Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBenepali
ATC koodL04AB01
Toimeaineetanercept
TootjaSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Benepali 25 mg süstelahus süstlis.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc-komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni. Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus

Lahus on selge kuni kergelt küütlev, värvitu või kahvatukollane ning selle pH on 6,2 ± 0,3. Lahuse osmolaalsus on 325 ± 35 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit

Benepali kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Benepali võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Benepali on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Benepali üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Etanertsepti kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et etanertsept parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse sümmeetrilise polüartikuliidi alatüüpidega patsientidel perifeersete liigeskahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Röntgenograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Röntgenograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Benepali-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima eriarst, kes on kogenud reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või lastel naastulise psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Benepaliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Benepali on saadaval annustes 25 mg ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg etanertsepti manustatuna kaks kord nädalas. Alternatiivselt on ohutu ja efektiivne ka annus 50 mg manustatuna üks kord nädalas (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja röntgenograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg etanertsepti manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg manustatuna üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõigil ülaltoodud näidustustel saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientide, kellel selle aja jooksul ravivastust ei

ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Etanertsepti soovitatav annus on 25 mg manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg manustatuna üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, seejärel vajadusel annuses 25 mg kaks korda nädalas või annuses 50 mg üks kord nädalas. Ravi Benepaliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Benepaliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksafunktsioonikahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Benepali on saadaval ainult 25 mg süstlis, 50 mg süstlis ja 50 mg pen­süstlis.

Seega ei saa Benepali manustada lastele, kes vajavad Benepali teises annuses kui 25 mg või 50 mg täisannus. Lastele, kes vajavad ravimit teises annuses kui 25 mg või 50 mg täisannus, ei tohi Benepali manustada. Muu annuse vajadusel tuleb kasutada selliseid etanertsepti sisaldavaid ravimeid, mis on saadaval muudes annustes.

Etanertsepti annus lastel tugineb patsiendi kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata täpne annus mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib manustamiseks kasutada fikseeritud annusega süstlit või pen-süstlit.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele, kehakaaluga alla 25 kg, on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui manustada 0,8 mg/kg nädalas subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Benepaliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Benepali on subkutaanseks kasutamiseks (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõigus 7, „Kasutusjuhised”.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Benepali-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ravi algust Benepaliga, ravi ajal ja ravi järgselt tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses etanertsepti kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sh invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sh algloomad). Mõningatel juhtudel ei tuntud ära teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone, mille tulemusena sobiv ravi viibis ning haigus lõppes mõnikord surmaga. Hinnates patsiente infektsioonide suhtes, tuleb kaaluda ka oluliste infektsioonide tekkeriske (nt endeemiliste mükooside esinemist).

Patsiente, kellel tekib Benepali-ravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Tõsise infektsiooni väljakujunemisel tuleb Benepali manustamine katkestada. Etanertsepti kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Benepali- ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Etanertseptiga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sh miliaarset ja kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Benepaliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõigil patsientidel tuleb teostada nõuetekohased sõelumisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide teostamine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab arvesse võtma tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel.

Kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos, ei tohi alustada Benepali raviga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Benepaliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Benepaliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Benepaliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja keda on samaaegselt ravitud TNF-antagonistidega (sh etanertsept), on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest patsientidel, kelle anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg negatiivne. Enne Benepali-ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsiendid, kes on B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes positiivsed, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Benepali manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastase ravi ja TNF-antagonistide samaaegse kasutamise kohta. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Benepaliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Etanertsepti saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on anamneesis C-hepatiit, tuleb Benepali kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Etanertsepti ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekkeriski suurenemisega, võrreldes ainult etanertsepti raviga. See kombinatsioon ei ole suurendanud kliinilist kasu. Seega ei ole Benepali ja anakinra kooskasutamine soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegse manustamise tagajärjel tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist kasu, seega ei ole abatatsepti ja etanertsepti samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Etanertsepti kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi Benepaliga kohe lõpetada ning alustada sobiliku raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh etanertsepti kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus etanertseptiga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis taandusid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht kokkupuuteks Varicella viirusega, tuleb Benepali ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Etanertsepti ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on TNF-antagoniste saanud patsientidel esinenud rohkem lümfoomi juhte, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseeboga ravitud patsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravitud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhte. Pikaajalise suure põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia taustarisk, mis muudab riski hindamise keerulisemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulised kasvajad, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sh etanertseptiga ravitud lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel (kuni 22-aastased; ravi alustamisel ≤ 18-aastased), on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudest oli tegu lümfoomiga. Muudel juhtudel oli tegemist mitmesuguste erinevate pahaloomuliste kasvajatega, sh harvaesinevad, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavad pahaloomulised kasvajad. Pahaloomuliste kasvajate tekkeriski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sh etanertseptiga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Etanertseptiga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud merkelirakk-kartsinoomi juhtudest. Kõigil, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel, on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines etanertsepti kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Benepaliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad etanertsepti. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik etanertsepti saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnel etanertsepti saanud patsiendil antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes patsientidega, kes ei saanud etanertsepti. Selle kliiniline olulisus on teadmata.

Autoantikehade moodustumine

Benepali ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva teatatud pantsütopeenia ja väga harva aplastilise aneemia juhtudest, mis on mõnikord lõppenud surmaga. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Benepaliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb teavitada, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui patsiendil tekivad Benepali ravi ajal vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine ja kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sh teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Benepali manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sh Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv

polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi pole teostatud ühtegi kliinilist uuringut, mis hindab etanertseptravi sclerosis multiplex’iga patsientidel, on muude TNF-antagonistidega läbi viidud kliinilistes uuringutes sclerosis multiplex’iga patsientidel täheldatud haiguse ägenemist. Benepali määramisel haigetele, kellel on hetkel või hiljutises anamneesis demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski/kasu suhet, sh teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane etanertsepti või metotreksaadi monoteraapiauuringutega. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks jätkuvad. Etanertsepti pikaajalist ohutust kombinatsioonis muude haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Etanertsepti kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksafunktsioonikahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksafunktsioonikahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Benepali määramisel südame paispuudulikkusega patsientidele peavad arstid olema ettevaatlikud. Turuletulekujärgselt on teatatud etanertsepti võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos seda esile kutsuvate faktoritega või ilma. Harva (< 0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame- veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50­aastased. Kaks suurt kliinilist uuringut, kus hinnati etanertsepti kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, katkestati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid ühe nimetatud uuringu andmed südame paispuudulikkuse võimalikule süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud etanertseptravi.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 haiglaravil patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks etanertsepti või platseebot, ei olnud etanertsept efektiivne ning etanertseptiga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Benepali alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arstid peavad olema ettevaatlikud Benepali kasutamisel patsientidel, kellel on mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti raviti lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka etanertseptiga (ravi pikkuse mediaan

25 kuud), ei leitud tõendeid etanertsepti efektiivsuse kohta Wegeneri granulomatoosi ravis. Erinevate nahaga mitte seotud pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus oli etanertseptravi saanud patsientide hulgas oluliselt suurem kui kontrollrühmas. Benepali kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast etanertseptravi alustamist hüpoglükeemiat, mistõttu mõnel neist patsientidest tuli diabeedivastaseid ravimeid vähendada.

Patsientide erirühmad

Eakad

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi uuringutes ei täheldatud 65-aastastel või vanematel etanertseptravi saanud patsientidel üldiselt erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste

kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide esinemises, võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne etanertseptravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal „Vaktsineerimised”).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti etanertseptiga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

Benepali sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti samaaegselt etanertsepti ja anakinraga, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide esinemissagedust, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (ajaloolised andmed).

Lisaks sellele täheldati topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaatravi saanud täiskasvanud patsientidele manustati nii etanertsepti kui ka anakinrat, suuremat tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedust kui patsientidel, keda raviti ainult etanertseptiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi ei ole näidanud paremat kliinilist kasu, siis ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegsel manustamisel tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist kasu, seega ei ole abatatsepti ja etanertsepti koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidega, kes said määratud annustes sulfasalasiini, täheldati etanertsepti lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist võrreldes patsiendirühmadega, kes said kas ainult etanertsepti või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline olulisus on teadmata. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peavad arstid olema ettevaatlikud.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kus etanertsepti manustati koos glükokortikoidide, salitsülaatide (v.a sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigust 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Benepali- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Arengutoksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei ole näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele ega vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Benepali ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsentat ja seda on leitud raseduse ajal etanertseptiga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Üldjuhul ei ole soovitatav imikutele elusvaktsiine manustada enne, kui ema viimasest Benepali annusest on möödunud 16 nädalat.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti eritumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Imetavatel rottidel eritus etanertsepti pärast subkutaanset manustamist piima ja seda leitii poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid võivad erituda rinnapiima sarnaselt paljudele ravimitele, tuleb otsustada kas katkestada rinnaga toitmine või Benepali ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja verejooks punktsioonikohas), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Etanertsepti puhul on teatatud ka tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu etanertsept mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Etanertseptiga ravitud patsientidel esineb tõsiseid infektsioone vähem kui ühel 100-st. Teatatud on ka surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest. Etanertsepti kasutamisel on täheldatud ka erinevate pahaloomuliste kasvajate esinemist, sh rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoom).

Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Etanertsepti kasutamisel on täheldatud tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid kõrvaltoimeid, vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on täheldatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemist.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemi klassis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

infektsioonid (sh ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit,

 

tsüstiit, nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

tõsised infektsioonid (sh pneumoonia, tselluliit, septiline artriit,

 

sepsis ja parasitaarne infektsioon)*

Harv:

tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed

 

seeninfektsioonid, algloomade infektsioonid, bakteriaalsed,

 

atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid, viirusinfektsioonid

 

ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt:

mittemelanoomsed nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

trombotsütopeenia

Harv:

aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired

 

Sage:

allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“),

 

autoantikehade moodustumine*

Aeg-ajalt:

süsteemne vaskuliit (sh antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste

 

antikehade positiivne vaskuliit)

Harv:

tõsised allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sh angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi

 

sümptomite süvenemine

Närvisüsteemi häired

 

Harv:

krambihood,

 

sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele

 

seisunditele viitavad kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate

 

haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja seljaajupõletiku nähud

 

(vt lõik 4.4)

Väga harv:

perifeersed demüeliniseerivad kõrvaltoimed, sh Guillaini-Barré

 

sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv

 

polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4).

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

uveiit, skleriit

Südame häired

 

Harv:

Südame paispuudulikkuse (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired

maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Aeg-ajalt:

Harv:

autoimmuunhepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage:

pruuritus

Aeg-ajalt:

angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas

 

(k.a uus puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline)

 

vorm, peamiselt peopesades ja jalataldadel)

Harv:

kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-

 

Johnsoni sündroom, multiformne erüteem

Väga harv:

toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv

subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne

 

luupus, luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (sh veritsus, verevalum, erüteem, sügelus,

 

valu, turse)*

Sage:

palavik

* Vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes manustati 4114 reumatoidartriidiga patsiendile etanertsepti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases kestnud aktiivse kontrolliga uuringu etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud

populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning etanertseptravi saanud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati 2 pahaloomulisuse juhtu. 351-l anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud, üle 2 aasta kestnud kliinilises uuringus teatati etanertseptravi saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhust. Kuni 2,5 aasta jooksul kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes kuni 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti etanertseptiga, teatati 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoomse nahavähi juhust.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, kus osales 7416 patsienti, keda raviti etanertseptiga, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus etanertseptravi saanud reumaatiliste haigustega patsientidel märkimisväärselt suurem (36% vs 9%). Süstekoha reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5 päeva. Etanertseptravi rühmas ei kasutatud enamikul patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamikule ravi saanud patsientidest manustati paikselt kortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mida iseloomustasid nahareaktsioon viimasel süstekohal ja samaaegne nahareaksioonide ilmnemine varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l etanertseptiga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrreldes 3,4%-ga platseebot saanud patsientidega.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (surmaga lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud etanertseptiga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jalahaavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2 aastat kestnud aktiivse kontrolliga uuringus, kus patsiente raviti etanertseptiga, metotreksaadiga või etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooniga, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Etanertsepti või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Etanertseptravi saanud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Etanertsepti kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka kuuluvad bakterid, mükobakterid (sh tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kelllel on kaasuvana muid haigusi (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel tekkinud infektsioon mõne nädala jooksul pärast etanertseptravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Benepaliga suurendada suremust.

Seoses etanertseptiga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sh algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli etanertsepti kasutanud 15 402 uuringus osalejal oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsientaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõigist üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid põhjustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhte esines patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥ 1:40) sagedamini etanertseptiga ravitud patsientidel (11%) kui platseeboga ravitud patsientidel (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% etanertseptiga ravitud patsientidest ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% etanertseptiga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil). Patsientide osakaal, keda raviti etanertseptiga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise etanertseptravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis sarnanes kliinilise pildi või biopsia põhjal subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniit ja kopsufibroos) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.

Samaaegne ravi anakinraga

Uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati etanertsepti samaaegselt anakinraga, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide tekkeriski võrreldes ainult etanertseptraviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes välja neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv < 1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt sarnanes juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp täiskasvanud patsientidel esinevatega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud erikaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida esineb tavaliselt ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-rühma streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) 3 kuud kestnud etanertseptravi vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), kusjuures infektsioonide esinemissagedus ja raskusaste sarnanes 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja osakaal olid juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel sarnased etanertsepti uuringutes osalenud reumatoidartriiti põdevate täiskasvanute omadega; kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69-l juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel etanertsepti, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Kõrvaltoimete hulka kuulusid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsete allikate põhjal on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest etanertseptiga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sh oli väga vähe juhte, kus kõrvaltoime tekkis uuesti ravi taasalustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid kaks korda nädalas manustatud subkutaansed annused 16 mg/m2. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg etanertsepti kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Etanertseptil puudub teadaolev antidoot.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Benepali on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Tuumorinekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine tsütokiin. Suurenenud TNF-sisaldust on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral põhjustab põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon psoriaasi haiguskolletes suuremat TNF-sisaldust, võrreldes kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureeriv inhibiitor TNF-i seondumisele raku pinnal olevate retseptoritega ning pärsib selle kaudu TNF-i bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva rakupinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumorinekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on loomupäraselt membraaniseoselised ning esinevad lahustuval kujul. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF-i sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks peetakse konkureeriva TNF-i seondumise pärssimist rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF-i bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesioonimolekulid, proteinaasid), mida indutseerib või reguleerib TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrolliga uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanutel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanutel, ühest uuringust röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg etanertsepti või platseebot manustati subkutaanselt kaks korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Selle kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi protsentuaalse paranemisena Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide hulgas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid

tulemused järgmised: ACR 20: etanertsepti rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: etanertsepti rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel etanertsept vs platseebo p < 0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati etanertsepti, saavutas 3 ja 6 kuu vältel ravivastuse ACR 70, võrreldes vähem kui 5%-ga platseeborühma patsientidega. Etanertseptiga ravitud patsientidel ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientide rühma tulemuste vahele. Etanertsept oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnatuna nii ACR-kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (nt hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga ravitud patsientidel ilmnes paranemine kõigis küsimustiku alalõikudes ,võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Pärast etanertsepti katkestamist taastekkisid artriidi sümptomid üldjuhul ühe kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas etanertseptravi taasalustamine pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku-uuringutes, kus etanertseptravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, pimendatud röntgenograafilise hindamisega uuringus võrreldi etanertsepti efektiivsust metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (kestus < 3 aastat) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaatravi saanud. Etanertsepti 10 mg või 25 mg annuseid manustati subkutaanselt kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni esimese 8 nädala jooksul ning ravi jätkati kuni 24 kuud. Etanertsepti 25 mg annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringutes täheldatuga ning kestis kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ-skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg etanertseptiga andis tulemuseks olulise paranemise 12 kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest saavutas normaalse HAQ-skoori (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu 2. aastal.

Selles uuringus hinnati liigese struktuurset kahjustust röntgenograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentides, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooris. Käelaba/randme ja jala röntgenograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ning 6., 12. ja 24. kuul. Etanertsepti 10 mg annus omas järjekindlalt nõrgemat toimet struktuursele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 25 mg etanertseptiga nii 12. kui 24. kuul märgatavalt tõhusam kui ravi metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN tulemustes ei olnud metotreksaati ja 25 mg etanertsepti vahel statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud alloleval joonisel.

Röntgenograafiline progresseerumine: etanertsept

vs.

metotreksaat < 3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel etanertsepti (25 mg kaks korda nädalas), metotreksaati (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja röntgenograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuud kuni 20 aastat (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haiguse kulgu modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, ei olnud rahuldavad.

Etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS- ja HAQ-skoori paranemine olid nii 24. kui 52. ravinädalal märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis). 24 kuu möödumisel täheldati etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonil ka olulisi eeliseid, võrreldes etanertsepti ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu möödumisel: etanertsept vs. metotreksaat vs. etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Tulemusnäitaja

 

Metotreksaat

Etanertsept

Etanertsept +

 

metotreksaat

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

ravivastuseda

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Skoorb) Algtase

5,5

5,7

5,5

 

(Skoorb) 52. nädal

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Remissioonc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Algtase

1,7

1,7

1,8

 

52. nädal

1,1

1,0

0,8%†, Φ

a Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtust mediaanid.

c Remissiooni korral DAS < 1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning Φ = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Röntgenograafiline progresseerumine oli etanertsepti rühmas 12 kuu möödumisel oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis röntgenograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt alltoodud joonis).

Röntgenograafiline progresseerumine: etanertsept vs. metotreksaat

v.s

etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: * = p < 0,05 etanertsept vs. metotreksaat, † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning Φ =p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooniravil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu möödumisel, võrreldes etanertsepti ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samuti täheldati 24 kuu möödumisel etanertsepti monoteraapial olulisi eeliseid võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide osakaal, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤ 0,5) 24 kuu möödumisel etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult etanertsepti ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p < 0,05). Erinevus ainult etanertsepti ja ainult metotreksaadi vahel oli samuti oluline (p < 0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, olid mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg etanertsepti, mida manustati üks kord nädalas (kaks 25 mg subkutaanset süstet), ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 420 aktiivse reumatoidartriidiga patsienti. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas. 8. nädalal olid etanertsepti kahe ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid võrreldavad oma toimelt reumatoidartriidi nähtudele ja sümptomitele; 16. ravinädalal kahe ravirežiimi tulemustes erinevusi ei esinenud (tulemused olid samaväärsed).

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil etanertsepti efektiivsust. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 tundlikku liigest) vähemalt ühel järgneval liigeskahjustuse kujul: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus, (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas), (3) mutileeriv artriit, (4) asümmeetriline

psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka ≥ 2 cm diameetriga kvalifitseeruvad psoriaasinaastud.

Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käimasolev metotreksaatravi (stabiilne ≥ 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤ 25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt kaks korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku- uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilised ravivastused väljendati nende patsientide osakaaluna, kes saavutasid ravivastuse ACR 20, 50 ja 70 ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on kokku võetud alljärgnevas tabelis.

Platseebokontrolliga uuringus osalenud psoriaatilise artriidiga patsientide ravivastused

Psoriaatilise artriidi ravivastus

Patsientide osakaal

 

Platseebo

Etanertsepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

3. kuu

59b

 

6. kuu

50b

ACR 50

3. kuu

38b

 

6. kuu

37b

ACR 70

3. kuu

11b

 

6. kuu

9c

PsARC

3. kuu

72b

 

6. kuu

70b

a 25 mg etanertsepti subkutaanselt kaks korda nädalas b p < 0,001; etanertsept vs. platseebo

c p < 0,01; etanertsept vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning püsis 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Etanertsept andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p < 0,001), ravivastused olid sarnased nii samaaegse metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Etanertseptiga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p < 0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati röntgenograafilisi muutusi. Käte ja randmete röntgenograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ning 6., 12. ja 24. kuul. Alljärgnevas tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, kus kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli patsientide osakaal ilma haiguse progressioonita (TSS muutus ≤ 0,5)

12 kuu möödumisel etanertsepti ravirühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% vs. 47%,

p ≤ 0,001). Etanertsepti toime röntgenograafilisele progresseerumisele püsis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg

Platseebo

Etanertsept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardviga. a p = 0,0001.

Etanertseptravi tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole etanertsepti efektiivsuse kohta piisavalt tõendeid, kuna uuritud on vähe patsiente.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole läbi viidud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendid ravimi üks kord nädalas manustamise efektiivsuse kohta selles patsientide erirühmas põhinevad anküloseeriva spondüliidi uuringute andmetel.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus võrreldi kaks korda nädalas manustatavat 25 mg etanertsepti ja platseebot. Uuringutesse registreeriti kokku 401 patsienti, kellest 203 said ravi etanertseptiga. Nendest uuringutest suurim (n = 227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kes põdesid aktiivset anküloseerivat spondüliiti määratletuna visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skooriga ≥ 30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning skooriga ≥ 30 järgnevast kolmest parameetrist vähemalt kahe osas: patsiendi üldine hinnang, öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor, Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu jooksul kaks korda nädalas subkutaanselt 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 20) oli paranemine ≥ 20% vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-s valdkonnas (patsiendi üldine hinnang, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkonnas. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

Juba 2 nädalat pärast ravi alustamist osutus etanertseptravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 näitajate põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringus osalenud anküloseeriva spondüliidiga patsientide ravivastused

 

Patsientide osakaal

 

Anküloseeriva spondüliidi

Platseebo

Etanertsept

ravivastus

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a p < 0,001; etanertsept vs. platseebo b p = 0,002; etanertsept vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning püsis 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Ravivastused olid

sarnased nii patsientidel, kes said ravi alguses samaaegselt muud ravi, kui ka nendel patsientidel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg etanertsepti (kaks 25 mg subkutaanset süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg etanertsepti ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (nr-AxSpa). Uuringus hinnati 215 röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsienti (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud aksiaalse spondüloartriidi modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg etanertsepti või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli paranemine 40% vähemalt kolmes ASAS-valdkonnas neljast ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis etanertsept tulemuseks statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Olulist paranemist täheldati ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus (nr-AxSpa): lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Etanertsept

ravivastus 12. nädalal

n = 106...109*

n = 103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

* Osadelt patsientidelt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath’i anküloseeriva spondüliitilise haiguse

aktiivsusindeks)

a p < 0,001, b:< 0,01 ja c:< 0,05, vastavalt etanertsepti ja platseebo vahel

Etanertsepti saanud patsientidel täheldati 12. nädalal MRT tulemuste põhjal statistiliselt olulist paranemist SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus võrreldes algtasemega oli etanertseptiga ravitud patsientidel (n = 95) 3,8, ja platseebot saanud patsientidel 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104. nädalal oli kõikidel etanertseptiga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas etanertsept 12. nädalal statistiliselt olulist paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Etanertsepti saanud röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti on soovitatav kasutada patsientidel vastavalt lõigus 4.1 kirjeldatule. Patsiendid, kellel „puudub ravivastus”, määratletakse sihtrühmas kui mittepiisava ravivastusega (PASI < 50 või PGA vähem kui „hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kui patsiendid, kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Patsientidel, kes põevad keskmist kuni raskekujulist psoriaasi ei ole kliinilistes uuringutes otseselt võrreldud etanertsepti efektiivsust muu süsteemse raviga. Selle asemel hinnati etanertsepti ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esmane tulemusnäitaja kõigis neljas uuringus oli igas ravirühmas osalenud patsientide hulk, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-line paranemine psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi võrreldes algtasemega) 12 nädala möödumisel.

1.uuring oli II faasi uuring ≥ 18-aastastel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga patsientidel, mis haaras ≥ 10% keha pinnast. Sada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks saama kaks korda nädalas 25 mg etanertsepti (n = 57) või platseebot (n = 55).

2.uuringus hinnati 652 patsienti, kes põdesid kroonilist naastulist psoriaasi, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui 1. uuringus, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) skriinimise ajal olema vähemalt 10. Etanertsepti manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Topeltpimeda raviperioodi esimese

12nädala jooksul said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud kolmest etanertsepti annusest. Pärast 12-nädalast ravi alustati platseeborühmas ravi pimemenetletud etanertseptiga (25 mg kaks korda nädalas), aktiivravi rühmades osalenud patsiendid jätkasid kuni 24. nädalani esialgsel randomiseerimisel määratud annusega.

3.uuringus hinnati 583 patsienti ja seal lähtuti samadest kaasamiskriteeriumitest kui 2. uuringus. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg etanertsepti või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas veel 24 nädala vältel.

4.uuringus hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse kaasamise kriteeriumid olid samad mis 2. ja

3.uuringus. Selles uuringus said patsiendid 50 mg etanertsepti või platseebot üks kord nädalas

12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg etanertsepti üks kord nädalas.

1. uuringu 12. nädalaks oli etanertsepti ravirühmas PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) tunduvalt suurem kui platseeborühmas (2%) (p < 0,0001). 24. nädalal oli etanertsepti rühma patsientidest 56% saavutanud PASI 75, võrreldes 5%-ga platseeborühmas. 2., 3. ja 4. uuringu peamised tulemused on esitatud alljärgnevalt.

Psoriaasiga patsientide ravivastused 2., 3. ja 4. uuringus

 

 

 

2. uuring

 

 

 

3. uuring

 

 

4. uuring

 

Plat-

 

Etanertsept

 

Plat-

Etanertsept

Plat-

Etanertsept

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

Ravi-

seebo

2 korda

2 korda

seebo

2 korda

2 korda

seebo

1 kord

1 kord

vastus

 

nädalas

nädalas

 

nädalas

nädalas

 

nädalas

nädalas

(%)

n =

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

 

nädal

nädal

nädala

nädal

nädala

nädal

nädal

nädal

nädal

nädal

nädala

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

või

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 võrreldes platseeboga

a 2. ja 4. uuringus ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna esialgne platseeborühm sai 13. kuni 24. nädalani etanertsepti 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas.

b Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – määratletuna kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli oluline ravivastus (võrreldes platseeboga) ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning püsis 24-nädalase raviperioodi lõpuni.

2.uuringus oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI-näitajate paranemise korral ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI ≥ 150, võrreldes algtasemega) ja haiguse taastekkeni (määratletud kui algtasemest kuni 24 ravinädalani saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodil naasesid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse retsidiveerumiseni oli 3 kuud. Haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks etanertsepti kordusravi kasulikkust patsientidel, kes reageerisid ravimile esimesel korral.

3.uuringus säilitas valdav osa patsientidest (77%), kes randomiseeriti algselt saama 50 mg kaks korda nädalas ja kelle annust vähendati 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, PASI 75 ravivastuse

36.nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu jooksul, paranes PASI 75 ravivastus jätkuvalt 12. kuni 36. nädalani.

4.uuringu 12. nädalaks oli etanertsepti ravirühmas PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (38%) tunduvalt suurem kui platseeborühmas (2%) (p < 0,0001). Patsientidel, kes said kogu uuringu jooksul

50mg üks kord nädalas, paranes ravivastus jätkuvalt ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, kus etanertsepti kasutati katkestusteta, jäid kliinilised ravivastused püsima ning ohutusnäitajad sarnanesid lühiajaliste uuringute omadega.

Kliinilise uuringu andmete analüüsimisel ei tuvastatud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivamat annustamismeetodit (vahelduv või pidevravi). Seetõttu peab arst ise otsustama vahelduva või pidevravi kasuks lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Etanertsepti-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertsepti-vastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekke ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei näi olevat.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Etanertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemne algus). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (< 0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (maksimaalne annus 25 mg) etanertsepti subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi etanertseptiravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti 30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja 30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus 30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt etanertsepti, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p = 0,007). Etanertseptiga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥ 116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel keskmiselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt etanertsepti, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) etanertseptravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Etanertsepti monoteraapia (n = 103), etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooni (n = 294) või metotreksaadi monoteraapia (n = 197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) etanertsepti annusega 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid etanertseptiga ravi jätkamise efektiivsust neil, kellel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud etanertsepti soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus

211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥ 3, hõlmas ≥ 10% kehapindalast ja PASI ≥ 12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12. nädala möödudes oli etanertsepti ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Etanertsept

Platseebo

 

0,8 mg/kg üks kord nädalas

 

(N = 105)

 

(N = 106)

 

 

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „puhas“ või minimaalne, n

56 (53%)a

14 (13%)

(%)

 

 

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang a p < 0,0001 võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd etanertsepti rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Etanertsepti annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus etanertseptiga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumi uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne kontsentratsioon saabub ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Kaks korda nädalas manustamisel saavutatav püsikontsentratsioon on umbes kaks korda suurem kui ühekordsete annuste manustamisel. Ühekordse 25 mg etanertsepti subkutaanse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning kõveraalune pindala 235 ± 96,6 μg × hr/ml.Ravi saanud reumatoidartriidiga patsientide keskmised püsikontsentratsioonid seerumis olid 50 mg etanertsepti manustamisel üks kord nädalas (n = 21) ja 25 mg etanertsepti manustamisel kaks korda nädalas (n = 16) vastavalt Cmax = 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin = 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg × hr/l vs. 316 mg × hr/l. Avatud üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süste oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstega.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti manustamisel 50 mg üks kord nädalas (n = 154) püsikontsentratsiooni AUC

466 μg × hr/ml ja 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas (n = 148) puhul 474 μg × hr/ml.

Jaotumine

Etanertsepti kontsentratsioonikõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Etanertsepti keskne jaotusruumala on 7,6 l; püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70 tundi. Reumatoidartriidiga patsientidel on kliirensligikaudu 0,066 l/h, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Lisaks on etanertsepti farmakokineetika sarnane nii reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti kontsentratsioon ägeda neerupuudulikkusega patsientidel. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja ravimi annust kohandada.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ägeda maksapuudulikkusega patsientidel etanertsepti kontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud. Seega ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Nii 65…87-aastaste patsientide rühmas kui ka alla 65-aastaste patsientide rühmas olid kliirensi ja jaotusruumala hinnangulised näitajad sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg etanertsepti 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumi kontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatule. Noorimatel lastel (4-aastased) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastased) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanus 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Etanertseptiga läbi viidud toksikoloogiauuringutes ei leitud ravimil annust piiravat ega sihtorganitele toksilist toimet. Paljude in vitro ja in vivo uuringute andmetel peetakse etanertsepti mitte- genotoksiliseks. Etanertseptiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid ega standardseid fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse uuringuid läbi viidud, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Etanertsepti ühekordse subkutaanse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamine ei põhjustanud hiirtel ega rottidel surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid. Etanertsept ei kutsunud esile annust piiravat ega sihtorganitele toksilist toimet

Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit subkutaanselt kaks korda nädalas 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg) põhjustas üle 27-kordse ravimi seerumikontsentratsiooni (AUC põhjal) taseme võrreldes sellega, mis saavutatakse inimestele soovitatava 25 mg annuse manustamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sahharoos

Naatriumkloriid

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstleid välispakendis valguse eest kaitstult.

Pärast süstla võtmist külmkapist oodake ligikaudu 30 minutit, kuni Benepali lahus süstlas saavutab toatemperatuuri. Ärge soojendage seda muul viisil. Seejärel soovitatakse see kohe ära kasutada.

Benepali võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 °C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Benepali uuesti külmkappi panna. Kui Benepali ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist (I tüüpi) süstel roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja kummist kolviga, mis sisaldab 0,51 ml lahust.

Benepali on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 süstlit, hulgipakendites, mis sisaldavad 8 (2 pakendit, mõlemas 4) süstlit ja hulgipakendites, mis sisaldavad 24 (6 pakendit, igas 4) süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Enne süstimist tuleb lasta Benepali ühekordsel süstlil soojeneda toatemperatuurini (ligikaudu

30 minutit). Nõelakaitset ei tohi eemaldada enne, kui süstel on soojenenud toatemperatuurini. Lahus peab olema selge kuni kergelt küütlev, värvitu või kahvatukollane ja võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõigus 7, „Kasutusjuhised”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1074/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Benepali 50 mg süstelahus süstlis.

Benepali 50 mg süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

50 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc-komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni. Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Lahus on selge kuni kergelt küütlev, värvitu või kahvatukollane ning selle pH on 6,2 ± 0,3. Lahuse osmolaalsus on 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Benepali kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Benepali võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Benepali on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Benepali üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Etanertsepti kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et etanertsept parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse sümmetrilise polüartikuliidi alatüüpidega patsientidel perifeersete liigeskahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Röntgenograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Röntgenograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Benepali-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima eriarst, kes on kogenud reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või lastel naastulise psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Benepaliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Benepali on saadaval annustes 25 mg ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 50 mg etanertsepti manustatuna üks kord nädalas (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja röntgenograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 50 mg etanertsepti manustatuna üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõigil ülaltoodud näidustustel saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientide, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Etanertsepti soovitatav annus on 50 mg manustatuna üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni

12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, seejärel vajadusel 50 mg üks kord nädalas. Ravi Benepaliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Benepaliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 50 mg üks kord nädalas.

Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksafunktsioonikahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Benepali on saadaval ainult 25 mg süstlis, 50 mg süstlis ja 50 mg pen­süstlis.

Seega ei saa Benepali manustada lastele, kes vajavad Benepali teises annuses kui 25 mg või 50 mg täisannus. Lastele, kes vajavad Benepalit teises annuses kui 25 mg või 50 mg täisannus, ei tohi Benepalit manustada. Muu annuse vajadusel tuleb kasutada selliseid etanertsepti sisaldavaid ravimeid, mis on saadaval muudes annustes.

Etanertsepti annus lastel tugineb patsiendi kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata täpne annus mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib manustamiseks kasutada fikseeritud annusega süstlit või pen-süstlit.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele, kehakaaluga alla 25 kg, on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui manustada 0,8 mg/kg nädalas subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Benepaliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta etanertsepti üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Benepali on subkutaanseks kasutamiseks (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõigus 7, „Kasutusjuhised”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Benepali-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ravi algust Benepaliga, ravi ajal ja ravi järgselt tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses etanertsepti kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sh invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sh algloomad). Mõningatel juhtudel ei tuntud ära teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone, mille tulemusena sobiv ravi viibis ning haigus lõppes mõnikord surmaga. Hinnates patsiente infektsioonide suhtes, tuleb kaaluda ka oluliste infektsioonide tekkeriske (nt endeemiliste mükooside esinemist).

Patsiente, kellel tekib Benepali-ravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Tõsise infektsiooni väljakujunemisel tuleb Benepali manustamine katkestada. Etanertsepti kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Benepali- ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Etanertseptiga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sh miliaarset ja kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Benepaliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõigil patsientidel tuleb teostada nõuetekohased sõelumisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide teostamine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab arvesse võtma tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega patsientidel.

Kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos, ei tohi alustada Benepali raviga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Benepaliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Benepaliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Benepaliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja keda on samaaegselt ravitud TNF-antagonistidega (sh etanertsept), on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest patsientidel, kelle anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg negatiivne. Enne Benepali-ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsiendid, kes on B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes positiivsed, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Benepali manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastase ravi ja TNF-antagonistide samaaegse kasutamise kohta. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Benepaliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos sobivatoetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Etanertsepti saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on anamneesis C-hepatiit, tuleb Benepali kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Etanertsepti ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekkeriski suurenemisega, võrreldes ainult etanertsepti raviga. See kombinatsioon ei ole suurendanud kliinilist kasu. Seega ei ole Benepali ja anakinra kooskasutamine soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegse manustamise tagajärjel tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist kasu, seega ei ole abatatsepti ja etanertsepti samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Etanertsepti kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi Benepaliga kohe lõpetada ning alustada sobiliku raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh etanertsepti kahjustavad peremeesorganismiinfektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus etanertseptiga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis taandusid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht kokkupuuteks Varicella viirusega, tuleb Benepali ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Etanertsepti ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on TNF-antagoniste saanud patsientidel esinenud rohkem lümfoomi juhte, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseeboga ravitud patsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravitud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhte. Pikaajalise suure põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia taustarisk, mis muudab riski hindamise keerulisemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloome kasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravia TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulised kasvajad, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sh etanertseptiga ravitud lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel (kuni 22-aastased; ravi alustamisel ≤ 18-aastased), on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudest oli tegu lümfoomiga. Muudel juhtudel oli tegemist mitmesuguste erinevate pahaloomuliste kasvajatega, sh harvaesinevad, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavad pahaloomulised kasvajad. Pahaloomuliste kasvajate tekkeriski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sh etanertseptiga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Etanertseptiga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud merkelirakk-kartsinoomi juhtudest. Kõigil, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel, on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines etanertsepti kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Benepaliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad etanertsepti. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik etanertsepti saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnel etanertsepti saanud patsiendil antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes patsientidega, kes ei saanud etanertsepti. Selle kliiniline olulisus on teadmata.

Autoantikehade moodustumine

Benepali ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva teatatud pantsütopeenia ja väga harva aplastilise aneemia juhtudest, mis on mõnikord lõppenud surmaga. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Benepaliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb teavitada, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui patsiendil tekivad Benepali ravi ajal vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine ja kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sh teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Benepali manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Etanertseptiga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sh Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi pole teostatud ühtegi kliinilist uuringut, mis hindab etanertseptravi sclerosis multiplex’iga patsientidel, on muude TNF-antagonistidega läbi viidud kliinilistes uuringutes sclerosis multiplex’iga patsientidel täheldatud haiguse ägenemist. Benepali määramisel haigetele, kellel on hetkel või hiljutises anamneesis demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski/kasu suhet, sh teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane etanertsepti või metotreksaadi monoteraapiauuringutega. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks jätkuvad. Etanertsepti pikaajalist ohutust kombinatsioonis muude haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Etanertsepti kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksafunktsioonikahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksafunktsioonikahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Benepali määramisel südame paispuudulikkusega patsientidele peavad arstid olema ettevaatlikud. Turuletulekujärgselt on teatatud etanertsepti võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos seda esile kutsuvate faktoritega või ilma. Harva (< 0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame- veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50­aastased. Kaks suurt kliinilist uuringut, kus hinnati etanertsepti kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, katkestati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid ühe nimetatud uuringu andmed südame paispuudulikkuse võimalikule süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud etanertseptravi.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 haiglaravil patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks etanertsepti või platseebot, ei olnud etanertsept efektiivne ning etanertseptiga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Benepali alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arstid peavad olema ettevaatlikud Benepali kasutamisel patsientidel, kellel on mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti raviti lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka etanertseptiga (ravi pikkuse mediaan

25 kuud), ei leitud tõendeid etanertsepti efektiivsuse kohta Wegeneri granulomatoosi ravis. Erinevate nahaga mitte seotud pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus oli etanertseptravi saanud patsientide hulgas oluliselt suurem kui kontrollrühmas. Benepali kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast etanertseptravi alustamist hüpoglükeemiat, mistõttu mõnel neist patsientidest tuli diabeedivastaseid ravimeid vähendada.

Patsientide erirühmad

Eakad

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi uuringutes ei täheldatud 65-aastastel või vanematel etanertseptravi saanud patsientidel üldiselt erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide esinemises, võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne etanertseptravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal „Vaktsineerimised”).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti etanertseptiga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

Benepali sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti samaaegselt etanertsepti ja anakinraga, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide esinemissagedust, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (ajaloolised andmed).

Lisaks sellele täheldati topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaatravi saanud täiskasvanud patsientidele manustati nii etanertsepti kui ka anakinrat, suuremat tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedust kui patsientidel, keda raviti ainult etanertseptiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi ei ole näidanud paremat kliinilist kasu, siis ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja etanertsepti samaaegsel manustamisel tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist kasu, seega ei ole abatatsepti ja etanertsepti koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidega, kes said määratud annustes sulfasalasiini, täheldati etanertsepti lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist võrreldes patsiendirühmadega, kes said kas ainult etanertsepti või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline olulisus on teadmata. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peavad arstid olema ettevaatlikud.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kus etanertsepti manustati koos glükokortikoidide, salitsülaatide (v.a sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigust 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Benepali- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Arengutoksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei ole näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele ega vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Benepali ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsentat ja seda on leitud raseduse ajal etanertseptiga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Üldjuhul ei ole soovitatav imikutele elusvaktsiine manustada enne, kui ema viimasest Benepali annusest on möödunud 16 nädalat.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti eritumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Imetavatel rottidel eritus etanertsepti pärast subkutaanset manustamist piima ja seda leitii poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid võivad erituda rinnapiima sarnaselt paljudele ravimitele, tuleb otsustada kas katkestada rinnaga toitmine või Benepali ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja verejooks punktsioonikohas), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Etanertsepti puhul on teatatud ka tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu etanertsept mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Etanertseptiga ravitud patsientidel esineb tõsiseid infektsioone vähem kui ühel 100-st. Teatatud on ka surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest. Etanertsepti kasutamisel on täheldatud ka erinevate pahaloomuliste kasvajate esinemist, sh rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoom).

Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Etanertsepti kasutamisel on täheldatud tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid kõrvaltoimeid, vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on täheldatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemist.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelupõhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemi klassis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

infektsioonid (sh ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit,

 

tsüstiit, nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

tõsised infektsioonid (sh pneumoonia, tselluliit, septiline artriit,

 

sepsis ja parasitaarne infektsioon)*

Harv:

tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed

 

seeninfektsioonid, algloomade infektsioonid, bakteriaalsed,

 

atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid, viirusinfektsioonid

 

ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt:

mittemelanoomsed nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

trombotsütopeenia

Harv:

aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired

 

Sage:

allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“),

 

autoantikehade moodustumine*

Aeg-ajalt:

süsteemne vaskuliit (sh antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste

 

antikehade positiivne vaskuliit)

Harv:

tõsised allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sh angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi

 

sümptomite süvenemine

Närvisüsteemi häired

 

Harv:

krambihood,

 

sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele

 

seisunditele viitavad kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate

 

haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja seljaajupõletiku nähud

 

(vt lõik 4.4)

Väga harv:

perifeersed demüeliniseerivad kõrvaltoimed, sh Guillaini-Barré

 

sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv

 

polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4).

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

uveiit, skleriit

Südame häired

 

Harv:

Südame paispuudulikkuse (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired

maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Aeg-ajalt:

Harv:

autoimmuunhepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruuritus

Aeg-ajalt:

angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas

 

(k.a uus puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline)

 

vorm, peamiselt peopesades ja jalataldadel)

Harv:

kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-

 

Johnsoni sündroom, multiformne erüteem

Väga harv:

toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Harv

subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne

 

luupus, luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

süstekoha reaktsioonid (sh veritsus, verevalum, erüteem, sügelus,

 

valu, turse)*

Sage:

palavik

* Vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes manustati 4114 reumatoidartriidiga patsiendile etanertsepti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases kestnud aktiivse kontrolliga uuringu etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud

populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning etanertseptravi saanud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati 2 pahaloomulisuse juhtu. 351-l anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud, üle 2 aasta kestnud kliinilises uuringus teatati etanertseptravi saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhust. Kuni 2,5 aasta jooksul kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes kuni 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti etanertseptiga, teatati 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoomse nahavähi juhust.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, kus osales 7416 patsienti, keda raviti etanertseptiga, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus etanertseptravi saanud reumaatiliste haigustega patsientidel märkimisväärselt suurem (36% vs 9%). Süstekoha reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5 päeva. Etanertseptravi rühmas ei kasutatud enamikul patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamikule ravi saanud patsientidest manustati paikselt kortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mida iseloomustasid nahareaktsioon viimasel süstekohal ja samaaegne nahareaksioonide ilmnemine varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l etanertseptiga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrreldes 3,4%-ga platseebot saanud patsientidega.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (surmaga lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud etanertseptiga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit,

Herpes zoster-infektsioon, jalahaavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2 aastat kestnud aktiivse kontrolliga uuringus, kus patsiente raviti etanertseptiga, metotreksaadiga või etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooniga, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Etanertsepti või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Etanertseptravi saanud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Etanertsepti kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka kuuluvad bakterid, mükobakterid (sh tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel on kaasuvana muid haigusi (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel tekkinud infektsioon mõne nädala jooksul pärast etanertseptravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Benepaliga suurendada suremust.

Seoses etanertseptiga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sh algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli etanertsepti kasutanud 15 402 uuringus osalejal oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsientaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõigist üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid põhjustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhte esines patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥ 1:40) sagedamini etanertseptiga ravitud patsientidel (11%) kui platseeboga ravitud patsientidel (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% etanertseptiga ravitud patsientidest ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% etanertseptiga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil). Patsientide osakaal, keda raviti etanertseptiga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise etanertseptravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis sarnanes kliinilise pildi või biopsia põhjal subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniit ja kopsufibroos) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.

Samaaegne ravi anakinraga

Uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati etanertsepti samaaegselt anakinraga, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide tekkeriski võrreldes ainult etanertseptraviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes välja neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv < 1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt sarnanes juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp täiskasvanud patsientidel esinevatega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud erikaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida esineb tavaliselt ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-rühma streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) 3 kuud kestnud etanertseptravi vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), kusjuures infektsioonide esinemissagedus ja raskusaste sarnanes 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja osakaal olid juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel sarnased etanertsepti uuringutes osalenud reumatoidartriiti põdevate täiskasvanute omadega; kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69-l juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel etanertsepti, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Kõrvaltoimete hulka kuulusid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsete allikate põhjal on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest etanertseptiga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sh oli väga vähe juhte, kus kõrvaltoime tekkis uuesti ravi taasalustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid kaks korda nädalas manustatud subkutaansed annused 16 mg/m2. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg etanertsepti kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Etanertseptil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Benepali on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Tuumorinekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine tsütokiin. Suurenenud TNF-sisaldust on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral põhjustab põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon psoriaasi haiguskolletes suuremat TNF-sisaldust, võrreldes kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureeriv inhibiitor TNF-i seondumisele raku pinnal olevate retseptoritega ning pärsib selle kaudu TNF-i bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva rakupinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumorinekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on loomupäraselt membraaniseoselised ning esinevad lahustuval kujul. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF-i sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks peetakse konkureeriva TNF-i seondumise pärssimist rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF-i bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesioonimolekulid, proteinaasid), mida indutseerib või reguleerib TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrolliga uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanutel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanutel, ühest uuringust röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli

ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg etanertsepti või platseebot manustati subkutaanselt kaks korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Selle kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi protsentuaalse paranemisena Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide hulgas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: etanertsepti rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: etanertsepti rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel etanertsept vs platseebo p < 0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati etanertsepti, saavutas 3 ja 6 kuu vältel ravivastuse ACR 70, võrreldes vähem kui 5%-ga platseeborühma patsientidega. Etanertseptiga ravitud patsientidel ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientide rühma tulemuste vahele. Etanertsept oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnatuna nii ACR-kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (nt hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. 3 ja 6 kuu vältel etanertseptiga ravitud patsientidel ilmnes paranemine kõigis küsimustiku alalõikudes ,võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Pärast etanertsepti katkestamist taastekkisid artriidi sümptomid üldjuhul ühe kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas etanertseptravi taasalustamine pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku-uuringutes, kus etanertseptravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, pimendatud röntgenograafilise hindamisega uuringus võrreldi etanertsepti efektiivsust metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (kestus < 3 aastat) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaatravi saanud. Etanertsepti 10 mg või 25 mg annuseid manustati subkutaanselt kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni esimese 8 nädala jooksul ning ravi jätkati kuni 24 kuud. Etanertsepti 25 mg annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringutes täheldatuga ning kestis kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ-skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg etanertseptiga andis tulemuseks olulise paranemise 12 kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest saavutas normaalse HAQ-skoori (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu 2. aastal.

Selles uuringus hinnati liigese struktuurset kahjustust röntgenograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentides, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooris. Käelaba/randme ja jala röntgenograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ning 6., 12. ja 24. kuul. Etanertsepti 10 mg annus omas järjekindlalt nõrgemat toimet struktuursele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 25 mg etanertseptiga nii 12. kui 24. kuul märgatavalt tõhusam kui ravi metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN tulemustes ei olnud metotreksaati ja 25 mg etanertsepti vahel statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud alloleval joonisel.

Röntgenograafiline progresseerumine: etanertsept vs. metotreksaat < 3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel etanertsepti (25 mg kaks korda nädalas), metotreksaati (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja röntgenograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuud kuni 20 aastat (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haiguse kulgu modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, ei olnud rahuldavad.

Etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS- ja HAQ-skoori paranemine olid nii 24. kui 52. ravinädalal märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis). 24 kuu möödumisel täheldati etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsioonil ka olulisi eeliseid, võrreldes etanertsepti ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu möödumisel: etanertsept vs. metotreksaat vs. etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Tulemusnäitaja

 

Metotreksaat

Etanertsept

Etanertsept +

 

metotreksaat

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

ravivastuseda

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Skoorb) Algtase

5,5

5,7

5,5

 

(Skoorb) 52. nädal

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Remissioonc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Algtase

1,7

1,7

1,8

 

52. nädal

1,1

1,0

0,8%†, Φ

a Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtust mediaanid.

c Remissiooni korral DAS < 1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning Φ = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Röntgenograafiline progresseerumine oli etanertsepti rühmas 12 kuu möödumisel oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis röntgenograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt alltoodud joonis).

Röntgenograafiline progresseerumine: etanertsept vs. metotreksaat v.s etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: * = p < 0,05 etanertsept vs. metotreksaat, † = p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. metotreksaat ning Φ =p < 0,05 etanertsept + metotreksaat vs. etanertsept.

Etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooniravil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu möödumisel, võrreldes etanertsepti ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samuti täheldati 24 kuu möödumisel etanertsepti monoteraapial olulisi eeliseid võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide osakaal, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤ 0,5) 24 kuu möödumisel etanertsepti/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult etanertsepti ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p < 0,05). Erinevus ainult etanertsepti ja ainult metotreksaadi vahel oli samuti oluline (p < 0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, olid mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg etanertsepti, mida manustati üks kord nädalas (kaks 25 mg subkutaanset süstet), ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 420 aktiivse reumatoidartriidiga patsienti. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas. 8. nädalal olid etanertsepti kahe ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid võrreldavad oma toimelt reumatoidartriidi nähtudele ja sümptomitele; 16. ravinädalal kahe ravirežiimi tulemustes erinevusi ei esinenud (tulemused olid samaväärsed). Üks etanertsepti 50 mg/ml süste leiti olevat bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstega.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil etanertsepti efektiivsust. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 tundlikku liigest) vähemalt ühel järgneval liigeskahjustuse kujul: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus, (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas), (3) mutileeriv artriit, (4) asümmeetriline

psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka ≥ 2 cm diameetriga kvalifitseeruvad psoriaasinaastud.

Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käimasolev metotreksaatravi (stabiilne ≥ 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤ 25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt kaks korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku- uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilised ravivastused väljendati nende patsientide osakaaluna, kes saavutasid ravivastuse ACR 20, 50 ja 70 ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on kokku võetud alljärgnevas tabelis.

Platseebokontrolliga uuringus osalenud psoriaatilise artriidiga patsientide ravivastused

Psoriaatilise artriidi ravivastus

Patsientide osakaal

 

Platseebo

Etanertsepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

3. kuu

59b

 

6. kuu

50b

ACR 50

3. kuu

38b

 

6. kuu

37b

ACR 70

3. kuu

11b

 

6. kuu

9c

PsARC

3. kuu

72b

 

6. kuu

70b

a 25 mg etanertsepti subkutaanselt kaks korda nädalas b p < 0,001; etanertsept vs. platseebo

c p < 0,01; etanertsept vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning püsis 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Etanertsept andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p < 0,001), ravivastused olid sarnased nii samaaegse metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Etanertseptiga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p < 0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati röntgenograafilisi muutusi. Käte ja randmete röntgenograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ning 6., 12. ja 24. kuul. Alljärgnevas tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, kus kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli patsientide osakaal ilma haiguse progressioonita (TSS muutus ≤ 0,5)

12 kuu möödumisel etanertsepti ravirühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% vs. 47%,

p ≤ 0,001). Etanertsepti toime röntgenograafilisele progresseerumisele püsis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg

Platseebo

Etanertsept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardviga. a p = 0,0001.

Etanertseptravi tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole etanertsepti efektiivsuse kohta piisavalt tõendeid, kuna uuritud on vähe patsiente.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole läbi viidud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendid ravimi üks kord nädalas manustamise efektiivsuse kohta selles patsientide erirühmas põhinevad anküloseeriva spondüliidi uuringute andmetel.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus võrreldi kaks korda nädalas manustatavat 25 mg etanertsepti ja platseebot. Uuringutesse registreeriti kokku 401 patsienti, kellest 203 said ravi etanertseptiga. Nendest uuringutest suurim (n = 227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kes põdesid aktiivset anküloseerivat spondüliiti määratletuna visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skooriga ≥ 30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning skooriga ≥ 30 järgnevast kolmest parameetrist vähemalt kahe osas: patsiendi üldine hinnang, öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor, Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu jooksul kaks korda nädalas subkutaanselt 25 mg etanertsepti (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumatoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 20) oli paranemine ≥ 20% vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-s valdkonnas (patsiendi üldine hinnang, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkonnas. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

Juba 2 nädalat pärast ravi alustamist osutus etanertseptravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 näitajate põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringus osalenud anküloseeriva spondüliidiga patsientide ravivastused

 

Patsientide osakaal

 

Anküloseeriva spondüliidi

Platseebo

Etanertsept

ravivastus

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a p < 0,001; etanertsept vs. platseebo b p = 0,002; etanertsept vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning püsis 6-kuulise raviperioodi lõpuni. Ravivastused olid

sarnased nii patsientidel, kes said ravi alguses samaaegselt muud ravi, kui ka nendel patsientidel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg etanertsepti (kaks 25 mg subkutaanset süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg etanertsepti ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti efektiivsust röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (nr-AxSpa). Uuringus hinnati 215 röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsienti (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud aksiaalse spondüloartriidi modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg etanertsepti või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli paranemine 40% vähemalt kolmes ASAS-valdkonnas neljast ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg etanertsepti üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis etanertsept tulemuseks statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Olulist paranemist täheldati ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus (nr-AxSpa): lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Etanertsept

ravivastus 12. nädalal

n = 106...109*

n = 103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

* Osadelt patsientidelt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath’i anküloseeriva spondüliitilise haiguse

aktiivsusindeks)

a p < 0,001, b:< 0,01 ja c:< 0,05, vastavalt etanertsepti ja platseebo vahel

Etanertsepti saanud patsientidel täheldati 12. nädalal MRT tulemuste põhjal statistiliselt olulist paranemist SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus võrreldes algtasemega oli etanertseptiga ravitud patsientidel (n = 95) 3,8, ja platseebot saanud patsientidel 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104. nädalal oli kõikidel etanertseptiga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas etanertsept 12. nädalal statistiliselt olulist paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Etanertsepti saanud röntgenograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Etanertsepti on soovitatav kasutada patsientidel vastavalt lõigus 4.1 kirjeldatule. Patsiendid, kellel „puudub ravivastus”, määratletakse sihtrühmas kui mittepiisava ravivastusega (PASI < 50 või PGA vähem kui „hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kui patsiendid, kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Patsientidel, kes põevad keskmist kuni raskekujulist psoriaasi ei ole kliinilistes uuringutes otseselt võrreldud etanertsepti efektiivsust muu süsteemse raviga. Selle asemel hinnati etanertsepti ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esmane tulemusnäitaja kõigis neljas uuringus oli igas ravirühmas osalenud patsientide hulk, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-line paranemine psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi võrreldes algtasemega) 12 nädala möödumisel.

1.uuring oli II faasi uuring ≥ 18-aastastel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga patsientidel, mis haaras ≥ 10% keha pinnast. Sada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks saama kaks korda nädalas 25 mg etanertsepti (n = 57) või platseebot (n = 55).

2.uuringus hinnati 652 patsienti, kes põdesid kroonilist naastulist psoriaasi, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui 1. uuringus, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) skriinimise ajal olema vähemalt 10. Etanertsepti manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Topeltpimeda raviperioodi esimese

12nädala jooksul said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud kolmest etanertsepti annusest. Pärast 12-nädalast ravi alustati platseeborühmas ravi pimemenetletud etanertseptiga (25 mg kaks korda nädalas), aktiivravi rühmades osalenud patsiendid jätkasid kuni 24. nädalani esialgsel randomiseerimisel määratud annusega.

3.uuringus hinnati 583 patsienti ja seal lähtuti samadest kaasamiskriteeriumitest kui 2. uuringus. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg etanertsepti või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas veel 24 nädala vältel.

4.uuringus hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse kaasamise kriteeriumid olid samad mis 2. ja

3.uuringus. Selles uuringus said patsiendid 50 mg etanertsepti või platseebot üks kord nädalas

12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg etanertsepti üks kord nädalas.

1. uuringu 12. nädalaks oli etanertsepti ravirühmas PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) tunduvalt suurem kui platseeborühmas (2%) (p < 0,0001). 24. nädalal oli etanertsepti rühma patsientidest 56% saavutanud PASI 75, võrreldes 5%-ga platseeborühmas. 2., 3. ja 4. uuringu peamised tulemused on esitatud alljärgnevalt.

Psoriaasiga patsientide ravivastused 2., 3. ja 4. uuringus

 

 

 

2. uuring

 

 

 

3. uuring

 

 

4. uuring

 

 

Plat-

 

Etanertsept

 

Plat-

Etanertsept

Plat-

 

Etanertsept

 

25 mg 2 korda

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

Ravi-

seebo

2 korda

seebo

2 korda

2 korda

seebo

 

1 kord

1 kord

vastus

 

nädalas

nädalas

 

nädalas

nädalas

 

 

nädalas

nädalas

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

 

nädal

nädal

nädala

nädal

nädala

nädal

nädal

nädal

nädal

 

nädal

nädala

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

või

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 võrreldes platseeboga

a 2. ja 4. uuringus ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna esialgne platseeborühm sai 13. kuni 24. nädalani etanertsepti 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas.

b Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – määratletuna kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said etanertsepti, oli oluline ravivastus (võrreldes platseeboga) ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning püsis 24-nädalase raviperioodi lõpuni.

2.uuringus oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI-näitajate paranemise korral ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI ≥ 150, võrreldes algtasemega) ja haiguse taastekkeni (määratletud kui algtasemest kuni 24 ravinädalani saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodil naasesid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse retsidiveerumiseni oli 3 kuud. Haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks etanertsepti kordusravi kasulikkust patsientidel, kes reageerisid ravimile esimesel korral.

3.uuringus säilitas valdav osa patsientidest (77%), kes randomiseeriti algselt saama 50 mg kaks korda nädalas ja kelle annust vähendati 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, PASI 75 ravivastuse

36.nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu jooksul, paranes PASI 75 ravivastus jätkuvalt 12. kuni 36. nädalani.

4.uuringu 12. nädalaks oli etanertsepti ravirühmas PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (38%) tunduvalt suurem kui platseeborühmas (2%) (p < 0,0001). Patsientidel, kes said kogu uuringu jooksul

50mg üks kord nädalas, paranes ravivastus jätkuvalt ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, kus etanertsepti kasutati katkestusteta, jäid kliinilised ravivastused püsima ning ohutusnäitajad sarnanesid lühiajaliste uuringute omadega.

Kliinilise uuringu andmete analüüsimisel ei tuvastatud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivamat annustamismeetodit (vahelduv või pidevravi). Seetõttu peab arst ise otsustama vahelduva või pidevravi kasuks lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Etanertsepti-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertsepti-vastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekke ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei näi olevat.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Etanertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemne algus). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (< 0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (maksimaalne annus 25 mg) etanertsepti subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi etanertseptiravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti 30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja 30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus 30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt etanertsepti, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p = 0,007). Etanertseptiga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥ 116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel keskmiselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt etanertsepti, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) etanertseptravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Etanertsepti monoteraapia (n = 103), etanertsepti ja metotreksaadi kombinatsiooni (n = 294) või metotreksaadi monoteraapia (n = 197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) etanertsepti annusega 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid etanertseptiga ravi jätkamise efektiivsust neil, kellel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud etanertsepti soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Etanertsepti efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus

211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥ 3, hõlmas ≥ 10% kehapindalast ja PASI ≥ 12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12. nädala möödudes oli etanertsepti ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Etanertsept

Platseebo

 

0,8 mg/kg üks kord nädalas

 

(N = 105)

 

(N = 106)

 

 

PASI 75, n (%)

(57%)

12 (11%)

PASI 50, n (%)

(75%)

24 (23%)

sPGA „puhas“ või minimaalne, n

(53%)a

14 (13%)

(%)

 

 

 

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang a p < 0,0001 võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid etanertsepti 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd etanertsepti rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Etanertsepti annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus etanertseptiga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumi uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne kontsentratsioon saabub ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Kaks korda nädalas manustamisel saavutatav püsikontsentratsioon on umbes kaks korda suurem kui ühekordsete annuste manustamisel. Ühekordse 25 mg etanertsepti subkutaanse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning kõveraalune pindala 235 ± 96,6 μg × hr/ml.Ravi saanud reumatoidartriidiga patsientide keskmised püsikontsentratsioonid seerumis olid 50 mg etanertsepti manustamisel üks kord nädalas (n = 21) ja 25 mg etanertsepti manustamisel kaks korda nädalas (n = 16) vastavalt Cmax = 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin = 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg × hr/l vs. 316 mg × hr/l. Avatud üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süste oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstega.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti manustamisel 50 mg üks kord nädalas (n = 154) püsikontsentratsiooni AUC

466 μg × hr/ml ja 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas (n = 148) puhul 474 μg × hr/ml.

Jaotumine

Etanertsepti kontsentratsioonikõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Etanertsepti keskne jaotusruumala on 7,6 l; püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70 tundi. Reumatoidartriidiga patsientidel on kliirensligikaudu 0,066 l/h, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Lisaks on etanertsepti farmakokineetika sarnane nii reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti kontsentratsioon ägeda neerupuudulikkusega patsientidel. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja ravimi annust kohandada.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ägeda maksapuudulikkusega patsientidel etanertsepti kontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud. Seega ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Nii 65…87-aastaste patsientide rühmas kui ka alla 65-aastaste patsientide rühmas olid kliirensi ja jaotusruumala hinnangulised näitajad sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg etanertsepti 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumi kontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatule. Noorimatel lastel (4-aastased) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastased) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanus 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Etanertseptiga läbi viidud toksikoloogiauuringutes ei leitud ravimil annust piiravat ega sihtorganitele toksilist toimet. Paljude in vitro ja in vivo uuringute andmetel peetakse etanertsepti mitte- genotoksiliseks. Etanertseptiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid ega standardseid fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse uuringuid läbi viidud, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Etanertsepti ühekordse subkutaanse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamine ei põhjustanud hiirtel ega rottidel surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid. Etanertsept ei kutsunud esile annust piiravat ega sihtorganitele toksilist toimet

Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit subkutaanselt kaks korda nädalas 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg) põhjustas üle 27-kordse ravimi seerumikontsentratsiooni (AUC põhjal) taseme võrreldes sellega, mis saavutatakse inimestele soovitatava 25 mg annuse manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Naatriumkloriid

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstleid või pen-süstleid välispakendis valguse eest kaitstult.

Pärast süstla või pen-süstli võtmist külmkapist oodake ligikaudu 30 minutit, kuni Benepali lahus süstlas või pen-süstlis saavutab toatemperatuuri. Ärge soojendage seda muul viisil. Seejärel soovitatakse see kohe ära kasutada.

Benepali võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 °C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Benepali uuesti külmkappi panna. Kui Benepali ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg süstelahus süstlis

Läbipaistvast klaasist (I tüüpi) süstel roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja kummist kolviga, mis sisaldab 0,98 ml lahust.

Benepali on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 12 süstlit (3 neljast pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

50 mg süstelahus pen-süstlis

Pen-süstel, mis sisaldab Benepali süstlit. Pen-süstlis sisalduv süstal on valmistatud läbipaistvast klaasist (I tüüp), sellel on roostevabast terasest nõel (27 G), kummist nõelakaitse ja kummist kolb.

Benepali on saadaval pakendites, mis sisaldavad 4 pen-süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 12 pen-süstlit (3 neljast pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

50 mg süstelahus süstlis

Enne süstimist tuleb lasta Benepali ühekordsel süstlil soojeneda toatemperatuurini (ligikaudu

30 minutit). Nõelakaitset ei tohi eemaldada enne, kui süstel on soojenenud toatemperatuurini. Lahus peab olema selge kuni kergelt küütlev, värvitu või kahvatukollane ja võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõigus 7, „Kasutusjuhised”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

50 mg süstelahus pen-süstlis

Enne süstimist tuleb Benepali ühekordsel pen-süstlil lasta soojeneda toatemperatuurini (ligikaudu 30 minutit). Nõelakaitset ei tohi eemaldada enne, kui pen-süstel on soojenenud toatemperatuurini. Kontrollaknast vaadates peab lahus olema selge kuni kergelt küütlev, värvitu või kahvatukollane ja võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehe lõigus 7, „Kasutusjuhised”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu