii meestel kui ka naistel peab kasutama vähimat efektiivset annust, millega on võimalik saavutada ravivastus.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiente või neid, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, tuleks alfafollitropiin-ravi ajal hoolikalt jälgida. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb sobivate meetoditega hinnata paari viljatust ja raseduse võimalikke vastunäidustusi. Eriti tuleb patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobivat ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut kas anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esineda munasarjade suurenemist või tekkida hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu.

Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt hinnata ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse suurenemist alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7…14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiini/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole tehtud. Varasemate andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiini/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on sarnane hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ja tavaliselt taandub see ilma ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib väljenduda suureneva raskusastmega. OHSS-i korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja gastrointestinaalsed sümptomid, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmustega, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatud riskitegurid on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli absoluutselt suur või kiiresti suurenev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatsiooni korral; > 3000 pg/ml või > 11 000 pmol/l tehisviljastamise korral) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 14 mm anovulatsiooni korral; ≥ 20 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 12 mm tehisviljastamise korral).

Alfafollitropiini annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine aitavad vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Riskitegurite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis viitavad sellele, et hCG-l on oluline osa OHSS-i vallandamisel ning et sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradioolisisaldus > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptiivseid barjäärimeetodeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab maksimaalse tasemeni umbes seitse kuni kümme päeva pärast ravi. Seetõttu tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suurema loodete arvuga, kujutab endast suuremat ohtu nii emale kui ka loodetele.

Mitmikraseduse riski vähendamiseks on soovitatav hoolikas munasarjade vastuse jälgimine.

Patsientidel, kellele tehakse kunstliku viljastamise protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse risk nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt, kui ka viljatusravi korral. Emakavälise raseduse esinemissagedus pärast kunstlikku viljastamist on suurem kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise kasutamisel pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate omaduste erinevustest (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Hiljutise või olemasoleva trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldtuntud riskitegureid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse süvenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadavat kasu ja võimalikke riske. Sealjuures tuleb silmas pidada, et raseduse ja OHSS-iga iseenesest kaasneb trombembooliliste nähtude risk.

Ravi meestel

Endogeense FSH sisalduse suurenemine viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiini/hCG ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada.

Ravivastuse hindamise osana soovitatakse 4…6 kuud pärast ravi algust teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Bemfola sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine koos teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (nt hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset vastust tugevdada; samaaegne GnRH agonisti või

antagonisti kasutamine hüpofüüsi desensibiliseerimiseks võib aga tekitada vajaduse suurendada piisava munasarjade vastuse saamiseks vajalikku alfafollitropiini annust. Muid kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bemfola kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 rasedust) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Bemfola ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Bemfola on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bemfolal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohas).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomist (OHSS) ja seda tuleb pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Raske OHSS esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Esinemissagedused on edaspidi määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000)

Väga harv (< 1/10 000)

Ravi naistel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

munasarjatsüstid

Sage:

kerge või mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid)

Aeg-ajalt:

raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4)

Harv:

raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Ravi meestel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

akne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

günekomastia, varikotseele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Uuringud

 

Sage:

kehakaalu tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC kood: G03GA05.

Bemfola on bioloogiliselt sarnane ravim, st ravim, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimiga GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järel olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatsiooniga naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest pärast hCG manustamist vabaneb munarakk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti raske FSH ja LH puudusega naised kui patsiendid, kelle kesklaboratooriumis määratud LH tase vereseerumis oli <1,2 RÜ/l. Siiski tuleb arvestada, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed võivad mõnevõrra erineda.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi r-hFSH-d (alfafollitropiini) ja uriinist eraldatud FSH-d tehisviljastamise (vt tabel 1 allpool) ja ovulatsiooni indutseerimise korral, oli alfafollitropiin efektiivsem kui uriinist eraldatud FSH, sest folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

Tehisviljastamise korral võimaldas alfafollitropiin saada väiksema koguannuse ja lühema raviperioodiga suurema arvu munarakke kui uriinist eraldatud FSH.

Tabel 1. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi alfafollitropiini ja uriinist eraldatud FSH efektiivsust ja ohutust tehisviljastamisel)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Saadud munarakkude arv

11,0

±5,9

8,8 ±4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade arv

11,7

±1,9

14,5

±3,3

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ ampullide arv)

27,6

±10,2

40,7

±13,6

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

 

85,3

 

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõigi loetletud kriteeriumide osas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses ruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Korduva manustamise järel kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt, saavutades püsikontsentratsiooni 3…4 päeva jooksul. Naistel, kellel endogeenne gonadotropiini eritumine on pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ja steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele toimetele, mis on esitatud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiini farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse vähenemist, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ja kutsumata esile düstookiat, nagu on täheldatud menopausaalse gonadotropiiniga (hMG). Kuna Bemfola on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Poloksameer 188

Sahharoos

Metioniin

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Fosforhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitusaja jooksul võib avamata ravimit hoida temperatuuril kuni 25 °C uuesti külmikusse asetamata maksimaalselt 3 kuud. Kui ravimit ei ole selle aja möödumisel kasutatud, tuleb see hävitada.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,25 ml süstelahust 1,5 ml (I tüüpi klaasist) kolbampullis, mis on varustatud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist kattekorgiga, mille all on must kummist tihend.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 pensüstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Üks nõel ja üks alkoholilapp kasutamiseks koos pensüstliga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vt pakendi infolehte.

Lahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Bemfola 150 RÜ/0,25 ml (11 mikrogrammi/0,25 ml) puhul ei ole lubatud kolbampulli eemaldada. Kasutatud pensüstel ja nõel tuleb hävitada kohe pärast süstimist.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/03/2014

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bemfola 225 RÜ/0,375 ml süstelahus pensüstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*. Üks pensüstel sisaldab 225 RÜ-d (vastab 16,5 mikrogrammile) 0,375 ml-s.

* rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH), mida toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pensüstlis (süstevedelik).

Selge värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,7…7,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sealhulgas polütsüstiliste munasarjade haigus, ingl. Polycystic ovarian disease, PCOD) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi.

Hulgifolliikulite arengu stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (ingl. Assisted reproductive technologies, ART), nagu in vitro viljastamine (in vitro fertilisation, IVF), gameedi munajuhasisene ülekanne (ingl. Gamete intra-fallopian transfer, GIFT) ja sügoodi munajuhasisene ülekanne (ingl. Zygote intra- fallopian transfer, ZIFT).

Alfafollitropiin koos luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on soovitatav follikulaarse arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH puudusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Alfafollitropiin on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bemfolaga tuleb alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Patsientidele tuleb anda nende ravikuuri jaoks õige arv pensüstleid ja õpetada neid kasutama õiget süstimistehnikat.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriinist eraldatud FSH´d sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpool toodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravikestust võrreldes uriinist eraldatud FSH-ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksem koguannus kui uriinist eraldatud FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid ka soovimatu munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatsiooniga (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomiga) naised

Bemfolat võib manustada igapäevaste süstide kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav raviskeem algab annusega 75…150 RÜ FSH-d ööpäevas ning annust võib vajadusel 7-päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt individuaalse patsiendi ravitulemustele, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil ei teki pärast 4-nädalast ravi piisavat ravivastust, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järel võib ta alustada ravi suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset alfakooriongonadotropiini (r-hCG) või 5000...10000 RÜ hCG-d. Patsiendil soovitatakse olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (intrauterine insemination, IUI).

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema annusega kui eelmises tsüklis.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsioon hulgifolliikulite arenguks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav raviskeem seisneb 150…225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi ravivastusele kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse piisav folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringutega). Tavaliselt saavutatakse piisav folliikulite areng kümnendaks ravipäevaks (vahemik 5…20 päeva).

24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 … 10000 RÜ hCG-d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsiväärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti.

Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse alfafollitropiini manustamist umbes 2 nädalat pärast ravi algust agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse peale kahenädalast ravi agonistiga 7 päeva jooksul 150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel kohandatakse annust vastavalt munasarjade vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus näitab, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH puudusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH puudusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on Bemfola ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist vabaneb munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstide kuurina koos alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja väike endogeense östrogeeni eritus, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav ravirežiim algab 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas koos 75…150 RÜ FSH-ga. Ravi tuleb kohandada individuaalse patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramisega.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatud on stimulatsiooni kestuse pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24…48 tundi pärast viimaseid alfafollitropiini ja alfalutropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 RÜ … 10 000 RÜ hCG-d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta. Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema FSH annusega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Bemfolat manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui pärast seda perioodi ei ole patsiendil ravivastust tekkinud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine lastel puudub.

Manustamisviis

Bemfola on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Esimene Bemfola süst tuleb teha arstliku järelevalve all. Bemfolat tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad arstilt nõu küsida.

Et Bemfola üht annust sisaldav pensüstel on ette nähtud ainult üheks süsteks, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida üht annust sisaldava ravimvormi väärkasutamist.

Juhised ravimi manustamiseks pensüstliga, vt lõik 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FSH või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

hüpotalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarja suurenemine või munasarja tsüst, mis ei ole põhjustatud polütsüstiliste munasarjade sündroomist;

tundmatu etioloogiaga günekoloogilised verejooksud;

munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Alfafollitropiini ei tohi kasutada juhtudel, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarengud;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid. Seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiiniga eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade vastust kas ainult ultraheliga või eelistatult kombinatsioonis östradioolisisalduse määramisega seerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnel patsiendil võib vastus FSH-le olla nõrk ja teisel liiga tugev. Nii meestel kui ka naistel peab kasutama vähimat efektiivset annust, millega on võimalik saavutada ravivastus.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiente või neid, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, tuleks alfafollitropiin-ravi ajal hoolikalt jälgida. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb sobivate meetoditega hinnata paari viljatust ja raseduse võimalikke vastunäidustusi. Eriti tuleb patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobivat ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut kas anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esineda munasarjade suurenemist või tekkida hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu.

Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt hinnata ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse suurenemist alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7…14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiini/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole tehtud. Varasemate andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiini/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on sarnane hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ja tavaliselt taandub see ilma ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib väljenduda suureneva raskusastmega. OHSS-i korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja gastrointestinaalsed sümptomid, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmustega, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatud riskitegurid on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli absoluutselt suur või kiiresti suurenev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatsiooni korral; > 3000 pg/ml või > 11 000 pmol/l tehisviljastamise korral) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 14 mm anovulatsiooni korral; ≥ 20 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 12 mm tehisviljastamise korral).

Alfafollitropiini annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine aitavad vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Riskitegurite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis viitavad sellele, et hCG-l on oluline osa OHSS-i vallandamisel ning et sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradioolisisaldus > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptiivseid barjäärimeetodeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab maksimaalse tasemeni umbes seitse kuni kümme päeva pärast ravi. Seetõttu tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suurema loodete arvuga, kujutab endast suuremat ohtu nii emale kui ka loodetele.

Mitmikraseduse riski vähendamiseks on soovitatav hoolikas munasarjade vastuse jälgimine.

Patsientidel, kellele tehakse kunstliku viljastamise protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse risk nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt, kui ka viljatusravi korral. Emakavälise raseduse esinemissagedus pärast kunstlikku viljastamist on suurem kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise kasutamisel pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate omaduste erinevustest (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Hiljutise või olemasoleva trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldtuntud riskitegureid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse süvenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadavat kasu ja võimalikke riske. Sealjuures tuleb silmas pidada, et raseduse ja OHSS-iga iseenesest kaasneb trombembooliliste nähtude risk.

Ravi meestel

Endogeense FSH sisalduse suurenemine viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiini/hCG ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada.

Ravivastuse hindamise osana soovitatakse 4…6 kuud pärast ravi algust teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Bemfola sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine koos teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (nt hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset vastust tugevdada; samaaegne GnRH agonisti või

antagonisti kasutamine hüpofüüsi desensibiliseerimiseks võib aga tekitada vajaduse suurendada piisava munasarjade vastuse saamiseks vajalikku alfafollitropiini annust. Muid kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bemfola kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 rasedust) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Bemfola ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Bemfola on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bemfolal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohas).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomist (OHSS) ja seda tuleb pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Raske OHSS esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Esinemissagedused on edaspidi määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000)

Väga harv (< 1/10 000)

Ravi naistel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

munasarjatsüstid

Sage:

kerge või mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid)

Aeg-ajalt:

raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4)

Harv:

raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Ravi meestel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

akne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

günekomastia, varikotseele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Uuringud

 

Sage:

kehakaalu tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC kood: G03GA05.

Bemfola on bioloogiliselt sarnane ravim, st ravim, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimiga GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järel olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatsiooniga naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest pärast hCG manustamist vabaneb munarakk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti raske FSH ja LH puudusega naised kui patsiendid, kelle kesklaboratooriumis määratud LH tase vereseerumis oli <1,2 RÜ/l. Siiski tuleb arvestada, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed võivad mõnevõrra erineda.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi r-hFSH-d (alfafollitropiini) ja uriinist eraldatud FSH-d tehisviljastamise (vt tabel 1 allpool) ja ovulatsiooni indutseerimise korral, oli alfafollitropiin efektiivsem kui uriinist eraldatud FSH, sest folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

Tehisviljastamise korral võimaldas alfafollitropiin saada väiksema koguannuse ja lühema raviperioodiga suurema arvu munarakke kui uriinist eraldatud FSH.

Tabel 1. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi alfafollitropiini ja uriinist eraldatud FSH efektiivsust ja ohutust tehisviljastamisel)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Saadud munarakkude arv

11,0

±5,9

8,8 ±4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade arv

11,7

±1,9

14,5

±3,3

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ ampullide arv)

27,6

±10,2

40,7

±13,6

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

 

85,3

 

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõigi loetletud kriteeriumide osas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses ruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Korduva manustamise järel kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt, saavutades püsikontsentratsiooni 3…4 päeva jooksul. Naistel, kellel endogeenne gonadotropiini eritumine on pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ja steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele toimetele, mis on esitatud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiini farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse vähenemist, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ja kutsumata esile düstookiat, nagu on täheldatud menopausaalse gonadotropiiniga (hMG). Kuna Bemfola on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Poloksameer 188

Sahharoos

Metioniin

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Fosforhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitusaja jooksul võib avamata ravimit hoida temperatuuril kuni 25 °C uuesti külmikusse asetamata maksimaalselt 3 kuud. Kui ravimit ei ole selle aja möödumisel kasutatud, tuleb see hävitada.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,375 ml süstelahust 1,5 ml (I tüüpi klaasist) kolbampullis, mis on varustatud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist kattekorgiga, mille all on must kummist tihend.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 pensüstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Üks nõel ja üks alkoholilapp kasutamiseks koos pensüstliga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vt pakendi infolehte.

Lahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Bemfola 225 RÜ/0,375 ml (16,5 mikrogrammi/0,375 ml) puhul ei ole lubatud kolbampulli eemaldada.

Kasutatud pensüstel ja nõel tuleb hävitada kohe pärast süstimist.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/03/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bemfola 300 RÜ/0,50 ml süstelahus pensüstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*. Üks pensüstel sisaldab 300 RÜ-d (vastab 22 mikrogrammile) 0,5 ml-s.

* rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH), mida toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pensüstlis (süstevedelik).

Selge värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,7…7,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sealhulgas polütsüstiliste munasarjade haigus, ingl. Polycystic ovarian disease, PCOD) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi.

Hulgifolliikulite arengu stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (ingl. Assisted reproductive technologies, ART), nagu in vitro viljastamine (in vitro fertilisation, IVF), gameedi munajuhasisene ülekanne (ingl. Gamete intra-fallopian transfer, GIFT) ja sügoodi munajuhasisene ülekanne (ingl. Zygote intra- fallopian transfer, ZIFT).

Alfafollitropiin koos luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on soovitatav follikulaarse arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH puudusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Alfafollitropiin on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bemfolaga tuleb alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Patsientidele tuleb anda nende ravikuuri jaoks õige arv pensüstleid ja õpetada neid kasutama õiget süstimistehnikat.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriinist eraldatud FSH´d sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpool toodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravikestust võrreldes uriinist eraldatud FSH-ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksem koguannus kui uriinist eraldatud FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid ka soovimatu munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatsiooniga (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomiga) naised

Bemfolat võib manustada igapäevaste süstide kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav raviskeem algab annusega 75…150 RÜ FSH-d ööpäevas ning annust võib vajadusel 7-päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt individuaalse patsiendi ravitulemustele, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil ei teki pärast 4-nädalast ravi piisavat ravivastust, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järel võib ta alustada ravi suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset alfakooriongonadotropiini (r-hCG) või 5000...10000 RÜ hCG-d. Patsiendil soovitatakse olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (intrauterine insemination, IUI).

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema annusega kui eelmises tsüklis.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsioon hulgifolliikulite arenguks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav raviskeem seisneb 150…225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi ravivastusele kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse piisav folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringutega). Tavaliselt saavutatakse piisav folliikulite areng kümnendaks ravipäevaks (vahemik 5…20 päeva).

24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 … 10000 RÜ hCG-d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsiväärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti.

Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse alfafollitropiini manustamist umbes 2 nädalat pärast ravi algust agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse peale kahenädalast ravi agonistiga 7 päeva jooksul 150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel kohandatakse annust vastavalt munasarjade vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus näitab, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH puudusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH puudusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on Bemfola ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist vabaneb munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstide kuurina koos alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja väike endogeense östrogeeni eritus, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav ravirežiim algab 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas koos 75…150 RÜ FSH-ga. Ravi tuleb kohandada individuaalse patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramisega.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatud on stimulatsiooni kestuse pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24…48 tundi pärast viimaseid alfafollitropiini ja alfalutropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 RÜ … 10 000 RÜ hCG-d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta. Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema FSH annusega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Bemfolat manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui pärast seda perioodi ei ole patsiendil ravivastust tekkinud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine lastel puudub.

Manustamisviis

Bemfola on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Esimene Bemfola süst tuleb teha arstliku järelevalve all. Bemfolat tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad arstilt nõu küsida.

Et Bemfola üht annust sisaldav pensüstel on ette nähtud ainult üheks süsteks, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida üht annust sisaldava ravimvormi väärkasutamist.

Juhised ravimi manustamiseks pensüstliga, vt lõik 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FSH või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

hüpotalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarja suurenemine või munasarja tsüst, mis ei ole põhjustatud polütsüstiliste munasarjade sündroomist;

tundmatu etioloogiaga günekoloogilised verejooksud;

munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Alfafollitropiini ei tohi kasutada juhtudel, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarengud;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid. Seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiiniga eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade vastust kas ainult ultraheliga või eelistatult kombinatsioonis östradioolisisalduse määramisega seerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnel patsiendil võib vastus FSH-le olla nõrk ja teisel liiga tugev. Nii meestel kui ka naistel peab kasutama vähimat efektiivset annust, millega on võimalik saavutada ravivastus.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiente või neid, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, tuleks alfafollitropiin-ravi ajal hoolikalt jälgida. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb sobivate meetoditega hinnata paari viljatust ja raseduse võimalikke vastunäidustusi. Eriti tuleb patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobivat ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut kas anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esineda munasarjade suurenemist või tekkida hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu.

Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt hinnata ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse suurenemist alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7…14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiini/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole tehtud. Varasemate andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiini/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on sarnane hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ja tavaliselt taandub see ilma ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib väljenduda suureneva raskusastmega. OHSS-i korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja gastrointestinaalsed sümptomid, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmustega, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatud riskitegurid on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli absoluutselt suur või kiiresti suurenev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatsiooni korral; > 3000 pg/ml või > 11 000 pmol/l tehisviljastamise korral) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 14 mm anovulatsiooni korral; ≥ 20 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 12 mm tehisviljastamise korral).

Alfafollitropiini annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine aitavad vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Riskitegurite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis viitavad sellele, et hCG-l on oluline osa OHSS-i vallandamisel ning et sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradioolisisaldus > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptiivseid barjäärimeetodeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab maksimaalse tasemeni umbes seitse kuni kümme päeva pärast ravi. Seetõttu tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suurema loodete arvuga, kujutab endast suuremat ohtu nii emale kui ka loodetele.

Mitmikraseduse riski vähendamiseks on soovitatav hoolikas munasarjade vastuse jälgimine.

Patsientidel, kellele tehakse kunstliku viljastamise protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse risk nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt, kui ka viljatusravi korral. Emakavälise raseduse esinemissagedus pärast kunstlikku viljastamist on suurem kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise kasutamisel pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate omaduste erinevustest (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Hiljutise või olemasoleva trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldtuntud riskitegureid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse süvenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadavat kasu ja võimalikke riske. Sealjuures tuleb silmas pidada, et raseduse ja OHSS-iga iseenesest kaasneb trombembooliliste nähtude risk.

Ravi meestel

Endogeense FSH sisalduse suurenemine viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiini/hCG ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada.

Ravivastuse hindamise osana soovitatakse 4…6 kuud pärast ravi algust teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Bemfola sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine koos teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (nt hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset vastust tugevdada; samaaegne GnRH agonisti või

antagonisti kasutamine hüpofüüsi desensibiliseerimiseks võib aga tekitada vajaduse suurendada piisava munasarjade vastuse saamiseks vajalikku alfafollitropiini annust. Muid kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bemfola kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 rasedust) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Bemfola ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Bemfola on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bemfolal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohas).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomist (OHSS) ja seda tuleb pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Raske OHSS esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Esinemissagedused on edaspidi määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000)

Väga harv (< 1/10 000)

Ravi naistel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

munasarjatsüstid

Sage:

kerge või mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid)

Aeg-ajalt:

raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4)

Harv:

raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Ravi meestel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

akne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

günekomastia, varikotseele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Uuringud

 

Sage:

kehakaalu tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC kood: G03GA05.

Bemfola on bioloogiliselt sarnane ravim, st ravim, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimiga GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järel olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatsiooniga naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest pärast hCG manustamist vabaneb munarakk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti raske FSH ja LH puudusega naised kui patsiendid, kelle kesklaboratooriumis määratud LH tase vereseerumis oli <1,2 RÜ/l. Siiski tuleb arvestada, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed võivad mõnevõrra erineda.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi r-hFSH-d (alfafollitropiini) ja uriinist eraldatud FSH-d tehisviljastamise (vt tabel 1 allpool) ja ovulatsiooni indutseerimise korral, oli alfafollitropiin efektiivsem kui uriinist eraldatud FSH, sest folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

Tehisviljastamise korral võimaldas alfafollitropiin saada väiksema koguannuse ja lühema raviperioodiga suurema arvu munarakke kui uriinist eraldatud FSH.

Tabel 1. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi alfafollitropiini ja uriinist eraldatud FSH efektiivsust ja ohutust tehisviljastamisel)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Saadud munarakkude arv

11,0

±5,9

8,8 ±4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade arv

11,7

±1,9

14,5

±3,3

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ ampullide arv)

27,6

±10,2

40,7

±13,6

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

 

85,3

 

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõigi loetletud kriteeriumide osas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses ruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Korduva manustamise järel kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt, saavutades püsikontsentratsiooni 3…4 päeva jooksul. Naistel, kellel endogeenne gonadotropiini eritumine on pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ja steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele toimetele, mis on esitatud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiini farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse vähenemist, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ja kutsumata esile düstookiat, nagu on täheldatud menopausaalse gonadotropiiniga (hMG). Kuna Bemfola on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Poloksameer 188

Sahharoos

Metioniin

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Fosforhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitusaja jooksul võib avamata ravimit hoida temperatuuril kuni 25 °C uuesti külmikusse asetamata maksimaalselt 3 kuud. Kui ravimit ei ole selle aja möödumisel kasutatud, tuleb see hävitada.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml süstelahust 1,5 ml (I tüüpi klaasist) kolbampullis, mis on varustatud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist kattekorgiga, mille all on must kummist tihend.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 pensüstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Üks nõel ja üks alkoholilapp kasutamiseks koos pensüstliga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vt pakendi infolehte.

Lahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Bemfola 300 RÜ/0,50 ml (22 mikrogrammi/0,5 ml) puhul ei ole lubatud kolbampulli eemaldada.

Kasutatud pensüstel ja nõel tuleb hävitada kohe pärast süstimist.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/03/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bemfola 450 RÜ/0,75 ml süstelahus pensüstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*. Üks pensüstel sisaldab 450 RÜ-d (vastab 33 mikrogrammile) 0,75 ml-s.

* rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH), mida toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pensüstlis (süstevedelik).

Selge värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,7…7,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sealhulgas polütsüstiliste munasarjade haigus, ingl. Polycystic ovarian disease, PCOD) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi.

Hulgifolliikulite arengu stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (ingl. Assisted reproductive technologies, ART), nagu in vitro viljastamine (in vitro fertilisation, IVF), gameedi munajuhasisene ülekanne (ingl. Gamete intra-fallopian transfer, GIFT) ja sügoodi munajuhasisene ülekanne (ingl. Zygote intra- fallopian transfer, ZIFT).

Alfafollitropiin koos luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on soovitatav follikulaarse arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH puudusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Alfafollitropiin on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Bemfolaga tuleb alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Patsientidele tuleb anda nende ravikuuri jaoks õige arv pensüstleid ja õpetada neid kasutama õiget süstimistehnikat.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriinist eraldatud FSH´d sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpool toodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravikestust võrreldes uriinist eraldatud FSH-ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksem koguannus kui uriinist eraldatud FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid ka soovimatu munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatsiooniga (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomiga) naised

Bemfolat võib manustada igapäevaste süstide kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav raviskeem algab annusega 75…150 RÜ FSH-d ööpäevas ning annust võib vajadusel 7-päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt individuaalse patsiendi ravitulemustele, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil ei teki pärast 4-nädalast ravi piisavat ravivastust, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järel võib ta alustada ravi suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset alfakooriongonadotropiini (r-hCG) või 5000...10000 RÜ hCG-d. Patsiendil soovitatakse olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (intrauterine insemination, IUI).

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema annusega kui eelmises tsüklis.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsioon hulgifolliikulite arenguks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav raviskeem seisneb 150…225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi ravivastusele kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse piisav folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringutega). Tavaliselt saavutatakse piisav folliikulite areng kümnendaks ravipäevaks (vahemik 5…20 päeva).

24…48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süsti manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 … 10000 RÜ hCG-d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsiväärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti.

Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse alfafollitropiini manustamist umbes 2 nädalat pärast ravi algust agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse peale kahenädalast ravi agonistiga 7 päeva jooksul 150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel kohandatakse annust vastavalt munasarjade vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus näitab, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH puudusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH puudusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on Bemfola ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest pärast inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamist vabaneb munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstide kuurina koos alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja väike endogeense östrogeeni eritus, võib ravi alustada igal ajal.

Soovitatav ravirežiim algab 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas koos 75…150 RÜ FSH-ga. Ravi tuleb kohandada individuaalse patsiendi ravivastusele, mida hinnatakse folliikuli suuruse mõõtmisega ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramisega.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatud on stimulatsiooni kestuse pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24…48 tundi pärast viimaseid alfafollitropiini ja alfalutropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d või 5000 RÜ … 10 000 RÜ hCG-d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ja järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) puudus pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Ülemäärase ravivastuse korral tuleb ravi katkestada ja hCG manustamine ära jätta. Ravi tuleb jätkata järgmise tsükli ajal väiksema FSH annusega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Bemfolat manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui pärast seda perioodi ei ole patsiendil ravivastust tekkinud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine lastel puudub.

Manustamisviis

Bemfola on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks. Esimene Bemfola süst tuleb teha arstliku järelevalve all. Bemfolat tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes vajadusel saavad arstilt nõu küsida.

Et Bemfola üht annust sisaldav pensüstel on ette nähtud ainult üheks süsteks, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida üht annust sisaldava ravimvormi väärkasutamist.

Juhised ravimi manustamiseks pensüstliga, vt lõik 6.6 ja pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FSH või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

hüpotalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarja suurenemine või munasarja tsüst, mis ei ole põhjustatud polütsüstiliste munasarjade sündroomist;

tundmatu etioloogiaga günekoloogilised verejooksud;

munasarja-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Alfafollitropiini ei tohi kasutada juhtudel, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarengud;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid. Seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiiniga eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade vastust kas ainult ultraheliga või eelistatult kombinatsioonis östradioolisisalduse määramisega seerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnel patsiendil võib vastus FSH-le olla nõrk ja teisel liiga tugev. Nii meestel kui ka naistel peab kasutama vähimat efektiivset annust, millega on võimalik saavutada ravivastus.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiente või neid, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, tuleks alfafollitropiin-ravi ajal hoolikalt jälgida. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb sobivate meetoditega hinnata paari viljatust ja raseduse võimalikke vastunäidustusi. Eriti tuleb patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobivat ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut kas anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esineda munasarjade suurenemist või tekkida hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu.

Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt hinnata ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse suurenemist alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7…14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiini/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole tehtud. Varasemate andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiini/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on sarnane hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ja tavaliselt taandub see ilma ravita.

Erinevalt tüsistumata munasarjade suurenemisest on OHSS seisund, mis võib väljenduda suureneva raskusastmega. OHSS-i korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud, mis võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS-i rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, kõhupuhitus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja gastrointestinaalsed sümptomid, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmustega, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i tekkimise sõltumatud riskitegurid on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli absoluutselt suur või kiiresti suurenev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatsiooni korral; > 3000 pg/ml või > 11 000 pmol/l tehisviljastamise korral) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 14 mm anovulatsiooni korral; ≥ 20 folliikulit, mille läbimõõt on ≥ 12 mm tehisviljastamise korral).

Alfafollitropiini annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine aitavad vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Riskitegurite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis viitavad sellele, et hCG-l on oluline osa OHSS-i vallandamisel ning et sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradioolisisaldus > 5500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku ≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptiivseid barjäärimeetodeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks

meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab maksimaalse tasemeni umbes seitse kuni kümme päeva pärast ravi. Seetõttu tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel kutsutakse esile ovulatsioon, on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suurema loodete arvuga, kujutab endast suuremat ohtu nii emale kui ka loodetele.

Mitmikraseduse riski vähendamiseks on soovitatav hoolikas munasarjade vastuse jälgimine.

Patsientidel, kellele tehakse kunstliku viljastamise protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kelle anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse risk nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt, kui ka viljatusravi korral. Emakavälise raseduse esinemissagedus pärast kunstlikku viljastamist on suurem kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate riski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise kasutamisel pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate omaduste erinevustest (nt ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Hiljutise või olemasoleva trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldtuntud riskitegureid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse süvenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadavat kasu ja võimalikke riske. Sealjuures tuleb silmas pidada, et raseduse ja OHSS-iga iseenesest kaasneb trombembooliliste nähtude risk.

Ravi meestel

Endogeense FSH sisalduse suurenemine viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiini/hCG ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohi kasutada, kui efektiivset ravivastust ei ole võimalik saada.

Ravivastuse hindamise osana soovitatakse 4…6 kuud pärast ravi algust teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Bemfola sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine koos teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (nt hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset vastust tugevdada; samaaegne GnRH agonisti või

antagonisti kasutamine hüpofüüsi desensibiliseerimiseks võib aga tekitada vajaduse suurendada piisava munasarjade vastuse saamiseks vajalikku alfafollitropiini annust. Muid kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bemfola kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 rasedust) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Bemfola ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Bemfola on näidustatud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bemfolal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohas).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomist (OHSS) ja seda tuleb pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Raske OHSS esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Esinemissagedused on edaspidi määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000)

Väga harv (< 1/10 000)

Ravi naistel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

trombemboolia, tavaliselt seoses raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhuvalu, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine,

 

kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

munasarjatsüstid

Sage:

kerge või mõõdukas OHSS (sh sellega seotud sümptomid)

Aeg-ajalt:

raske OHSS (sh sellega seotud sümptomid) (vt lõik 4.4)

Harv:

raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Ravi meestel

Immuunsüsteemi häired

Väga harv:

kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid ja

 

šokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv:

astma ägenemine või süvenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

akne

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

günekomastia, varikotseele

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus

 

süstekohas)

Uuringud

 

Sage:

kehakaalu tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC kood: G03GA05.

Bemfola on bioloogiliselt sarnane ravim, st ravim, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimiga GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järel olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatsiooniga naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest pärast hCG manustamist vabaneb munarakk.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti raske FSH ja LH puudusega naised kui patsiendid, kelle kesklaboratooriumis määratud LH tase vereseerumis oli <1,2 RÜ/l. Siiski tuleb arvestada, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed võivad mõnevõrra erineda.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi r-hFSH-d (alfafollitropiini) ja uriinist eraldatud FSH-d tehisviljastamise (vt tabel 1 allpool) ja ovulatsiooni indutseerimise korral, oli alfafollitropiin efektiivsem kui uriinist eraldatud FSH, sest folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

Tehisviljastamise korral võimaldas alfafollitropiin saada väiksema koguannuse ja lühema raviperioodiga suurema arvu munarakke kui uriinist eraldatud FSH.

Tabel 1. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi alfafollitropiini ja uriinist eraldatud FSH efektiivsust ja ohutust tehisviljastamisel)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Saadud munarakkude arv

11,0

±5,9

8,8 ±4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade arv

11,7

±1,9

14,5

±3,3

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ ampullide arv)

27,6

±10,2

40,7

±13,6

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

 

85,3

 

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõigi loetletud kriteeriumide osas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarses ruumis esialgse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Korduva manustamise järel kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt, saavutades püsikontsentratsiooni 3…4 päeva jooksul. Naistel, kellel endogeenne gonadotropiini eritumine on pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ja steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele toimetele, mis on esitatud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiini farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse vähenemist, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ja kutsumata esile düstookiat, nagu on täheldatud menopausaalse gonadotropiiniga (hMG). Kuna Bemfola on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Poloksameer 188

Sahharoos

Metioniin

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Fosforhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitusaja jooksul võib avamata ravimit hoida temperatuuril kuni 25 °C uuesti külmikusse asetamata maksimaalselt 3 kuud. Kui ravimit ei ole selle aja möödumisel kasutatud, tuleb see hävitada.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,75 ml süstelahust 1,5 ml (I tüüpi klaasist) kolbampullis, mis on varustatud halobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist kattekorgiga, mille all on must kummist tihend.

Pakendi suurused: 1, 5 või 10 pensüstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Üks nõel ja üks alkoholilapp kasutamiseks koos pensüstliga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vt pakendi infolehte.

Lahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Bemfola 450 RÜ/0,75 ml (33 mikrogrammi/0,75 ml) puhul ei ole lubatud kolbampulli eemaldada.

Kasutatud pensüstel ja nõel tuleb hävitada kohe pärast süstimist.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27/03/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu