Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bondronat (ibandronic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBondronat
ATC koodM05BA06
Toimeaineibandronic acid
TootjaRoche Registration Ltd.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bondronat 2 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 2 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 2 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Bondronat on näidustatud täiskasvanutel

-Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

-Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Bondronat’iga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespeakaart.

Bondronat-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg intravenoosse süstena iga 3...4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul.

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise soovitused sellele patsientide grupile vt Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne Bondronat–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi lahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg. Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või <12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin

korrigeeritud

 

(g/l)] + 0,8

kaltsiumisisaldus seerumis

 

 

(mmol/l)

 

Või

 

 

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin

korrigeeritud

 

(g/dl)]

kaltsiumisisaldus seerumis

 

 

(mg/dl)

 

 

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18...19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse 6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne.

Bondronat infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada 2 tundi kestva veeniinfusiooni teel.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Kreatiniini kliirens

 

 

Annus

Infusiooni maht 1 ja kestus 2

(ml/min)

 

 

 

 

≥ 50 CLcr < 80

 

6 mg

(6 ml infusioonilahuse

100 ml 15 minuti jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

≥ 30 CLcr < 50

 

4 mg

(4 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

< 30

 

2 mg

(2 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

10,9% naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosilahus

2Manustamine iga 3...4 nädala järel

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Eakad (>65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Viaali sisu tuleb kasutada järgmiselt:

Luukahjustuste profülaktika – lisada 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või

100 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Vt ka neerupuudulikkusega patsientidele mõeldud annustamise lõiku eespool.

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi – lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 500 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel 2 tunni jooksul.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi. Bondronat–infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel.

Peab olema ettevaatlik, et mitte manustada Bondronat infusioonilahuse kontsentraati arterisse või paravenoosselt, sest see võib põhjustada koekahjustust.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hüpokaltseemia.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi Bondronat´iga tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Bondronat’i manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Lõualuu osteonekroos

Bondronat’i onkoloogilistel näidustustel saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on enne Bondronat’iga ravi alustamist soovitatav teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

-luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;

-vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

-samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;

-halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Bondronat-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Bondronat’i manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Bondronat-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Välimise kuulmekäigu osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole Bondronat´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Bondronat–ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksapuudulikkusega patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Bondronat on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Bifosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Bondronat´i kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Pole teada, kas ibandroonhape imendub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Bondronat’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Bondronat’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi seostatakse kõige sagedamini kehatemperatuuri tõusuga. Harvem kirjeldatakse seerumi kaltsiumisisalduse langust normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia). Enamikul juhtudest ei ole spetsiifiline ravi vajalik ja sümptomid kaovad mõne tunni/päeva möödudes.

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel luukahjustuste profülaktikaks kasutamisel seostatakse ravimit kõige sagedamini asteeniaga, millele järgnevad kehatemperatuuri tõus ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kesksetest III faasi uuringutest (kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi: 311 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 2 mg või 4 mg; luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja

luumetastaasidega patsientidel: 152 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 6 mg) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1Bondronat’i intravenoossel manustamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Infektsioon

Tsüstiit, vaginiit,

 

 

 

infestatsioonid

 

suuõõne kandidoos

 

 

 

Hea-,

 

Healoomuline

 

 

 

pahaloomulised ja

 

nahakasvaja

 

 

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Aneemia, vere

 

 

 

lümfisüsteemi

 

düskraasia

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus,

Astma

häired

 

 

 

bronhospasm,

ägenemine

 

 

 

 

angioödeem,

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

reaktsioon/šokk†**

 

Endokriinsüsteemi

Kõrvalkilpnäärme

 

 

 

 

häired

häire

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpo-

Hüpofosfateemia

 

 

 

toitumishäired

kaltseemia**

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unehäired, ärevus,

 

 

 

häired

 

emotsionaalne

 

 

 

 

 

labiilsus

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Tserebrovaskulaarne

 

 

 

häired

pearinglus,

häire, närvijuure

 

 

 

 

düsgeusia

kahjustus, amneesia,

 

 

 

 

(maitsehäire)

migreen, neuralgia,

 

 

 

 

 

hüpertoonia,

 

 

 

 

 

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

suuümbruse

 

 

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Silma kahjustused

Katarakt

 

Silmapõletik†**

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Kurtus

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

Hisi kimbu sääre

Müokardi isheemia,

 

 

 

 

blokaad

kardiovaskulaarne

 

 

 

 

 

häire,

 

 

 

 

 

südamepekslemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit

Kopsuturse, striidor

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus,

Gastroenteriit,

 

 

 

 

oksendamine,

gastriit,

 

 

 

 

düspepsia,

suuhaavandid,

 

 

 

 

seedetrakti valu,

düsfaagia,

 

 

 

 

hambakahjustus

huulepõletik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

Sapikivitõbi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

Nahakahjustus,

Lööve, alopeetsia

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

nahaaluskoe

verevalum

 

 

 

sündroom†,

 

 

kahjustused

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

 

 

 

 

dermatiit†

 

 

Lihas-skeleti ja

Osteoartriit,

 

 

Atüüpilised

Lõualuu

 

 

sidekoe

lihasvalu,

 

 

reieluu

osteonekroos†**

 

 

kahjustused

liigesvalu,

 

 

subtrohhanteers

Välimise

 

 

 

 

liigesekahjustus,

 

 

ed ja diafüüsi

kuulmekäigu

 

 

 

 

luuvalu

 

 

murrud

osteonekroos

 

 

 

 

 

 

 

 

(bisfosfonaatide

 

 

 

 

 

 

 

 

klassiefekt)†

 

 

Neerude ja

 

Uriinipeetus,

 

 

 

 

kuseteede häired

 

neerutsüst

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Vaagnapiirkonna

 

 

 

 

süsteemi ja

 

valu

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Hüpotermia

 

 

 

 

manustamiskoha

gripilaadne

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

haigus**,

 

 

 

 

 

 

 

 

perifeersed

 

 

 

 

 

 

 

 

tursed, asteenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

janu

 

 

 

 

 

 

Uuringud

Gamma-GT

Vere alkaalse

 

 

 

 

 

 

taseme tõus,

fosfataasi tõus,

 

 

 

 

 

 

kreatiniinisisaldu

kaalulangus

 

 

 

 

 

 

se suurenemine

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

mürgistus ja

 

 

 

süstekoha valu

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

 

** Vt lisainformatsiooni

allpool

 

 

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kasutamise käigus

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid paari tunni/päeva jooksul.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole Bondronat´i infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaat, ATC-kood: M05BA06.

Ibandroonhape kuulub bifosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bifosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bifosfonaadid toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandronaadi inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

Ibandronaadi

Ravile reageerinud

90%

annus

patsientide %

usaldusvahemik

2 mg

44…63

 

 

 

4 mg

62…86

 

 

 

6 mg

64…88

 

 

 

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks 4...7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi taseme langus seerumis tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18...26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt 6 mg Bondronat´i. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg Bondronat´i saajate gruppi (154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

-luumurdude kirurgiline ravi

-lülisambamurrud

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et Bondronat 6 mg intravenoosne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Bondronat 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40 % (suhteline risk 0,6; p=0,003). Efektiivsustulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SREs)

 

Platseebo

Bondronat 6 mg

p–väärtus

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (patsiendiaasta kohta)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Tüsistuste arv (patsiendi

3,64

2,65

p=0,025

kohta)

 

 

 

 

 

 

 

SRE suhteline risk

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg Bondronat´i intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli Bondronat´iga ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

Platseebo

Bondronat 6 mg

p-väärtus

 

n=158

n=154

 

Luuvalu *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Valuvaigistite kasutamine *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Elukvaliteet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Bondronat´i saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul manustatud Bondronat’i ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud. 15 minutit kestnud infusiooni järgselt oli ibandronaadi üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ibandronaadi annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas

terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole koostoime teiste ravimitega seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandroonhapet veeni üks kord iga 4 nädala järel 48 nädala jooksul.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld– ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Ibandronaadi ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min) suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110 % tervete vabatahtlikega võrreldes. Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese manustamise (15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral vastavalt 14 % ja 86 % võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min). Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12 % mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja

< 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerupuudulikkus).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed Bondronat´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Äädikhape (99 %) Naatriumatsetaat Süstevesi

6.2Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib Bondronat infusioonikontsentraati lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5 % glükoosilahusega.

Bondronat’i ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

Pärast valmistamist: 24 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne valmistamist säilitamisel eritingimusi.

Pärast valmistamist: Hoida temperatuuril 2 °C...8 °C (külmkapis).

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 °C...8 °C ületada 24 tundi, va lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Bondronat on saadaval 1 viaali sisaldavate pakenditena (2 ml I tüüpi klaasist viaal bromobutüülkummist korgiga).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/96/012/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bondronat 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Sisaldab 88,1 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Valged kuni kollakasvalged õhukese polümeerikattega ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud”L2” ja teisele küljele ”IT”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bondronat on näidustatud luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktikaks rinnavähi ja luumetastaasidega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bondronat-ravi tohib alustada ainult vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Soovitatud annus on üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord päevas.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on ≥50 ja <80 ml/min) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on 30 ja <50 ml/min) patsientidele soovitatakse manustada üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ülepäeviti (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidele, manustatakse soovitatud annusena üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord nädalas. Vt eespoolt annustamisjuhiseid.

Eakad (> 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole Bondronat’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Bondronat tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) enne esimest söögi- ja joogikorda. Samuti tuleb enne Bondronat tablettide võtmist vältida teiste ravimite ja toidulisandite (mh kaltsium) võtmist. Sööma tohib hakata alles vähemalt 30 minuti möödumisel tableti võtmisest.

Vett tohib juua kogu Bondronat-ravi ajal (vt lõik 4.5). Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

-Tabletid neelatakse alla koos terve klaasi veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma või sirgelt istuma.

-Pärast Bondronat`i võtmist ei tohi patsient 60 minuti jooksul pikali heita.

-Patsient ei tohi tablette närida, imeda ega purustada, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonda.

-Bondronat`i tohib võtta ainult veega.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hüpokaltseemia.

-

Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia.

-

Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne Bondronat-ravi alustamist tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Seedetrakti ärritusnähud

Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Bondronat’i manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud seedetrakti haigused, gastriit, duodeniit või haavandid).

Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2).

Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Bondronat’i võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on müügiloa saamise järgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd

Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik.

Lõualuu osteonekroos

Bondronat’i onkoloogilistel näidustustel saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasute riskifaktoritega patsientidel on enne Bondronat’iga ravi alustamist soovitatav teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

-luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;

-vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

-samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;

-halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Bondronat-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Bondronat’i manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Bondronat-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Välimise kuulmekäigu osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerufunktsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole Bondronat´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Bondronat-ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis.

Harvaesinevad pärilikkusega seotud probleemid

Bondronat tabletid sisaldavad laktoosi, mistõttu ei tohi neid manustada patsientidele, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoosi talumatust, pärilikku laktoosi talumatust (Lappi laktaasidefitsiit) või glükoosi-galaktoosi imendumishäiret.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoimed toiduga

Kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, mh piim ja toit, mõjutavad tõenäoliselt Bondronat tablettide imendumist. Seetõttu tohib selliseid tooteid (mh söök) sisse võtta alles vähemalt 30 minuti möödumisel suukaudse ravimi võtmisest.

Kui Bondronat tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja kõht peab jääma tühjaks vähemalt 30 minutiks pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

H2-antagonistid või teised mao pH taset tõstvad ravimid.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandronaadi biosaadavuse tõusu ligikaudu 20 % (jääb ibandronaadi biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse), seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Siiski ei ole vaja annuseid muuta, kui Bondronat´i manustatakse koos H2-antagonistide või teiste mao pH väärtust tõstvate ravimitega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd

Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Aminoglükosiidid

Bifosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Bondronat´i kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Pole teada, kas ibandroonhape imendub rinnapiima. Uuringud lakeetrivate rottidega on näidanud ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Bondronat’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Bondronat’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Ravi seostati kõige sagedamini seerumi kaltsiumisisalduse langusega normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia), millele järgnes düspepsia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kahest kesksest III faasi uuringust (luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 286 patsienti said raviks 50 mg suukaudselt manustatud Bondronat’i) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Bondronat’i suukaudsel manustamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Aneemia

 

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus,

Astma

 

häired

 

 

 

 

bronhospasm,

ägenemine

 

 

 

 

 

 

angioödeem,

 

 

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioon/šokk**

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaltseemia**

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Paresteesia,

 

 

 

 

häired

 

 

düsgeusia

 

 

 

 

 

 

 

(maitsehäire)

 

 

 

 

Silma

 

 

 

Silmapõletik†**

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Ösofagiit,

Verejooks,

 

 

 

 

häired

 

kõhuvalu,

kaksteist-

 

 

 

 

 

 

düspepsia,

sõrmiksoole

 

 

 

 

 

 

iiveldus

haavand,

 

 

 

 

 

 

 

gastriit,

 

 

 

 

 

 

 

düsfaagia,

 

 

 

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

Naha ja

 

 

Sügelus

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

sündroom†,

 

 

kahjustused

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

 

 

 

dermatiit†

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Atüüpilised

Lõualuu

 

 

sidekoe

 

 

 

reieluu

osteonekroos†**

 

 

kahjustused

 

 

 

subtrohhanteersed

Välimise

 

 

 

 

 

 

ja diafüüsi

kuulmekäigu

 

 

 

 

 

 

murrud

osteonekroos

 

 

 

 

 

 

 

(bisfosfonaatide

 

 

 

 

 

 

 

klassiefekt )†

 

 

Neerude ja

 

 

Asoteemia

 

 

 

 

kuseteede häired

 

(ureemia)

 

 

 

 

Üldised häired ja

Asteenia

Rindkerevalu,

 

 

 

 

manustamiskoha

 

gripitaoline

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

haigus, halb

 

 

 

 

 

 

 

enesetunne,

 

 

 

 

 

 

 

valu

 

 

 

 

Uuringud

 

 

Parathormooni

 

 

 

 

 

 

 

taseme tõus

 

 

 

 

 

 

 

veres

 

 

 

** Vt lisainformatsiooni allpool

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kasutamise käigus

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Kaltsiumi vähenenud eritumisega neerude kaudu võib kaasneda fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemiliste väärtusteni.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Bondronat´i üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Ravimi suukaudne üleannustamine võib põhjustada seedetrakti ülaosa häireid, nagu näiteks düspepsia, kõrvetised, ösofagiit, gastriit või seedetrakti haavandid. Bondronat´i sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaat, ATC-kood: M05BA06.

Ibandroonhape kuulub bifosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bifosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bifosfonaadid toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca-uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, mis kestsid 96 nädalat ja kus manustati Bondronat 50 mg tablette. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (277 patsienti) või 50 mg Bondronati saajate gruppi (287 patsienti). Uuringute tulemused on kokkuvõtlikult äratoodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

-luumurdude kirurgiline ravi

-lülisambamurrud

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12-nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel 12-nädalases perioodis esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Nende uuringute ühendatud andmed näitasid, et Bondronat 50 mg p.o. manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE-de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,041). Bondronat 50 mg manustamisel vähenes SRE suhteline risk platseeboga võrreldes 38 % (suhteline risk 0,62; p=0,003). Efektiivsuse tulemused on äratoodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

 

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SRE-d)

 

 

Platseebo

Bondronat 50 mg

p-väärtus

 

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (patsiendiaasta

1,15

0,99

p=0,041

 

kohta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRE suhteline risk

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati Bondronat´i 50 mg manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine kui võrrelda platseebogrupiga. Elukvaliteedi langus ja MTO toimetulekuvõime skoor olid Bondronat´iga ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Luuresorptsiooni markeri CTx (I tüüpi kollageenist vabanenud C-terminaalne telopeptiidid) kontsentratsioonid uriinis langesid Bondronat´i grupis statistiliselt oluliselt enam võrreldes platseebogrupiga. Selline CTx tasemete langus uriinis korreleerus statistiliselt oluliselt primaarse efektiivsuse lõpukriteeriumi SMPR-ga (Kendall-tau-b (p<0,001)). Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3

Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

Bondronat 50 mg

p-väärtus

 

 

n=277

n=287

 

 

 

Luuvalu *

 

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Valuvaigistite kasutamine *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

 

 

Elukvaliteet *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

 

 

MTO toimetuleku skoor *

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

 

 

CTx uriinis**

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

 

 

 

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. **Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole Bondronat’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6 %. Toidu või joogiga (v.a vesi) samaaegsel võtmisel ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandronaadi biosaadavus ligikaudu 90 % võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Kui ravimit võetakse 30 minutit pärast söögikorda, väheneb biosaadavus ligikaudu 30 %. Ravimi võtmisel 60 minutit enne toidukorda ei esine olulist ibandronaadi biosaadavuse vähenemist.

Kui Bondronat tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu soovitatakse tablette võtta hommikul tühja kõhuga (söömata vähemalt 6 tundi) ja süüa tohib alles vähemalt 30 minuti möödumisel annuse võtmisest (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole teiste ravimitega koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Imendunud ibandronaadi fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50 %) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandronaadi imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Erineva raskusega neerukahjustuse korral on ibrandonaadi ekspositsioon seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerupuudulikkusega (CLcr ≤ 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandronaadi manustamisel 21 päeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (CLcr ≥80 ml/min). Ibandronaadi üldkliirens langes raske neerupuudulikkusega isikutel 44 ml/min-le, vastav väärtus normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli 129 ml/min. Kerge neerukahjustusega (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerupuudulikkus).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed Bondronat´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel ja suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati

rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja

1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bifosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Povidoon

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Stearhape

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E 171)

Talk

Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bondronat 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval 7 tabletti sisaldavate blisterpakenditena (alumiinium), mis on pakendatud 28 või 84 tableti kaupa. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/012/009

EU/1/96/012/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bondronat 6 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 6 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 6 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bondronat on näidustatud täiskasvanutel

-Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

-Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bondronat’iga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespeakaart.

Bondronat-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg intravenoosse süstena iga 3...4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul.

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise soovitused sellele patsientide grupile vt Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne Bondronat–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi lahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg. Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või <12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin

korrigeeritud

 

(g/l)] + 0,8

kaltsiumisisaldus seerumis

 

 

(mmol/l)

 

Või

 

 

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin

korrigeeritud

 

(g/dl)]

kaltsiumisisaldus seerumis

 

 

(mg/dl)

 

 

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18...19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse 6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne.

Bondronat infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada 2 tundi kestva veeniinfusiooni teel.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Kreatiniini kliirens

 

 

Annus

Infusiooni maht 1 ja kestus 2

(ml/min)

 

 

 

 

≥ 50 CLcr < 80

 

6 mg

(6 ml infusioonilahuse

100 ml 15 minuti jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

≥ 30 CLcr < 50

 

4 mg

(4 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

< 30

 

2 mg

(2 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

 

kontsentraati)

 

 

 

 

10,9% naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosilahus

2Manustamine iga 3...4 nädala järel

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Eakad (>65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Viaali sisu tuleb kasutada järgmiselt:

Luukahjustuste profülaktika – lisada 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või

100 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Vt ka neerupuudulikkusega patsientidele mõeldud annustamise lõiku eespool.

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi – lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 500 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel 2 tunni jooksul.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi. Bondronat–infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel.

Peab olema ettevaatlik, et mitte manustada Bondronat infusioonilahuse kontsentraati arterisse või paravenoosselt, sest see võib põhjustada koekahjustust.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hüpokaltseemia.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi Bondronat´iga tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Bondronat’i manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Lõualuu osteonekroos

Bondronat’i onkoloogilistel näidustustel saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasute riskifaktoritega patsientidel on enne Bondronat’iga ravi alustamist soovitatav teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

-luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;

-vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

-samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;

-halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Bondronat-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Bondronat’i manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Bondronat-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Välimise kuulmekäigu osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole Bondronat´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Bondronat–ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksapuudulikkusega patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Bondronat on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Bifosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Bondronat´i kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Pole teada, kas ibandroonhape imendub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Bondronat’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Bondronat’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi seostatakse kõige sagedamini kehatemperatuuri tõusuga. Harvem kirjeldatakse seerumi kaltsiumisisalduse langust normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia). Enamikul juhtudest ei olnud spetsiifiline ravi vajalik ja sümptomid kadusid mõne tunni/päeva möödudes.

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel luukahjustuste profülaktikaks kasutamisel seostatakse ravimit kõige sagedamini asteeniaga, millele järgnevad kehatemperatuuri tõus ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kesksetest III faasi uuringutest (kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi: 311 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 2 mg või 4 mg; luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja

luumetastaasidega patsientidel: 152 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 6 mg) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1Bondronat’i intravenoossel manustamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Infektsioon

Tsüstiit, vaginiit,

 

 

 

infestatsioonid

 

suuõõne kandidoos

 

 

 

Hea-,

 

Healoomuline

 

 

 

pahaloomulised ja

 

nahakasvaja

 

 

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Aneemia, vere

 

 

 

lümfisüsteemi

 

düskraasia

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus,

Astma

häired

 

 

 

bronhospasm,

ägenemine

 

 

 

 

angioödeem,

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

reaktsioon/šokk†**

 

Endokriinsüsteemi

Kõrvalkilpnäärme

 

 

 

 

häired

häire

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpo-

Hüpofosfateemia

 

 

 

toitumishäired

kaltseemia**

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unehäired, ärevus,

 

 

 

häired

 

emotsionaalne

 

 

 

 

 

labiilsus

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Tserebrovaskulaarne

 

 

 

häired

pearinglus,

häire, närvijuure

 

 

 

 

düsgeusia

kahjustus, amneesia,

 

 

 

 

(maitsehäire)

migreen, neuralgia,

 

 

 

 

 

hüpertoonia,

 

 

 

 

 

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

suuümbruse

 

 

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Silma kahjustused

Katarakt

 

Silmapõletik†**

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Kurtus

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

Hisi kimbu sääre

Müokardi isheemia,

 

 

 

 

blokaad

kardiovaskulaarne

 

 

 

 

 

häire,

 

 

 

 

 

südamepekslemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit

Kopsuturse, striidor

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus,

Gastroenteriit,

 

 

 

 

oksendamine,

gastriit,

 

 

 

 

düspepsia,

suuhaavandid,

 

 

 

 

seedetrakti valu,

düsfaagia,

 

 

 

 

hambakahjustus

huulepõletik

 

 

 

Maksa ja

 

Sapikivitõbi

 

 

 

sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

klass

 

 

 

 

 

 

Naha ja

Nahakahjustus,

Lööve, alopeetsia

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

nahaaluskoe

verevalum

 

 

sündroom†,

 

 

kahjustused

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

 

 

dermatiit†

 

 

Lihas-skeleti ja

Osteoartriit,

 

Atüüpilised

Lõualuu

 

 

sidekoe

lihasvalu,

 

reieluu

osteonekroos†**

 

 

kahjustused

liigesvalu,

 

subtrohhanteersed

Välimise

 

 

 

liigesekahjustus,

 

ja diafüüsi

kuulmekäigu

 

 

 

luuvalu

 

murrud

osteonekroos

 

 

 

 

 

 

(bisfosfonaatide

 

 

 

 

 

 

klassiefekt)†

 

 

Neerude ja

 

Uriinipeetus,

 

 

 

 

kuseteede häired

 

neerutsüst

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Vaagnapiirkonna

 

 

 

 

süsteemi ja

 

valu

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Hüpotermia

 

 

 

 

manustamiskoha

gripilaadne

 

 

 

 

 

reaktsioonid

haigus**,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

asteenia, janu

 

 

 

 

 

Uuringud

Gamma-GT

Vere alkaalse

 

 

 

 

 

taseme tõus,

fosfataasi tõus,

 

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

kaalulangus

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

Vigastus, süstekoha

 

 

 

 

mürgistus ja

 

valu

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

** Vt lisainformatsiooni allpool

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kasutamise käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid paari tunni/päeva jooksul.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole Bondronat´i infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaat, ATC-kood: M05BA06.

Ibandroonhape kuulub bifosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bifosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bifosfonaadid toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandronaadi inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

Ibandronaadi

Ravile reageerinud

90%

annus

patsientide %

usaldusvahemik

2 mg

44…63

 

 

 

4 mg

62…86

 

 

 

6 mg

64…88

 

 

 

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks 4...7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi taseme langus seerumis tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18...26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt 6 mg Bondronat´i. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg Bondronat´i saajate gruppi (154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

-luumurdude kirurgiline ravi

-lülisambamurrud

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et Bondronat 6 mg intravenoosne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Bondronat 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40 % (suhteline risk 0,6; p=0,003). Efektiivsustulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SREs)

 

Platseebo

Bondronat 6 mg

p–väärtus

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (patsiendiaasta kohta)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Tüsistuste arv (patsiendi

3,64

2,65

p=0,025

kohta)

 

 

 

 

 

 

 

SRE suhteline risk

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg Bondronat´i intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli Bondronat´iga ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

Platseebo

Bondronat 6 mg

p-väärtus

 

n=158

n=154

 

Luuvalu *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Valuvaigistite kasutamine *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Elukvaliteet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Bondronat´i saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul manustatud Bondronat’i ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud. 15 minutit kestnud infusiooni järgselt oli ibandronaadi üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandronaadi annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas

terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole koostoime teiste ravimitega seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandroonhapet veeni üks kord iga 4 nädala järel 48 nädala jooksul.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld– ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Ibandronaadi ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min) suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110 % tervete vabatahtlikega võrreldes. Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese manustamise (15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral vastavalt 14 % ja 86 % võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min). Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12 % mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja

< 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerupuudulikkus).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed Bondronat´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Äädikhape (99 %) Naatriumatsetaat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib Bondronat infusioonikontsentraati lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5 % glükoosilahusega.

Bondronat’i ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Pärast valmistamist: 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne valmistamist säilitamisel eritingimusi.

Pärast valmistamist: Hoida temperatuuril 2...8 °C (külmkapis).

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2...8 °C ületada 24 tundi, v.a lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bondronat on saadaval 1, 5 ja 10 viaali sisaldavate pakenditena (6 ml I tüüpi klaasist viaal bromobutüülkummist korgiga). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/012/011

EU/1/96/012/012

EU/1/96/012/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu