Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBetaferon
ATC koodL03AB08
Toimeaineinterferon beta-1b
TootjaBayer AG  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Betaferon 250 mikrogrammi/ml, süstelahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rekombinantne beeta-1b interferoon* 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ) 1 ml kohta, pärast lahustamist.

Betaferon sisaldab 300 mikrogrammi (9,6 miljonit RÜ) rekombinantset beeta-1b interferooni viaalis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Steriilne valge kuni valkjas pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Betaferon on näidustatud

patsientide raviks, kellel on üksik demüelinisatsiooniepisood koos aktiivse põletikulise protsessiga, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, ja kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsientidel esineb suur risk kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’i tekkimiseks (vt lõik 5.1);

ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks patsientidel, kellel eelneva 2 aasta jooksul on esinenud vähemalt 2 haiguse ägenemisperioodi;

sekundaarselt progresseeruva ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’i ravis.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Betaferon’iga tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti kontrolli all.

Annustamine

Täiskasvanud

Betaferon’i soovitatav annus on 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ), 1 ml-s valmislahuses (vt lõik 6.6), süstituna subkutaanselt ülepäeviti.

Lapsed

Formaalseid kliinilisi ja farmakokineetilisi uuringuid laste ja noorukitega läbi viidud ei ole. Avaldatud vähesed andmed viitavad aga sellele, et ravimi ohutusprofiil 12…16-aastastel noorukitel, kellele süstiti subkutaanselt ülepäeviti 8,0 miljonit RÜ Betaferon’i, oli sarnane täiskasvanute omaga. Andmed Betaferon’i kasutamise kohta alla 12-aastastel lastel puuduvad. Seetõttu ei tohi Betaferon’i selles vanuserühmas kasutada.

Üldiselt on soovitatav ravi alustamisel annust tiitrida.

*valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüvest

Ravi tuleb alustada annusega 62,5 mikrogrammi (0,25 ml), mis manustatakse subkutaanselt üle päeva. Seejärel suurendatakse annust aeglaselt 250 mikrogrammini (1,0 ml) üle päeva (vt Tabel A). Olulise kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada. Piisava tõhususe saamiseks tuleb saavutada annus 250 mikrogrammi (1,0 ml) üle päeva.

Tabel A. Annuse tiitrimise skeem*

ravipäev

annus

kogus

1, 3, 5

62,5

mikrogrammi

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogrammi

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogrammi

0,75

ml

19, 21, 23 jj

mikrogrammi

1,0

ml

*Olulise kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada.

Optimaalset annust ei ole veel lõplikult välja selgitatud.

Hetkel ei ole teada, kui kaua peab ravi kestma. Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientide kohta on olemas kliinilised järelkontrolli andmed kuni 5-aastasest perioodist ning sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientide kohta kuni 3-aastasest perioodist. Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul on ravi tõhusust näidatud esimese kahe aasta jooksul. Olemasolevad andmed ülejäänud kolme aasta kohta on kooskõlas kogu perioodi jooksul jätkuva Betaferon-ravi tõhususega.

Üksiku sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel lükkus progresseerumine kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’ini märkimisväärselt edasi viieaastase perioodi jooksul.

Ravi ei soovitata ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul patsientidel, kellel on olnud vähem kui 2 ägenemist viimase 2 aasta jooksul ning samuti sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kellel ei ole esinenud haiguse ägenemist viimase kahe aasta jooksul.

Kui patsient ei allu ravile, näiteks ilmneb pidev progressioon EDSS-skaalal 6 kuu vältel või vajatakse vähemalt 3 ravikuuri AKTH või kortikosteroididega 1 aasta jooksul hoolimata Betaferon-ravist, siis tuleb ravi Betaferon’iga lõpetada.

Manustamisviis

Subkutaanseks süstimiseks.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

- Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni, humaanalbumiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Patsiendid, kellel käesolevalt esineb tõsine depressioon ja/või suitsiidimõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8). - Patsiendid, kellel esineb dekompenseeritud maksahaigus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemi häired

Tsütokiinide manustamist eelneva monoklonaalse gammapaatiaga patsientidele on seostatud süsteemse kapillaarse lekke sündroomi tekkega koos šokilaadsete sümptomite ja surmaga.

Seedetrakti häired

Harvadel juhtudel on Betaferon’i kasutamisel täheldatud pankreatiiti, tihti koos hüpertriglütserideemiaga.

Närvisüsteemi häired

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on käesolevalt või on varem esinenud depressiivseid häireid, eriti neile patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud suitsiidimõtteid (vt

lõik 4.3). Sclerosis multiplex’iga patsientidel ja seoses interferooni kasutamisega esineb depressiooni ja suitsiidimõtteid teadaolevalt sagedamini. Patsiente, keda ravitakse Betaferon’iga tuleb informeerida, et depressiooni sümptomite ja/või suitsiidimõtete tekkimisel tuleb koheselt pöörduda raviarsti poole. Depressiooniga patsiente tuleb Betaferon-ravi ajal hoolikalt jälgida ja sobivalt ravida. Kaaluda tuleb Betaferon-ravi katkestamist (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem esinenud krambihoogusid ja kes saavad anti-epileptilist ravi, eriti juhul kui neil esinev epilepsia ei ole adekvaatselt raviga kontrollitud (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

See toode sisaldab humaanalbumiini ja seega on tal potentsiaalne viiruste ülekande risk. Teoreetilist riski Creutzfeldti-Jakobi tõve (CJD) ülekandeks ei saa välistada.

Laboratoorsed analüüsid

Patsientidele, kel on esinenud kilpnäärme talitlushäireid või vastava kliinilise näidustuse korral on soovitatav regulaarselt läbi viia kilpnäärmefunktsiooni teste.

Lisaks nendele laboratoorsetele analüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimisel, soovitatakse määrata täielik verevalem ja eraldi leukotsüütide valem, trombotsüütide arv ja teha vere biokeemiline analüüs koos maksafunktsiooni näitajatega (nt ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ja γ-GT) enne Betaferon-raviga alustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi jooksul ning siis perioodiliselt pärast kliiniliste sümptomite kadumist.

Aneemia, trombotsütopeenia ja leukopeeniaga patsientidel (eraldi või kombineeritult) võib osutuda vajalikuks sagedasem täieliku verevalemi, diferentseeritud verevalemi ja trombotsüütide koguarvu jälgimine. Patsiente, kellel areneb neutropeenia, peab hoolikalt jälgima palaviku või infektsiooni suhtes. On teateid trombotsütopeeniast tugevalt vähenenud tombotsüütide arvuga.

Maksa ja sapiteede häired

Kliinilistes uuringutes esines Betaferon-ravi saanud patsientidel väga sageli asümptomaatilist seerumi transaminaaside tõusu, mis oli enamikel juhtudel kerge ja mööduv. Nagu teistegi beeta-interferoonide korral, teatati ka Betaferon’iga ravitud patsientidel harva maksakahjustustest, sealhulgas maksapuudulikkuse juhtudest. Kõige tõsisemad juhud esinesid patsientidel, kellele manustati teisi ravimeid või aineid, mida teadaolevalt seostatakse hepatotoksilisusega või kellel esinesid komorbiidsed meditsiinilised seisundid (nt metastaseeruv pahaloomuline haigus, tõsine infektsioon ja sepsis, alkoholi kuritarvitamine).

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes. Seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu puhul tuleb rakendada tihedamat kontrolli ning täpsemaid uuringuid. Betaferon’i ärajätmist tuleb kaaluda juhul, kui seerumi transaminaaside aktiivsus tõuseb oluliselt, või kui sellega kaasnevad kliinilised sümptomid nagu kollatõbi. Maksakahjustuse kliinilise pildi puudumise ning maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumise järel võib ravi Betaferon’iga jätkata. Sel juhul tuleb edaspidi hoolikalt jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Neerude ja kuseteede häired

Kui beeta-interferooni manustatakse ägeda neerupuudulikkusega patsientidele, peab olema ettevaatlik ja kaaluma patsiendi hoolikat jälgimist.

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferoonravi ajal on patsientidel esinenud nefrootilist sündroomi koos erinevate nefropaatiatega sh kollapsiga fokaal-segmentaalse glomeruloskleroosi (FSGS), minimaalsete muutustega haiguse (MCD), membranoproliferatiivse glomerulonefriidi (MPGN) ja membranoosse glomerulopaatiaga (MGN). Neid haigusjuhte esines ravi erinevates staadiumites ning isegi pärast

mitmeaastast beeta-interferoonravi. Patsienti on soovitatav regulaarselt jälgida haiguse varajaste nähtude/sümptomite suhtes (sh turse, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus), eriti juhul, kui patsiendil esineb kõrgem risk neeruhaiguse tekkeks. Nefrootilist sündroomi tuleb koheselt ravida, kaaluma peab beeta-interferoonravi katkestamist.

Südame häired

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega ka eelneva südamehäirega patsientidele. Eelneva olulise südamehaigusega (nagu kongestiivne südamepuudulikkus, südame pärgarteritõbi või rütmihäired) patsiente peab jälgima nende südame seisundi halvenemise osas, eriti Betaferon-ravi alustamisel.

Kuigi Betaferon ei ole teadaolevalt otseselt kardiotoksiline, võib beeta-interferoonidega seostatud gripisarnaste sümptomite sündroom osutuda eelneva olulise südamehaigusega patsientidele koormavaks. Turustusjärgse perioodi jooksul saadi väga vähe teateid eelneva olulise südamehaigusega patsientide südame seisundi halvenemisest seoses Betaferon-ravi alustamisega.

Teatatud on harvadest kardiomüopaatia juhtumitest. Kui ilmneb kardiomüopaatia ja kahtlustatakse selle seotust Betaferon’iga, tuleb ravi lõpetada.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpurina või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Haiguse varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taas- avaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud häired (nt segasusseisund, parees) ja neerufunktsiooni kahjustus. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsuse tõus seerumis ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioon) vere äigepreparaadis. Seetõttu soovitatakse TMA kliiniliste sümptomite avaldumisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ning neerufunktsiooni. Kui TMA diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda vereplasmavahetust) ja soovitatav on Betaferon-ravi kohe lõpetada.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Ilmneda võivad tõsised ülitundlikkusreaktsioonid (harvad, kuid rasked ägedad reaktsioonid nagu bronhospasm, anafülaksia ja urtikaaria). Kui reaktsioonid on tõsised, tuleb Betaferon-ravi lõpetada ning alustada koheselt vastava raviga.

Betaferon’i kasutavatel patsientidel on esinenud süstekoha nekroosi (vt lõik 4.8).

See võib olla ulatuslik ja haarata nii lihasfastsiat kui ka rasvkude põhjustades seega armkoe moodustumist. Sel puhul on vajalik haavakorrastus ja harvemini nahasiirdamine. Paranemine võib kesta kuni 6 kuud.

Kui patsiendil on nahavigastusi, mis võivad olla seotud paistetuse või süstekohast vedeliku drenaažiga, peab patsiendil soovitama enne Betaferon’i süstetega jätkamist oma arstiga nõu pidada.

Kui patsiendil esineb mitmeid nahavigastusi, tuleb kuni nende paranemiseni ravi Betaferon’iga peatada. Üksikute nahavigastustega patsiendid võivad jätkata Betaferon-ravi, kui nekroos ei ole liiga ulatuslik, kuna mõnedel patsientidel on süstekoha nekroosid Betaferon’iga ravi jätkamisel paranenud.

Vähendamaks süstekohal nekroosi tekkimise riski, on patsientidel soovitatav:

rakendada aseptilist süstimistehnikat;

süstida iga annus erinevasse kohta.

Manustamiskoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada autoinjektori kasutamisega. Uuringus sclerosis multiplex’ile viitava üksiku demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel kasutati enamusel patsientidest autoinjektorit. Süstekoha reaktsioone, samuti süstekoha nekroosi täheldati selles uuringus harvem kui teistes uuringutes.

Kui patsient süstib end ise, tuleb regulaarselt kontrollida tema süstetehnikat, eriti kui esineb süstekoha reaktsioone.

Immunogenees

Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, on ka siin võimalus immunogeneesiks. Kontrollitud kliinilistes uuringutes koguti iga 3 kuu tagant seerumi proove, et jälgida antikehade teket Betaferon’ile.

Erinevates ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ja sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis 23...41% patsientidest seerumi beeta-1b interferooni neutraliseeriv aktiivsus, mida kinnitasid vähemalt kaks järjestikust positiivset tiitrit; 43...55% neist patsientidest muutusid edasise jälgimise vältel stabiilseteks antikeha-negatiivseteks (kahe järjestikuse negatiivse tiitri põhjal).

Neutraliseeriva aktiivsuse teke on nendes uuringutes seotud kliinilise efektiivsuse langemisega ainult ägenemise aktiivsuse osas. Mõnede analüüside kohaselt võib see toime olla tugevam kõrge neutraliseeriva aktiivsuse tiitriga patsientidel.

Üksiku sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientide uuringus esines iga 6 kuu tagant määratud neutraliseeriv aktiivsus vähemalt ühel korral 32%-l (89) Betaferon’iga viivitamatult ravitud patsientidest; nendest 60% (53) kaotas neutraliseeriva aktiivsuse viimase

kättesaadava hinnangu kohaselt viieaastase perioodi jooksul. Selle perioodi jooksul oli neutraliseeriva aktiivsuse teke seotud uuesti aktiviseerunud lesioonide ja T2-lesiooni koguse märkimisväärse tõusuga MRI kujutisel. Siiski ei tundunud see olevat seotud kliinilise tõhususe vähenemisega (kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’i (CDMS) tekke, kinnitatud progressioonini EDSS-skaalal kuluva aja ja ägenemiste arvu osas).

Neutraliseeriva aktiivsuse tekkega ei ole uusi kõrvaltoimeid seostatud.

In vitro on tõestatud, et Betaferon rist-reageerib loodusliku beeta-interferooniga. Siiski ei ole seda in vivo uuritud ning selle kliiniline tähtsus on ebaselge.

Andmed patsientide kohta, kellel on tekkinud neutraliseeriv aktiivsus ja kes on Betaferon-ravi lõpetanud, on vähesed ja ei ole lõplikud.

Otsus ravi jätkamise või katkestamise osas peaks põhinema pigem patsiendi haiguse staatuse kõikidel aspektidel, kui ainult neutraliseeriva aktiivsuse staatusel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ülepäevase 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ) Betaferon’i manustamise toime ravimite metabolismile pole teada. Betaferon’i saavad patsiendid talusid hästi retsidiivide raviks 28 päeva jooksul kortikosteroide või AKTH-d.

Seoses puuduliku kliinilise kogemusega ei soovitata Betaferon’i kasutamist koos muude immunomodulaatoritega kui kortikosteroidid või AKTH.

Interferoonid võivad vähendada maksa tsütokroom P450-sõltuvate ensüümide aktiivsust inimestel ja loomadel. Ettevaatlik tuleb olla manustades samaaegselt Betaferon’iga väikse terapeutilise laiusega ravimeid, mille metabolism (kliirens) sõltub oluliselt tsütokroomist P450 (nt antiepileptikumid).

Ettevaatusabinõusid tuleb rakendada iga vereloome süsteemi mõjutava ravimi kooskasutamise puhul.

Koostoimete uuringuid epilepsiavastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6Rasedus ja imetamine

Rasedus

Betaferon’i kasutamisest raseduse ajal on andmeid piiratult. Olemasolevad andmed viitavad võimalikule spontaanse abordi tõusnud riskile. Ravi alustamine on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid kontratseptiivseid vahendeid. Kui Betaferon’i kasutav naine rasestub või planeerib rasestuda, tuleb teda informeerida võimalikest ohtudest ja kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist tihti esinenud haiguse ägenemist, tuleb raseduse korral kaaluda Betaferon-ravi katkestamisele järgnevat tõsise ägenemise riski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1b interferoon eritub rinnapiima. Võimalike raskete kõrvaltoimete ärahoidmiseks tuleb katkestada kas rinnaga toitmine või Betaferon-ravi.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Betaferon’i kasutamisega seotud kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed võivad teatud patsientidel mõjutada ülalmainitud võimeid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi alguses esineb kõrvaltoimeid sageli, kuid üldjuhul väheneb nende esinemine edasise ravi käigus. Kõige sagedamini on täheldatud gripilaadseid sümptomeid (palavik, külmavärinad, artralgia, üldine halb enesetunne, higistamine, peavalu, müalgia), mis tekivad peamiselt ravimi farmakoloogiliste toimete tõttu, ja süstekoha reaktsioone. Süstekoha reaktsioonid ilmnevad pärast Betaferon’i manustamist sageli. Punetust, paistetust, värvimuutuseid, põletikku, valu, ülitundlikkust, nekroosi ja mittespetsiifilisi reaktsioone seostati 250 mikrogrammi (8,0 miljoni RÜ) Betaferon’i manustamisega.

Üldiselt soovitatakse Betaferon’i suhtes talutavuse suurendamiseks ravi alustamisel annust tiitrida (vt lõik 4.2). Gripitaolisi sümptomeid võib vähendada ka mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamisega. Süstekoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada autoinjektori kasutamisega.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud kliiniliste uuringute käigus (tabel 1, kõrvaltoimed ja laboratoorsed kõrvalekalded) ning turuletulekujärgses perioodis (tabel 2, kõrvaltoimete teadaolev esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel (väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000).

Kogemus Betaferon’iga on sclerosis multiplex’i põdevate haigete korral piiratud, mistõttu väga harva esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole võib-olla veel täheldatud.

Tabel 1. Kõrvaltoimed ja laboratoorsed kõrvalekalded esinemissagedusega ≥ 10% ja vastav protsentuaalne esinemissagedus platseebo-grupis; kõrvaltoimed, mille esinemine on märkimisväärselt seotud raviga < 10%; põhinevad kliinilistest uuringutest saadud teatistel

Organsüsteemi klass

 

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

 

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

 

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

 

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioon

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abstsess

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

 

 

 

 

 

 

 

Lümfotsüütide

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

alanenud arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) x ^ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofiilide alanenud

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

absoluutarv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) x ^ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valgete vereliblede

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

alanenud arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3000/mm³) x ^ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lümfadenopaatia

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Alanenud veresuhkur

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressioon

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ärevus

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peavalu ^

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Peapööritus

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Unetus

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migreen

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Paresteesia

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktiviit

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Nägemishäire ^

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

 

 

Kõrvavalu

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Südamepekslemine *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatatsioon

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hüpertensioon °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Ülemiste

 

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Sinusiit

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Suurenenud köha

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Düspnoe *

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarröa

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Kõhukinnisus

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Iiveldus

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Oksendamine ^

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Kõhuvalu °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

 

Alaniini

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

aminotransferaas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT) tõusnud > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

korda algtasemest) x ^

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartaadi

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferaas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT) tõusnud > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

korda algtasemest) x ^

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Nahakahjustused

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Lööve ^ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Hüpertoonia°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Müalgia * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Müasteenia

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Seljavalu

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Jäsemevalu

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Neerude ja kuseteede

häired

 

 

 

 

 

 

 

Kusepeetus

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Valk uriinis (> 1+)x

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

Sage urineerimine

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Kusepidamatus

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Kusepakitsus

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Reproduktiivse süsteemi

ja rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Düsmenorröa

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruatsioonihäired

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorraagia

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotentsus

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Organsüsteemi klass

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Süstekoha reaktsioon

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

(erinevat laadi) ^ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Süstekoha nekroos * °

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

Gripitaolised

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

sümptomid & ^

 

 

 

 

 

 

 

 

Palavik ^ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Valu

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Valu rindkeres °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifeerne ödeem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asteenia *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Külmavärinad ^ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Higistamine *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Halb enesetunne *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

x Laboratoorsed kõrvalekalded

^ Oluliselt seotud Betaferon-raviga esimese sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel, p < 0,05

* Oluliselt seotud Betaferon-raviga ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i patsientidel, p<0,05

° Oluliselt seotud Betaferon-raviga sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i patsientidel, p<0,05

§ Süstekoha reaktsioonid (erinevat liiki) hõlmavad kõiki kõrvaltoimeid, mis esinevad süstekohal, st järgnevad terminid: verejooks süstekohal, süstekoha ülitundlikkus, süstekoha põletik, süstekoha paksenemine, süstekoha nekroos, valu süstekohal, süstekoha reaktsioon, süstekoha turse ja süstekoha atroofia.

& “Gripitaoliste sümptomite kompleks” tähendab gripisündroomi ja/või vähemalt kahe kõrvaltoime koosesinemist, mis hõlmavad palavikku, külmavärinaid, müalgiat, halba enesetunnet ja higistamist.

# BENEFIT-jätku-uuringu jooksul ei täheldatud muutusi Betaferon’i riskiprofiilis.

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Tabel 2. Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed (teadaolev esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel N = 1093)

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Esinemis-

klass

(≥ 1/10) 1

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

sagedus

 

 

< 1/10) 1

< 1/100) 1

kuni

teadmata

 

 

 

 

< 1/1000)1

 

Vere ja

 

aneemia

trombo-

trombootiline

 

lümfisüsteemi

 

 

tsütopeenia

mikroangio-

 

häired

 

 

 

paatia sh

 

 

 

 

 

trombootiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peeniline

 

 

 

 

 

purpur/

 

 

 

 

 

hemolüütilis-

 

 

 

 

 

ureemiline

 

 

 

 

 

sündroom3

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

anafülaktilised

eelnevalt

häired

 

 

 

reaktsioonid

diagnoositud

 

 

 

 

 

monoklonaalse

 

 

 

 

 

gammopaatia-

 

 

 

 

 

ga kaasnev

 

 

 

 

 

kapillaaride

 

 

 

 

 

lekke

 

 

 

 

 

sündroom2

Endokriinsüsteemi

 

hüpotüreoos

 

hüpertüreoos,

 

häired

 

 

 

kilpnäärme

 

 

 

 

 

häired

 

Ainevahetus- ja

 

kehakaalu tõus,

triglütseriidide

anoreksia2

 

toitumishäired

 

kehakaalu langus

taseme tõus

 

 

 

 

 

veres

 

 

Psühhiaatrilised

 

segasusseisund

enesetapukatse

 

 

häired

 

 

(vt ka lõik 4.4),

 

 

 

 

 

emotsionaalne

 

 

 

 

 

labiilsus

 

 

Närvisüsteemi

 

 

krambid

 

 

häired

 

 

 

 

 

Südame häired

 

tahhükardia

 

kardiomüo-

 

 

 

 

 

paatia2

 

Respiratoorsed,

 

 

 

bronho-

pulmonaalne

rindkere ja

 

 

 

spasm2

arteriaalne

mediastiinumi

 

 

 

 

hüpertensioon4

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

pankreatiit

 

Maksa ja

 

tõusnud bilirubiini

gamma-

maksa-

 

sapiteede häired

 

tase

glutamüül-

kahjustus (sh

 

 

 

 

transferaasi

hepatiit),

 

 

 

 

taseme tõus,

maksa-

 

 

 

 

hepatiit

puudulikkus2

 

Naha ja

 

urtikaaria,

nahavärvuse

 

 

nahaaluskoe

 

sügelus,

muutus

 

 

kahjustused

 

alopeetsia

 

 

 

Lihas-skeleti ja

artralgia

 

 

 

ravimist

sidekoe

 

 

 

 

põhjustatud

kahjustused

 

 

 

 

lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Esinemis-

klass

(≥ 1/10) 1

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

sagedus

 

 

< 1/10) 1

< 1/100) 1

kuni

teadmata

 

 

 

 

< 1/1000)1

 

Neerude ja

 

 

Nefrootiline

 

 

kuseteede häired

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleroos (vt

 

 

 

 

 

lõik 4.4)2, 3

 

 

Reproduktiivse

 

menorraagia

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

1esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel (väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni

< 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000).

2Ainult turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed

3 Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4)

4 Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel on teatatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beeta-interferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Beeta-1b interferooni on manustatud täiskasvanud vähihaigetele intravenoosselt annuses

5500 mikrogrammi (maksimaalselt 176 milj RÜ) kolmel korral nädalas, ilma et oleks tekkinud elulisi funktsioone mõjustavaid kõrvaltoimeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid, interferoonid

ATC-kood: L03AB08

Toimemehhanism

Interferoonid kuuluvad tsütokiinide – looduslike proteiinide perekonda. Interferoonide molekulkaal on vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Eristatakse kolme interferoonide klassi: alfa-, beeta- ja gammainterferoon, mille omadused kattuvad osaliselt, kuid kõigil on erinev bioloogiline aktiivsus. Beeta-1b interferooni aktiivsus on liigiti erinev ning seetõttu saab kõige tõepärasema info selle kohta uuringutes inimrakkudel in vitro või inimesel in vivo.

Beeta-1b interferoon omab nii viirusvastast kui ka immunoregulatoorset toimet. Beeta-1b interferooni toimemehhanismid sclerosis multiplexi ravi korral pole veel täielikult selgunud. On teada, et beeta-1b interferooni bioloogilist vastust modifitseerivaid omadusi vahendavad spetsiaalsed retseptorid, mida

on leitud inimese rakkude pinnalt. Beeta-1b interferooni sidumine nendele retseptoritele käivitab mitmete geeniproduktide ekspressiooni, mida loetakse beeta-1b interferooni bioloogilise aktiivsuse mediaatoriteks. Mitmeid selliseid aineid on leitud Betaferon’iga ravitud patsientide seerumis ja vere rakufraktsioonides. Beeta-1b interferoon alandab gammainterferooni retseptorite sidumisvõimet ja põhjustab nende internalisatsiooni ja degradatsiooni. Beeta-1b interferoon suurendab ka perifeerse vere mononukleaarsete rakkude supressiooniaktiivsust.

Eraldi uuringuid Betaferon’i toime kohta südame-veresoonkonnale, hingamissüsteemile ja endokriinorganite funktsioonile pole teostatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

RR-MS

Kontrollitud kliiniline uuring Betaferon’iga viidi läbi ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kes olid võimelised kõndima ilma kõrvalise abita (EDSS algtase 0 kuni 5,5). Patsientidel, kellele manustati Betaferon’i, ilmnes kliiniliste ägenemiste raskuse ning esinemissageduse (30%) langus ning samuti ka haigusest tulenevate hospitaliseerimiste arvu langus. Lisaks pikenes ägenemiste vaheline intervall. Puuduvad andmed Betaferon’i mõjust ägenemiste kestusele või sümptomitele ägenemiste vahelisel perioodil ning märkimisväärset mõju pole täheldatud haiguse progressioonile ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul.

SP-MS

Viidi läbi kaks kontrollitud kliinilist uuringut Betaferon’iga, kokku 1657 sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsiendil (EDSS algtase 3 kuni 6,5, st patsiendid olid võimelised kõndima). Uuring ei hõlmanud nõrgalt väljendud haigusega patsiente ega neid, kes ei olnud võimelised kõndima ilma abita. Kaks uuringut näitasid vastuolulisi tulemusi esmase tulemusnäitaja (aeg progressioonini) osas, mis väljendab invaliidistumise arengu edasilükkumist.

Üks kahest uuringust näitas statistiliselt märkimisväärset invaliidsuse arengu edasilükkumist (riskisuhe = 0,69, 95% usaldusvahemik (0,55, 0,86), p=0,0010, mis vastab 31% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu) ning ratastooli jäämise aja edasilükkumist (riskisuhe = 0,61, 95% usaldusvahemik (0,44, 0,85), p=0,0036, mis vastab 39% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu). Selline mõju jätkus kogu 33-kuulise jälgimisperioodi ulatuses. Ravi efektiivsust täheldati patsientidel kõigi uuringualuste invaliidsusastmete korral, sõltumata ägenemiste aktiivsusest.

Teises Betaferon’i uuringus sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i korral invaliidsuse arengu edasilükkumist ei täheldatud. On tõendatud, et patsientidel, kes olid kaasatud sellesse uuringusse, oli kokkuvõttes haigus vähem väljendunud võrreldes patsientidega, kes osalesid esimeses sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i kliinilises uuringus.

Retrospektiivne meta-analüüs, mis hõlmas mõlema uuringu andmeid, kinnitas kokkuvõttes statistiliselt olulise (p=0,0076; 8,0 milj RÜ Betaferon vs platseebo-grupp) raviefekti saavutamist.

Retrospektiivne analüüs alagruppides näitas, et Betaferon-ravi efekt invaliidsuse arengule esineb kõige tõenäolisemalt aktiivse haigusega patsientidel enne ravi alustamist (riskisuhe=0,72, 95% usaldusvahemik (0,59, 0,88), p=0.0011, mis vastab 28% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu patsientidel, kel esinevad ägenemised või väljendunud EDSS progressioon, 8,0 milj RÜ Betaferon vs platseebo-grupp). Nende alagruppide retrospektiivsete analüüside põhjal võis järeldada, et haiguse ägenemised, nagu ka väljendunud EDSS progressioon (EDSS>1 punkt või >0,5 kuni EDSS ≥6 eelneva 2 aasta jooksul) on abiks aktiivse haigusega patsientide kindlakstegemisel.

Mõlemas uuringus täheldati sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kellele manustati Betaferon’i, kliiniliste ägenemiste esinemissageduse langust (30%). Puuduvad andmed Betaferon’i mõjust ägenemiste kestusele.

Üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Üks kontrollitud kliiniline uuring Betaferon’iga viidi läbi üksiku kliinilise episoodiga ja sclerosis multiplex’ile viitava MRI-leiuga patsientidel (vähemalt kaks kliiniliselt tumma kollet T2-kaalutud

MRI kujutisel). Uuringusse hõlmati patsiendid, kellel haiguse alguses esines üks või mitu kollet (st patsiendid, kellel kesknärvisüsteemis esineb vastavalt üks või vähemalt kaks kliiniliselt kinnitatud kollet). Välistada tuli igasugune muu haigus peale sclerosis multiplex’i, mis seletaks paremini patsiendil esinevaid nähte ja sümptomeid. See uuring koosnes kahest faasist – platseeboga kontrollitud faasist, millele järgnes eelplaneeritud jälgimisfaas. Platseeboga kontrollitud faas kestis kas kaks aastat või kuni ajani, kui patsiendil arenes kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex (CDMS). Pärast platseebokontrollitud faasi jätkasid patsiendid eelplaneeritud jälgimisfaasis Betaferon'iga, mille käigus võrreldi Betaferon-ravi kiiret alustamist hilisema alustamisega. Omavahel võrreldi patsiente, kes esmalt randomiseeriti Betaferon-gruppi („kiire ravi grupp“) ja platseebogruppi („hilisema algusega ravigrupp“). Patsiendid ja uurijad ei teadnud, millises ravigrupis keegi on.

Tabel 3. BENEFIT-uuringu ja BENEFIT-jätku-uuringu esmase efektiivsuse tulemused

 

2. aasta tulemused

3. aasta tulemused

5. aasta tulemused

 

Platseebokontrollitud

Avatud jätku-uuring

Avatud jätku-uuring

 

faas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Platseebo

Kiire

Hilisema

Kiire

Hilisema

 

250 mcg

 

 

Betaferon

algusega

Betaferon

algusega

 

 

 

 

250 mcg

Betaferon

250 mcg

Betaferon

 

 

 

 

 

250 mcg

 

250 mcg

 

n=292

 

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringufaasi

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

lõpetanud patsientide

 

arv

 

 

 

 

 

 

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmase efektiivsuse muutujad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg CDMS-ini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meieri

28%

 

45%

37%

51%

46%

57%

hinnang

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

47% versus platseebo

41% versus hilisema

37% versus hilisema

 

 

 

 

algusega Betaferon

algusega Betaferon

Riskisuhe koos 95%

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon pikendas

 

 

 

 

 

CDMS-ini kuluvat

 

 

 

 

 

aega 363 päeva võrra,

 

 

 

 

 

alaes 255 päevast

 

 

 

 

 

platseeborühmas kuni

 

 

 

 

 

618 päevani

 

 

 

 

 

 

Betaferon’i rühmas

 

 

 

 

 

(põhineb 25.

 

 

 

 

 

 

protsentiilil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg McDonald MS-ini

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Esmane lõpp-punkt

Esmane lõpp-punkt

hinnang

 

 

 

puudub

 

puudub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

43% versus platseebo

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe koos 95%

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg kinnitatud EDSS-I progressioonini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Esmane lõpp-punkt

16%

 

24%

25%

 

29%

hinnang

puudub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

 

 

 

40% versus hilisema

24% versus hilisema

 

 

 

 

algusega Betaferon

algusega Betaferon

Riskisuhe koos 95%

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseeboga kontrollitud faasis aeglustas Betaferon haiguse progresseerumist esimesest kliinilisest episoodist CDMS-iks statistiliselt ja kliiniliselt olulisel viisil (tabel 3). Ravitoime tugevust näitas ka haiguse sclerosis multiplex’iks progresseerumise aeglustumine vastavalt McDonaldi kriteeriumitele (tabel 3).

Alarühmade analüüs vastavalt algtaseme näitajatele näitas ravi tõhusust CDMS-iks progresseerumisel kõikides hinnatud alarühmades. Haiguse CDMS-iks progresseerumise suur risk oli kahe aasta jooksul suurem ühe koldega vähemalt 9 T2-lesiooniga patsientidel või Gd-ga võimendatult aju MRI-l esialgselt. Mitme koldega patsientidel ei sõltunud CDMS-i risk esialgsetest MRI leidudest, viidates suurele CDMS-i riskile, sest haiguse levik on kliiniliste analüüside põhjal kindlaks tehtud. Praegu ei ole head suure riskiga patsiendi definitsiooni, kuigi konservatiivsem lähenemine lubab siia hulka arvata vähemalt 9 T2 hüperintensiivset lesiooni esialgsel pildistusel ja vähemalt ühe uue T2 lesiooni või ühe uue Gd võimendatud lesiooni järeluuringus, mis on tehtud vähemalt 1 kuu pärast esialgset uuringut. Igal juhul tuleb ravi alustamist kaaluda vaid suure riskiga patsientidel.

Betaferon-ravi võeti hästi vastu, mida näitas ka uuringu lõpetajate suur määr (93% Betaferon’i saavas rühmas). Suurendamaks Betaferon’i talutavust, tiitriti annust ja manustati ravi alguses mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid. Lisaks kasutasid enamus patsientidest kogu uuringu jooksul autoinjektorit.

Avatud jätku-uuringu faasis ilmnes ravi efektiivsus CDMS-ile isegi 3 ja 5 aastat hiljem (tabel 3), ehkki enamikku platseeborühmast pärit patsiente raviti Betaferon’iga vähemalt alates 2. aastast. EDSS-i progressioon (EDSS-i kinnitatud suurenemine vähemalt ühes punktis võrreldes esialgse näiduga) oli aeglasem kiires ravirühmas (tabel 3, märkimisväärne toime kolme aasta pärast, märkimisväärse toime puudumine viie aasta möödudes). Kummagi ravirühma enamikul patsientidest ei progresseerunud invaliidsus 5-aastase perioodi jooksul. Kindlat tõendit kasuteguri kohta sellele tulemusparameetrile “kiire” ravi rühmas ei ilmnenud. Elukvaliteedis (mõõdetuna FAMS’iga (Functional Assessment of Multiple Sclerosis) - Sclerosis multiplex’i funktsionaalne hindamine: Ravivastuse indeks) ei täheldatud kasu, mida võiks omistada kiirele Betaferon-ravile.

RR-MS, SP-MS ja üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Magnetresonantstomograafilised uuringud (MRI) näitasid, et Betaferon vähendas haiguse aktiivsust (äge põletik kesknärvisüsteemis ning püsivad koekahjustused) kõigis sclerosis multiplex’i uuringutes.

Suhe sclerosis multiplex’i haiguse aktiivsuse (mõõdetuna MRIs) ning haiguse kliinilise pildi vahel ei ole lõplikult selge.

5.2Farmakokineetilised omadused

Patsientidel ja vabatahtlikel uuriti Betaferon’i seerumitaset mitte täiesti spetsiifilise meetodi abil. 500 mikrogrammi (16,0 miljonit RÜ) beeta-1b interferooni subkutaansel manustamisel saavutati maksimaalne seerumitase ca 40 RÜ/ml 1…8 tunni pärast. Erinevate uuringute alusel hinnati põhikliirensi tasemeks vähemalt 30 ml/min-1/kg-1 ja dispositsioonifaaside poolestusajaks seerumist 5 tundi.

Ülepäevane Betaferon’i süste ei põhjustanud seerumitaseme tõusu ning tundub, et farmakokineetika ei muutu ravi jooksul.

Subkutaanselt manustatud Betaferon’i absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 50%.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda toksilisuse uuringuid pole teostatud. Kuna närilised ei reageeri inimese beeta-1b interferoonile, siis riskide hindamisel lähtuti korduvannustega uuringutest, mis viidi läbi reesusahvidega. Täheldati transitoorset hüpertermiat, märgatavat lümfotsüütide hulga tõusu ning trombotsüütide ja segmenttuumsete neutrofiilide hulga langust.

Pikaajalisi uuringuid ei ole läbi viidud. Reproduktiivsus-uuringud reesusahvidel näitasid loote surma põhjustanud emapoolset toksilisust ja nurisünnituste arvu suurenemist. Ellujäänud loomadel ei tuvastatud malformatsioone. Toimet fertiilsusele pole uuritud. Toimet ahvide inna-ajale pole täheldatud. Kogemused teiste interferoonidega viitavad võimele kahjustada mees- või naisorganismi fertiilsust.

Ühekordselt teostatud genotoksilisuse testis (Amesi test) ei täheldatud mutageenset toimet. Kartsinogeensuse uuringuid pole teostatud. In vitro raku transformatsiooni test ei näidanud tumorigeenset potentsiaali.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Viaal (süstelahuse pulbriga): humaanalbumiin, mannitool.

Lahusti (5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus): naatriumkloriid,

süstevesi.

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lahustiga, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Preparaati on soovitatav kasutada vahetult pärast lahustamist. Kasutusele võetuna on kõlblikkusaeg 3 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (süstelahuse pulbriga):

3 ml läbipaistev viaal (I tüüpi klaas) butüülkummist punnkorgi (tüüp I) ja alumiiniumkattega.

Lahusti (5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus): 1,2 ml süstel (I tüüpi klaas) 1,2 ml lahustiga.

Pakendi suurused

-5 viaali pulbriga ja 5 süstlit lahustiga, või

-15 viaali pulbriga ja 15 süstlit lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahuse valmistamine

Lüofiliseeritud beeta-1b interferooni süstelahuse valmistamiseks kasuta olemasolevat süstlit lahustiga ja nõela, et süstida 1,2 ml lahustit (5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus) Betaferon’i viaali. Lahustage pulber täielikult ilma raputamata.

Pärast lahustamist tõmmake 250 mikrogrammi Betaferon’i manustamiseks viaalist süstlisse 1,0 ml lahust.

Kontrollimine enne kasutamist

Enne süstimist kontrollige lahust. Kasutamisvalmis süstelahus on värvitu kuni nõrgalt kollaka värvusega, nõrgalt opalestseeruv kuni opalestseeruv.

Kui näete lahuses tahkeid osakesi või värvi muutust, siis visake lahus ära.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. november 1995

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. jaanuar 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Betaferon 250 mikrogrammi/ml, süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rekombinantne beeta-1b interferoon* 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ) 1 ml kohta, pärast lahustamist.

Betaferon sisaldab 300 mikrogrammi (9,6 miljonit RÜ) rekombinantset beeta-1b interferooni viaalis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Steriilne valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Betaferon on näidustatud

patsientide raviks, kellel on üksik demüelinisatsiooniepisood koos aktiivse põletikulise protsessiga, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on põhjendatud, ja kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsientidel esineb suur risk kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’i tekkimiseks (vt lõik 5.1);

ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks patsientidel, kellel eelneva 2 aasta jooksul on esinenud vähemalt 2 haiguse ägenemisperioodi;

sekundaarselt progresseeruva ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’i ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Betaferon’iga tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti kontrolli all.

Annustamine

Täiskasvanud

Betaferon’i soovitatav annus on 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ), 1 ml-s valmislahuses (vt lõik 6.6), süstituna subkutaanselt ülepäeviti.

Lapsed

Formaalseid kliinilisi ja farmakokineetilisi uuringuid laste ja noorukitega läbi viidud ei ole. Avaldatud vähesed andmed viitavad aga sellele, et ravimi ohutusprofiil 12…16-aastastel noorukitel, kellele süstiti subkutaanselt ülepäeviti 8,0 miljonit RÜ Betaferon’i, oli sarnane täiskasvanute omaga. Andmed Betaferon’i kasutamise kohta alla 12-aastastel lastel puuduvad. Seetõttu ei tohi Betaferon’i selles vanuserühmas kasutada.

Üldiselt on soovitatav ravi alustamisel annust tiitrida.

*valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüvest

Ravi tuleb alustada annusega 62,5 mikrogrammi (0,25 ml), mis manustatakse subkutaanselt üle päeva. Seejärel suurendatakse annust aeglaselt 250 mikrogrammini (1,0 ml) üle päeva (vt Tabel A). Olulise kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada. Piisava tõhususe saamiseks tuleb saavutada annus 250 mikrogrammi (1,0 ml) üle päeva.

Tiitrimisperioodil kasutamiseks ja patsiendil Betaferon-ravi alustamiseks on saadaval tiitrimispakend, mis koosneb neljast kolmesest pakendist. See pakend rahuldab patsiendi vajadused esimese 12 süsti tegemiseks. Kolmesed pakendid on tähistatud erinevate värvidega (vt lõik 6.5).

Tabel A. Annuse tiitrimise skeem*

ravipäev

annus

kogus

1, 3, 5

62,5

mikrogrammi

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogrammi

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogrammi

0,75

ml

19, 21, 23 jj

mikrogrammi

1,0

ml

*Olulise kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada.

Optimaalset annust ei ole veel lõplikult välja selgitatud.

Hetkel ei ole teada, kui kaua peab ravi kestma. Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientide kohta on olemas kliinilised järelkontrolli andmed kuni 5-aastasest perioodist ning sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientide kohta kuni 3-aastasest perioodist. Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul on ravi tõhusust näidatud esimese kahe aasta jooksul. Olemasolevad andmed ülejäänud kolme aasta kohta on kooskõlas kogu perioodi jooksul jätkuva Betaferon-ravi tõhususega.

Üksiku sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel lükkus progresseerumine kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’ini märkimisväärselt edasi viieaastase perioodi jooksul.

Ravi ei soovitata ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul patsientidel, kellel on olnud vähem kui 2 ägenemist viimase 2 aasta jooksul ning samuti sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kellel ei ole esinenud haiguse ägenemist viimase kahe aasta jooksul.

Kui patsient ei allu ravile, näiteks ilmneb pidev progressioon EDSS-skaalal 6 kuu vältel või vajatakse vähemalt 3 ravikuuri AKTH või kortikosteroididega 1 aasta jooksul hoolimata Betaferon-ravist, siis tuleb ravi Betaferon’iga lõpetada.

Manustamisviis

Subkutaanseks süstimiseks.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

-Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni, humaanalbumiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Patsiendid, kellel käesolevalt esineb tõsine depressioon ja/või suitsiidimõtted (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

-Patsiendid, kellel esineb dekompenseeritud maksahaigus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemi häired

Tsütokiinide manustamist eelneva monoklonaalse gammapaatiaga patsientidele on seostatud süsteemse kapillaarse lekke sündroomi tekkega koos šokilaadsete sümptomite ja surmaga.

Seedetrakti häired

Harvadel juhtudel on Betaferon’i kasutamisel täheldatud pankreatiiti, tihti koos hüpertriglütserideemiaga.

Närvisüsteemi häired

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on käesolevalt või on varem esinenud depressiivseid häireid, eriti neile patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud suitsiidimõtteid (vt

lõik 4.3). Sclerosis multiplex’iga patsientidel ja seoses interferooni kasutamisega esineb depressiooni ja suitsiidimõtteid teadaolevalt sagedamini. Patsiente, keda ravitakse Betaferon’iga tuleb informeerida, et depressiooni sümptomite ja/või suitsiidimõtete tekkimisel tuleb koheselt pöörduda raviarsti poole. Depressiooniga patsiente tuleb Betaferon-ravi ajal hoolikalt jälgida ja sobivalt ravida. Kaaluda tuleb Betaferon-ravi katkestamist (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem esinenud krambihoogusid ja kes saavad anti-epileptilist ravi, eriti juhul kui neil esinev epilepsia ei ole adekvaatselt raviga kontrollitud (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

See toode sisaldab humaanalbumiini ja seega on tal potentsiaalne viiruste ülekande risk. Teoreetilist riski Creutzfeldti-Jakobi tõve (CJD) ülekandeks ei saa välistada.

Laboratoorsed analüüsid

Patsientidele, kel on esinenud kilpnäärme talitlushäireid või vastava kliinilise näidustuse korral on soovitatav regulaarselt läbi viia kilpnäärmefunktsiooni teste.

Lisaks nendele laboratoorsetele analüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimisel, soovitatakse määrata täielik verevalem ja eraldi leukotsüütide valem, trombotsüütide arv ja teha vere biokeemiline analüüs koos maksafunktsiooni näitajatega (nt ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ja γ-GT) enne Betaferon-raviga alustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi jooksul ning siis perioodiliselt pärast kliiniliste sümptomite kadumist.

Aneemia, trombotsütopeenia ja leukopeeniaga patsientidel (eraldi või kombineeritult) võib osutuda vajalikuks sagedasem täieliku verevalemi, diferentseeritud verevalemi ja trombotsüütide koguarvu jälgimine. Patsiente, kellel areneb neutropeenia, peab hoolikalt jälgima palaviku või infektsiooni suhtes. On teateid trombotsütopeeniast tugevalt vähenenud tombotsüütide arvuga.

Maksa ja sapiteede häired

Kliinilistes uuringutes esines Betaferon-ravi saanud patsientidel väga sageli asümptomaatilist seerumi transaminaaside tõusu, mis oli enamikel juhtudel kerge ja mööduv. Nagu teistegi beeta-interferoonide korral, teatati ka Betaferon’iga ravitud patsientidel harva maksakahjustustest, sealhulgas maksapuudulikkuse juhtudest. Kõige tõsisemad juhud esinesid patsientidel, kellele manustati teisi ravimeid või aineid, mida teadaolevalt seostatakse hepatotoksilisusega või kellel esinesid komorbiidsed meditsiinilised seisundid (nt metastaseeruv pahaloomuline haigus, tõsine infektsioon ja sepsis, alkoholi kuritarvitamine).

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes. Seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu puhul tuleb rakendada tihedamat kontrolli ning täpsemaid uuringuid. Betaferon’i ärajätmist tuleb kaaluda juhul, kui seerumi transaminaaside aktiivsus tõuseb oluliselt, või kui sellega kaasnevad kliinilised sümptomid nagu kollatõbi. Maksakahjustuse kliinilise pildi puudumise ning maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumise järel võib ravi Betaferon’iga jätkata. Sel juhul tuleb edaspidi hoolikalt jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Neerude ja kuseteede häired

Kui beeta-interferooni manustatakse ägeda neerupuudulikkusega patsientidele, peab olema ettevaatlik ja kaaluma patsiendi hoolikat jälgimist.

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferoonravi ajal on patsientidel esinenud nefrootilist sündroomi koos erinevate nefropaatiatega sh kollapsiga fokaal-segmentaalse glomeruloskleroosi (FSGS), minimaalsete muutustega haiguse (MCD), membranoproliferatiivse glomerulonefriidi (MPGN) ja membranoosse glomerulopaatiaga (MGN). Neid haigusjuhte esines ravi erinevates staadiumites ning isegi pärast mitmeaastast beeta-interferoonravi. Patsienti on soovitatav regulaarselt jälgida haiguse varajaste nähtude/sümptomite suhtes (sh turse, proteinuuria ja neerufunktsiooni kahjustus), eriti juhul, kui patsiendil esineb kõrgem risk neeruhaiguse tekkeks. Nefrootilist sündroomi tuleb koheselt ravida, kaaluma peab beeta-interferoonravi katkestamist.

Südame häired

Betaferon’i tuleb manustada ettevaatusega ka eelneva südamehäirega patsientidele. Eelneva olulise südamehaigusega (nagu kongestiivne südamepuudulikkus, südame pärgarteritõbi või rütmihäired) patsiente peab jälgima nende südame seisundi halvenemise osas, eriti Betaferon-ravi alustamisel.

Kuigi Betaferon ei ole teadaolevalt otseselt kardiotoksiline, võib beeta-interferoonidega seostatud gripisarnaste sümptomite sündroom osutuda eelneva olulise südamehaigusega patsientidele koormavaks. Turustusjärgse perioodi jooksul saadi väga vähe teateid eelneva olulise südamehaigusega patsientide südame seisundi halvenemisest seoses Betaferon-ravi alustamisega.

Teatatud on harvadest kardiomüopaatia juhtumitest. Kui ilmneb kardiomüopaatia ja kahtlustatakse selle seotust Betaferon’iga, tuleb ravi lõpetada.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avaldusid trombootilise trombotsütopeenilise purpurina või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest teatati ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib ilmneda mõni nädal kuni mitu aastat pärast beeta-interferoonravi alustamist. Haiguse varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad trombotsütopeenia, hüpertensiooni taas- avaldumine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud häired (nt segasusseisund, parees) ja neerufunktsiooni kahjustus. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud on muuhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, hemolüüsi tõttu laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsuse tõus seerumis ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmentatsioon) vere äigepreparaadis. Seetõttu soovitatakse TMA kliiniliste sümptomite avaldumisel lisaks veel kontrollida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, vere äigepreparaate ning neerufunktsiooni. Kui TMA diagnoos leiab kinnitust, tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda vereplasmavahetust) ja soovitatav on Betaferon-ravi kohe lõpetada.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Ilmneda võivad tõsised ülitundlikkusreaktsioonid (harvad, kuid rasked ägedad reaktsioonid nagu bronhospasm, anafülaksia ja urtikaaria). Kui reaktsioonid on tõsised, tuleb Betaferon-ravi lõpetada ning alustada koheselt vastava raviga.

Betaferon’i kasutavatel patsientidel on esinenud süstekoha nekroosi (vt lõik 4.8).

See võib olla ulatuslik ja haarata nii lihasfastsiat kui ka rasvkude põhjustades seega armkoe moodustumist. Sel puhul on vajalik haavakorrastus ja harvemini nahasiirdamine. Paranemine võib kesta kuni 6 kuud.

Kui patsiendil on nahavigastusi, mis võivad olla seotud paistetuse või süstekohast vedeliku drenaažiga, peab patsiendil soovitama enne Betaferon’i süstetega jätkamist oma arstiga nõu pidada.

Kui patsiendil esineb mitmeid nahavigastusi, tuleb kuni nende paranemiseni ravi Betaferon’iga peatada. Üksikute nahavigastustega patsiendid võivad jätkata Betaferon-ravi, kui nekroos ei ole liiga ulatuslik, kuna mõnedel patsientidel on süstekoha nekroosid Betaferon’iga ravi jätkamisel paranenud.

Vähendamaks süstekohal nekroosi tekkimise riski, on patsientidel soovitatav:

rakendada aseptilist süstimistehnikat;

süstida iga annus erinevasse kohta.

Manustamiskoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada autoinjektori kasutamisega. Uuringus sclerosis multiplex’ile viitava üksiku demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel kasutati enamusel patsientidest autoinjektorit. Süstekoha reaktsioone, samuti süstekoha nekroosi täheldati selles uuringus harvem kui teistes uuringutes.

Kui patsient süstib end ise, tuleb regulaarselt kontrollida tema süstetehnikat, eriti kui esineb süstekoha reaktsioone.

Immunogenees

Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, on ka siin võimalus immunogeneesiks. Kontrollitud kliinilistes uuringutes koguti iga 3 kuu tagant seerumi proove, et jälgida antikehade teket Betaferon’ile.

Erinevates ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ja sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis 23...41% patsientidest seerumi beeta-1b interferooni neutraliseeriv aktiivsus, mida kinnitasid vähemalt kaks järjestikust positiivset tiitrit; 43...55% neist patsientidest muutusid edasise jälgimise vältel stabiilseteks antikeha-negatiivseteks (kahe järjestikuse negatiivse tiitri põhjal).

Neutraliseeriva aktiivsuse teke on nendes uuringutes seotud kliinilise efektiivsuse langemisega ainult ägenemise aktiivsuse osas. Mõnede analüüside kohaselt võib see toime olla tugevam kõrge neutraliseeriva aktiivsuse tiitriga patsientidel.

Üksiku sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientide uuringus esines iga 6 kuu tagant määratud neutraliseeriv aktiivsus vähemalt ühel korral 32%-l (89) Betaferon’iga viivitamatult ravitud patsientidest; nendest 60% (53) kaotas neutraliseeriva aktiivsuse viimase kättesaadava hinnangu kohaselt viieaastase perioodi jooksul. Selle perioodi jooksul oli neutraliseeriva aktiivsuse teke seotud uuesti aktiviseerunud lesioonide ja T2-lesiooni koguse märkimisväärse tõusuga MRI kujutisel. Siiski ei tundunud see olevat seotud kliinilise tõhususe vähenemisega (kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex’i (CDMS) tekke, kinnitatud progressioonini EDSS-skaalal kuluva aja ja ägenemiste arvu osas).

Neutraliseeriva aktiivsuse tekkega ei ole uusi kõrvaltoimeid seostatud.

In vitro on tõestatud, et Betaferon rist-reageerib loodusliku beeta-interferooniga. Siiski ei ole seda in vivo uuritud ning selle kliiniline tähtsus on ebaselge.

Andmed patsientide kohta, kellel on tekkinud neutraliseeriv aktiivsus ja kes on Betaferon-ravi lõpetanud, on vähesed ja ei ole lõplikud.

Otsus ravi jätkamise või katkestamise osas peaks põhinema pigem patsiendi haiguse staatuse kõikidel aspektidel, kui ainult neutraliseeriva aktiivsuse staatusel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ülepäevase 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ) Betaferon’i manustamise toime ravimite metabolismile pole teada. Betaferon’i saavad patsiendid talusid hästi retsidiivide raviks 28 päeva jooksul kortikosteroide või AKTH-d.

Seoses puuduliku kliinilise kogemusega ei soovitata Betaferon’i kasutamist koos muude immunomodulaatoritega kui kortikosteroidid või AKTH.

Interferoonid võivad vähendada maksa tsütokroom P450-sõltuvate ensüümide aktiivsust inimestel ja loomadel. Ettevaatlik tuleb olla manustades samaaegselt Betaferon’iga väikse terapeutilise laiusega ravimeid, mille metabolism (kliirens) sõltub oluliselt tsütokroomist P450 (nt antiepileptikumid).

Ettevaatusabinõusid tuleb rakendada iga vereloome süsteemi mõjutava ravimi kooskasutamise puhul.

Koostoimete uuringuid epilepsiavastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Betaferon’i kasutamisest raseduse ajal on andmeid piiratult. Olemasolevad andmed viitavad võimalikule spontaanse abordi tõusnud riskile. Ravi alustamine on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid kontratseptiivseid vahendeid. Kui Betaferon’i kasutav naine rasestub või planeerib rasestuda, tuleb teda informeerida võimalikest ohtudest ja kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist tihti esinenud haiguse ägenemist, tuleb raseduse korral kaaluda Betaferon-ravi katkestamisele järgnevat tõsise ägenemise riski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1b interferoon eritub rinnapiima. Võimalike raskete kõrvaltoimete ärahoidmiseks tuleb katkestada kas rinnaga toitmine või Betaferon-ravi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Betaferon’i kasutamisega seotud kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed võivad teatud patsientidel mõjutada ülalmainitud võimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi alguses esineb kõrvaltoimeid sageli, kuid üldjuhul väheneb nende esinemine edasise ravi käigus. Kõige sagedamini on täheldatud gripilaadseid sümptomeid (palavik, külmavärinad, artralgia, üldine halb enesetunne, higistamine, peavalu, müalgia), mis tekivad peamiselt ravimi farmakoloogiliste toimete tõttu, ja süstekoha reaktsioone. Süstekoha reaktsioonid ilmnevad pärast Betaferon’i manustamist sageli. Punetust, paistetust, värvimuutuseid, põletikku, valu, ülitundlikkust, nekroosi ja mittespetsiifilisi reaktsioone seostati 250 mikrogrammi (8,0 miljoni RÜ) Betaferon’i manustamisega.

Üldiselt soovitatakse Betaferon’i suhtes talutavuse suurendamiseks ravi alustamisel annust tiitrida (vt lõik 4.2). Gripitaolisi sümptomeid võib vähendada ka mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamisega. Süstekoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada autoinjektori kasutamisega.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud kliiniliste uuringute käigus (tabel 1, kõrvaltoimed ja laboratoorsed kõrvalekalded) ning turuletulekujärgses perioodis (tabel 2, kõrvaltoimete teadaolev esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel (väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000).

Kogemus Betaferon’iga on sclerosis multiplex’i põdevate haigete korral piiratud, mistõttu väga harva esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole võib-olla veel täheldatud.

Tabel 1. Kõrvaltoimed ja laboratoorsed kõrvalekalded esinemissagedusega 10% ja vastav protsentuaalne esinemissagedus platseebo-grupis; kõrvaltoimed, mille esinemine on märkimisväärselt seotud raviga < 10%; põhinevad kliinilistest uuringutest saadud teatistel

Organsüsteemi klass

 

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

 

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

 

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

 

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioon

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abstsess

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

 

 

 

 

 

 

 

Lümfotsüütide

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

alanenud arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) x ^ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofiilide alanenud

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

absoluutarv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) x ^ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valgete vereliblede

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

alanenud arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3000/mm³) x ^ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lümfadenopaatia

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Alanenud veresuhkur

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressioon

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ärevus

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peavalu ^

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Peapööritus

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Unetus

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migreen

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Paresteesia

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktiviit

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Nägemishäire ^

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Kõrvavalu

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Südamepekslemine *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatatsioon

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hüpertensioon °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Ülemiste

 

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Sinusiit

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Suurenenud köha

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Düspnoe *

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarröa

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Kõhukinnisus

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Iiveldus

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Oksendamine ^

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Kõhuvalu °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

 

Alaniini

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

aminotransferaas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT) tõusnud > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

korda algtasemest) x ^

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartaadi

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferaas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT) tõusnud > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

korda algtasemest) x ^

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Nahakahjustused

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Lööve ^ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Hüpertoonia°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Müalgia * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Müasteenia

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Seljavalu

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Jäsemevalu

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Neerude ja kuseteede

häired

 

 

 

 

 

 

 

Kusepeetus

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Valk uriinis (> 1+) x

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

Sage urineerimine

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Kusepidamatus

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Kusepakitsus

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Reproduktiivse süsteemi

ja rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

Düsmenorröa

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruatsioonihäired

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorraagia

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotentsus

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Organsüsteemi klass

Üksik Sclerosis

Sekundaarselt

Sekundaarselt

Ägenemiste ja

 

multiplex’ile

progresseeruv

progresseeruv

remissioonidega

Kõrvaltoime

viitav episood

Sclerosis

Sclerosis

kulgev Sclerosis

ja

(BENEFIT-

multiplex

multiplex

multiplex

laboratoorsed

uuring #)

(Euroopa

(Põhja-

 

 

kõrvalekalded

 

 

uuring)

Ameerika

 

 

 

 

 

 

 

uuring)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

(Platseebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Süstekoha reaktsioon

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

(erinevat laadi) ^ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Süstekoha nekroos * °

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

Gripitaolised

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

sümptomid & ^

 

 

 

 

 

 

 

 

Palavik ^ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Valu

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Valu rindkeres °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifeerne ödeem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asteenia *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Külmavärinad ^ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Higistamine *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Halb enesetunne *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

x Laboratoorsed kõrvalekalded

^ Oluliselt seotud Betaferon-raviga esimese sclerosis multiplex’ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel, p < 0,05

* Oluliselt seotud Betaferon-raviga ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i patsientidel, p<0,05

° Oluliselt seotud Betaferon-raviga sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i patsientidel, p<0,05

§ Süstekoha reaktsioonid (erinevat liiki) hõlmavad kõiki kõrvaltoimeid, mis esinevad süstekohal, st järgnevad terminid: verejooks süstekohal, süstekoha ülitundlikkus, süstekoha põletik, süstekoha paksenemine, süstekoha nekroos, valu süstekohal, süstekoha reaktsioon, süstekoha turse ja süstekoha atroofia.

& “Gripitaoliste sümptomite kompleks” tähendab gripisündroomi ja/või vähemalt kahe kõrvaltoime koosesinemist, mis hõlmavad palavikku, külmavärinaid, müalgiat, halba enesetunnet ja higistamist.

# BENEFIT-jätku-uuringu jooksul ei täheldatud muutusi Betaferon'i riskiprofiilis.

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Tabel 2. Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed (teadaolev esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel N = 1093)

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Esinemis-

klass

(≥ 1/10) 1

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

sagedus

 

 

< 1/10) 1

< 1/100) 1

kuni

teadmata

 

 

 

 

< 1/1000) 1

 

Vere ja

 

aneemia

trombotsüto-

trombootiline

 

lümfisüsteemi

 

 

peenia

mikroangio-

 

häired

 

 

 

paatia sh

 

 

 

 

 

trombootiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peeniline

 

 

 

 

 

purpur/

 

 

 

 

 

hemolüütilis-

 

 

 

 

 

ureemiline

 

 

 

 

 

sündroom3

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

anafülaktilised

eelnevalt

häired

 

 

 

reaktsioonid

diagnoositud

 

 

 

 

 

monoklonaalse

 

 

 

 

 

gammopaatiaga

 

 

 

 

 

kaasnev

 

 

 

 

 

kapillaaride

 

 

 

 

 

lekke sündroom2

Endokriinsüsteemi

 

hüpotüreoos

 

hüpertüreoos,

 

häired

 

 

 

kilpnäärme

 

 

 

 

 

häired

 

Ainevahetus- ja

 

kehakaalu tõus,

triglütseriidide

anoreksia2

 

toitumishäired

 

kehakaalu

taseme tõus

 

 

 

 

langus

veres

 

 

Psühhiaatrilised

 

segasus-

enesetapukatse

 

 

häired

 

seisund

(vt ka lõik 4.4),

 

 

 

 

 

emotsionaalne

 

 

 

 

 

labiilsus

 

 

Närvisüsteemi

 

 

krambid

 

 

häired

 

 

 

 

 

Südame häired

 

tahhükardia

 

kardiomüo-

 

 

 

 

 

paatia2

 

Respiratoorsed,

 

 

 

bronhospasm2

pulmonaalne

rindkere ja

 

 

 

 

arteriaalne

mediastiinumi

 

 

 

 

hüpertensioon4

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

pankreatiit

 

Maksa ja sapiteede

 

tõusnud

gamma-

maksa-

 

häired

 

bilirubiini tase

glutamüül-

kahjustus (sh

 

 

 

 

transferaasi

hepatiit),

 

 

 

 

taseme tõus,

maksa-

 

 

 

 

hepatiit

puudulikkus2

 

Naha ja

 

urtikaaria,

nahavärvuse

 

 

nahaaluskoe

 

sügelus,

muutus

 

 

kahjustused

 

alopeetsia

 

 

 

Lihas-skeleti ja

artralgia

 

 

 

ravimist

sidekoe

 

 

 

 

põhjustatud

kahjustused

 

 

 

 

lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Esinemis-

klass

(≥ 1/10) 1

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

sagedus

 

 

< 1/10) 1

< 1/100) 1

kuni

teadmata

 

 

 

 

< 1/1000) 1

 

Neerude ja

 

 

Nefrootiline

 

 

kuseteede häired

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleroos (vt

 

 

 

 

 

lõik 4.4)2, 3

 

 

Reproduktiivse

 

menorraagia

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

1esinemissagedus põhineb kliiniliste uuringute koondandmetel (väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni

< 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000).

2Ainult turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed

3 Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4)

4 Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beeta-interferooni sisaldavate ravimite kasutamisel on teatatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beeta-interferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Beeta-1b interferooni on manustatud täiskasvanud vähihaigetele intravenoosselt annuses

5500 mikrogrammi (maksimaalselt 176 milj RÜ) kolmel korral nädalas, ilma et oleks tekkinud elulisi funktsioone mõjustavaid kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid, interferoonid

ATC-kood: L03AB08

Toimemehhanism

Interferoonid kuuluvad tsütokiinide – looduslike proteiinide perekonda. Interferoonide molekulkaal on vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Eristatakse kolme interferoonide klassi: alfa-, beeta- ja gammainterferoon, mille omadused kattuvad osaliselt, kuid kõigil on erinev bioloogiline aktiivsus. Beeta-1b interferooni aktiivsus on liigiti erinev ning seetõttu saab kõige tõepärasema info selle kohta uuringutes inimrakkudel in vitro või inimesel in vivo.

Beeta-1b interferoon omab nii viirusvastast kui ka immunoregulatoorset toimet. Beeta-1b interferooni toimemehhanismid sclerosis multiplexi ravi korral pole veel täielikult selgunud. On teada, et beeta-1b interferooni bioloogilist vastust modifitseerivaid omadusi vahendavad spetsiaalsed retseptorid, mida

on leitud inimese rakkude pinnalt. Beeta-1b interferooni sidumine nendele retseptoritele käivitab mitmete geeniproduktide ekspressiooni, mida loetakse beeta-1b interferooni bioloogilise aktiivsuse mediaatoriteks. Mitmeid selliseid aineid on leitud Betaferon’iga ravitud patsientide seerumis ja vere rakufraktsioonides. Beeta-1b interferoon alandab gammainterferooni retseptorite sidumisvõimet ja põhjustab nende internalisatsiooni ja degradatsiooni. Beeta-1b interferoon suurendab ka perifeerse vere mononukleaarsete rakkude supressiooniaktiivsust.

Eraldi uuringuid Betaferon’i toime kohta südame-veresoonkonnale, hingamissüsteemile ja endokriinorganite funktsioonile pole teostatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

RR-MS

Kontrollitud kliiniline uuring Betaferon’iga viidi läbi ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kes olid võimelised kõndima ilma kõrvalise abita (EDSS algtase 0 kuni 5,5). Patsientidel, kellele manustati Betaferon’i, ilmnes kliiniliste ägenemiste raskuse ning esinemissageduse (30%) langus ning samuti ka haigusest tulenevate hospitaliseerimiste arvu langus. Lisaks pikenes ägenemiste vaheline intervall. Puuduvad andmed Betaferon’i mõjust ägenemiste kestusele või sümptomitele ägenemiste vahelisel perioodil ning märkimisväärset mõju pole täheldatud haiguse progressioonile ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul.

SP-MS

Viidi läbi kaks kontrollitud kliinilist uuringut Betaferon’iga, kokku 1657 sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsiendil (EDSS algtase 3 kuni 6,5, st patsiendid olid võimelised kõndima). Uuring ei hõlmanud nõrgalt väljendud haigusega patsiente ega neid, kes ei olnud võimelised kõndima ilma abita. Kaks uuringut näitasid vastuolulisi tulemusi esmase tulemusnäitaja (aeg progressioonini) osas, mis väljendab invaliidistumise arengu edasilükkumist.

Üks kahest uuringust näitas statistiliselt märkimisväärset invaliidsuse arengu edasilükkumist (riskisuhe = 0,69, 95% usaldusvahemik (0,55, 0,86), p=0,0010, mis vastab 31% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu) ning ratastooli jäämise aja edasilükkumist (riskisuhe = 0,61, 95% usaldusvahemik (0,44, 0,85), p=0,0036, mis vastab 39% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu). Selline mõju jätkus kogu 33-kuulise jälgimisperioodi ulatuses. Ravi efektiivsust täheldati patsientidel kõigi uuringualuste invaliidsusastmete korral, sõltumata ägenemiste aktiivsusest.

Teises Betaferon’i uuringus sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i korral invaliidsuse arengu edasilükkumist ei täheldatud. On tõendatud, et patsientidel, kes olid kaasatud sellesse uuringusse, oli kokkuvõttes haigus vähem väljendunud võrreldes patsientidega, kes osalesid esimeses sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’i kliinilises uuringus.

Retrospektiivne meta-analüüs, mis hõlmas mõlema uuringu andmeid, kinnitas kokkuvõttes statistiliselt olulise (p=0,0076; 8,0 milj RÜ Betaferon vs platseebo-grupp) raviefekti saavutamist.

Retrospektiivne analüüs alagruppides näitas, et Betaferon-ravi efekt invaliidsuse arengule esineb kõige tõenäolisemalt aktiivse haigusega patsientidel enne ravi alustamist (riskisuhe=0,72, 95% usaldusvahemik (0,59, 0,88), p=0.0011, mis vastab 28% riski vähenemisele Betaferon’i tõttu patsientidel, kel esinevad ägenemised või väljendunud EDSS progressioon, 8,0 milj RÜ Betaferon vs platseebo-grupp). Nende alagruppide retrospektiivsete analüüside põhjal võis järeldada, et haiguse ägenemised, nagu ka väljendunud EDSS progressioon (EDSS>1 punkt või >0,5 kuni EDSS ≥6 eelneva 2 aasta jooksul) on abiks aktiivse haigusega patsientide kindlakstegemisel.

Mõlemas uuringus täheldati sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel, kellele manustati Betaferon’i, kliiniliste ägenemiste esinemissageduse langust (30%). Puuduvad andmed Betaferon’i mõjust ägenemiste kestusele.

Üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Üks kontrollitud kliiniline uuring Betaferon’iga viidi läbi üksiku kliinilise episoodiga ja sclerosis multiplex’ile viitava MRI-leiuga patsientidel (vähemalt kaks kliiniliselt tumma kollet T2-kaalutud

MRI kujutisel). Uuringusse hõlmati patsiendid, kellel haiguse alguses esines üks või mitu kollet (st patsiendid, kellel kesknärvisüsteemis esineb vastavalt üks või vähemalt kaks kliiniliselt kinnitatud kollet). Välistada tuli igasugune muu haigus peale sclerosis multiplex’i, mis seletaks paremini patsiendil esinevaid nähte ja sümptomeid. See uuring koosnes kahest faasist – platseeboga kontrollitud faasist, millele järgnes eelplaneeritud jälgimisfaas. Platseeboga kontrollitud faas kestis kas kaks aastat või kuni ajani, kui patsiendil arenes kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex (CDMS). Pärast platseebokontrollitud faasi jätkasid patsiendid eelplaneeritud jälgimisfaasis Betaferon'iga, mille käigus võrreldi Betaferon-ravi kiiret alustamist hilisema alustamisega. Omavahel võrreldi patsiente, kes esmalt randomiseeriti Betaferon-gruppi („kiire ravi grupp“) ja platseebogruppi („hilisema algusega ravigrupp“). Patsiendid ja uurijad ei teadnud, millises ravigrupis keegi on.

Tabel 3. BENEFIT-uuringu ja BENEFIT-jätku-uuringu esmase efektiivsuse tulemused

 

2. aasta tulemused

3. aasta tulemused

5. aasta tulemused

 

Platseebokontrollitud

Avatud jätku-uuring

Avatud jätku-uuring

 

faas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Platseebo

Kiire

Hilisema

Kiire

Hilisema

 

250 mcg

 

 

Betaferon

algusega

Betaferon

algusega

 

 

 

 

250 mcg

Betaferon

250 mcg

Betaferon

 

 

 

 

 

250 mcg

 

250 mcg

 

n=292

 

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringufaasi

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

lõpetanud patsientide

 

arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmase efektiivsuse muutujad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg CDMS-ini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meieri

28%

 

45%

37%

51%

46%

57%

hinnang

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

47% versus platseebo

41% versus hilisema

37% versus hilisema

 

 

 

 

algusega Betaferon

algusega Betaferon

Riskisuhe koos 95%

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon pikendas

 

 

 

 

 

CDMS-ini kuluvat

 

 

 

 

 

aega 363 päeva võrra,

 

 

 

 

 

alaes 255 päevast

 

 

 

 

 

platseeborühmas kuni

 

 

 

 

 

618 päevani

 

 

 

 

 

 

Betaferon’i rühmas

 

 

 

 

 

(põhineb 25.

 

 

 

 

 

 

protsentiilil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg McDonald MS-ini

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Esmane lõpp-punkt

Esmane lõpp-punkt

hinnang

 

 

 

puudub

 

puudub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

43% versus platseebo

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe koos 95%

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg kinnitatud EDSS-I progressioonini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Esmane lõpp-punkt

16%

 

24%

25%

 

29%

hinnang

puudub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riski vähenemine

 

 

 

40% versus hilisema

24% versus hilisema

 

 

 

 

algusega Betaferon

algusega Betaferon

Riskisuhe koos 95%

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

usaldusvahemikuga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mantel-Coxi test

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseeboga kontrollitud faasis aeglustas Betaferon haiguse progresseerumist esimesest kliinilisest episoodist CDMS-iks statistiliselt ja kliiniliselt olulisel viisil (tabel 3). Ravitoime tugevust näitas ka haiguse sclerosis multiplex’iks progresseerumise aeglustumine vastavalt McDonaldi kriteeriumitele (tabel 3).

Alarühmade analüüs vastavalt algtaseme näitajatele näitas ravi tõhusust CDMS-iks progresseerumisel kõikides hinnatud alarühmades. Haiguse CDMS-iks progresseerumise suur risk oli kahe aasta jooksul suurem ühe koldega vähemalt 9 T2-lesiooniga patsientidel või Gd-ga võimendatult aju MRI-l esialgselt. Mitme koldega patsientidel ei sõltunud CDMS-i risk esialgsetest MRI leidudest, viidates suurele CDMS-i riskile, sest haiguse levik on kliiniliste analüüside põhjal kindlaks tehtud. Praegu ei ole head suure riskiga patsiendi definitsiooni, kuigi konservatiivsem lähenemine lubab siia hulka arvata vähemalt 9 T2 hüperintensiivset lesiooni esialgsel pildistusel ja vähemalt ühe uue T2 lesiooni või ühe uue Gd võimendatud lesiooni järeluuringus, mis on tehtud vähemalt 1 kuu pärast esialgset uuringut. Igal juhul tuleb ravi alustamist kaaluda vaid suure riskiga patsientidel.

Betaferon-ravi võeti hästi vastu, mida näitas ka uuringu lõpetajate suur määr (93% Betaferon’i saavas rühmas). Suurendamaks Betaferon’i talutavust,tiitriti annust ja manustati ravi alguses mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid. Lisaks kasutasid enamus patsientidest kogu uuringu jooksul autoinjektorit.

Avatud jätku-uuringu faasis ilmnes ravi efektiivsus CDMS-ile isegi 3 ja 5 aastat hiljem (tabel 3), ehkki enamikku platseeborühmast pärit patsiente raviti Betaferon’iga vähemalt alates 2. aastast. EDSS-i progressioon (EDSS-i kinnitatud suurenemine vähemalt ühes punktis võrreldes esialgse näiduga) oli aeglasem kiires ravirühmas (tabel 3, märkimisväärne toime kolme aasta pärast, märkimisväärse toime puudumine viie aasta möödudes). Kummagi ravirühma enamikul patsientidest ei progresseerunud invaliidsus 5-aastase perioodi jooksul. Kindlat tõendit kasuteguri kohta sellele tulemusparameetrile “kiire” ravi rühmas ei ilmnenud. Elukvaliteedis (mõõdetuna FAMS’iga (Functional Assessment of Multiple Sclerosis) - Sclerosis multiplex’i funktsionaalne hindamine: Ravivastuse indeks) ei täheldatud kasu, mida võiks omistada kiirele Betaferon-ravile.

RR-MS, SP-MS ja üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Magnetresonantstomograafilised uuringud (MRI) näitasid, et Betaferon vähendas haiguse aktiivsust (äge põletik kesknärvisüsteemis ning püsivad koekahjustused) kõigis sclerosis multiplex’i uuringutes.

Suhe sclerosis multiplex’i haiguse aktiivsuse (mõõdetuna MRIs) ning haiguse kliinilise pildi vahel ei ole lõplikult selge.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Patsientidel ja vabatahtlikel uuriti Betaferon’i seerumitaset mitte täiesti spetsiifilise meetodi abil. 500 mikrogrammi (16,0 miljonit RÜ) beeta-1b interferooni subkutaansel manustamisel saavutati maksimaalne seerumitase ca 40 RÜ/ml 1…8 tunni pärast. Erinevate uuringute alusel hinnati põhikliirensi tasemeks vähemalt 30 ml/min-1/kg-1 ja dispositsioonifaaside poolestusajaks seerumist 5 tundi.

Ülepäevane Betaferon’i süste ei põhjustanud seerumitaseme tõusu ning tundub, et farmakokineetika ei muutu ravi jooksul.

Subkutaanselt manustatud Betaferon’i absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 50%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda toksilisuse uuringuid pole teostatud. Kuna närilised ei reageeri inimese beeta-1b interferoonile, siis riskide hindamisel lähtuti korduvannustega uuringutest, mis viidi läbi reesusahvidega. Täheldati transitoorset hüpertermiat, märgatavat lümfotsüütide hulga tõusu ning trombotsüütide ja segmenttuumsete neutrofiilide hulga langust.

Pikaajalisi uuringuid ei ole läbi viidud. Reproduktiivsus-uuringud reesusahvidel näitasid loote surma põhjustanud emapoolset toksilisust ja nurisünnituste arvu suurenemist. Ellujäänud loomadel ei tuvastatud malformatsioone. Toimet fertiilsusele pole uuritud. Toimet ahvide inna-ajale pole täheldatud. Kogemused teiste interferoonidega viitavad võimele kahjustada mees- või naisorganismi fertiilsust.

Ühekordselt teostatud genotoksilisuse testis (Amesi test) ei täheldatud mutageenset toimet. Kartsinogeensuse uuringuid pole teostatud. In vitro raku transformatsiooni test ei näidanud tumorigeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Viaal (süstelahuse pulbriga): humaanalbumiin, mannitool.

Lahusti (5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus): naatriumkloriid,

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lahustiga, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Preparaati on soovitatav kasutada vahetult pärast lahustamist. Kasutusele võetuna on kõlblikkusaeg 3 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (süstelahuse pulbriga):

3 ml läbipaistev viaal (I tüüpi klaas) butüülkummist punnkorgi (tüüp I) ja alumiiniumkattega.

Lahusti (5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus): 2,25 ml süstel (I tüüpi klaas) 1,2 ml lahustiga.

Pakendi suurused:

-pakend 5 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi, või

-pakend 15 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-pakend 14 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-pakend 12 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-2 kuu pakend 2 x 14 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga,

1viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-3 kuu pakend 3 x 15 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-3 kuu pakend 3 x 14 üksikpakendiga, millest igaüks sisaldab 1 viaali pulbriga, 1 süstlit lahustiga, 1 viaali adapterit nõelaga, 2 alkoholiga immutatud lappi või

-tiitrimispakend annuse tiitrimiseks, mis sisaldab 4 erinevate värvide ja numbritega tähistatud kolmest pakendit:

-kollane, numbriga 1 (1., 3. ja 5. ravipäevaks; süstlale märgitud 0,25 ml)

-punane, numbriga 2 (7., 9. ja 11. ravipäevaks; süstlale märgitud 0,5 ml)

-roheline, numbriga 3 (13., 15. ja 17. ravipäevaks; süstlale märgitud 0,75 ml)

-sinine, numbriga 4 (19., 21. ja 23. ravipäevaks; süstlale märgitud 0,25; 0,5; 0,75 ja 1 ml).

Igas kolmeses pakendis on 3 viaali pulbriga, 3 süstlit lahustiga, 3 viaali adapterit eelkinnitatud nõelaga ja 6 alkoholiga immutatud lappi naha ja viaali puhastamiseks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahuse valmistamine

Lüofiliseeritud beeta-1b interferooni süstelahuse valmistamiseks ühendage kaasasoleva nõela abil viaali adapter viaaliga. Ühendage lahustiga süstel viaali adapteriga ja süstige 1,2 ml lahustit

(5,4 mg/ml (0,54% w/v) naatriumkloriidi lahus) Betaferon’i viaali. Lahustage pulber täielikult ilma raputamata.

Pärast lahustamist tõmmake 250 mikrogrammi Betaferon’i manustamiseks viaalist süstlasse 1,0 ml lahust. Annuse tiitrimiseks ravi algul tõmmake süstlasse kogus, mis on ette nähtud lõigus 4.2. Enne süstimist eemaldage viaali adapteriga viaal süstlist.

Betaferon’i võib manustada ka sobiva autoinjektoriga.

Kontrollimine enne kasutamist

Enne süstimist kontrollige lahust. Kasutamisvalmis süstelahus on värvitu kuni nõrgalt kollaka värvusega, nõrgalt opalestseeruv kuni opalestseeruv.

Kui näete lahuses tahkeid osakesi või värvi muutust, siis visake lahus ära.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. november 1995

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. jaanuar 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu