Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brilique (ticagrelor) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AC24

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBrilique
ATC koodB01AC24
Toimeaineticagrelor
TootjaAstraZeneca AB

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brilique, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg tikagreloori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid, mille ühel küljel on märgistus ’60’ tähe ’T’ kohal, teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Brilique, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on:

-äge koronaarsündroom või

-anamneesis müokardiinfarkt ja esineb kõrge aterotrombootilise tüsistuse tekkerisk (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kes kasutavad Brilique’i, peavad iga päev manustama atsetüülsalitsüülhapet (ASA) madalas säilitusannuses 75…150 mg, v.a juhul kui spetsiaalselt see on vastunäidustatud.

Ägedad koronaarsündroomid

Ravi Brilique’iga tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas. Ravi Brilique’iga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

Müokardiinfarkt anamneesis

Kui vähemalt 12 kuud tagasi tekkinud müokardiinfarktiga (MI) anamneesis ja kõrge aterotrombootilise tüsistuse riskiga patsiendid vajavad pikaajalist ravi, on soovitatav annus Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Ravi võib alustada ilma katkestamata jätkuravina pärast algset üheaastast Brilique 90 mg ravi või pärast ravi teiste adenosiindifosfaadi (ADP) retseptorite inhibiitoritega kõrge aterotrombootilise tüsistuse tekkeriskiga ÄKS patsientidel. Ravi võib alustada ka kuni 2 aasta jooksul pärast MI-d või ühe aasta jooksul pärast eelneva ravi lõpetamist ADP retseptorite inhibiitoritega. Andmed tikagreloori toime ja ohutuse kohta üle 3 aasta kestva ravi korral on piiratud.

Kui vajalik on ravi vahetamine, tuleb esimene Brilique’i annus manustada 24 tundi pärast viimast mõne teise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimi annust.

Vahelejäänud annus

Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kel jääb Brilique’i annus võtmata, peab võtma ainult ühe tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Puudub teave dialüüsil olevate patsientide ravi kohta ja seetõttu ei soovitata tikagreloori nendel patsientidel kasutada.

Maksakahjustus

Tikagreloori ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga tikagreloori tuleks kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ei ole tikagreloori toimet ja ohutust uuritud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Brilique’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Patsientidele, kes ei ole võimelised tabletti (tablette) tervelt alla neelama, võib tabletid purustada peeneks pulbriks ning segada pooles klaasis vees, mis tuleb koheselt ära juua. Klaas tuleb loputada veel poole klaasi veega ning see ära juua. Segu võib manustada ka nasogastraalsondi kaudu (CH8 või suurem). Pärast segu manustamist on oluline nasogastraalsond veega läbi loputada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8);

Aktiivne patoloogiline veritsus;

Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8);

Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);

Tikagreloori manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk

Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb tikagreloori kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega järgmistes patsientide rühmades:

veritsuskalduvusega patsiendid (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise mao- ja sooletrakti veritsusega patsiendid). Tikagreloori kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul tikagreloori annuse manustamisest.

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning pole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi tikagrelooriga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Operatiivne ravi

Patsientidele tuleb soovitada, et nad enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist teavitaksid arste ja hambaarste oma tikagreloori kasutamisest.

Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb ravi tikagrelooriga katkestada 7 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult

Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-ga patsiente võib tikagrelooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Uuringusse PEGASUS ei kaasatud eelneva isheemilise insuldiga MI-ga patsiente. Seetõttu ei soovitata andmete puudumise tõttu nendel patsientidel ravi jätkata kauem kui üks aasta.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidele on tikagreloori kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Tikagreloori kasutamise kogemus keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel on piiratud, seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatlikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid

Peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside registreerimise tõttu varasemas kliinilises uuringus arvati bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik tikagreloori koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holter-monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks tikagreloor-ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib uus düspnoe episood,

tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi tikagrelooriga lõpetada. Lähemat teavet vt lõik 4.8.

Kreatiniini tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib kreatiniini tase tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-ga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast tikagreloor-ravi algust, pöörates erilist tähelepanu ≥75- aastastele patsientidele, keskmise/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidele tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Muu

Tulenevalt uuringus PLATO täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse seosest võrreldes klopidogreeliga, ei ole tikagreloori manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA- ga (>300 mg) soovitatav (vt lõik 5.1).

Ravi enneagne katkestamine

Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Brilique’i, enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma või patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P- glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone.

Teiste ravimite toime tikagreloorile

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine

suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes

tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koos manustada.

CYP3A indutseerijad

Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga.

Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor)

Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori Cmax ja AUC võrdselt vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja Cmax vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul.

Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koos manustada ettevaatusega.

Muud ravimid

Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada tikagrelooriga kombineerides ettevaatusega.

Tikagreloori plasmakontsentratsioon suurenes kahekordselt greibimahla igapäevasel tarvitamisel (3x 200 ml). Plasmakontsentratsiooni suurenemine selles ulatuses ei ole kliiniliselt oluline enamusele patsientidest.

Tikagreloori toimed teistele ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini Cmax 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe Cmax 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne tikagreloori ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.

Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax 23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.

P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin)

Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire.

Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud.

Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9

Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Suukaudsed kontratseptiivid

Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid

Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi

Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt

lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks tikagreloor-ravi ajal kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed tikagreloori kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tikagreloori ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi tikagrelooriga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Tikagreloor ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tikagreloor-ravi ajal on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peaksid patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO ja PEGASUS), mis hõlmas rohkem kui 39 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Uuringus PEGASUS lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes ainult ASA-d saavate patsientidega (16,1% 60 mg tikagreloori koos ASA-ga vs. 8,5% ravi korral ainult ASA-ga). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid verejooks ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati tikagreloori kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud sageduskategooriate kaupa. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

 

 

Verejooks kasvajasta

ja täpsustamata

 

 

 

kasvajad (sealhulgas

 

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Verejooks

 

 

häired

veritsushäirestb

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus,

häired

 

 

sealhulgas

 

 

 

angioödeemc

Ainevahetus- ja

Hüperurikeemiad

Podagra/podagra artriit

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

Segasus

häired

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus, minestus,

Intrakraniaalne

 

 

peavalu

verejooks

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

Silma verejookse

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Vertiigo

Verejooks kõrvast

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Düspnoe

Verejooksud

 

rindkere ja

 

hingamisteedesf

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Seedetrakti verejooksg,

Retroperitoneaalne

 

 

kõhulahtisus, iiveldus,

verejooks

 

 

düspepsia,

 

 

 

kõhukinnisus

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Subkutaanne või

 

kahjustused

 

dermaalne verejooksh,

 

 

 

lööve, sügelus

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Verejooks lihastesi

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Kuseteede verejooksj

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Verejooksud

süsteemi ja

 

 

reproduktiivsüsteemisk

rinnanäärme häired

 

 

 

Uuringud

 

Kreatiniinisisalduse

 

 

 

suurenemine veresd

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Protseduurijärgne

 

protseduuri tüsistused

 

verejooks,

 

 

 

traumaatilised

 

 

 

verejooksudl

 

ant verejooks põievähist, maovähist, käärsoolevähist

bnt suurem kalduvus sinikate tekkeks, iseeneslikud verevalumid, hemorraagiline diatees

ctuvastatud turuletulekujärgselt

desinemissagedused on saadud labori jälgimistest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normivahemiku ülemine piir, mis jääb referentsvahemikust allapoole või selle sisse. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest.) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused.

ent konjunktiivi, reetina, silmasisene verejooks

fnt ninaverejooks, veriköha

gnt verejooks igemest, pärasoolest, maohaavandist

hnt verevalum, verejooks nahas, täppverevalumid

int hemartroos, verejooks lihases

jnt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit

knt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks

lnt põrutus, traumaatiline verevalum, traumaatiline verejooks

Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Verejooksude leiud uuringus PLATO

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 12. kuul Kaplan-Meieri järgi (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

p-

 

90 mg kaks

n=9186

väärtus*

 

korda ööpäevas

 

 

 

n=9235

 

 

PLATO suured kokku

11,6

11,2

0,4336

PLATO suured surmavad/eluohtlikud

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO CABG-ga mitteseotud suured

4,5

3,8

0,0264

PLATO suured mitteprotseduurilised

3,1

2,3

0,0058

PLATO suured + väikesed kokku

16,1

14,6

0,0084

PLATO suured mitteprotseduurilised + väikesed

5,9

4,3

0,0001

TIMI-defineeritud suured

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI-defineeritud suured + väikesed

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid

Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav.

Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

* p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sealhulgas eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks:

Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks:

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p<0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks:

Tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n=27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n=14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Verejooksude leiud uuringus PEGASUS

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PEGASUS on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 36. kuul Kaplan-Meieri järgi (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg kaks

Ainult ASA

 

 

korda ööpäevas + ASA

n=6996

 

 

 

n=6958

 

 

Ohutuse tulemusnäitajad

KM %

 

Riskisuhe

KM %

p-väärtus

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

TIMI-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

 

TIMI suur

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(1,68; 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Surmav

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(0,44; 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

IKV

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(0,77; 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Muu TIMI suur

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(2,31; 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(1,93; 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike või ravi vajav

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

 

 

(2,35; 2,97)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

 

PLATO suur

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(1,95; 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Surmav/eluohtlik

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(1,73; 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Muu PLATO suur

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(1,95; 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO suur või väike

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(2,40; 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid:

 

 

 

 

 

TIMI suur: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või kliiniliselt väljendunud nähtudega verejooks, mis on seotud hemoglobiinisisalduse (Hgb) vähenemisega ≥ 50 g/l või kui Hgb ei ole määratav, 15% hematokriti (Hct) vähenemisega.

Surmav: verejooksu juht, mis 7 päeva jooksul lõppes surmaga. IKV: intrakraniaalne verejooks.

Muu TIMI suur: mittesurmav mitte IKV TIMI suur verejooks.

TIMI väike: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

Ravi vajav TIMI: vajab sekkumist või viib hospitaliseerimiseni või vajab hindamist.

PLATO suured surmavad/eluohtlikud: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või intraperikardiaalne verejooks koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite/inotroopide manustamine või operatsioon või kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab ≥ 4 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO suured muud: olulist puuet põhjustav või kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO väike: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

Uuringus PEGASUS oli tikagrelooriga annuses 60 mg kaks korda ööpäevas TIMI suuri verejookse rohkem kui ainult ASA-ga. Võrreldes ainult ASA-raviga ei täheldatud surmavates verejooksudes suuremat verejooksu riski ja ainult väikest suurenemist täheldati intrakraniaalsetes verejooksudes. Uuringus olid mõned surmaga lõppenud verejooksude juhud, 11 (0,3%) 60 mg tikagreloori rühmas ja 12 (0,3%) ASA monoteraapia rühmas. Täheldatud suurenemine TIMI suurte verejooksude riskis

60 mg tikagrelooriga oli tingitud peamiselt suuremast teiste TIMI suurte verejooksude esinemisest, mis tulenesid seedetraktist.

Suurenenud verejooksude mustreid, mis sarnanesid TIMI suurte verejooksudega, nähti ka TIMI suurte ja väikeste ning PLATO suurte ja PLATO suurte ning väikeste verejooksude kategooriates (vt tabel 3). Verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem 60 mg tikagreloori rühmas (6,2%) kui ASA monoteraapia rühmas (1,5%). Enamik neist verejooksudest olid vähem tõsised (klassifitseeritud kui TIMI, mis vajavad ravi), näiteks ninaverejooks, sinikad ja verevalumid.

60 mg tikagreloori veritsusprofiil oli TIMI suurte, TIMI suurte või väikeste ja PLATO suurte verejooksu juhtude osas püsiv kõikides eeldefineeritud alarühmades (nt vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise asukoha, kaasuvate haiguste, samaaegse ravi ja anamneesi rühmades).

Intrakraniaalne verejooks:

Spontaansest IKV-st teatati 60 mg tikagreloori ja ASA monoteraapia korral sarnase esinemissagedusega (n=13; 0,2% mõlemas ravirühmas). Traumaatilisi ja protseduurilisi IKV-sid oli natuke rohkem 60 mg tikagreloori ravirühmas (n=15; 0,2%) võrreldes ASA monoteraapia rühmaga (n=10; 0,1%). 60 mg tikagreloori ravirühmas oli 6 surmaga lõppenud IKV-d ja ASA monoteraapia rühmas oli 5 surmaga lõppenud IKV-d. Mõlemas ravirühmas oli intrakraniaalse verejooksu esinemissagedus väike, arvestades olulisi kaasuvaid haigusi ja KV riskitegureid uuritavas populatsioonis.

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8% tikagreloori patsientidest ja 7,8% klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2% tikagreloori ja 0,6% klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerge või keskmise raskusga ning enamusest teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja raske düspnoe (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem hulk tikagrelooriga ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Uuringus PEGASUS teatati düspnoest kõrvaltoimena 14,2% patsientidest, kes võtsid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas, ja 5,5% patsientidest, kes võtsid ainult ASA-d. Nagu ka PLATO-s,

oli enamik teatatud düspnoedest kerge kuni mõõduka raskusega (vt lõik 4.4). Düspnoest teatanud patsiendid olid pigem eakad ja neil esines sagedamini düspnoe, KOK või astma juba uuringu alguses.

Laboriuuringud

Kusihappesisalduse tõus: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PEGASUS olid vastavad numbrid 9,1% 90 mg tikagreloori korral, 8,8% 60 mg tikagreloori korral ja 5,5% platseebo korral. Keskmiselt suurenes seerumi kusihappesisaldus ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid mitte klopidogreeli korral. Uuringus PEGASUS leiti pöörduvat keskmist seerumi kusihappesisalduse suurenemist 6,3% ja 5,6% vastavalt tikagreloori 90 mg ja 60 mg rühmas võrreldes vähenemisega 1,5%-ni platseeborühmas. Uuringus PLATO oli podagra artriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral. Podagra / podagra artriidi vastavad numbrid uuringus PEGASUS olid 1,6% 90 mg tikagreloori korral, 1,5%

60 mg tikagreloori korral ja 1,1% platseebo korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tikagreloor on kergesti talutav annustes kuni 900 mg. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti toksilisus annusest sõltuv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti tikagreloori toime vastu ning tikagreloor ei ole eeldatavasti dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 4.4). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism

Brilique sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y12 retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud P2Y12-sõltuvat trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y12 retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski.

Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT–1).

On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel järgmisi adenosiin–indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus–suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus

Stabiilse südame koronaarhaigusega (CAD) atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi annuse manustamise järel ja püsis 2…8 tundi. 90% patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine

Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta

Klopidogreeli annuses 75 mg vahetamine tikagreloori vastu annuses 90 mg kaks korda ööpäevas põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Kliiniline tõendus tikagreloori tõhususe ja ohutuse kohta pärineb kahest III faasi uuringust:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] uuring, mis võrdles ASA-ravi ja tikagrelooriga kombineeritud ASA ravi.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid)

Topeltpimedas randomiseeritud uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus

Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati klopidogreeli algannuses 300 mg (600 mg, kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 4).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi(hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja

prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI, ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus=0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (Tabel 4). Seega võib Brilique 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-ga patsientidel [ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 4. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

ARRa

RRRa (%)

p-

 

2 korda

1 kord

(%/a)

(95% UV)

väärtus

 

ööpäevas

ööpäevas

 

 

 

 

 

 

(sündmusega

 

 

 

 

(sündmusega

patsientide %)

 

 

 

 

patsientide

n=9291

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

n=9333

 

 

 

 

KV surm/

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt (MI)

9,3

10,9

1,9

16 (8; 23)

0,0003

(v.a diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI)/insult

 

 

 

 

 

Invasiivne

8,5

10,0

1,7

16 (6; 25)

0,0025

ravimeetod

 

 

 

 

 

Medikamentoosne

11,3

13,2

2,3

15 (0,3; 27)

0,0444d

ravimeetod

 

 

 

 

 

KV surm

3,8

4,8

1,1

21 (9; 31)

0,0013

MI (v.a.

5,4

6,4

1,1

16 (5; 25)

0,0045

diagnoosimata MI)b

Insult

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52; 9)

0,2249

Kõigist põhjustest

 

 

 

 

 

tingitud surmad, MI

9,7

11,5

2,1

16 (8; 23)

0,0001

(v.a. diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI) või insult

 

 

 

 

 

KV surm, kõik MI,

 

 

 

 

 

insult, SRI, RI, TIA

13,8

15,7

2,1

12 (5; 19)

0,0006

või teised ATEc

 

 

 

 

 

Kõigist põhjustest

4,3

5,4

1,4

22 (11; 31)

0,0003d

tingitud suremus

 

 

 

 

 

Tõestatud stendi

1,2

1,7

0,6

32 (8; 49)

0,0123d

tromboos

 

 

 

 

 

aARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist.

bV.a. diagnoosimata MI.

cSRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev.

dNominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt.

PLATO geneetiline alauuring

CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu uuringule PLATO ei erinenud ühendatud oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p=0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Kliiniline ohutus

Holter-monitooringu uuring:

Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vrld. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vrld. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud.

Uuring PEGASUS (anamneesis müokardiinfarkt)

Uuring PEGASUS TIMI-54 oli 21 162 patsiendiga sündmustepõhine, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega, rahvusvaheline, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati aterotrombootiliste tüsistuste ennetamist tikagreloori kahe annusega (90 mg kaks korda ööpäevas või 60 mg kaks korda ööpäevas) koos väikese annuse ASA-ga (75...150 mg) võrreldes ainult ASA manustamisega patsientidel, kellel oli anamneesis MI ja aterotromboosi lisanduvad riskitegurid.

Patsiendid sobisid osalema, kui nad olid 50-aastased või vanemad, neil oli anamneesis MI (1...3 aastat enne randomiseerimist) ja neil oli vähemalt üks järgmistest aterotromboosi riskiteguritest: vanus ≥65 aastat, ravi vajav suhkurdiabeet, teine eelnev MI, mitmete veresoonte hõlmatuse tõenditega koronaararterite haigus või krooniline mitte-lõppstaadiumis neerufunktsiooni häire.

Patsiendid ei sobinud osalema, kui neil uuringuperioodi ajal kavatseti kasutada P2Y12 retseptori antagoniste, dipüridamooli, tsilostasooli või antikoagulantravi; kui neil oli hüübivushäire, anamneesis isheemiline insult või intrakraniaalne verejooks, kesknärvisüsteemi kasvaja või intrakraniaalsete veresoonte anomaalia; kui neil oli eelneva 6 kuu jooksul olnud verejooks seedetraktis või ulatuslik operatsioon eelneval 30 päeval.

Kliiniline efektiivsus

Joonis 2. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PEGASUS)

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg + ASA, n=7045

Ainult ASA, n=7067

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

Tunnus

Juhtudega

KM %

HR

Juhtudega

KM %

 

patsiendid

(95% CI)

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV

 

 

0,84

 

 

 

surmad/MI/insuldi

487 (6,9%)

7,8%

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

(0,74; 0,95)

d kokku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

(0,72; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insult

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

(0,57; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suremus kõikidel

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

põhjustel

(0,76; 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe ja p-väärtused arvutati tikagreloori vs. ainult ASA jaoks eraldi Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

KM-i protsent arvutati 36. kuul.

Märkus: KV surmade, MI ja insuldi komponentide esmaste juhtude arv on tegelik iga komponendi esmasjuhtude arv ega summeeru liittulemusnäitaja komponentide juhtude arvuks.

(s) näitab statistilist olulisust.

CI = usaldusvahemik; KV = kardiovaskulaarne; HR = riskisuhe; KM = Kaplan-Meier; MI = müokardiinfarkt; n = patsientide arv.

Nii 60 mg kaks korda ööpäevas kui ka 90 mg kaks korda ööpäevas tikagreloori koos ASA-ga raviskeemid ületasid ASA monoteraapiat aterotrombootiliste juhtude ennetamises (liittulemusnäitaja: KV surmad, MI ja insult) järjepideva ravitoimega kogu uuringuperioodi vältel, andes 16% RRR ja 1,27% ARR 60 mg tikagreloori korral ja 15% RRR ja 1,19% ARR 90 mg tikagreloori korral.

Kuigi efektiivsuse profiilid on 90 mg ja 60 mg tikagreloori puhul sarnased, on tõendeid, et väiksem annus on parema talutavuse ja ohutusprofiiliga seoses verejooksude ning düspnoe riskiga. Ainult Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga on soovitatav aterotrombootiliste tüsistuste (KV surm, MI ja insult) ennetamiseks MI anamneesiga ja suure aterotrombootiliste tüsistuste riskiga patsientidele.

Võrreldes ainult ASA-ga, vähendab 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas oluliselt KV surma, MI ja insuldi esmast liittulemusnäitajat. Iga komponent osales esmase liittulemusnäitaja vähendamises (KV surm 17% RRR, MI 16% RRR ja insult 25% RRR).

Liittulemusnäitaja RRR 1...360 päevani (17% RRR) ja 361 päevast edasi (16% RRR) olid sarnased. Kauem kui 3 aastat kestva ravi tõhususe ja ohutuse kohta on piiratud andmed.

Puuduvad tõendid kasu kohta (puudus esmase liittulemusnäitaja – nagu KV surm, MI ja insult – vähenemine, kuid esines suurenemine suurtes verejooksudes), kui tikagreloori kasutati annuses 60 mg kaks korda ööpäevas kliinliselt stabiilsetel patsientidel üle 2 aasta alates MI-st või enam kui üks aasta pärast eelneva ADP-retseptori inhibiitori ravi lõppu (vt lõik 4.2).

Kliiniline ohutus

Ravi katkestamise määr tikagreloor 60 mg puhul veritsemise ja düspnoe tõttu oli kõrgem >75-aastastel (42%) patsientidel võrreldes nooremate patsientidega (vahemik: 23…31%), erinevus võrreldes platseeboga oli enam kui 10% (42% vs. 29%) >75-aastaste patsientide puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada Brilique’i uuringute tulemused laste populatsiooni kõigi alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ja anamneesis oleva müokardiinfarkti (MI) korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid on ligikaudu võrdelises seoses annusega kuni 1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor imendub kiiresti, tmax mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti:tmax mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on 0,28 (Cmax) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS populatsiooniga. Põhinedes uuringu PEGASUS populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli tikagreloori Cmax mediaan 391 ng/ml ja AUC

3801 ng*h/ml 60 mg tikagreloori tasakaalukontsentratsiooni juures. 90 mg tikagreloori Cmax oli 627 ng/ml ja AUC oli 6255 ng*h/ml tasakaalukontsentratsiooni juures.

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse

metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid.

Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja Cmax suhtes. Purustatud ja veega segatud tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund pärast annustamist) kõrgem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi).

Jaotumine

Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (>99,0%).

Biotransformatsioon

CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Eliminatsioon

Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2 oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC, korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Tikagreloori kasutamist ei ole hinnatud lastel (vt lõigud 4.2, 5.1).

Soolised erinevused

Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerufunktsiooni kahjustus

Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised

plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kel algsed tõusud puudusid. Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandmine soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.4).

Etnilised rühmad

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasmakontsentratsioon (Cmax ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidide omaga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei osuta mitteaktsepteeritavale kõrvaltoimete riskile inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emasrottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arengule rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt inimestel olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421)

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Magneesiumstearaat (E470b)

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Must raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 400

Hüpromelloos (E464)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas blisterpakendis (päikese/kuu sümbolitega) 10 tabletti; karp sisaldab 60 (6 blistrit) või 180 (18 blistrit) tabletti.

PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas kalenderblisterpakendis (päikese/kuu sümbolitega) 14 tabletti; karp sisaldab 14 (1 blister), 56 (4 blistrit) või 168 (12 blistrit) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/655/007-011

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. detsember 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuli 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Üksikasjaline teave selle toote kohta on olemas Euroopa ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brilique, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tikagreloori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ümmargused kaksikkumerad kollased tabletid, mille ühel küljel on märgistus ’90’ tähe ’T’ kohal, teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Brilique, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on:

-äge koronaarsündroom või

-anamneesis müokardiinfarkt ja kõrge aterotrombootilise sündmuse tekkerisk (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kes kasutavad Brilique’i, peavad iga päev manustama atsetüülsalitsüülhapet (ASA) madalas säilitusannuses 75…150 mg, v.a juhul kui spetsiaalselt see on vastunäidustatud.

Ägedad koronaarsündroomid

Ravi Brilique’iga tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi Brilique’iga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

Müokardiinfarkt anamneesis

Kui vähemalt 12 kuud tagasi tekkinud müokardiinfarktiga (MI) anamneesis ja kõrge aterotrombootilise tüsistuse riskiga patsiendid vajavad pikaajalist ravi, on soovitatav annus Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Ravi võib alustada ilma katkestamata jätkuravina pärast algset üheaastast Brilique 90 mg ravi või pärast ravi teiste adenosiindifosfaadi (ADP) retseptorite inhibiitoritega kõrge aterotrombootilise tüsistuse tekkeriskiga ÄKS patsientidel. Ravi võib alustada ka kuni 2 aasta jooksul pärast MI-d või ühe aasta jooksul pärast eelneva ravi lõpetamist ADP retseptorite inhibiitoritega. Andmed tikagreloori toime ja ohutuse kohta üle 3 aasta kestva ravi korral on piiratud.

Kui vajalik on ravi vahetamine, tuleb esimene Brilique’i annus manustada 24 tundi pärast viimast mõne teise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimi annust.

Vahelejäänud annus

Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kel jääb Brilique’i annus võtmata, peab võtma ainult ühe tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Puudub teave dialüüsil olevate patsientide ravi kohta ja seetõttu ei soovitata tikagreloori nendel patsientidel kasutada.

Maksakahjustus

Tikagreloori ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga tikagreloori tuleks kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ei ole tikagreloori toimet ja ohutust uuritud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Brilique’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Patsientidele, kes ei ole võimelised tabletti (tablette) tervelt alla neelama, võib tabletid purustada peeneks pulbriks ning segada pooles klaasis vees, mis tuleb koheselt ära juua. Klaas tuleb loputada veel poole klaasi veega ning see ära juua. Segu võib manustada ka nasogastraalsondi kaudu (CH8 või suurem). Pärast segu manustamist on oluline nasogastraalsond veega läbi loputada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8);

Aktiivne patoloogiline veritsus;

Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8);

Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);

Tikagreloori manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk

Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb tikagreloori kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega järgmistes patsientide rühmades:

veritsuskalduvusega patsiendid (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise mao- ja sooletrakti veritsusega patsiendid). Tikagreloori kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul tikagreloori annuse manustamisest.

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning pole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel

kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi tikagrelooriga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Operatiivne ravi

Patsientidele tuleb soovitada, et nad enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist teavitaksid arste ja hambaarste oma tikagreloori kasutamisest.

Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb ravi tikagrelooriga katkestada 7 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult

Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-ga patsiente võib tikagreolooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Uuringusse PEGASUS ei kaasatud eelneva isheemilise insuldiga MI-ga patsiente. Seetõttu ei soovitata andmete puudumise tõttu nendel patsientidel ravi jätkata kauem kui üks aasta.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidele on tikagreloori kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3) Tikagreloori kasutamise kogemus keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel on piiratud, seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatlikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid

Peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside registreerimise tõttu varasemas kliinilises uuringus arvati bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik tikagreloori koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holter-monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK)

patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks tikagreloor-ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib uus düspnoe episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi tikagrelooriga lõpetada. Lähem teave lõik 4.8.

Kreatiniini tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib kreatiniini tase tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-ga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast tikagreloor-ravi algust, pöörates erilist tähelepanu ≥75- aastastele patsientidele, keskmise/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidele tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Muu

Tulenevalt uuringus PLATO täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse seosest võrreldes klopidogreeliga, ei ole tikagreloori manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA- ga (>300 mg) soovitatav (vt lõik 5.1).

Ravi enneagne katkestamine

Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Brilique’i, enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma või patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloor om peamiselt CYP3A4 substraat ja nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P- glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone.

Teiste ravimite toime tikagreloorile

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine

suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes

tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koos manustada.

CYP3A indutseerijad

Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti

tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga.

Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor)

Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori Cmax ja AUC võrdselt vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja Cmax vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul.

Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koos manustada ettevaatusega.

Muud ravimid

Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada tikagrelooriga kombineerides ettevaatusega.

Tikagreloori plasmakontsentratsioon suurenes kahekordselt greibimahla igapäevasel tarvitamisel (3x 200 ml). Plasmakontsentratsiooni suurenemine selles ulatuses ei ole kliiniliselt oluline enamusele patsientidest.

Tikagreloori toimed teistele ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini Cmax 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe Cmax 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas, võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne tikagreloori ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.

Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax 23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.

P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin)

Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire.

Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud.

Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9

Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Suukaudsed kontratseptiivid

Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid

Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi

Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt

lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks tikagreloor-ravi jooksul kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed tikagreloori kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tikagreloori ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi tikagrelooriga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tikagreloor ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tikagreloor-ravi ajal on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peaksid patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO ja PEGASUS), mis hõlmas rohkem kui 39 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Uuringus PEGASUS lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes ainult ASA-d saavate patsientidega (16,1% 60 mg tikagreloori koos ASA-ga vs. 8,5% ravi korral ainult ASA-ga). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid verejooks ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati tikagreloori kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse kaupa. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

 

 

Verejooks kasvajasta

ja täpsustamata

 

 

 

kasvajad (sealhulgas

 

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Verejooks

 

 

häired

veritsushäirestb

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus,

häired

 

 

sealhulgas

 

 

 

angioödeemc

Ainevahetus- ja

Hüperurikeemiad

Podagra/podagra artriit

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

Segasus

häired

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus, minestus,

Intrakraniaalne

 

 

peavalu

verejooks

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

Silma verejookse

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Vertiigo

Verejooks kõrvast

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Düspnoe

Verejooksud

 

rindkere ja

 

hingamisteedesf

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Seedetrakti verejooksg,

Retroperitoneaalne

 

 

kõhulahtisus, iiveldus,

verejooks

 

 

düspepsia,

 

 

 

kõhukinnisus

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Subkutaanne või

 

kahjustused

 

dermaalne verejooksh,

 

 

 

lööve, sügelus

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Verejooks lihastesi

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Kuseteede verejooksj

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Verejooksud

süsteemi ja

 

 

reproduktiivsüsteemisk

rinnanäärme häired

 

 

 

Uuringud

 

Kreatiniinisisalduse

 

 

 

suurenemine veresd

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Protseduurijärgne

 

protseduuri tüsistused

 

verejooks,

 

 

 

traumaatilised

 

 

 

verejooksudl

 

ant verejooks põievähist, maovähist, käärsoolevähist

bnt suurem kalduvus sinikate tekkeks, iseeneslikud verevalumid, hemorraagiline diatees

ctuvastatud turuletulekujärgselt

desinemissagedused on saadud labori jälgimistest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normivahemiku ülemine piir, mis jääb referentsvahemikust allapoole või selle sisse. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest.) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused.

ent konjunktiivi, reetina, silmasisene verejooks

fnt ninaverejooks, veriköha

gnt verejooks igemest, pärasoolest, maohaavandist

hnt verevalum, verejooks nahas, täppverevalumid

int hemartroos, verejooks lihases

jnt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit

knt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks

lnt põrutus, traumaatiline verevalum, traumaatiline verejooks

Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Verejooksude leiud uuringus PLATO

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 12. kuul Kaplan-Meieri järgi (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

p-

 

90 mg kaks

n=9186

väärtus*

 

korda ööpäevas

 

 

 

n=9235

 

 

PLATO suured kokku

11,6

11,2

0,4336

PLATO suured surmavad/eluohtlikud

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO CABG-ga mitteseotud suured

4,5

3,8

0,0264

PLATO suured mitteprotseduurilised

3,1

2,3

0,0058

PLATO suured + väikesed kokku

16,1

14,6

0,0084

PLATO suured mitteprotseduurilised + väikesed

5,9

4,3

0,0001

TIMI-defineeritud suured

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI-defineeritud suured + väikesed

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid

Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav.

Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

* p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sealhulgas eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks:

Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks:

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p<0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks:

Tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n=27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n=14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Verejooksude leiud uuringus PEGASUS

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PEGASUS on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 36. kuul Kaplan-Meieri järgi (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg kaks

Ainult ASA

 

 

korda ööpäevas + ASA

n=6996

 

 

n=6958

 

 

Ohutuse tulemusnäitajad

KM %

Riskisuhe

KM %

p-väärtus

(95% CI)

 

 

 

 

TIMI-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

TIMI suur

2,3

2,32

1,1

<0,0001

 

(1,68; 3,21)

 

 

 

 

 

 

Surmav

0,3

1,00

0,3

1,0000

 

(0,44; 2,27)

 

 

 

 

 

 

IKV

0,6

1,33

0,5

0,3130

 

(0,77; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Muu TIMI suur

1,6

3,61

0,5

<0,0001

 

(2,31; 5,65)

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike

3,4

2,54

1,4

<0,0001

 

(1,93; 3,35)

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike või ravi vajav

16,6

2,64

7,0

<0,0001

 

(2,35; 2,97)

 

 

 

 

 

 

PLATO-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

PLATO suur

3,5

2,57

1,4

<0,0001

 

(1,95; 3,37)

 

 

 

 

 

 

Surmav/eluohtlik

2,4

2,38

1,1

<0,0001

 

(1,73; 3,26)

 

 

 

 

 

 

Muu PLATO suur

1,1

3,37

0,3

<0,0001

 

(1,95; 5,83)

 

 

 

 

 

 

PLATO suur või väike

15,2

2,71

6,2

<0,0001

 

(2,40; 3,08)

 

 

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid:

 

 

 

 

TIMI suur: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või kliiniliselt väljendunud nähtudega verejooks, mis on seotud hemoglobiinisisalduse (Hgb) vähenemisega ≥ 50 g/l või kui Hgb ei ole määratav, 15% hematokriti (Hct) vähenemisega.

Surmav: verejooksu juht, mis 7 päeva jooksul lõppes surmaga. IKV: intrakraniaalne verejooks.

Muu TIMI suur: mittesurmav mitte IKV TIMI suur verejooks.

TIMI väike: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

Ravi vajav TIMI: vajab sekkumist või viib hospitaliseerimiseni või vajab hindamist.

PLATO suured surmavad/eluohtlikud: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või intraperikardiaalne verejooks koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite/inotroopide manustamine või operatsioon või kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab ≥ 4 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO suured muud: olulist puuet põhjustav või kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO väike: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

Uuringus PEGASUS oli tikagrelooriga annuses 60 mg kaks korda ööpäevas TIMI suuri verejookse rohkem kui ainult ASA-ga. Võrreldes ainult ASA-raviga ei täheldatud surmavates verejooksudes suuremat verejooksu riski ja ainult väikest suurenemist täheldati intrakraniaalsetes verejooksudes. Uuringus olid mõned surmaga lõppenud verejooksude juhud, 11 (0,3%) 60 mg tikagreloorirühmas ja 12 (0,3%) ASA monoteraapia rühmas. Täheldatud suurenemine TIMI suurte verejooksude riskis

60 mg tikagrelooriga oli tingitud peamiselt suuremast teiste TIMI suurte verejooksude esinemisest, mis tulenesid seedetraktist.

Suurenenud verejooksude mustreid, mis sarnanesid TIMI suurte verejooksudega, nähti ka TIMI suurte ja väikeste ning PLATO suurte ja PLATO suurte ning väikeste verejooksude kategooriates (vt tabel 3). Verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem 60 mg tikagreloori rühmas (6,2%) kui ASA

monoteraapia rühmas (1,5%). Enamik neist verejooksudest olid vähem tõsised (klassifitseeritud kui TIMI, mis vajavad ravi), näiteks ninaverejooks, sinikad ja verevalumid.

60 mg tikagreloori veritsusprofiil oli TIMI suurte, TIMI suurte või väikeste ja PLATO suurte verejooksu juhtude osas püsiv kõikides eeldefineeritud alarühmades (nt vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise asukoha, kaasuvate haiguste, samaaegse ravi ja anamneesi rühmades).

Intrakraniaalne verejooks:

Spontaansest IKV-st teatati 60 mg tikagreloori ja ASA monoteraapia korral sarnase esinemissagedusega (n=13; 0,2% mõlemas ravirühmas). Traumaatilisi ja protseduurilisi IKV-sid oli natuke rohkem 60 mg tikagreloori ravirühmas (n=15; 0,2%) võrreldes ASA monoteraapia rühmaga (n=10; 0,1%). 60 mg tikagreloori ravirühmas oli 6 surmaga lõppenud IKV-d ja ASA monoteraapia rühmas oli 5 surmaga lõppenud IKV-d. Mõlemas ravirühmas oli intrakraniaalse verejooksu esinemissagedus väike, arvestades olulisi kaasuvaid haigusi ja KV riskitegureid uuritavas populatsioonis.

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8% tikagreloori patsientidest ning 7,8% klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2% tikagreloori ja 0,6% klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerge või keskmise raskusega ning enamusest neist teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja raske düspnoe (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem hulk tikagrelooriga ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Uuringus PEGASUS teatati düspnoest kõrvaltoimena 14,2% patsientidest, kes võtsid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas, ja 5,5% patsientidest, kes võtsid ainult ASA-d. Nagu ka PLATO-s, oli enamik teatatud düspnoedest kerge kuni mõõduka raskusega (vt lõik 4.4). Düspnoest teatanud patsiendid olid pigem eakad ja neil esines sagedamini düspnoe, KOK või astma juba uuringu alguses.

Laboriuuringud

Kusihappesisalduse tõus: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PEGASUS olid vastavad numbrid 9,1% 90 mg tikagreloori korral, 8,8% 60 mg tikagreloori korral ja 5,5% platseebo korral. Keskmiselt suurenes kusihappesisaldus ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid mitte klopidogreeli korral. Uuringus PEGASUS leiti pöörduvat keskmist seerumi kusihappesisalduse suurenemist 6,3% ja 5,6% vastavalt tikagreloori 90 mg ja 60 mg rühmas võrreldes vähenemisega 1,5%-ni platseeborühmas. Uuringus PLATO oli podagra artriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral. Podagra / podagra artriidi vastavad numbrid uuringus PEGASUS olid 1,6% 90 mg tikagreloori korral, 1,5% 60 mg tikagreloori korral ja 1,1% platseebo korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor on kergesti talutav annustes kuni 900 mg. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti toksilisus annusest sõltuv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti tikagreloori toime vastu ning tikagreloor ei ole eeldatavasti dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 4.4). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism

Brilique sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y12 retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud P2Y12-sõltuvat trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y12 retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski.

Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT-1).

On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel järgmisi adenosiin–indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus-suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus

Stabiilse südame koronaarhaigusega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi annuse manustamise järel ja püsis 2…8 tundi. 90% patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine

Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta

Klopidogreeli annuses 75 mg vahetamine tikagreloori vastu annuses 90 mg kaks korda ööpäevas põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Kliiniline tõendus tikagreloori tõhususe ja ohutuse kohta pärineb kahest III faasi uuringust:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] uuring, mis võrdles ASA-ravi ja tikagrelooriga kombineeritud ASA ravi.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid)

Topeltpimedas randomiseeritud uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus

Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati klopidogreeli algannuses 300 mg (600 mg, kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 4).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi(hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI, ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p–väärtus=0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (Tabel 4). Seega võib Brilique 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-ga patsientidel [ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 4. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

 

 

 

 

2 korda

1 kord

ARRa

RRRa (%)

p-

 

ööpäevas

ööpäevas

(%/a)

(95% UV)

väärtus

 

(sündmusega

(sündmusega

 

 

 

 

 

patsientide

patsientide %)

 

 

 

 

%) n=9333

n=9291

 

 

 

KV surm/

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt (MI)

9,3

10,9

1,9

16 (8;23)

0,0003

(v.a diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI)/insult

 

 

 

 

 

Invasiivne

8,5

10,0

1,7

16 (6;25)

0,0025

ravimeetod

 

 

 

 

 

Medikamentoosne

11,3

13,2

2,3

15 (0,3; 27)

0,0444d

ravimeetod

 

 

 

 

 

KV surm

3,8

4,8

1,1

21 (9;31)

0,0013

MI (v.a.

5,4

6,4

1,1

16 (5;25)

0,0045

diagnoosimata MI)b

Insult

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52;9)

0,2249

Kõigist põhjustest

 

 

 

 

 

tingitud surmad, MI

9,7

11,5

2,1

16 (8;23)

0,0001

(v.a. diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI) või insult

 

 

 

 

 

KV surm, kõik MI,

 

 

 

 

 

insult, SRI, RI, TIA

13,8

15,7

2,1

12 (5;19)

0,0006

või teised ATEc

 

 

 

 

 

Kõigist põhjustest

4,3

5,4

1,4

22 (11;31)

0,0003d

tingitud suremus

 

 

 

 

 

Tõestatud stendi

1,2

1,7

0,6

32 (8;49)

0,0123d

tromboos

 

 

 

 

 

aARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist.

bV.a. diagnoosimata MI.

cSRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev.

dNominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt.

PLATO geneetiline alauuring

CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu uuringule PLATO ei erinenud ühendatud oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p=0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Kliiniline ohutus

Holter-monitooringu uuring:

Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vrld. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vrld. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud.

Uuring PEGASUS (anamneesis müokardiinfarkt)

Uuring PEGASUS TIMI-54 oli 21 162 patsiendiga sündmustepõhine, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega, rahvusvaheline, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati aterotrombootiliste tüsistuste ennetamist tikagreloori kahe annusega (90 mg kaks korda ööpäevas või 60 mg kaks korda ööpäevas) koos väikese annuse ASA-ga (75...150 mg) võrreldes ainult ASA manustamisega patsientidel, kellel oli anamneesis MI ja aterotromboosi lisanduvad riskitegurid.

Patsiendid sobisid osalema, kui nad olid 50-aastased või vanemad, neil oli anamneesis MI (1...3 aastat enne randomiseerimist) ja neil oli vähemalt üks järgmistest aterotromboosi riskiteguritest:

vanus ≥65 aastat, ravi vajav suhkurdiabeet, teine eelnev MI, mitmete veresoonte hõlmatuse tõenditega koronaararterite haigus või krooniline mitte-lõppstaadiumis neerufunktsiooni häire.

Patsiendid ei sobinud osalema, kui neil uuringuperioodi ajal kavatseti kasutada P2Y12 retseptori antagoniste, dipüridamooli, tsilostasooli või antikoagulantravi; kui neil oli hüübivushäire, anamneesis isheemiline insult või intrakraniaalne verejooks, kesknärvisüsteemi kasvaja või intrakraniaalsete veresoonte anomaalia; kui neil oli eelneva 6 kuu jooksul olnud verejooks seedetraktis või ulatuslik operatsioon eelneval 30 päeval.

Kliiniline efektiivsus

Joonis 2. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PEGASUS)

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg + ASA, n=7045

Ainult ASA, n=7067

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

Tunnus

Juhtudega

KM %

HR

Juhtudega

KM %

 

patsiendid

(95% CI)

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad/MI/

487 (6,9%)

7,8%

0,84

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

insuldid kokku

(0,74; 0,95)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

(0,72; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insult

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

(0,57; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suremus kõikidel

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

põhjustel

(0,76; 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe ja p-väärtused arvutati tikagreloori vs. ainult ASA jaoks eraldi Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

KM-i protsent arvutati 36. kuul.

Märkus: KV surmade, MI ja insuldi komponentide esmaste juhtude arv on tegelik iga komponendi esmasjuhtude arv ega summeeru liittulemusnäitaja komponentide juhtude arvuks.

(s) näitab statistilist olulisust.

CI = usaldusvahemik; KV = kardiovaskulaarne; HR = riskisuhe; KM = Kaplan-Meier; MI = müokardiinfarkt; n = patsientide arv.

Nii 60 mg kaks korda ööpäevas kui ka 90 mg kaks korda ööpäevas tikagreloori koos ASA-ga raviskeemid ületasid ASA monoteraapiat aterotrombootiliste juhtude ennetamises (liittulemusnäitaja: KV surmad, MI ja insult) järjepideva ravitoimega kogu uuringuperioodi vältel, andes 16% RRR ja 1,27% ARR 60 mg tikagreloori korral ja 15% RRR ja 1,19% ARR 90 mg tikagreloori korral.

Kuigi efektiivsuse profiilid on 90 mg ja 60 mg tikagreloori puhul sarnased, on tõendeid, et väiksem annus on parema talutavuse ja ohutusprofiiliga seoses verejooksude ning düspnoe riskiga. Ainult Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga on soovitatav aterotrombootiliste tüsistuste (KV surm, MI ja insult) ennetamiseks MI anamneesiga ja suure aterotrombootiliste tüsistuste riskiga patsientidele.

Võrreldes ainult ASA-ga, vähendab 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas oluliselt KV surma, MI ja insuldi esmast liittulemusnäitajat. Iga komponent osales esmase liittulemusnäitaja vähendamises (KV surm 17% RRR, MI 16% RRR ja insult 25% RRR).

Liittulemusnäitaja RRR 1...360 päevani (17% RRR) ja 361 päevast edasi (16% RRR) olid sarnased. Kauem kui 3 aastat kestva ravi tõhususe ja ohutuse kohta on piiratud andmed.

Puuduvad tõendid kasu kohta (puudus esmase liittulemusnäitaja – nagu KV surm, MI ja insult – vähenemine, kuid esines suurenemine suurtes verejooksudes), kui tikagreloori kasutati annuses 60 mg kaks korda ööpäevas kliinliselt stabiilsetel patsientidel üle 2 aasta alates MI-st või enam kui üks aasta pärast eelneva ADP-retseptori inhibiitori ravi lõppu (vt lõik 4.2).

Kliiniline ohutus

Ravi katkestamise määr tikagreloor 60 mg puhul veritsemise ja düspnoe tõttu oli kõrgem >75-aastastel (42%) patsientidel võrreldes nooremate patsientidega (vahemik: 23…31%), erinevus võrreldes platseeboga oli enam kui 10% (42% vs. 29%) >75-aastaste patsientide puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada Brilique’i uuringute tulemused laste populatsiooni kõigi alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ja anamneesis oleva müokardiinfarkti (MI) korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid on ligikaudu võrdelises seoses annusega kuni 1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor imendub kiiresti, tmax mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti:tmax mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on 0,28 (Cmax) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS populatsiooniga. Põhinedes uuringu PEGASUS populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli tikagreloori Cmax mediaan 391 ng/ml ja AUC

3801 ng*h/ml 60 mg tikagreloori tasakaalukontsentratsiooni juures. 90 mg tikagreloori Cmax oli 627 ng/ml ja AUC oli 6255 ng*h/ml tasakaalukontsentratsiooni juures.

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid.

Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja Cmax suhtes. Purustatud ja veega segatud tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund pärast annustamist) kõrgem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi).

Jaotumine

Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (>99,0%).

Biotransformatsioon

CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Eliminatsioon

Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2 oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC, korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Tikagreloori kasutamist ei ole hinnatud lastel (vt lõigud 4.2, 5.1).

Soolised erinevused

Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus

Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kel algsed tõusud puudusid. Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandmine soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.4).

Etnilised rühmad

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (Cmax ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidide omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei osuta mitteaktsepteeritavale kõrvaltoimete riskile inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emasrottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arengule rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt inimestel olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421)

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Magneesiumstearaat (E470b)

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Tableti kate

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raud(III)oksiid (E172)

Makrogool 400

Hüpromelloos (E464)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC–PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas blisterpakendis (päikese/kuu sümbolitega) 10 tabletti; karp sisaldab 60 (6 blistrit) või 180 (18 blistrit) tabletti.

PVC–PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas kalenderblisterpakendis (päikese/kuu sümbolitega) 14 tabletti; karp sisaldab 14 (1 blister), 56 (4 blistrit) või 168 (12 blistrit) tabletti.

PVC–PVDC/alumiiniumfooliumist perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis 10 tabletti; karp sisaldab 100x1 tabletti (10 blistrit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/655/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. detsember 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuli 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Üksikasjaline teave selle toote kohta on olemas Euroopa ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brilique, 90 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suus dispergeeruv tablett sisaldab 90 mg tikagreloori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Ümmargused lamedad kaldservaga valge kuni kahvaturoosa värvusega suus dispergeeruvad tabletid, mille ühel küljel on märgistus ’90’ tähe ’TI’ kohal, teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Brilique, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on:

-äge koronaarsündroom või

-anamneesis müokardiinfarkt ja kõrge aterotrombootilise sündmuse tekkerisk (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kes kasutavad Brilique’i, peavad iga päev manustama atsetüülsalitsüülhapet (ASA) madalas säilitusannuses 75…150 mg, v.a juhul kui spetsiaalselt see on vastunäidustatud.

Ägedad koronaarsündroomid

Ravi Brilique’iga tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi Brilique’iga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, v.a. juhul kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

Müokardiinfarkt anamneesis

Kui vähemalt 12 kuud tagasi tekkinud müokardiinfarktiga (MI) anamneesis ja kõrge aterotrombootilise tüsistuse riskiga patsiendid vajavad pikaajalist ravi, on soovitatav annus Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Ravi võib alustada ilma katkestamata jätkuravina pärast algset üheaastast Brilique 90 mg ravi või pärast ravi teiste adenosiindifosfaadi (ADP) retseptorite inhibiitoritega kõrge aterotrombootilise tüsistuse tekkeriskiga ÄKS patsientidel. Ravi võib alustada ka kuni 2 aasta jooksul pärast MI-d või ühe aasta jooksul pärast eelneva ravi lõpetamist ADP retseptorite inhibiitoritega. Andmed tikagreloori toime ja ohutuse kohta üle 3 aasta kestva ravi korral on piiratud.

Kui vajalik on ravi vahetamine, tuleb esimene Brilique’i annus manustada 24 tundi pärast viimast mõne teise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimi annust.

Vahelejäänud annus

Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kel jääb Brilique’i annus võtmata, peab võtma ainult ühe tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Puudub teave dialüüsil olevate patsientide ravi kohta ja seetõttu ei soovitata tikagreloori nendel patsientidel kasutada.

Maksakahjustus

Tikagreloori ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud koguses teavet. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga tikagreloori tuleks kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ei ole tikagreloori toimet ja ohutust uuritud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Brilique’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada alternatiivina Brilique 90 mg õhukese polümeerikattega tablettidele patsientidel, kellel on raskusi tableti tervelt alla neelamisel või kelle puhul eelistatakse suus dispergeeruvaid tablette. Tablett tuleb asetada keele peale, kus see süljes kiirelt lahustub. Seejärel võib selle alla neelata koos veega või ilma (vt lõik 5.2). Tableti võib lahustada vees ja manustada nasogastraalsondi kaudu (CH8 või suurem). Pärast segu manustamist on oluline nasogastraalsond veega läbi loputada. 60 mg suus dispergeeruv tablett ei ole saadaval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8);

Aktiivne patoloogiline veritsus;

Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8);

Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);

Tikagreloori manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk

Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb tikagreloori kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega järgmistes patsientide rühmades:

veritsuskalduvusega patsiendid (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise mao- ja sooletrakti veritsusega patsiendid). Tikagreloori kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul tikagreloori annuse manustamisest.

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning pole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi tikagrelooriga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Operatiivne ravi

Patsientidele tuleb soovitada, et nad enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist teavitaksid arste ja hambaarste oma tikagreloori kasutamisest.

Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor aorto-koronaarse šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida, tuleb ravi tikagrelooriga katkestada 7 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellel on olnud isheemiline insult

Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-ga patsiente võib tikagrelooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Uuringusse PEGASUS ei kaasatud eelneva isheemilise insuldiga MI-ga patsiente. Seetõttu ei soovitata andmete puudumise tõttu nendel patsientidel ravi jätkata kauem kui üks aasta.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidele on tikagreloori kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3) Tikagreloori kasutamise kogemus keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel on piiratud, seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatlikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid

Peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside registreerimise tõttu varasemas kliinilises uuringus arvati bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik tikagreloori koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holter-monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsientidel esines düspnoed. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks tikagreloor-ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga düspnoe pikeneb või süveneb või tekib uus düspnoe episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi tikagrelooriga lõpetada. Lähem teave lõik 4.8.

Kreatiniini tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib kreatiniini tase tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida vastavalt väljakujunenud praktikale. ÄKS-ga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast tikagreloor-ravi algust, pöörates erilist tähelepanu ≥75- aastastele patsientidele, keskmise/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus

Tikagreloor-ravi ajal võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidele tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Muu

Tulenevalt uuringus PLATO täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse seosest võrreldes klopidogreeliga, ei ole tikagreloori manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA- ga (>300 mg) soovitatav (vt lõik 5.1).

Ravi enneagne katkestamine

Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Brilique’i, enneaegne katkestamine võib suurendada kardiovaskulaarse surma või patsiendi kaasuvast haigusest tingitud MI riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P- glükoproteiini (P-gp) substraat ja nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone.

Teiste ravimite toime tikagreloorile

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine

suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes

tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti tikagrelooriga koos manustada.

CYP3A indutseerijad

Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustaminel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seetõttu ei soovitata neid manustada koos tikagrelooriga.

Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor)

Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori Cmax ja AUC võrdselt vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Aktiivse metaboliidi AUC suurenes 32% ja Cmax vähenes 15% võrra tsüklosporiini juuresolekul.

Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb neid koos manustada ettevaatusega.

Muud ravimid

Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada tikagrelooriga kombineerides ettevaatusega.

Tikagreloori plasmakontsentratsioon suurenes kahekordselt greibimahla igapäevasel tarvitamisel (3x 200 ml). Plasmakontsentratsiooni suurenemine selles ulatuses ei ole kliiniliselt oluline enamusele patsientidest.

Tikagreloori toimed teistele ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini Cmax 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe Cmax 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas, võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne tikagreloori ja suuremate kui 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.

Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax 23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.

P-glükoproteiini substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin)

Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp

sõltuvate ravimite nagu digoksiin ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire.

Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini plasmakontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud.

Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9

Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Suukaudsed kontratseptiivid

Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga oodata.

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid

Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi

Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIa inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt

lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos tikagrelooriga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks tikagreloor-ravi jooksul kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed tikagreloori kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tikagreloori ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või lõpetada/mitte alustada ravi tikagrelooriga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tikagreloor ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tikagreloor-ravi ajal on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peaksid patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajaga uuringus (PLATO ja PEGASUS), mis hõlmas rohkem kui 39 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeli saavate patsientidega (7,4% vs. 5,4%). Uuringus PEGASUS lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes ainult ASA-d saavate patsientidega (16,1% 60 mg tikagreloori koos ASA-ga vs. 8,5% ravi korral ainult ASA-ga). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid verejooks ja düspnoe (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati tikagreloori kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse kaupa. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

 

 

Verejooks kasvajasta

ja täpsustamata

 

 

 

kasvajad (sealhulgas

 

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Verejooks

 

 

häired

veritsushäirestb

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus,

häired

 

 

sealhulgas

 

 

 

angioödeemc

Ainevahetus- ja

Hüperurikeemiad

Podagra/podagra artriit

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

Segasus

häired

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus, minestus,

Intrakraniaalne

 

 

peavalu

verejooks

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

Silma verejookse

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Vertiigo

Verejooks kõrvast

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Düspnoe

Verejooksud

 

rindkere ja

 

hingamisteedesf

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Seedetrakti verejooksg,

Retroperitoneaalne

 

 

kõhulahtisus, iiveldus,

verejooks

 

 

düspepsia,

 

 

 

kõhukinnisus

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Subkutaanne või

 

kahjustused

 

dermaalne verejooksh,

 

 

 

lööve, sügelus

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Verejooks lihastesi

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Kuseteede verejooksj

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Verejooksud

süsteemi ja

 

 

reproduktiivsüsteemisk

rinnanäärme häired

 

 

 

Uuringud

 

Kreatiniinisisalduse

 

 

 

suurenemine veresd

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Protseduurijärgne

 

protseduuri tüsistused

 

verejooks,

 

 

 

traumaatilised

 

 

 

verejooksudl

 

ant verejooks põievähist, maovähist, käärsoolevähist

bnt suurem kalduvus sinikate tekkeks, iseeneslikud verevalumid, hemorraagiline diatees

ctuvastatud turuletulekujärgselt

desinemissagedused on saadud labori jälgimistest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normivahemiku ülemine piir, mis jääb referentsvahemikust allapoole või selle sisse. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest.) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused.

ent konjunktiivi, reetina, silmasisene verejooks

fnt ninaverejooks, veriköha

gnt verejooks igemest, pärasoolest, maohaavandist

hnt verevalum, verejooks nahas, täppverevalumid

int hemartroos, verejooks lihases

jnt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit

knt vaginaalne verejooks, hematospermia, menopausijärgne verejooks

lnt põrutus, traumaatiline verevalum, traumaatiline verejooks

Valikuline kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Verejooksude leiud uuringus PLATO

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 12. kuul Kaplan-Meieri järgi (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

p-

 

90 mg kaks

n=9186

väärtus*

 

korda ööpäevas

 

 

 

n=9235

 

 

PLATO suured kokku

11,6

11,2

0,4336

PLATO suured surmavad/eluohtlikud

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO CABG-ga mitteseotud suured

4,5

3,8

0,0264

PLATO suured mitteprotseduurilised

3,1

2,3

0,0058

PLATO suured + väikesed kokku

16,1

14,6

0,0084

PLATO suured mitteprotseduurilised + väikesed

5,9

4,3

0,0001

TIMI-defineeritud suured

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI-defineeritud suured + väikesed

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid

Suured surmavad/eluohtlikud verejooksud: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühiku või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või märkimisväärset puuet tekitav.

Väike verejooks: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

TIMI suur verejooks: kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või intrakraniaalne verejooks. TIMI väike verejooks: kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

* p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, PLATO suurtes verejooksudes kokku, TIMI suurtes verejooksudes või TIMI väikestes verejooksudes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid verejookse kokku esines rohkem tikagrelooriga kui klopidogreeliga. Mõnel patsiendil lõppesid PLATO-s verejooksud surmaga: 20-l (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23-l (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sealhulgas eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või mitteprotseduurilise PLATO suure verejooksu esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes verejooksu alarühmas.

CABG-ga seotud verejooks:

Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik verejooks, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud verejooks (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja mitteprotseduuriline verejooks:

Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes verejooksudes, kuid PLATO-defineeritud suured verejooksud kokku, TIMI suured verejooksud ja TIMI väikesed verejooksud esinesid sagedamini tikagrelooriga. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud verejooksud, esines rohkem verejookse tikagrelooriga kui klopidogreeliga (tabel 2). Mitteprotseduuriliste verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p<0,001) puhul.

Intrakraniaalne verejooks:

tikagrelooriga esines rohkem mitteprotseduurilisi intrakraniaalseid verejookse (n=27 verejooksu 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeliga (n=14 verejooksu, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 verejooksu tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Erinevusi üldistes surmaga lõppenud verejooksudes ei olnud.

Verejooksude leiud uuringus PEGASUS

Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PEGASUS on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 36. kuul Kaplan-Meieri järgi (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg kaks

Ainult ASA

 

 

korda ööpäevas + ASA

n=6996

 

 

 

n=6958

 

 

Ohutuse tulemusnäitajad

KM %

 

Riskisuhe

KM %

p-väärtus

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

TIMI-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

 

TIMI suur

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(1,68; 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Surmav

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(0,44; 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

IKV

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(0,77; 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Muu TIMI suur

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(2,31; 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(1,93; 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI suur või väike või ravi vajav

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

 

 

(2,35; 2,97)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO-defineeritud veritsuse kategooriad

 

 

 

 

PLATO suur

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(1,95; 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Surmav/eluohtlik

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(1,73; 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Muu PLATO suur

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(1,95; 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO suur või väike

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(2,40; 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Verejooksude kategooriate definitsioonid:

 

 

 

 

 

TIMI suur: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või kliiniliselt väljendunud nähtudega verejooks, mis on seotud hemoglobiinisisalduse (Hgb) vähenemisega ≥ 50 g/l või kui Hgb ei ole määratav, 15% hematokriti (Hct) vähenemisega.

Surmav: verejooksu juht, mis 7 päeva jooksul lõppes surmaga. IKV: intrakraniaalne verejooks.

Muu TIMI suur: mittesurmav mitte IKV TIMI suur verejooks.

TIMI väike: kliiniliselt ilmse 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis.

Ravi vajav TIMI: vajab sekkumist või viib hospitaliseerimiseni või vajab hindamist.

PLATO suured surmavad/eluohtlikud: surmav verejooks või mis tahes intrakraniaalne verejooks või intraperikardiaalne verejooks koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite/inotroopide manustamine või operatsioon või kliiniliselt ilmse > 50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab ≥ 4 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO suured muud: olulist puuet põhjustav või kliiniliselt ilmse > 30…50 g/l vähenemisega hemoglobiinis või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet.

PLATO väike: verejooksu lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine.

Uuringus PEGASUS oli tikagrelooriga annuses 60 mg kaks korda ööpäevas TIMI suuri verejookse rohkem kui ainult ASA-ga. Võrreldes ainult ASA-raviga ei täheldatud surmavates verejooksudes suuremat verejooksu riski ja ainult väikest suurenemist täheldati intrakraniaalsetes verejooksudes. Uuringus olid mõned surmaga lõppenud verejooksude juhud, 11 (0,3%) 60 mg tikagreloorirühmas ja 12 (0,3%) ASA monoteraapia rühmas. Täheldatud suurenemine TIMI suurte verejooksude riskis

60 mg tikagrelooriga oli tingitud peamiselt suuremast teiste TIMI suurte verejooksude esinemisest, mis tulenesid seedetraktist.

Suurenenud verejooksude mustreid, mis sarnanesid TIMI suurte verejooksudega, nähti ka TIMI suurte ja väikeste ning PLATO suurte ja PLATO suurte ning väikeste verejooksude kategooriates (vt tabel 3).

Verejooksude tõttu ravi katkestamine oli sagedasem 60 mg tikagreloori rühmas (6,2%) kui ASA monoteraapia rühmas (1,5%). Enamik neist verejooksudest olid vähem tõsised (klassifitseeritud kui TIMI, mis vajavad ravi), näiteks ninaverejooks, sinikad ja verevalumid.

60 mg tikagreloori veritsusprofiil oli TIMI suurte, TIMI suurte või väikeste ja PLATO suurte verejooksu juhtude osas püsiv kõikides eeldefineeritud alarühmades (nt vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise asukoha, kaasuvate haiguste, samaaegse ravi ja anamneesi rühmades).

Intrakraniaalne verejooks:

Spontaansest IKV-st teatati 60 mg tikagreloori ja ASA monoteraapia korral sarnase esinemissagedusega (n=13; 0,2% mõlemas ravirühmas). Traumaatilisi ja protseduurilisi IKV-sid oli natuke rohkem 60 mg tikagreloori ravirühmas (n=15; 0,2%) võrreldes ASA monoteraapia rühmaga (n=10; 0,1%). 60 mg tikagreloori ravirühmas oli 6 surmaga lõppenud IKV-d ja ASA monoteraapia rühmas oli 5 surmaga lõppenud IKV-d. Mõlemas ravirühmas oli intrakraniaalse verejooksu esinemissagedus väike, arvestades olulisi kaasuvaid haigusi ja KV riskitegureid uuritavas populatsioonis.

Düspnoe

Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8% tikagreloori patsientidest ning 7,8% klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2% tikagreloori ja 0,6% klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerge või keskmise raskusega ning enamusest neist teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja raske düspnoe (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem hulk tikagrelooriga ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Uuringus PEGASUS teatati düspnoest kõrvaltoimena 14,2% patsientidest, kes võtsid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas, ja 5,5% patsientidest, kes võtsid ainult ASA-d. Nagu ka PLATO-s, oli enamik teatatud düspnoedest kerge kuni mõõduka raskusega (vt lõik 4.4). Düspnoest teatanud patsiendid olid pigem eakad ja neil esines sagedamini düspnoe, KOK või astma juba uuringu alguses.

Laboriuuringud

Kusihappesisalduse tõus: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PEGASUS olid vastavad numbrid 9,1% 90 mg tikagreloori korral, 8,8% 60 mg tikagreloori korral ja 5,5% platseebo korral. Keskmiselt suurenes kusihappesisaldus ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid mitte klopidogreeli korral. Uuringus PEGASUS leiti pöörduvat keskmist seerumi kusihappesisalduse suurenemist 6,3% ja 5,6% vastavalt tikagreloori 90 mg ja 60 mg rühmas võrreldes vähenemisega 1,5%-ni platseeborühmas. Uuringus PLATO oli podagra artriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral. Podagra / podagra artriidi vastavad numbrid uuringus PEGASUS olid 1,6% 90 mg tikagreloori korral, 1,5% 60 mg tikagreloori korral ja 1,1% platseebo korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor on kergesti talutav annustes kuni 900 mg. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti toksilisus annusest sõltuv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti tikagreloori toime vastu ning tikagreloor ei ole eeldatavasti dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 4.4). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism

Brilique sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y12 retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud P2Y12-sõltuvat trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y12 retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski.

Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT-1).

On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel järgmisi adenosiin–indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-ga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus-suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus

Stabiilse südame koronaarhaigusega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi annuse manustamise järel ja püsis 2…8 tundi. 90% patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine

Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta

Klopidogreeli annuses 75 mg vahetamine tikagreloori vastu annuses 90 mg kaks korda ööpäevas põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Kliiniline tõendus tikagreloori tõhususe ja ohutuse kohta pärineb kahest III faasi uuringust:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.

PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] uuring, mis võrdles ASA-ravi ja tikagrelooriga kombineeritud ASA ravi.

PLATO uuring (ägedad koronaarsündroomid)

Topeltpimedas randomiseeritud uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus

Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati klopidogreeli algannuses 300 mg (600 mg, kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 4).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi(hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI, ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p–väärtus=0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (Tabel 4). Seega võib Brilique 90 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-ga patsientidel [ebastabiilse stenokardiaga, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarktiga (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 4. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

 

Tikagreloor

Klopidogreel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

 

 

 

 

2 korda

1 kord

ARRa

RRRa (%)

p-

 

ööpäevas

ööpäevas

(%/a)

(95% UV)

väärtus

 

(sündmusega

(sündmusega

 

 

 

 

 

patsientide

patsientide %)

 

 

 

 

%) n=9333

n=9291

 

 

 

KV surm/

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt (MI)

9,3

10,9

1,9

16 (8;23)

0,0003

(v.a diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI)/insult

 

 

 

 

 

Invasiivne

8,5

10,0

1,7

16 (6;25)

0,0025

ravimeetod

 

 

 

 

 

Medikamentoosne

11,3

13,2

2,3

15 (0,3; 27)

0,0444d

ravimeetod

 

 

 

 

 

KV surm

3,8

4,8

1,1

21 (9;31)

0,0013

MI (v.a.

5,4

6,4

1,1

16 (5;25)

0,0045

diagnoosimata MI)b

Insult

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52;9)

0,2249

Kõigist põhjustest

 

 

 

 

 

tingitud surmad, MI

9,7

11,5

2,1

16 (8;23)

0,0001

(v.a. diagnoosimata

 

 

 

 

 

MI) või insult

 

 

 

 

 

KV surm, kõik MI,

 

 

 

 

 

insult, SRI, RI, TIA

13,8

15,7

2,1

12 (5;19)

0,0006

või teised ATEc

 

 

 

 

 

Kõigist põhjustest

4,3

5,4

1,4

22 (11;31)

0,0003d

tingitud suremus

 

 

 

 

 

Tõestatud stendi

1,2

1,7

0,6

32 (8;49)

0,0123d

tromboos

 

 

 

 

 

aARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist.

bV.a. diagnoosimata MI.

cSRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev.

dNominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt.

PLATO geneetiline alauuring

CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu uuringule PLATO ei erinenud ühendatud oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et tikagreloori suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p=0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Kliiniline ohutus

Holter-monitooringu uuring:

Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vrld. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vrld. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimese kuu möödudes: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud.

Uuring PEGASUS (anamneesis müokardiinfarkt)

Uuring PEGASUS TIMI-54 oli 21 162 patsiendiga sündmustepõhine, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega, rahvusvaheline, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati aterotrombootiliste tüsistuste ennetamist tikagreloori kahe annusega (90 mg kaks korda ööpäevas või 60 mg kaks korda ööpäevas) koos väikese annuse ASA-ga (75...150 mg) võrreldes ainult ASA manustamisega patsientidel, kellel oli anamneesis MI ja aterotromboosi lisanduvad riskitegurid.

Patsiendid sobisid osalema, kui nad olid 50-aastased või vanemad, neil oli anamneesis MI (1...3 aastat enne randomiseerimist) ja neil oli vähemalt üks järgmistest aterotromboosi riskiteguritest:

vanus ≥65 aastat, ravi vajav suhkurdiabeet, teine eelnev MI, mitmete veresoonte hõlmatuse tõenditega koronaararterite haigus või krooniline mitte-lõppstaadiumis neerufunktsiooni häire.

Patsiendid ei sobinud osalema, kui neil uuringuperioodi ajal kavatseti kasutada P2Y12 retseptori antagoniste, dipüridamooli, tsilostasooli või antikoagulantravi; kui neil oli hüübivushäire, anamneesis isheemiline insult või intrakraniaalne verejooks, kesknärvisüsteemi kasvaja või intrakraniaalsete veresoonte anomaalia; kui neil oli eelneva 6 kuu jooksul olnud verejooks seedetraktis või ulatuslik operatsioon eelneval 30 päeval.

Kliiniline efektiivsus

Joonis 2. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PEGASUS)

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PEGASUS)

 

Tikagreloor 60 mg + ASA, n=7045

Ainult ASA, n=7067

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

Tunnus

Juhtudega

KM %

HR

Juhtudega

KM %

 

patsiendid

(95% CI)

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad/MI/

487 (6,9%)

7,8%

0,84

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

insuldid kokku

(0,74; 0,95)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

(0,72; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insult

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

(0,57; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV surmad

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

(0,68; 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suremus kõikidel

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

põhjustel

(0,76; 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe ja p-väärtused arvutati tikagreloori vs. ainult ASA jaoks eraldi Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks.

KM-i protsent arvutati 36. kuul.

Märkus: KV surmade, MI ja insuldi komponentide esmaste juhtude arv on tegelik iga komponendi esmasjuhtude arv ega summeeru liittulemusnäitaja komponentide juhtude arvuks.

(s) näitab statistilist olulisust.

CI = usaldusvahemik; KV = kardiovaskulaarne; HR = riskisuhe; KM = Kaplan-Meier; MI = müokardiinfarkt; n = patsientide arv.

Nii 60 mg kaks korda ööpäevas kui ka 90 mg kaks korda ööpäevas tikagreloori koos ASA-ga raviskeemid ületasid ASA monoteraapiat aterotrombootiliste juhtude ennetamises (liittulemusnäitaja: KV surmad, MI ja insult) järjepideva ravitoimega kogu uuringuperioodi vältel, andes 16% RRR ja 1,27% ARR 60 mg tikagreloori korral ja 15% RRR ja 1,19% ARR 90 mg tikagreloori korral.

Kuigi efektiivsuse profiilid on 90 mg ja 60 mg tikagreloori puhul sarnased, on tõendeid, et väiksem annus on parema talutavuse ja ohutusprofiiliga seoses verejooksude ning düspnoe riskiga. Ainult Brilique 60 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga on soovitatav aterotrombootiliste tüsistuste (KV surm, MI ja insult) ennetamiseks MI anamneesiga ja suure aterotrombootiliste tüsistuste riskiga patsientidele.

Võrreldes ainult ASA-ga, vähendab 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas oluliselt KV surma, MI ja insuldi esmast liittulemusnäitajat. Iga komponent osales esmase liittulemusnäitaja vähendamises (KV surm 17% RRR, MI 16% RRR ja insult 25% RRR).

Liittulemusnäitaja RRR 1...360 päevani (17% RRR) ja 361 päevast edasi (16% RRR) olid sarnased. Kauem kui 3 aastat kestva ravi tõhususe ja ohutuse kohta on piiratud andmed.

Puuduvad tõendid kasu kohta (puudus esmase liittulemusnäitaja – nagu KV surm, MI ja insult – vähenemine, kuid esines suurenemine suurtes verejooksudes), kui tikagreloori kasutati annuses 60 mg kaks korda ööpäevas kliinliselt stabiilsetel patsientidel üle 2 aasta alates MI-st või enam kui üks aasta pärast eelneva ADP-retseptori inhibiitori ravi lõppu (vt lõik 4.2).

Kliiniline ohutus

Ravi katkestamise määr tikagreloor 60 mg puhul veritsemise ja düspnoe tõttu oli kõrgem >75-aastastel (42%) patsientidel võrreldes nooremate patsientidega (vahemik: 23…31%), erinevus võrreldes platseeboga oli enam kui 10% (42% vs. 29%) >75-aastaste patsientide puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada Brilique’i uuringute tulemused laste populatsiooni kõigi alarühmade kohta ägeda koronaarsündrooni (ÄKS) ja anamneesis oleva müokardiinfarkti (MI) korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid on ligikaudu võrdelises seoses annusega 1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor imendub kiiresti, tmax mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti:tmax mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on 0,28 (Cmax) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS populatsiooniga. Põhinedes uuringu PEGASUS populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli tikagreloori Cmax mediaan 391 ng/ml ja AUC

3801 ng*h/ml 60 mg tikagreloori tasakaalukontsentratsiooni juures. 90 mg tikagreloori Cmax oli 627 ng/ml ja AUC oli 6255 ng*h/ml tasakaalukontsentratsiooni juures.

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid.

Tikagreloori suus dispergeeruvatel tablettidel, mis on lahustunud süljes ja neelatud alla ilma veeta või manustatud veega segatult nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete õhukese polümeerikattega tablettidega võrreldav biosaadavus (AUC ja Cmax 80…125% tikagreloori ja aktiivse metaboliidi suhtes). Kui suus dispergeeruv tablett lahustub süljes ja neelatakse alla veega, on tikagreloori AUC sarnane, kuid Cmax ligikaudu 15% madalam kui õhukese polümeerikattega tableti puhul. On ebatõenäoline, et täheldatud väike erinevus Cmax puhul oleks kliiniliselt oluline.

Jaotumine

Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (>99,0%).

Biotransformatsioon

CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Eliminatsioon

Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne

metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2 oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC, korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Tikagreloori kasutamist ei ole hinnatud lastel (vt lõigud 4.2, 5.1).

Soolised erinevused

Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus

Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kel algsed tõusud puudusid. Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandmine soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.4).

Etnilised rühmad

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (Cmax ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidide omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei osuta mitteaktsepteeritavale kõrvaltoimete riskile inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emasrottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arengule rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt inimestel olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Krospovidoon (E1202)

Ksülitool (E967)

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E341)

Naatriumstearüülfumaraat

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al fooliumist perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis 8 või 10 tabletti; karp sisaldab 10x1 tabletti (1 blister), 56x1 tabletti (7 blistrit) ja 60x1 tabletti (6 blistrit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/655/012-014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. detsember 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuli 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Üksikasjaline teave selle toote kohta on olemas Euroopa ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu