Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brintellix (vortioxetine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06AX26

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBrintellix
ATC koodN06AX26
Toimeainevortioxetine
TootjaH. Lundbeck A/S

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 5 mg vortioksetiinile (vortioxetinum).

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 10 mg vortioksetiinile (vortioxetinum).

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 15 mg vortioksetiinile (vortioxetinum).

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vortioksetiinvesinikbromiidi koguses, mis vastab 20 mg vortioksetiinile (vortioxetinum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa mandlikujuline (5 x 8,4 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TL“ ja teisele „5“.

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane mandlikujuline (5 x 8,4 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TL“ ja teisele „10“.

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranž mandlikujuline (5 x 8,4 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TL“ ja teisele „15“.

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punane mandlikujuline (5 x 8,4 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TL“ ja teisele „10“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Brintellix on näidustatud depressiooni raviks täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Brintellix’i alg- ja soovitatav annus alla 65-aastastele täiskasvanutele on 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib vortioksetiini annust suurendada maksimaalselt 20 mg-ni üks kord ööpäevas või vähendada minimaalselt 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Pärast depressiooni sümptomite taandumist on ravivastuse kindlustamiseks soovitatav ravi jätkamine vähemalt 6 kuu vältel.

Ravi lõpetamine

Brintellix’iga ravitud patsiendid võivad ravi lõpetada järsku ning puudub vajadus annuse järk-järgulise vähendamise järele (vt lõik 5.1).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas. Ettevaatlik peab olema suuremate kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest selle kohta on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui Brintellix-ravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.5).

Tsütokroom P450 indutseerijad

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini annuse kohandamist, kui Brintellix-ravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Lapsed

Brintellix’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Brintellix on suukaudseks manustamiseks.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite või selektiivsete MAO-A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine lastel

Brintellix’i ei soovitata kasutada depressiooni raviks alla 18 aasta vanustel patsientidel, sest selles vanuserühmas ei ole vortioksetiini ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõik 4.2). Teiste antidepressantidega ravitud laste ja noorukite kliinilistes uuringutes täheldati platseebot saanutega võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumis suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on varem esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saanud psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbi viidud platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide seas suitsidaalse käitumise suuremat riski võrreldes platseeboga.

Raviga peab kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliinilise seisundi halvenemise, suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtete ja ebatavaliste käitumise muutuste suhtes ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Krambihood

Krambihoogude teke on antidepressantide kasutamisel esinev võimalik oht. Seetõttu tuleb ravi Brintellix’iga ettevaatlikult alustada patsientidel, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esineb ebastabiilne epilepsia (vt lõik 4.5). Krambihoogude tekkimisel või krambihoogude sageduse suurenemisel tuleb ravi lõpetada.

Serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom

Brintellix’i kasutamisel võivad tekkida serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlikud seisundid. Nende tekkerisk suureneb serotonergiliste toimeainete (sh triptaanide), serotoniini metabolismi mõjutavate ravimite (sh MAO inhibiitorite), antipsühhootikumide ja teiste dopamiini antagonistide samaaegsel kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida serotoniinisündroomi või maliigse neuroleptilise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks on vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Sellisel juhul tuleb ravi Brintellix’iga otsekohe lõpetada ning alustada sümptomaatilist ravi.

Mania/hüpomania

Brintellix’i tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania, ning ravi tuleb lõpetada patsientidel, kes lähevad üle maniakaalsesse faasi.

Hemorraagia

Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRIde, SNRIde) kasutamisel on harva kirjeldatud veritsushäireid, nt verevalumeid, purpurit ja muid hemorraagilisi ilminguid, näiteks seedetrakti või günekoloogilist verejooksu. Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes kasutavad antikoagulante ja/või teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid [nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd), atsetüülsalitsüülhape (ASA)] (vt lõik 4.5), samuti patsientidel, kellel esineb teadaolev eelsoodumus verejooksu tekkeks.

Hüponatreemia

Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRId, SNRId) kasutamisel on harva kirjeldatud hüponatreemiat, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni ebapiisavast sekretsioonist. Ettevaatlik peab olema riskigrupi patsientide, näiteks eakate, maksatsirroosiga patsientide või samaaegselt hüponatreemiat põhjustavaid ravimeid kasutavate patsientide puhul.

Sümptomaatilise hüponatreemiaga patsientidel tuleb kaaluda Brintellix-ravi lõpetamist ning rakendada sobivaid meetmeid.

Eakad patsiendid

Depressiooniga eakatel patsientidel Brintellix’i kasutamise kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Seetõttu peab olema ettevaatlik suuremate annuste kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Seetõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vortioksetiini kasutamist uuritud ning nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9 (vt lõik 5.2).

Teiste ravimite võimalikud toimed vortioksetiinile

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Serotoniinisündroomi ohu tõttu on vortioksetiini kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega vastunäidustatud. Ravi vortioksetiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva pärast mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitori ärajätmist. Ravi

vortioksetiiniga tuleb lõpetada vähemalt 14 päeva enne mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga ravi alustamist (vt lõik 4.3).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid)

Vortioksetiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAO-A inhibiitoriga (nt moklobemiid) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAO inhibiitor (linesoliid)

Vortioksetiini kasutamine koos nõrga pöörduva toimega mitteselektiivse MAO inhibiitori, näiteks antibiootikumi linesoliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin, rasagiliin)

Kuigi selektiivsete MAO-B inhibiitorite puhul on oodata väiksemat serotoniinisündroomi tekkeriski kui MAO-A inhibiitorite puhul, peab vortioksetiini kasutamisel koos pöördumatu toimega MAO-B inhibiitoritega (selegiliin või rasagiliin) olema ettevaatlik. Samaaegsel kasutamisel on vajalik hoolikas jälgimine serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid

Manustamine koos serotonergiliste ravimitega (nt tramadool, sumatriptaan ja teised triptaanid) võib põhjustada serotoniinisündroomi (vt lõik 4.4).

Naistepunaürt

Serotonergilise toimega antidepressantide ja naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete, kaasa arvatud serotoniinisündroomi esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Krambiläve alandavad ravimid

Serotonergilise toimega antidepressandid võivad alandada krambiläve. Ettevaatlik peab olema teiste krambiläve alandavate ravimite samaaegsel kasutamisel [nt antidepressandid (tritsüklilised, SSRId, SNRId), neuroleptikumid (fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon, tramadool] (vt lõik 4.4).

Elekterkrampravi (EKR)

Puudub vortioksetiini ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kliiniline kogemus, mistõttu peab olema ettevaatlik.

CYP2D6 inhibiitorid

Kui vortioksetiini annuses 10 mg/ööpäevas manustati koos bupropiooniga (tugev CYP2D6 inhibiitor annuses 150 mg kaks korda ööpäevas) 14 päeva jooksul tervetele isikutele, suurenes vortioksetiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 2,3 korda. Koosmanustamise tulemusena oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem juhul, kui bupropioon lisati vortioksetiinile, mitte vortioksetiini lisamisel bupropioonile. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui vortioksetiinravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid ja CYP2C9 inhibiitorid

Kui vortioksetiini manustati pärast 6 päeva kestnud ravi ketokonasooliga annuses 400 mg/ööpäevas (CYP3A4/5 ja P-glükoproteiini inhibiitor) või pärast 6 päeva kestnud ravi flukonasooliga annuses 200 mg/ööpäevas (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 inhibiitor) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC vastavalt 1,3- ja 1,5-kordset suurenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Koostoimed CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, konivaptaan ja paljud HIV proteaasi inhibiitorid) ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasool ja amiodaroon) samaaegset manustamist CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega (vt lõik 5.2) ei ole eraldi uuritud, kuid arvatakse, et selle tagajärjel on vortioksetiini ekspositsiooni suurenemine nendel patsientidel enam väljendunud võrreldes ülalkirjeldatud mõõduka toimega.

Tervetel isikutel ei täheldatud omeprasooli (CYP2C19 inhibiitor) ühekordse 40 mg annuse inhibeerivat toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Tsütokroom P450 indutseerijad

Kui vortioksetiini ühekordne 20 mg annus manustati pärast 10-päevast ravi rifampitsiiniga annuses 600 mg/ööpäevas (laia spektriga CYP isoensüümide indutseerija) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC 72% vähenemist. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist, kui vortioksetiinravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.2).

Alkohol

Tervetel isikutel ei täheldatud vortioksetiini ühekordse 20 mg või 40 mg annuse manustamisel koos etanooli ühekordse annusega (0,6 g/kg) toimet vortioksetiini või etanooli farmakokineetikale või märkimisväärseid kognitiivse funktsiooni häireid võrreldes platseeboga. Siiski ei ole antidepressantravi ajal alkoholi tarvitamine soovitatav.

Atsetüülsalitsüülhape

Tervetel isikutel ei täheldatud atsetüülsalitsüülhappe korduvate annuste (150 mg/ööpäevas) toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Vortioksetiini võimalikud toimed teistele ravimitele

Antikoagulandid ja antitrombootilised ravimid

Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel koos püsiannuses varfariiniga tervetele isikutele ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist toimet INR-ile, protrombiinile või plasma R-/S-varfariini väärtustele. Samuti ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist inhibeerivat toimet trombotsüütide agregatsioonile või atsetüülsalitsüülhappe või salitsüülhappe farmakokineetikale, kui tervetele isikutele manustati atsetüülsalitsüülhapet annuses 150 mg/ööpäevas pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist. Kuid nagu ka teiste serotonergiliste ravimite puhul, peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos suukaudsete antikoagulantide ja antitrombootiliste ravimitega, sest farmakodünaamilise koostoime tagajärjel võib suureneda verejooksuoht (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 substraadid

In vitro ei ilmnenud vortioksetiini olulist tsütokroom P450 isoensüüme inhibeerivat ega indutseerivat toimet (vt lõik 5.2).

Pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist ei täheldatud tervetel isikutel tsütokroom P450 isoensüüm CYP2C19 (omeprasool, diasepaam), CYP3A4/5 (etinüülöstradiool, midasolaam), CYP2B6 (bupropioon), CYP2C9 (tolbutamiid, S-varfariin), CYP1A2 (kofeiin) või CYP2D6 (dekstrometorfaan) puhul inhibeerivat toimet.

Farmakodünaamilisi koostoimeid ei ole täheldatud. Pärast vortioksetiini manustamist koos diasepaami ühekordse 10 mg annusega ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist mõju kognitiivsele funktsioonile. Pärast vortioksetiini manustamist koos kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadiga (etinüülöstradiool 30 µg/levonorgestreel 150 µg) ei täheldatud platseeboga võrreldes olulisi suguhormoonide taseme muutusi.

Liitium, trüptofaan

Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel tervetele isikutele ei olnud kliiniliselt olulist mõju liitiumi püsiseisundi ekspositsioonile. Kuid serotonergilise toimega antidepressantide manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga on kirjeldatud toime tugevnemist, seetõttu peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos nimetatud ravimitega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vortioksetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui ema kasutab raseduse lõpuosas serotonergilist ravimit, võivad vastsündinul tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambihood, ebastabiilne kehatemperatuur, imemisraskus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, värisemine, ärrituvus, letargia, pidev nutt, somnolentsus ja unehäired. Need võivad viidata nii ärajätunähtudele kui serotonergilistele toimetele. Enamikel juhtudel ilmnesid komplikatsioonid vahetult või varsti (<24 tundi) pärast sünnitust.

Epidemioloogilised andmed näitavad, et SSRIde kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada riski püsiva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks vastsündinul (PPHN). Kuigi uuringutes ei ole hinnatud PPHN-i seost vortioksetiinraviga, ei saa toimemehhanismi (serotoniinikontsentratsiooni suurenemist) arvesse võttes seda võimalikku riski välistada.

Brintellix’i tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on vajalik ravi vortioksetiiniga.

Imetamine

Olemasolevad loomadelt saadud andmed on näidanud vortioksetiini/ vortioksetiini metaboliitide eritumist piima. Arvatakse, et vortioksetiin eritub inimese rinnapiima (vt lõik 5.3).

Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/loobuda ravist Brintellix’iga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ilmnenud vortioksetiini toimet fertiilsusele, sperma kvaliteedile või paaritumisvõimele (vt lõik 5.3).

Sarnasesse antidepressantide ravimrühma (SSRId) kuuluvate ravimite kasutamisel on inimestel kirjeldatud pöörduvat toimet sperma kvaliteedile. Seni ei ole inimestel täheldatud mõju fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Brintellix’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuid patsiendid peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel või ohtlike masinatega töötamisel, eriti vortioksetiiniga ravi alustamise või annuse muutmise järgselt.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli iiveldus. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ning ilmnesid esimese kahe ravinädala jooksul. Reaktsioonid olid tavaliselt mööduvad ning nende tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi lõpetada. Seedetrakti kõrvaltoimeid (näiteks iiveldust) esines sagedamini naistel kui meestel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on allpool loetletud järgmist konventsiooni kasutades: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ORGANSÜSTEEMI KLASS

ESINEMISSAGEDUS

KÕRVALTOIME

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata

Hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ebatavalised unenäod

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

 

Teadmata

Serotoniinisündroom

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Õhetus

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus

 

Sage

Kõhulahtisus,

 

 

kõhukinnisus,

 

 

oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Sügelus, sealhulgas

 

 

generaliseerunud sügelus

 

Aeg-ajalt

Öine higistamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Eakad patsiendid

Vortioksetiini 10 mg annuste manustamisel üks kord ööpäevas oli 65-aastaste ja vanemate patsientide seas suurem uuringute katkestamise sagedus.

Vortioksetiini annuste 20 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli iivelduse ja kõhukinnisuse esinemissagedus suurem 65-aastaste ja vanemate patsientide seas (vastavalt 42% ja 15%) alla 65-aastaste patsientidega võrreldes (vastavalt 27% ja 4%) (vt lõik 4.4).

Seksuaalne düsfunktsioon

Kliinilistes uuringutes hinnati seksuaalset düsfunktsiooni ASEX skaala (Arizona Sexual Experience Scale) alusel. Annuste 5...15 mg puhul puudus erinevus platseeboga võrreldes. Kuid vortioksetiini 20 mg annust seostati ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 5.1).

Klassiefekt

Epidemioloogilised uuringud, mis hõlmasid põhiliselt 50-aastaseid ja vanemaid patsiente, näitavad luumurdude tekkeriski suurenemist sarnastesse antidepressantide ravimrühmadesse (SSRId või tritsüklilised antidepressandid) kuuluvate ravimite kasutamisel. Selle riski mehhanism on teadmata, samuti ei ole teada, kas see risk esineb ka vortioksetiini puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Vortioksetiini üleannustamise kogemus on vähene.

Vortioksetiini annuste 40...75 mg manustamine on põhjustanud järgmiste kõrvaltoimete süvenemist: iiveldus, posturaalne pearinglus, kõhulahtisus, ebamugavustunne kõhus, generaliseerunud sügelus, somnolentsus ja õhetus.

Üleannustamise ravi peab hõlmama kliiniliselt väljendunud sümptomite ravi ja vastavat jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline järelevalve spetsiaalsetes tingimustes.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid; teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX26

Toimemehhanism

Vortioksetiini toimemehhanism arvatakse olevat seotud serotonergiliste retseptorite aktiivsuse otsese moduleerimise ja serotoniini (5-HT) transporteri inhibeerimisega. Mittekliinilised andmed näitavad, et vortioksetiin on 5-HT3, 5-HT7 ja 5-HT1D retseptorite antagonist, 5-HT1B retseptorite partsiaalne (osaline) agonist, 5-HT1A retseptorite agonist ning 5-HT transporteri inhibiitor, põhjustades neurotransmissiooni modulatsiooni mitmetes süsteemides, sh valdavalt serotoniini, kuid tõenäoliselt ka noradrenaliini, dopamiini, histamiini, atsetüülkoliini, GABA ja glutamaadi süsteemides. Arvatakse, et kirjeldatud multimodaalne toime tagab antidepressiivse ja anksiolüütilise toime ning kognitiivse funktsiooni, õppimise ja mälu paranemise, mida täheldati vortioksetiini kasutamisel loomkatsetes. Kuid täheldatud farmakodünaamilises toimes osalevate üksikute sihtmärkide täpne roll on ebaselge ning loomkatsetest saadud andmete otsesel ülekandmisel inimesele peab olema ettevaatlik.

Inimestel on läbi viidud kaks positronemissioontomograafia (PET) uuringut, kasutades 5-HT transporteri ligande (11C-MADAM või 11C-DASB), et määrata kindlaks 5-HT transporteri hõivatus ajus erinevate annusetasemete puhul. Keskmine 5-HT transporteri hõivatus raphe tuumades (raphe nuclei) oli ligikaudu 50% annuse 5 mg/ööpäevas, 65% 10 mg/ööpäevas ja üle 80% 20 mg/ööpäevas puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vortioksetiini efektiivsust ja ohutust on uuritud kliinilises programmis, kus osales üle 6700 patsiendi, kellest rohkem kui 3700 said ravi vortioksetiiniga lühiajaliste (≤12-nädalase kestusega) depressiooni uuringute käigus. Täiskasvanud (sh eakatel) depressiooniga patsientidel on vortioksetiini lühiajalist efektiivsust hinnatud kaheteistkümnes topeltpimedas platseebokontrolliga 6/8-nädalase kestusega fikseeritud annuse uuringus. Vortioksetiini efektiivsust demonstreeriti vähemalt ühes annusegrupis 12 uuringust üheksas, näidates vähemalt 2-punktilist erinevust platseebost MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, Montgomery-Åsbergi depressiooni hindamisskaala) või HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, 24-punktiline Hamiltoni depressiooniskaala) üldskoori alusel. Seda toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning kliinilise üldhinnangu – üldise paranemise (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I) skoori paranemine. Vortioksetiini efektiivsus suurenes annuse suurendamisel.

Üksikutes uuringutes täheldatud toimet toetas täiskasvanute lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes 6./8. nädalal esinenud MADRS üldskoori algväärtusega võrreldes keskmise muutuse metaanalüüs (MMRM). Metaanalüüsi põhjal oli üldine keskmine erinevus platseebost uuringute lõikes statistiliselt oluline: -2,3 punkti (p = 0,007), -3,6 punkti (p <0,001) ja -4,6 punkti (p <0,001) vastavalt 5, 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste puhul; 15 mg/ööpäevas ei eraldunud metaanalüüsi põhjal platseebost, kuid keskmine erinevus platseebost oli -2,6 punkti. Vortioksetiini efektiivsust toetas ravile reageerinute koondanalüüs, kus ravile reageerinute protsent jäi vortioksetiini puhul vahemikku 46...49% võrreldes 34%-ga platseebo puhul (p <0,01; NRI analüüs).

Lisaks oli vortioksetiin annusevahemikus 5...20 mg/ööpäevas efektiivne erinevate depressiooninähtude puhul (hinnatuna kõikide MADRS üksikpunktide skoori paranemise alusel).

Vortioksetiini 10 või 20 mg ööpäevase annuse efektiivsust demonstreeriti lisaks 12-nädalases, topeltpimedas, paindlike annustega võrdlusuuringus depressiooniga patsientidel, kus võrdlusravimina kasutati agomelatiini annuses 25 või 50 mg ööpäevas. Vortioksetiin oli statistiliselt olulisel määral parem agomelatiinist, mida mõõdeti MADRS üldskoori paranemise alusel ja mida toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning CGI-I paranemine

Toime püsimine

Antidepressiivse toime püsimist demonstreeriti ägenemiste vältimise uuringus. Patsiendid, kes olid remissioonis pärast esialgset 12-nädalast avatud raviperioodi vortioksetiiniga, randomiseeriti saama vortioksetiini annuses 5 või 10 mg/ööpäevas või platseebot ning neid jälgiti ägenemiste tekke suhtes vähemalt 24-nädalase (24...64-nädalase) topeltpimeda perioodi jooksul. Vortioksetiin oli efektiivsem (p=0,004) platseebost esmase tulemusnäitaja alusel, milleks oli aeg depressiooni ägenemise tekkimiseni. Riskisuhe oli 2,0, mis tähendab, et ägenemise tekkerisk oli kaks korda suurem platseebo- kui vortioksetiini grupis.

Eakad patsiendid

Depressiooniga eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad, n=452, kellest 156 said vortioksetiini) läbi viidud 8-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud fikseeritud annuse uuringus oli vortioksetiin 5 mg/ööpäevas efektiivsem platseebost, mõõdetuna MADRS ja HAM-D24 üldskoori paranemise alusel. Vortioksetiini puhul täheldatud toime oli 4,7 punkti võrra erinev platseebost MADRS üldskoori alusel 8. nädalal (MMRM analüüs).

Raske depressiooni või depressiooni ja väljendunud ärevusnähtudega patsiendid

Raske depressiooniga patsientidel (ravieelne MADRS üldskoor ≥30) ning väljendunud ärevusnähtudega depressiooniga patsientidel (ravieelne HAM-A üldskoor ≥20) oli vortioksetiin efektiivne ka lühiajalistes uuringutes täiskasvanutel (MADRS üldskoori üldine keskmine erinevus platseebost 6./8. nädalal oli vastavalt 2,8...7,3 punkti ja 3,6...7,3 punkti (MMRM analüüs)). Spetsiaalses eakate uuringus oli vortioksetiin efektiivne ka nendel patsientidel.

Nendel patsientidel demonstreeriti antidepressiivse toime püsimist ka pikaajalises ägenemiste vältimise uuringus.

Vortioksetiini toimed DSST (numbriliste sümbolite asendamise test, Digit Symbol Substitution Test) ja UPSA (California Ülikooli San Diego sooritusvõimel põhinevate oskuste hindamine, University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (objektiivsed mõõdikud) ning PDQ (tajutava defitsiidi küsimustik, Perceived Deficits Questionnaire) ja CPFQ (kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustik, Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) (subjektiivsed mõõdikud) tulemustele

Vortioksetiini (5...20 mg ööpäevas) efektiivsust depressiooniga patsientidel on uuritud kahes täiskasvanute ja ühes eakate lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Vortioksetiinil oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline toime DSST-le vahemikus = 1,75 (p = 0,019) kuni 4,26 (p <0,0001) kahes täiskasvanute uuringus ja = 2,79 (p = 0,023) eakate

uuringus. Kõigi kolme uuringu DSST õigete sümbolite arvu ravieelsega võrreldud keskmise muutuse metaanalüüside (ANCOVA, LOCF) põhjal erines vortioksetiin platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,35. Kohandatuna MADRS üldskoori muutuse järgi, näitas samade uuringute metaanalüüs, et vortioksetiin erines platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,24.

Ühes uuringus hinnati vortioksetiini toimet funktsionaalsele võimekusele UPSA abil. Vortioksetiin erines platseebost statistiliselt olulisel määral tulemustega 8,0 punkti vortioksetiini versus 5,1 punkti platseebo puhul (p=0,0003).

Ühes uuringus oli vortioksetiin parem kui platseebo subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati tajutava defitsiidi küsimustikku (PDQ), kus saavutatud tulemused olid -14,6 vortioksetiini

ja -10,5 platseebo puhul (p=0,002). Vortioksetiin ei erinenud platseebost subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustikku (CPFQ), kus saavutatud tulemused olid -8,1 vortioksetiini ja -6,9 platseebo puhul (p=0,086).

Talutavus ja ohutus

Vortioksetiini ohutus ja talutavus on tõestatud lühi- ja pikaajalistes uuringutes annusevahemiku 5-20 mg/ööpäevas kasutamisel. Teave kõrvaltoimete kohta vt lõik 4.8.

Vortioksetiini kasutamisel ei suurenenud unetuse või somnolentsuse esinemissagedus platseeboga võrreldes.

Lühi- ja pikaajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt võimalike ärajätunähtude teket pärast vortioksetiinravi järsku lõpetamist. Nii lühiajalise (6...12 nädalat) kui pikaajalise (24...64 nädalat) vortioksetiinravi järgselt ei täheldatud ärajätunähtude esinemissageduse või olemuse osas kliiniliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes.

Vortioksetiini lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes oli patsiendi poolt kirjeldatud seksuaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus väike ja sarnane platseeboga. Uuringutes, kus kasutati ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) skaalat, ei olnud ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissagedus ja ASEX üldskoor kliiniliselt olulisel määral erinevad platseebost seksuaalse düsfunktsiooni sümptomite osas vortioksetiini annuste 5...15 mg/ööpäevas kasutamisel. 20 mg/ööpäevas annuse puhul täheldati ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduse erinevus 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]).

Lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes puudus vortioksetiinil platseeboga võrreldes mõju kehakaalule, südame löögisagedusele või vererõhule.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi maksa- või neerufunktsiooni testides.

Vortioksetiini kasutamisel depressiooniga patsientidel ei ole ilmnenud kliiniliselt olulist toimet EKG näitajatele, sh QT-, QTc-, PR- ja QRS-intervallile. Põhjalikus QTc uuringus, kus terved isikud said kuni 40 mg ööpäevas, ei täheldatud QTc-intervalli pikenemise ilminguid.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi alla 7-aastaste laste kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemused 7...18-aastaste laste ja noorukite kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub vortioksetiin aeglaselt, kuid hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7-11 tunni jooksul. Pärast annuste 5, 10 või 20 mg/ööpäevas korduvat manustamist täheldati keskmisi Cmax väärtusi vahemikus 9-33 ng/ml. Absoluutne biosaadavus on 75%. Ei täheldatud toidu mõju farmakokineetikale (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala (Vss) on 2600 l, mis näitab laialdast ekstravaskulaarset jaotumist. Vortioksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (98-99%) ning seondumine tundub mitte sõltuvat vortioksetiini plasmakontsentratsioonidest.

Biotransformatsioon

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9, ja järgneva glükuroonhappega konjugatsiooni teel.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole täheldatud vortioksetiini inhibeerivat või indutseerivat toimet CYP isoensüümide CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5 suhtes (vt lõik 4.5). Vortioksetiin on nõrk P-gp substraat ja inhibiitor.

Vortioksetiini põhimetaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ja suukaudne kliirens on vastavalt 66 tundi ja 33 l/h. Ligikaudu 2/3 vortioksetiini inaktiivsetest metaboliitidest eritub uriiniga ja ligikaudu 1/3 roojaga. Roojaga eritub vaid ebaoluline kogus vortioksetiinist. Püsiseisundi plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2 nädalaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Uuritud annusevahemiku (2,5...60 mg/ööpäevas) puhul on farmakokineetika lineaarne ja ajast sõltumatu.

Kooskõlas poolväärtusajaga on kuhjumise indeks 5...6 korduvate 5...20 mg/ööpäevas annuste järgse AUC0-24h põhjal.

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakatel tervetel isikutel (vanuses ≥65 aastat; n=20) suurenes vortioksetiini ekspositsioon (Cmax ja AUC) pärast korduvate 10 mg/ööpäevas annuste manustamist kuni 27% noorte (45-aastaste ja nooremate) tervete kontrollisikutega võrreldes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Siiski peab olema ettevaatlik ravimi määramisel eakatele patsientidele, kui annused ületavad 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4)

Neerukahjustus

Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist põhjustas Cockcroft-Gaulti valemi järgi hinnatud neerukahjustus (kerge, mõõdukas või raske; n=8 grupi kohta) ravimi ekspositsiooni mõõdukat suurenemist (kuni 30%) tervete sarnaste kontrollisikutega võrreldes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kadus pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist vaid väike osa vortioksetiinist dialüüsi käigus (AUC ja Cmax olid vastavalt 13% ja 27% madalamad; n=8). Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist ei täheldatud kerge või mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh aste A või B; n=8 grupi kohta) mõju vortioksetiini farmakokineetikale (AUC muutus alla 10%). Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2). Vortioksetiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt

lõik 4.4).

CYP2D6 geeni tüübid

CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel oli vortioksetiini plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda kõrgem kui kiiretel metaboliseerijatel. Tugevate CYP3A4/2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 4.5).

CYP2D6 ülikiiretel metaboliseerijatel jäi vortioksetiini 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud plasmakontsentratsioon kiirete metaboliserijate 5 mg/ööpäevas ja 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud väärtuste vahepeale.

Nagu kõikide patsientidel puhul, võib individuaalsest ravivastusest lähtuvalt kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse uuringutes põhjustas vortioksetiini manustamine hiirtele, rottidele ja koertele peamiselt kesknärvisüsteemiga seotud kliinilisi nähtusid. Nendeks olid suurenenud süljevoolus (rott ja koer), pupillide laienemine (koer) ja kaks krambiepisoodi koertel üldise toksilisuse uuringuprogrammis. Tehti kindlaks krampe mittepõhjustav tase vastava ohutuspiiriga 5, arvestades maksimaalset soovitatavat raviannust 20 mg/ööpäevas. Sihtorgani toksilisus piirdus neerudega (rotid) ja maksaga (hiired ja rotid). Rottidel täheldatud muutused neerudes (glomerulonefriit, neerutorukeste obstruktsioon, kristalliline materjal neerutorukestes) ning hiirtel ja rottidel täheldatud muutused maksas (maksarakkude hüpertroofia, hepatotsüütide nekroos, sapijuhade hüperplaasia, kristalliline materjal sapijuhades) ilmnesid ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületavad enam kui 10-kordselt (hiired) ja 2-kordselt (rotid) inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi Need leiud olid põhiliselt tingitud närilistele spetsiifilisest neerutorukeste või sapijuhade obstruktsioonist vortioksetiiniga seotud kristallilise materjaliga ning risk inimestele loeti madalaks.

Standardsetes in vitro ja in vivo testides ei olnud vortioksetiin genotoksiline.

Hiirte või rottidega läbi viidud tavapäraste 2-aastaste kartsinogeensusuuringute tulemuste alusel ei kaasne vortioksetiini kasutamisega kartsinogeensuse riski inimestele.

Vortioksetiinil puudus toime rottide viljakusele, paaritumisvõimele, reproduktiivorganitele või spermatosoidide morfoloogiale ja liikuvusele. Rottidel ja küülikutel ei olnud vortioksetiin teratogeenne, kuid rottidel täheldati reproduktsioonitoksilisust (toime loote kaalule ja hilinenud luustumine) ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületasid enam kui 10-kordselt inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi. Sarnaseid toimeid täheldati küülikutel subterapeutiliste ekspositsiooni väärtuste juures.

Rottide pre- ja postnataalses uuringus oli vortioksetiin seotud poegade suurenenud suremuse, vähenenud kaaluiibe ja aeglasema arenguga annuste puhul, mis ei põhjustanud emasloomal mürgistust ning vastavad ekspositsiooni väärtused olid sarnased pärast 20 mg/ööpäevas vortioksetiini manustamist inimestel saavutatavate väärtustega (vt lõik 4.6).

Vortioksetiiniga seotud materjal eritus lakteerivate rottide piima (vt lõik 4.6).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel olid kõik vortioksetiinraviga seotud leiud kooskõlas täiskasvanud loomadel täheldatuga.

Toimeainet vortioksetiinvesinikbromiid on klassifitseeritud kui PBT (püsiv, bioakumuleeruv ja toksiline aine; ohtlik kaladele). Siiski, patsientidele soovitatud koguste puhul on vortioksetiiniga seotud risk vee- ja maismaaorganismidele ebaoluline (juhised hävitamiseks vt lõik 6.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Blister: läbipaistev; PVC/PVdC/alumiinium blister.

Pakendi suurused: 14. 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Perforeeritud üheannuselised blistrid: PVC/PVdC/alumiinium. Pakendi suurused: 56 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Multipakend sisaldab 126 (9x14) ja 490 (5 x (98x1)) õhukese polümeerikattega tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk.

Pakendi suurused: 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blister: läbipaistev; PVC/PVdC/alumiinium blister.

Pakendi suurused: 7, 14. 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Perforeeritud üheannuselised blistrid: PVC/PVdC/alumiinium. Pakendi suurused: 56 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Multipakend sisaldab 126 (9x14) ja 490 (5 x (98x1)) õhukese polümeerikattega tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk.

Pakendi suurused: 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blister: läbipaistev; PVC/PVdC/alumiinium blister.

Pakendi suurused: 14. 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Perforeeritud üheannuselised blistrid: PVC/PVdC/alumiinium. Pakendi suurused: 56 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Multipakend sisaldab 490 (5 x (98x1)) õhukese polümeerikattega tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk.

Pakendi suurused: 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blister: läbipaistev; PVC/PVdC/alumiinium blister.

Pakendi suurused: 14. 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Perforeeritud üheannuselised blistrid: PVC/PVdC/alumiinium. Pakendi suurused: 56 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Multipakend sisaldab 126 (9x14) ja 490 (5 x (98x1)) õhukese polümeerikattega tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk.

Pakendi suurused: 100 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Brintellix 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/891/001–007

EU/1/13/891/037–038

Brintellix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/891/008–017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/891/018–026

Brintellix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/891/027–035

EU/1/13/891/040

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. detsember 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brintellix 20 mg/ml suukaudsed tilgad, lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab vortioksetiin-(D,L)-laktaati koguses, mis vastab 20 mg vortioksetiinile (vortioxetinum).

Üks tilk sisaldab 1 mg vortioksetiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained: üks tilk sisaldab 4,25 mg etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudsed tilgad, lahus.

Selge, peaaegu värvitu või kollakas lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Brintellix on näidustatud depressiooni raviks täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Brintellix’i alg- ja soovitatav annus alla 65-aastastele täiskasvanutele on 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib vortioksetiini annust suurendada maksimaalselt 20 mg-ni üks kord ööpäevas või vähendada minimaalselt 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

5 mg vastab 5 tilgale.

10 mg vastab 10 tilgale.

15 mg vastab 15 tilgale.

20 mg vastab 20 tilgale.

Pärast depressiooni sümptomite taandumist on ravivastuse kindlustamiseks soovitatav ravi jätkamine vähemalt 6 kuu vältel.

Ravi lõpetamine

Brintellix’iga ravitud patsiendid võivad ravimi võtmise lõpetada järsku ning puudub vajadus annuse järk-järgulise vähendamise järele (vt lõik 5.1).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas. Ettevaatlik peab olema suuremate kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest selle kohta on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui Brintellix-ravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.5).

Tsütokroom P450 indutseerijad

Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini annuse kohandamist, kui Brintellix-ravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Lapsed

Brintellix’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Brintellix on suukaudseks manustamiseks.

Suukaudseid tilku võib võtta koos toiduga või ilma.

Tilku võib segada vee, mahla või muude mittealkohoolsete jookidega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite või selektiivsete MAO-A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine lastel

Brintellix’i ei soovitata kasutada depressiooni raviks alla 18 aasta vanustel patsientidel, sest selles vanuserühmas ei ole vortioksetiini ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõik 4.2). Teiste antidepressantidega ravitud laste ja noorukite kliinilistes uuringutes täheldati platseebot saanutega võrreldes sagedamini suitsidaalset käitumist (suitsiidikatse ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (valdavalt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsidaalsete ilmingute) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumis suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on varem esinenud suitsidaalseid ilminguid või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saanud psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbi viidud platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide seas suitsidaalse käitumise suuremat riski võrreldes platseeboga.

Raviga peab kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida kliinilise seisundi halvenemise, suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtete ja ebatavaliste käitumise muutuste suhtes ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Krambihood

Krambihoogude teke on antidepressantide kasutamisel esinev võimalik oht. Seetõttu tuleb ravi Brintellix’iga ettevaatlikult alustada patsientidel, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esineb ebastabiilne epilepsia (vt lõik 4.5). Krambihoogude tekkimisel või krambihoogude sageduse suurenemisel tuleb ravi lõpetada.

Serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom

Brintellix’i kasutamisel võivad tekkida serotoniinisündroom või maliigne neuroleptiline sündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlikud seisundid. Nende tekkerisk suureneb serotonergiliste toimeainete (sh triptaanide), serotoniini metabolismi mõjutavate ravimite (sh MAO inhibiitorite), antipsühhootikumide ja teiste dopamiini antagonistide samaaegsel kasutamisel. Patsiente tuleb jälgida serotoniinisündroomi või maliigse neuroleptilise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks on vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Sellisel juhul tuleb ravi Brintellix’iga otsekohe lõpetada ning alustada sümptomaatilist ravi.

Mania/hüpomania

Brintellix’i tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania, ning ravi tuleb lõpetada patsientidel, kes lähevad üle maniakaalsesse faasi.

Hemorraagia

Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRIde, SNRIde) kasutamisel on harva kirjeldatud veritsushäireid, nt verevalumeid, purpurit ja muid hemorraagilisi ilminguid, näiteks seedetrakti või günekoloogilist verejooksu. Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes kasutavad antikoagulante ja/või teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid [nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd), atsetüülsalitsüülhape (ASA)] (vt lõik 4.5), samuti patsientidel, kellel esineb teadaolev eelsoodumus verejooksu tekkeks.

Hüponatreemia

Serotonergilise toimega antidepressantide (SSRId, SNRId) kasutamisel on harva kirjeldatud hüponatreemiat, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni ebapiisavast sekretsioonist. Ettevaatlik peab olema riskigrupi patsientide, näiteks eakate, maksatsirroosiga patsientide või samaaegselt hüponatreemiat põhjustavaid ravimeid kasutavate patsientide puhul.

Sümptomaatilise hüponatreemiaga patsientidel tuleb kaaluda Brintellix-ravi lõpetamist ning rakendada sobivaid meetmeid.

Eakad patsiendid

Depressiooniga eakatel patsientidel Brintellix’i kasutamise kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Seetõttu peab olema ettevaatlik suuremate annuste kui 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas kasutamisel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Seetõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vortioksetiini kasutamist uuritud ning nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Etanool

See ravimpreparaat sisaldab väikestes kogustes etanooli, alla 100 mg annuse kohta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9 (vt lõik 5.2).

Teiste ravimite võimalikud toimed vortioksetiinile

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Serotoniinisündroomi ohu tõttu on vortioksetiini kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega vastunäidustatud. Ravi vortioksetiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva pärast mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitori ärajätmist. Ravi

vortioksetiiniga tuleb lõpetada vähemalt 14 päeva enne mitteselektiivse pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga ravi alustamist (vt lõik 4.3).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid)

Vortioksetiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAO-A inhibiitoriga (nt moklobemiid) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAO inhibiitor (linesoliid)

Vortioksetiini kasutamine koos nõrga pöörduva toimega mitteselektiivse MAO inhibiitori, näiteks antibiootikumi linesoliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb lisatud ravimpreparaati kasutada minimaalses annuses ja hoolikalt jälgides serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin, rasagiliin)

Kuigi selektiivsete MAO-B inhibiitorite puhul on oodata väiksemat serotoniinisündroomi tekkeriski kui MAO-A inhibiitorite puhul, peab vortioksetiini kasutamisel koos pöördumatu toimega MAO-B inhibiitoritega (selegiliin või rasagiliin) olema ettevaatlik. Samaaegsel kasutamisel on vajalik hoolikas jälgimine serotoniinisündroomi suhtes (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid

Manustamine koos serotonergiliste ravimitega (nt tramadool, sumatriptaan ja teised triptaanid) võib põhjustada serotoniinisündroomi (vt lõik 4.4).

Naistepunaürt

Serotonergilise toimega antidepressantide ja naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimtaimepreparaatide kooskasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete, kaasa arvatud serotoniinisündroomi esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Krambiläve alandavad ravimid

Serotonergilise toimega antidepressandid võivad alandada krambiläve. Ettevaatlik peab olema teiste krambiläve alandavate ravimite samaaegsel kasutamisel [nt antidepressandid (tritsüklilised, SSRId, SNRId), neuroleptikumid (fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon, tramadool] (vt lõik 4.4).

Elekterkrampravi (EKR)

Puudub vortioksetiini ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kliiniline kogemus, mistõttu peab olema ettevaatlik.

CYP2D6 inhibiitorid

Kui vortioksetiini annuses 10 mg/ööpäevas manustati koos bupropiooniga (tugev CYP2D6 inhibiitor annuses 150 mg kaks korda ööpäevas) 14 päeva jooksul tervetele isikutele, suurenes vortioksetiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 2,3 korda. Koosmanustamise tulemusena oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem juhul, kui bupropioon lisati vortioksetiinile, mitte vortioksetiini lisamisel bupropioonile. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda vortioksetiini väiksema annuse kasutamist, kui vortioksetiinravile lisatakse tugev CYP2D6 inhibiitor (nt bupropioon, kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid ja CYP2C9 inhibiitorid

Kui vortioksetiini manustati pärast 6 päeva kestnud ravi ketokonasooliga annuses 400 mg/ööpäevas (CYP3A4/5 ja P-glükoproteiini inhibiitor) või pärast 6 päeva kestnud ravi flukonasooliga annuses 200 mg/ööpäevas (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 inhibiitor) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC vastavalt 1,3- ja 1,5-kordset suurenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Koostoimed CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, konivaptaan ja paljud HIV proteaasi inhibiitorid) ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasool ja amiodaroon) samaaegset manustamist CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega (vt lõik 5.2) ei ole eraldi uuritud, kuid arvatakse, et selle tagajärjel on vortioksetiini ekspositsiooni suurenemine nendel patsientidel enam väljendunud võrreldes ülalkirjeldatud mõõduka toimega.

Tervetel isikutel ei täheldatud omeprasooli (CYP2C19 inhibiitor) ühekordse 40 mg annuse inhibeerivat toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Tsütokroom P450 indutseerijad

Kui vortioksetiini ühekordne 20 mg annus manustati pärast 10-päevast ravi rifampitsiiniga annuses 600 mg/ööpäevas (laia spektriga CYP isoensüümide indutseerija) tervetele isikutele, täheldati vortioksetiini AUC 72% vähenemist. Sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest võib kaaluda annuse kohandamist, kui vortioksetiinravile lisatakse laia spektriga tsütokroom P450 indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) (vt lõik 4.2).

Alkohol

Tervetel isikutel ei täheldatud vortioksetiini ühekordse 20 mg või 40 mg annuse manustamisel koos etanooli ühekordse annusega (0,6 g/kg) toimet vortioksetiini või etanooli farmakokineetikale või märkimisväärseid kognitiivse funktsiooni häireid võrreldes platseeboga. Siiski ei ole antidepressantravi ajal alkoholi tarvitamine soovitatav.

Atsetüülsalitsüülhape

Tervetel isikutel ei täheldatud atsetüülsalitsüülhappe korduvate annuste (150 mg/ööpäevas) toimet vortioksetiini korduvate annuste farmakokineetikale.

Vortioksetiini võimalikud toimed teistele ravimitele

Antikoagulandid ja antitrombootilised ravimid

Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel koos püsiannuses varfariiniga tervetele isikutele ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist toimet INR-ile, protrombiinile või plasma R-/S-varfariini väärtustele. Samuti ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist inhibeerivat toimet trombotsüütide agregatsioonile või atsetüülsalitsüülhappe või salitsüülhappe farmakokineetikale, kui tervetele isikutele manustati atsetüülsalitsüülhapet annuses 150 mg/ööpäevas pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist. Kuid nagu ka teiste serotonergiliste ravimite puhul, peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos suukaudsete antikoagulantide ja antitrombootiliste ravimitega, sest farmakodünaamilise koostoime tagajärjel võib suureneda verejooksuoht (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 substraadid

In vitro ei ilmnenud vortioksetiini olulist tsütokroom P450 isoensüüme inhibeerivat ega indutseerivat toimet (vt lõik 5.2).

Pärast vortioksetiini korduvate annuste manustamist ei täheldatud tervetel isikutel tsütokroom P450 isoensüüm CYP2C19 (omeprasool, diasepaam), CYP3A4/5 (etinüülöstradiool, midasolaam), CYP2B6 (bupropioon), CYP2C9 (tolbutamiid, S-varfariin), CYP1A2 (kofeiin) või CYP2D6 (dekstrometorfaan) puhul inhibeerivat toimet.

Farmakodünaamilisi koostoimeid ei ole täheldatud. Pärast vortioksetiini manustamist koos diasepaami ühekordse 10 mg annusega ei täheldatud platseeboga võrreldes olulist mõju kognitiivsele funktsioonile. Pärast vortioksetiini manustamist koos kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadiga (etinüülöstradiool 30 µg/levonorgestreel 150 µg) ei täheldatud platseeboga võrreldes olulisi suguhormoonide taseme muutusi.

Liitium, trüptofaan

Vortioksetiini korduvate annuste manustamisel tervetele isikutele ei olnud kliiniliselt olulist mõju liitiumi püsiseisundi ekspositsioonile. Kuid serotonergilise toimega antidepressantide manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga on kirjeldatud toime tugevnemist, seetõttu peab olema ettevaatlik vortioksetiini manustamisel koos nimetatud ravimitega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vortioksetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kui ema kasutab raseduse lõpuosas serotonergilist ravimit, võivad vastsündinul tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambihood, ebastabiilne kehatemperatuur, imemisraskus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, värisemine, ärrituvus, letargia, pidev nutt, somnolentsus ja unehäired. Need võivad viidata nii ärajätunähtudele kui serotonergilistele toimetele. Enamikel juhtudel ilmnesid komplikatsioonid vahetult või varsti (<24 tundi) pärast sünnitust.

Epidemioloogilised andmed näitavad, et SSRIde kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada riski püsiva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks vastsündinul (PPHN). Kuigi uuringutes ei ole hinnatud PPHN-i seost vortioksetiinraviga, ei saa toimemehhanismi (serotoniinikontsentratsiooni suurenemist) arvesse võttes seda võimalikku riski välistada.

Brintellix’i tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on vajalik ravi vortioksetiiniga.

Imetamine

Olemasolevad loomadelt saadud andmed on näidanud vortioksetiini/ vortioksetiini metaboliitide eritumist piima. Arvatakse, et vortioksetiin eritub inimese rinnapiima (vt lõik 5.3).

Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/loobuda ravist Brintellix’iga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ilmnenud vortioksetiini toimet fertiilsusele, sperma kvaliteedile või paaritumisvõimele (vt lõik 5.3).

Sarnasesse antidepressantide ravimrühma (SSRId) kuuluvate ravimite kasutamisel on inimestel kirjeldatud pöörduvat toimet sperma kvaliteedile. Seni ei ole inimestel täheldatud mõju fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Brintellix’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuid patsiendid peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel või ohtlike masinatega töötamisel, eriti vortioksetiiniga ravi alustamise või annuse muutmise järgselt.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli iiveldus. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged või mõõdukad ning ilmnesid esimese kahe ravinädala jooksul. Reaktsioonid olid tavaliselt mööduvad ning nende tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi lõpetada. Seedetrakti kõrvaltoimeid (näiteks iiveldust) esines sagedamini naistel kui meestel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on allpool loetletud järgmist konventsiooni kasutades: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ORGANSÜSTEEMI KLASS

ESINEMISSAGEDUS

KÕRVALTOIME

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata

Hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ebatavalised unenäod

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

 

Teadmata

Serotoniinisündroom

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Õhetus

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus

 

Sage

Kõhulahtisus,

 

 

kõhukinnisus,

 

 

oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Sügelus, sealhulgas

 

 

generaliseerunud sügelus

 

Aeg-ajalt

Öine higistamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Eakad patsiendid

Vortioksetiini 10 mg annuste manustamisel üks kord ööpäevas oli 65-aastaste ja vanemate patsientide seas suurem uuringute katkestamise sagedus.

Vortioksetiini annuste 20 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli iivelduse ja kõhukinnisuse esinemissagedus suurem 65-aastaste ja vanemate patsientide seas (vastavalt 42% ja 15%) alla 65-aastaste patsientidega võrreldes (vastavalt 27% ja 4%) (vt lõik 4.4).

Seksuaalne düsfunktsioon

Kliinilistes uuringutes hinnati seksuaalset düsfunktsiooni ASEX skaala (Arizona Sexual Experience Scale) alusel. Annuste 5...15 mg puhul puudus erinevus platseeboga võrreldes. Kuid vortioksetiini 20 mg annust seostati ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 5.1).

Klassiefekt

Epidemioloogilised uuringud, mis hõlmasid põhiliselt 50-aastaseid ja vanemaid patsiente, näitavad luumurdude tekkeriski suurenemist sarnastesse antidepressantide ravimrühmadesse (SSRId või tritsüklilised antidepressandid) kuuluvate ravimite kasutamisel. Selle riski mehhanism on teadmata, samuti ei ole teada, kas see risk esineb ka vortioksetiini puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Vortioksetiini üleannustamise kogemus on vähene.

Vortioksetiini annuste 40...75 mg manustamine on põhjustanud järgmiste kõrvaltoimete süvenemist: iiveldus, posturaalne pearinglus, kõhulahtisus, ebamugavustunne kõhus, generaliseerunud sügelus, somnolentsus ja õhetus.

Üleannustamise ravi peab hõlmama kliiniliselt väljendunud sümptomite ravi ja vastavat jälgimist. Soovitatav on meditsiiniline järelevalve spetsiaalsetes tingimustes.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid; teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX26

Toimemehhanism

Vortioksetiini toimemehhanism arvatakse olevat seotud serotonergiliste retseptorite aktiivsuse otsese moduleerimise ja serotoniini (5-HT) transporteri inhibeerimisega. Mittekliinilised andmed näitavad, et vortioksetiin on 5-HT3, 5-HT7 ja 5-HT1D retseptorite antagonist, 5-HT1B retseptorite partsiaalne (osaline) agonist, 5-HT1A retseptorite agonist ning 5-HT transporteri inhibiitor, põhjustades neurotransmissiooni modulatsiooni mitmetes süsteemides, sh valdavalt serotoniini, kuid tõenäoliselt ka noradrenaliini, dopamiini, histamiini, atsetüülkoliini, GABA ja glutamaadi süsteemides. Arvatakse, et kirjeldatud multimodaalne toime tagab antidepressiivse ja anksiolüütilise toime ning kognitiivse funktsiooni, õppimise ja mälu paranemise, mida täheldati vortioksetiini kasutamisel loomkatsetes. Kuid täheldatud farmakodünaamilises toimes osalevate üksikute sihtmärkide täpne roll on ebaselge ning loomkatsetest saadud andmete otsesel ülekandmisel inimesele peab olema ettevaatlik.

Inimestel on läbi viidud kaks positronemissioontomograafia (PET) uuringut, kasutades 5-HT transporteri ligande (11C-MADAM või 11C-DASB), et määrata kindlaks 5-HT transporteri hõivatus ajus erinevate annusetasemete puhul. Keskmine 5-HT transporteri hõivatus raphe tuumades (raphe nuclei) oli ligikaudu 50% annuse 5 mg/ööpäevas, 65% 10 mg/ööpäevas ja üle 80% 20 mg/ööpäevas puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vortioksetiini efektiivsust ja ohutust on uuritud kliinilises programmis, kus osales üle 6700 patsiendi, kellest rohkem kui 3700 said ravi vortioksetiiniga lühiajaliste (≤12-nädalase kestusega) depressiooni uuringute käigus. Täiskasvanud (sh eakatel) depressiooniga patsientidel on vortioksetiini lühiajalist efektiivsust hinnatud kaheteistkümnes topeltpimedas platseebokontrolliga 6/8-nädalase kestusega fikseeritud annuse uuringus. Vortioksetiini efektiivsust demonstreeriti vähemalt ühes annusegrupis 12 uuringust üheksas, näidates vähemalt 2-punktilist erinevust platseebost MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, Montgomery-Åsbergi depressiooni hindamisskaala) või HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, 24-punktiline Hamiltoni depressiooniskaala) üldskoori alusel. Seda toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning kliinilise üldhinnangu – üldise paranemise (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I) skoori paranemine. Vortioksetiini efektiivsus suurenes annuse suurendamisel.

Üksikutes uuringutes täheldatud toimet toetas täiskasvanute lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes 6./8. nädalal esinenud MADRS üldskoori algväärtusega võrreldes keskmise muutuse metaanalüüs (MMRM). Metaanalüüsi põhjal oli üldine keskmine erinevus platseebost uuringute lõikes statistiliselt oluline: -2,3 punkti (p = 0,007), -3,6 punkti (p <0,001) ja -4,6 punkti (p <0,001) vastavalt 5, 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste puhul; 15 mg/ööpäevas ei eraldunud metaanalüüsi põhjal platseebost, kuid keskmine erinevus platseebost oli -2,6 punkti. Vortioksetiini efektiivsust toetas ravile reageerinute koondanalüüs, kus ravile reageerinute protsent jäi vortioksetiini puhul vahemikku 46...49% võrreldes 34%-ga platseebo puhul (p <0,01; NRI analüüs).

Lisaks oli vortioksetiin annusevahemikus 5...20 mg/ööpäevas efektiivne erinevate depressiooninähtude puhul (hinnatuna kõikide MADRS üksikpunktide skoori paranemise alusel).

Vortioksetiini 10 või 20 mg ööpäevase annuse efektiivsust demonstreeriti lisaks 12-nädalases, topeltpimedas, paindlike annustega võrdlusuuringus depressiooniga patsientidel, kus võrdlusravimina kasutati agomelatiini annuses 25 või 50 mg ööpäevas. Vortioksetiin oli statistiliselt olulisel määral parem agomelatiinist, mida mõõdeti MADRS üldskoori paranemise alusel ja mida toetasid kliiniliselt olulised andmed: ravile reageerinute ja remissiooni saavutanute protsent ning CGI-I paranemine

Toime püsimine

Antidepressiivse toime püsimist demonstreeriti ägenemiste vältimise uuringus. Patsiendid, kes olid remissioonis pärast esialgset 12-nädalast avatud raviperioodi vortioksetiiniga, randomiseeriti saama vortioksetiini annuses 5 või 10 mg/ööpäevas või platseebot ning neid jälgiti ägenemiste tekke suhtes vähemalt 24-nädalase (24...64-nädalase) topeltpimeda perioodi jooksul. Vortioksetiin oli efektiivsem (p=0,004) platseebost esmase tulemusnäitaja alusel, milleks oli aeg depressiooni ägenemise tekkimiseni. Riskisuhe oli 2,0, mis tähendab, et ägenemiste tekkerisk oli kaks korda suurem platseebo- kui vortioksetiini grupis.

Eakad patsiendid

Depressiooniga eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad, n=452, kellest 156 said vortioksetiini) läbi viidud 8-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud fikseeritud annuse uuringus oli vortioksetiin 5 mg/ööpäevas efektiivsem platseebost, mõõdetuna MADRS ja HAM-D24 üldskoori paranemise alusel. Vortioksetiini puhul täheldatud toime oli 4,7 punkti võrra erinev platseebost MADRS üldskoori alusel 8. nädalal (MMRM analüüs).

Raske depressiooni või depressiooni ja väljendunud ärevusnähtudega patsiendid

Raske depressiooniga patsientidel (ravieelne MADRS üldskoor ≥30) ning väljendunud ärevusnähtudega depressiooniga patsientidel (ravieelne HAM-A üldskoor ≥20) oli vortioksetiin efektiivne ka lühiajalistes uuringutes täiskasvanutel (MADRS üldskoori üldine keskmine erinevus platseebost 6./8. nädalal oli vastavalt 2,8...7,3 punkti ja 3,6...7,3 punkti (MMRM analüüs)). Spetsiaalses eakate uuringus oli vortioksetiin efektiivne ka nendel patsientidel.

Nendel patsientidel demonstreeriti antidepressiivse toime püsimist ka pikaajalises ägenemiste vältimise uuringus.

Vortioksetiini toimed DSST (numbriliste sümbolite asendamise test, Digit Symbol Substitution Test) ja UPSA (California Ülikooli San Diego sooritusvõimel põhinevate oskuste hindamine, University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (objektiivsed mõõdikud) ning PDQ (tajutava defitsiidi küsimustik, Perceived Deficits Questionnaire) ja CPFQ (kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustik, Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) (subjektiivsed mõõdikud) tulemustele

Vortioksetiini (5...20 mg ööpäevas) efektiivsust depressiooniga patsientidel on uuritud kahes täiskasvanute ja ühes eakate lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Vortioksetiinil oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline toime DSST-le vahemikus = 1,75 (p = 0,019) kuni 4,26 (p <0,0001) kahes täiskasvanute uuringus ja = 2,79 (p = 0,023) eakate

uuringus. Kõigi kolme uuringu DSST õigete sümbolite arvu ravieelsega võrreldud keskmise muutuse metaanalüüside (ANCOVA, LOCF) põhjal erines vortioksetiin platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,35. Kohandatuna MADRS üldskoori muutuse järgi, näitas samade uuringute metaanalüüs, et vortioksetiin erines platseebost (p<0,05) standardiseeritud toime suurusega 0,24.

Ühes uuringus hinnati vortioksetiini toimet funktsionaalsele võimekusele UPSA abil. Vortioksetiin erines platseebost statistiliselt olulisel määral tulemustega 8,0 punkti vortioksetiini versus 5,1 punkti platseebo puhul (p=0,0003).

Ühes uuringus oli vortioksetiin parem kui platseebo subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati tajutava defitsiidi küsimustikku (PDQ), kus saavutatud tulemused olid -14,6 vortioksetiini

ja -10,5 platseebo puhul (p=0,002). Vortioksetiin ei erinenud platseebost subjektiivsete näitajate põhjal, mille hindamiseks kasutati kognitiivse ja füüsilise funktsiooni küsimustikku (CPFQ), kus saavutatud tulemused olid -8,1 vortioksetiini ja -6,9 platseebo puhul (p=0,086).

Talutavus ja ohutus

Vortioksetiini ohutus ja talutavus on tõestatud lühi- ja pikaajalistes uuringutes annusevahemiku 5-20 mg/ööpäevas kasutamisel. Teave kõrvaltoimete kohta vt lõik 4.8.

Vortioksetiini kasutamisel ei suurenenud unetuse või somnolentsuse esinemissagedus platseeboga võrreldes.

Lühi- ja pikaajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes hinnati süstemaatiliselt võimalike ärajätunähtude teket pärast vortioksetiinravi järsku lõpetamist. Nii lühiajalise (6-12 nädalat) kui pikaajalise (24...64 nädalat) vortioksetiinravi järgselt ei täheldatud ärajätunähtude esinemissageduse või olemuse osas kliiniliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes.

Vortioksetiini lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes oli patsiendi poolt kirjeldatud seksuaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus väike ja sarnane platseeboga. Uuringutes, kus kasutati ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) skaalat, ei olnud ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissagedus ja ASEX üldskoor kliiniliselt olulisel määral erinevad platseebost seksuaalse düsfunktsiooni sümptomite osas vortioksetiini annuste 5...15 mg/ööpäevas kasutamisel. 20 mg/ööpäevas annuse puhul täheldati ravist tingitud seksuaalse düsfunktsiooni esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduse erinevus 14,2%, 95% CI [1,4, 27,0]).

Lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes puudus vortioksetiinil platseeboga võrreldes mõju kehakaalule, südame löögisagedusele või vererõhule.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi maksa- või neerufunktsiooni testides.

Vortioksetiini kasutamisel depressiooniga patsientidel ei ole ilmnenud kliiniliselt olulist toimet EKG näitajatele, sh QT-, QTc-, PR- ja QRS-intervallile. Põhjalikus QTc uuringus, kus terved isikud said kuni 40 mg ööpäevas, ei täheldatud QTc-intervalli pikenemise ilminguid.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi alla 7-aastaste laste kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vortioksetiiniga läbi viidud uuringute tulemused 7...18-aastaste laste ja noorukite kohta depressiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub vortioksetiin aeglaselt, kuid hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7...11 tunni jooksul. Pärast annuste 5, 10 või 20 mg/ööpäevas korduvat manustamist täheldati keskmisi Cmax väärtusi vahemikus 9...33 ng/ml. Absoluutne biosaadavus on 75%. Ei täheldatud toidu mõju farmakokineetikale (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala (Vss) on 2600 l, mis näitab laialdast ekstravaskulaarset jaotumist. Vortioksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (98...99%) ning seondumine tundub mitte sõltuvat vortioksetiini plasmakontsentratsioonidest.

Biotransformatsioon

Vortioksetiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt oksüdatsiooni teel, mida katalüüsivad CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4/5 ja CYP2C9, ja järgneva glükuroonhappega konjugatsiooni teel.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole täheldatud vortioksetiini inhibeerivat või indutseerivat toimet CYP isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5 suhtes (vt lõik 4.5). Vortioksetiin on nõrk P-gp substraat ja inhibiitor.

Vortioksetiini põhimetaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ja suukaudne kliirens on vastavalt 66 tundi ja 33 l/h. Ligikaudu 2/3 vortioksetiini inaktiivsetest metaboliitidest eritub uriiniga ja ligikaudu 1/3 roojaga. Roojaga eritub vaid ebaoluline kogus vortioksetiinist. Püsiseisundi plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2 nädalaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Uuritud annusevahemiku (2,5...60 mg/ööpäevas) puhul on farmakokineetika lineaarne ja ajast sõltumatu.

Kooskõlas poolväärtusajaga on kuhjumise indeks 5...6 korduvate 5...20 mg/ööpäevas annuste järgse AUC0-24h põhjal.

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakatel tervetel isikutel (vanuses ≥65 aastat; n=20) suurenes vortioksetiini ekspositsioon (Cmax ja AUC) pärast korduvate 10 mg/ööpäevas annuste manustamist kuni 27% noorte (45-aastaste ja nooremate) tervete kontrollisikutega võrreldes. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb algannusena alati kasutada väikseimat efektiivset annust 5 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Siiski peab olema ettevaatlik ravimi määramisel eakatele patsientidele, kui annused ületavad 10 mg vortioksetiini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4)

Neerukahjustus

Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist põhjustas Cockcroft-Gaulti valemi järgi hinnatud neerukahjustus (kerge, mõõdukas või raske; n=8 grupi kohta) ravimi ekspositsiooni mõõdukat suurenemist (kuni 30%) tervete sarnaste kontrollisikutega võrreldes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kadus pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist vaid väike osa vortioksetiinist dialüüsi käigus (AUC ja Cmax olid vastavalt 13% ja 27% madalamad; n=8). Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Pärast vortioksetiini ühekordse 10 mg annuse manustamist ei täheldatud kerge või mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh aste A või B; n=8 grupi kohta) mõju vortioksetiini farmakokineetikale (AUC muutus alla 10%). Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2). Vortioksetiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt

lõik 4.4).

CYP2D6 geeni tüübid

CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel oli vortioksetiini plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda kõrgem kui kiiretel metaboliseerijatel. Tugevate CYP3A4/2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel CYP2D6 aeglaste metaboliseerijatega võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 4.5).

CYP2D6 ülikiiretel metaboliseerijatel jäi vortioksetiini 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud plasmakontsentratsioon kiirete metaboliserijate 5 mg/ööpäevas ja 10 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatud väärtuste vahepeale.

Nagu kõikide patsientidel puhul, võib individuaalsest ravivastusest lähtuvalt kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse uuringutes põhjustas vortioksetiini manustamine hiirtele, rottidele ja koertele peamiselt kesknärvisüsteemiga seotud kliinilisi nähtusid. Nendeks olid suurenenud süljevoolus (rott ja koer), pupillide laienemine (koer) ja kaks krambiepisoodi koertel üldise toksilisuse uuringuprogrammis. Tehti kindlaks krampe mittepõhjustav tase vastava ohutuspiiriga 5, arvestades maksimaalset soovitatavat raviannust 20 mg/ööpäevas. Sihtorgani toksilisus piirdus neerudega (rotid) ja maksaga (hiired ja rotid). Rottidel täheldatud muutused neerudes (glomerulonefriit, neerutorukeste obstruktsioon, kristalliline materjal neerutorukestes) ning hiirtel ja rottidel täheldatud muutused maksas (maksarakkude hüpertroofia, hepatotsüütide nekroos, sapijuhade hüperplaasia, kristalliline materjal sapijuhades) ilmnesid ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületavad enam kui 10-kordselt (hiired) ja 2-kordselt (rotid) inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi Need leiud olid põhiliselt tingitud närilistele spetsiifilisest neerutorukeste või sapijuhade obstruktsioonist vortioksetiiniga seotud kristallilise materjaliga ning risk inimestele loeti madalaks.

Standardsetes in vitro ja in vivo testides ei olnud vortioksetiin genotoksiline.

Hiirte või rottidega läbi viidud tavapäraste 2-aastaste kartsinogeensusuuringute tulemuste alusel ei kaasne vortioksetiini kasutamisega kartsinogeensuse riski inimestele.

Vortioksetiinil puudus toime rottide viljakusele, paaritumisvõimele, reproduktiivorganitele või spermatosoidide morfoloogiale ja liikuvusele. Rottidel ja küülikutel ei olnud vortioksetiin teratogeenne, kuid rottidel täheldati reproduktsioonitoksilisust (toime loote kaalule ja hilinenud luustumine) ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületasid enam kui 10-kordselt inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 20 mg/ööpäevas kasutamisel saavutatavaid väärtusi. Sarnaseid toimeid täheldati küülikutel subterapeutiliste ekspositsiooni väärtuste juures.

Rottide pre- ja postnataalses uuringus oli vortioksetiin seotud poegade suurenenud suremuse, vähenenud kaaluiibe ja aeglasema arenguga annuste puhul, mis ei põhjustanud emasloomal mürgistust ning vastavad ekspositsiooni väärtused olid sarnased pärast 20 mg/ööpäevas vortioksetiini manustamist inimestel saavutatavate väärtustega (vt lõik 4.6).

Vortioksetiiniga seotud materjal eritus lakteerivate rottide piima (vt lõik 4.6).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel olid kõik vortioksetiinraviga seotud leiud kooskõlas täiskasvanud loomadel täheldatuga.

Toimeainet vortioksetiin-(D,L)-laktaati on klassifitseeritud kui PBT (püsiv, bioakumuleeruv ja toksiline aine; ohtlik kaladele). Siiski, patsientidele soovitatud koguste puhul on vortioksetiiniga seotud risk vee- ja maismaaorganismidele ebaoluline (juhised hävitamiseks vt lõik 6.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks

Etanool (96%)

Puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast avamist tuleb tilgad ära kasutada 8 nädala jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

15 ml merevaikklaasist pudelis, mis on varustatud tilguti (LD-polüetüleen) ja lastekindla keeratava korgiga (polüpropüleen).

Pakendis on 1 klaaspudel.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/891/036

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. detsember 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu