Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusBusilvex
ATC koodL01AB01
Toimeainebusulfan
TootjaPierre Fabre Médicament

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Busilvex 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 6 mg busulfaani (60 mg/10 ml). Pärast lahjendamist: 1 ml lahust sisaldab 0,5 mg busulfaani. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Busilvex, millele järgneb tsüklofosfamiid (BuCy2), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) täiskasvanud patsientidel, kui seda kombinatsiooni peetakse parimaks olemasolevaks võimaluseks.

Busilvex, millele järgneb fludarabiin (FB), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) täiskasvanud patsientidel, kes on madalama intensiivsusega ettevalmistamise režiimi kandidaadid.

Busilvex, millele järgneb tsüklofosfamiid (BuCy4) või melfalaan (BuMel), on näidustatud ettevalmistava ravina enne standardset vereloome eellasrakkude siirdamist pediaatrilistel patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Busilvex’i manustamist peab jälgima vereloome eellasrakkude siirdamist ettevalmistava ravi osas vilunud arst.

Busilvexi manustatakse enne vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT).

Annustamine

Busilvexi kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga

Täiskasvanud

Soovitatavaks manustamisannuseks ja –graafikuks on:

-0,8 mg busulfaani kehakaalu kilogrammi kohta 2-tunnise infusioonina iga 6 tunni järel 4 järjestikusel päeval, kokku 16 annust

-järgneb tsüklofosfamiidi manustamine 60 mg/kg päevas, mida tuleb alustada vähemalt 24 tundi pärast Busilvexi 16. annust (vt lõik 4.5)

Lapsed

Busilvex'i soovitatav annus:

Tegelik kehakaal (kg)

Busilvex'i annus (mg/kg)

< 9

1,0

9 kuni < 16

1,2

16 kuni 23

1,1

23 kuni

0,95

> 34

 

0,8

millele järgneb:

-4 tsüklit 50 mg tsüklofosfamiidi (BuCy4) kehakaalu kg kohta või

-ühekordne annus 140 mg/m2 melfalaani (BuMel)

-alustatakse vähemalt 24 tundi pärast Busilvexi 16. annust (vt lõik 4.5).

Busilvex'i manustatakse enne tsüklofosfamiidi või melfalaani ja vereloome eellasrakkude siirdamist 4 päeva järjest iga 6 tunni järel kahe tunni jooksul infusioonina, kokku 16 annust.

Eakad

Üle 50-aastaseid patsiente (n = 23) on ravitud Busilvex’iga edukalt ilma annust kohandamata. Siiski on informatsiooni Busilvex’i ohutuks kasutamiseks üle 60-aastastel patsientidel vaid piiratud määral. Eakate patsientide puhul tuleb kasutada sama annust nagu (< 50-aastaste) täiskasvanute puhul (vt lõik 5.2).

Busilvex’i kombineeritud kasutus fludarabiiniga (FB)

Täiskasvanud

Soovitatav manustamisannus ja -graafik on:

-fludarabiin kord päevas ühetunnise infusioonina 30 mg/m2 viiel järjestikusel päeval või 40 mg/m2 neljal järjestikusel päeval;

-Busilvex’i manustatakse 3,2 mg/kg kord päevas kolmetunnise infusioonina kohe pärast fludarabiini 2 või 3 järjestikuse päeval.

Lapsed (0–17-aastased)

Fludarabiini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks määratud.

Eakad

Fludarabiini režiimi manustamist eakatele ei ole eraldi uuritud. Siiski on kirjanduses fludarabiini ettevalmistava režiimiga seoses teatatud rohkem kui 500st patsiendist vanuses ≥ 55 aastat, kelle puhul oli efektiivsus nooremate patsientidega sarnane. Annuse kohandamist ei peetud vajalikuks.

Ülekaalulised patsiendid Täiskasvanud

Ülekaaluliste patsientide puhul tuleb kaaluda annustamist korrigeeritud ideaalse kehakaalu alusel.

Ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt:

meeste ideaalne kehakaal (kg) = 50 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152); naiste ideaalne kehakaal (kg) = 45 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152).

Korrigeeritud ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt:

Korrigeeritud ideaalne kehakaal = ideaalne kehakaal + 0,25 x (tegelik kehakaal – ideaalne kehakaal).

Lapsed

Seda ravimit pole soovitatav kasutada ülekaalulistel lastel ja noorukitel, kelle kehamassi indeks on kaal (kg)/(m²) > 30 kg/m2, kuni täiendavate andmete saamiseni.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide uuringuid pole läbi viidud, kuid busulfaani mõõduka eritumise tõttu uriini, annuse muutmist nende patsientide puhul siiski ei soovitata.

Ettevaatus on siiski soovitatav (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Busilvex’i ega busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientidega tehtud. Soovitatav on olla ettevaatlik, eriti nende patsientide puhul, kellel on raskekujuline maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Enne manustamist tuleb Busilvex lahjendada. Tuleb saavutada umbes 0,5 mg/ml busulfaani lõppkontsentratsioon. Busilvex’i tuleb manustada intravenoosse infusioonina tsentraalveeni kateetri kaudu.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Busilvex’i ei tohi manustada kiire intravenoosse, boolus- või perifeerse süstina.

Kõiki patsiente tuleb eelnevalt ravida antikonvulsantidega, vältimaks busulfaani suurte annuste kasutamise korral täheldatud krampe.

Soovitatav on manustada antikonvulsante 12 tundi enne Busilvex'i kuni 24 tundi pärast Busilvex'i viimast annust.

Täiskasvanute ja lastega uuringutes said patsiendid krampide vastu profülaktiliselt kas fenütoiini või bensodiasepiine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Antiemeetikuid tuleb manustada enne esimest Busilvexi annust ja jätkata kindla graafiku alusel vastavalt kohalikule praktikale kogu Busilvexi manustamise jooksul.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatava annuse ja graafikuga Busilvex’iga ravimise tulemuseks on tugev müolosupressioon, mis tekib kõigil patsientidel. Välja võib areneda raskekujuline granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või ükskõik milline nende kombinatsioon. Ravi ajal ja kuni taastumise saavutamiseni tuleb sagedasti jälgida täielikku verepilti, sealhulgas vere valgeliblede diferentsiaalarvu ja vereliistakute arvu.

Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks neutropeenia perioodi ajal tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, seenhaiguste, viirusevastaste) preparaatide profülaktilist või empiirilist kasutamist. Vereliistakute ja vere punaliblede toetust, aga samuti kasvufaktoreid nagu granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv aine (G-CSF), tuleb kasutada vastavalt meditsiinilistele näidustustele.

Täiskasvanutel esines keskmiselt 4 päeva pärast siirdamist 100% patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x109/l ja taastus keskmiselt vastavalt 10. päeval ja 13 päeva pärast autoloogset ja allogeenset siirdamist (keskmine neutropeenia periood vastavalt 6 ja 9 päeva). 98% patsientidest tekkis keskmiselt 5.-6. päeval (< 25 x 109/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 69% patsientidest.

Lastel esines keskmiselt 3 päeva pärast siirdamist 100% patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l ja kestis keskmiselt vastavalt 5. päeva ja 18,5 päeva pärast autoloogset ja allogeenset siirdamist. 100% lastest tekkis (< 25 x109/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 100% patsientidest.

Alla 9 kg kaaluvate laste puhul võib ravimi terapeutiline monitooring olla juhupõhiselt õigustatud, eriti väga väikeste laste ja vastusündinute puhul (vt lõik 5.2).

Fanconi aneemia rakud on ülitundlikud ristsidemeid moodustavate ainete suhtes. Busulfaani kasutamise kohta Fanconi aneemiaga lastel vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) ettevalmistava

režiimi komponendina on piiratud kliinilisi kogemusi. Seepärast tuleb Busilvexi kasutamisel nende patsientidega olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Busilvex’i ega busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientide osas teostatud. Kuna busulfaani metabolism toimub peamiselt maksa kaudu, tuleb Busilvex’i kasutamisel olla ettevaatlik eelneva maksafunktsiooni kahjustusega, eriti aga raskekujulise maksakahjustusega patsientide puhul. Nende patsientide ravimisel on soovitatav maksatoksikoosi varaseks avastamiseks jälgida 28 päeva jooksul pärast siirdamist regulaarselt seerumi transaminaasi, alkaliinfosfataasi ja bilirubiini.

Maksaveenide oklusioon on peamine komplikatsioon, mis võib tekkida Busilvexiga ravimise ajal. Oht võib olla suurem nende patsientide puhul, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme tsükli kemoteraapiaga, või kellele on eelnevalt siirdatud eellasrakke (vt lõik 4.8).

Busulfaani metabolismi võimaliku vähenemise tõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli kasutamisel (vähem kui 72 tundi) enne või koos Busilvex’iga (vt lõik 4.5).

Vastavalt kliiniliste uuringutele ei esinenud ühelgi ravitud patsiendil südame tamponaadi ega muid spetsiifilisi kardiotoksikoose, mis oleksid seotud Busilvex’iga. Siiski tuleb Busilvex’i saavate patsientide südametööd regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Busilvex’i uuringute käigus täheldati ühel patsiendil, kes suri, ägedat hingamispuudulikkuse sündroomi koos järgneva hingamisseiskusega, mida seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga, kuigi selget etioloogiat kindlaks ei tehtud. Peale selle võib busulfaan stimuleerida pulmonaalset toksilisust, mis võib võimendada teiste tsütotoksiliste ainete mõjusid. Seetõttu tuleb varem mediastiinumi või kopsu kiiritusravi saanud patsientide puhul pöörata tähelepanu sellele kopsudega seotud küsimusele (vt lõik 4.8).

Busilvex’iga ravimise ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni perioodilist jälgimist (vt lõik 4.8).

Suurte busulfaani annustega ravimise puhul on teatatud krampidest. Eriti ettevaatlik tuleb olla siis, kui soovitatavat annust Busilvex’i manustatakse patsientidele, kellel on varem esinenud krampe. Patsientidele tuleb teha piisavat krambivastast profülaktikat. Täiskasvanuid ja lapsi hõlmavates uuringutes saadi kõik andmed Busilvex’i kohta samaaegselt krambivastaseks profülaktikaks kas fenütoiini või bensodiasepiine kasutades. Nende antikonvulsantide toimet busulfaani farmakokineetikale uuriti II faasi uuringus (vt lõik 4.5).

Patsiendile tuleb selgitada teise malignoomi tekkimise ohu kasvu. Inimuuringute andmete alusel on Rahvusvaheline Vähiuurimiskeskus (IARC) klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma Tervishoiuorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Busulfaaniga ravitud leukeemiahaigetel on tekkinud erinevaid tsütoloogilisi hälbeid ning mõnel tekkisid kartsinoomid. Arvatakse, et busulfaan tekitab leukeemiat.

Fertiilsus

Busulfaan võib kahjustada fertiilsust. Seetõttu soovitatakse meestel, keda ravitakse Busilvex’iga, mitte sigitada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda ning küsida nõu sperma ravieelse krüokonserveerimise kohta, kuna Busilvex’iga ravimise tulemusel võib tekkida pöördumatu viljatus. Menopausieelses vanuses patsientidel ilmnevad tavaliselt munasarjade supressioon ja amenorröa koos menopausi sümptomitega. Busulfaan-ravi noorukiikka jõudmata tüdrukul takistas munasarjade kahjustuse tõttu puberteedi algust. Meespatsientide osas on teatatud impotentsusest, steriilsusest, asoospermiast ja testikulaarsest atroofiast. Lahusti dimetüülatseetamiid (DMA) võib samuti fertiilsust kahjustada. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ravimite omavahelise koostoime kohta intravenoosse busulfaani ja itrakonasooli vahel teostatud ei ole. Avaldatud uurimuste kohaselt võib itrakonasooli manustamine

täiskasvanud patsientidele, kes saavad suures annuses busulfaani, kaasa tuua busulfaani kliirensi vähenemise. Kui koos intravenoosse busulfaaniga kasutatakse seenhaiguste vastase profülaktikana itrakonasooli, tuleb patsiente jälgida busulfaani toksilisuse tunnuste suhtes.

Avaldatud uurimuste kohaselt täiskasvanutega võib ketobemidooni (analgeetik) seostada busulfaani kõrge sisaldusega plasmas. Seetõttu on soovitatav eriline ettevaatus nende kahe aine kombineerimisel.

BuCy2 režiimi osas on teatatud täiskasvanute kohta, et ajavahemik busulfaani viimase suukaudse manustamise ja esimese tsüklofosfamiidi manustamise vahel võib mõjutada toksikooside arengut. Patsientide puhul on täheldatud maksaveenide oklusioonitõve (HVOD) ja muude režiimiga seotud toksikooside väiksemat esinemist, kui viitaeg suukaudselt manustatava busulfaani viimase annuse ja tsüklofosfamiidi esimese annuse vahel on > 24 tundi.

Busulfaanil ja fludarabiinil ei ole ühist metabolismi.

Täiskasvanute puhul ei ole fludarabiini režiimi kohta avaldatud uuringutes intravenoosse busulfaani ja fludarabiini vahel teatatud ühestki ravimite omavahelise koostoime juhust.

Pediaatrilise populatsiooni puhul on BuMel režiimi kohta teatatud, et melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast busulfaani viimast suukaudset manustamist võib mõjutada toksikooside kujunemist.

Kirjeldatakse, et paratsetamool vähendab glutatiooni sisaldust veres ja kudedes ning võib seetõttu kombineeritud kasutamise korral vähendada busulfaani kliirensit (vt lõik 4.4).

Krambiprofülaktikaks manustati intravenoosse busulfaaniga tehtud kliinilistes uuringutes osalevatele patsientidele kas fenütoiini või bensodiasepiine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

On teatatud, et fenütoiini samaaegne süstemaatiline manustamine suures annuses suukaudset busulfaani saavatele patsientidele suurendas glutatioon-S-transferaasi tekke tõttu busulfaani kliirensit, kuid koostoimet ei ole täheldatud bensodiasepiinide, nt diasepaami, klonasepaami või lorasepaami, kasutamise korral krampide vältimiseks koos busulfaani suurte annustega.

Busilvex’i andmed ei ole näitanud fenütoiini krampe esilekutsuvat toimet. Krambiprofülaktika ravi mõju hindamiseks intravenoosse busulfaani farmakokineetikale tehti II faasi kliiniline uuring. Selles uuringus said 24 täiskasvanud patsienti antikonvulsantraviks klonasepaami (0,025–0,03 mg/kg päevas pideva i.v. infusioonina) ja nende patsientide PK-andmeid võrreldi fenütoiiniga ravitud patsientide varasemate andmetega. Andmete analüüsimine populatsiooni farmakokineetika meetodil ei näidanud erinevust intravenoosse busulfaani kliirensis fenütoiinil ja klonasepaamil põhineva ravi vahel ning seega saavutati olenemata krambiprofülaktilisest ravimist sarnased busulfaani plasmasisaldused.

Pole täheldatud koostoimeid busulfaani kombineerimisel flukonasooliga (seenhaiguste vastane preparaat) või 5-HT3 antiemeetikutega, nt ondansetroon või granisetroon.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate naiste puhul on HPTC vastunäidustatud, seetõttu on Busilvex vastunäidustatud raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (embrüo/loote surma ja väärarenguid) (vt lõik 5.3).

Busulfaani või DMA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Teatatud on mõnedest kaasasündinud hälvete juhtumitest madala annusega suukaudse busulfaani puhul, mis ei pruugi tingimata tuleneda toimeainest, ning kasutamist kolmandal trimestril võib seostada kahjustatud emakasisese kasvuga.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas busulfaan ja DMA erituvad rinnapiima. Busulfaani inim- ja loomkatsetes ilmnenud kasvajate tekitamise ohu tõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada busulfaaniravi ajal.

Fertiilsus

Busulfan ja DMA võivad kahjustada nii mehe kui naise viljakust. Seetõttu pole soovitatav last eostada ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi ning võimaliku pöördumatu viljatuse tõttu kaaluda sperma krüokonserveerimist enne ravi (vt lõik 4.4).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Busilvex’i kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga

Täiskasvanud

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud kahest Busilvex’i kliinilisest uuringust (n = 103). Tõsiseid vereloome-, maksa- ja hingamiselundkonna toksikoose peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks. Nende hulgas on infektsioon ja siiriku-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD), mis pole küll otseselt seotud, kuid olid haigestumuse ja suremuse peamiseks põhjusteks eriti allogeense HPCT puhul.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Ettevalmistava režiimi soovitud terapeutilisteks toimeteks olid müelosupressioon ja immunosupressioon. Seetõttu kogesid kõik patsiendid tugevat tsütopeeniat: leukopeeniat 96%, trombotsütopeeniat 94% ja aneemiat 88%. Keskmine aeg neutropeeniani oli 4 päeva nii autoloogsetel kui allogeensetel patsientidel. Neutropeenia vältas autoloogsetel ja allogeensetel patsientidel keskmiselt 6 ja 9 päeva.

Immuunsüsteemi häired

Ägeda siiriku-peremehe vastu-reaktsiooni (a-GVHD) esinemisandmeid koguti OMC-BUS-4 uuringus (allogeenne) (n = 61). Kokku koges a-GVHD-d 11 patsienti (18%). I-II astme a-GVHD esines 13%-l (8/61) ja III-IV astet 5%-l (3/61). Ägedat siiriku-peremehe-vastu reaktsiooni peeti tõsiseks 3 patsiendi puhul. Kroonilisest siiriku-peremehe-vastu reaktsioonist (c-GVHD) teatati siis, kui see oli tõsine või surma põhjuseks, ning surma põhjusena märgiti seda 3 patsiendi puhul.

Infektsioonid ja infestatsioonid

39% patsientidest (40/103) koges üht või enamat infektsiooniepisoodi, millest 83% (33/40) hinnati kergeks või mõõdukaks. Kopsupõletik lõppes surmaga 1% (1/103) ja oli eluohtlik 3% patsientidest. Muid infektsioone peeti tõsisteks 3% patsientidest. Palavikku täheldati 87% patsientidest ning see hinnati kergeks/mõõdukaks 84%-l ja raskeks 3%-l. 47% patsientidest koges külmatunnet, mis oli kerge/mõõdukas 46%-l ja raske 1%-l.

Maksa- ja sapiteede häired

15% SAE-dega kaasnes maksatoksikoos. HVOD on tunnistatud potentsiaalseks ettevalmistava teraapia siirdamisjärgseks komplikatsiooniks. Kuus patsienti 103-st (6%) kogesid HVOD-d. HVOD ilmnes 8,2% (5/61) allogeensetest (lõppes surmaga 2 patsiendi puhul) ja 2,5% (1/42) autoloogsetest patsientidest. Täheldati ka kõrgenenud bilirubiini (n = 3) ja kõrgenenud AST-d (n = 1). Kaks ülalmainitud neljast tõsise seerumi hepatotoksikoossusega patsiendist olid nende patsientide hulgas, kellel diagnoositi HVOD-d.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ühel patsiendil esines surmaga lõppenud äge hingamispuudulikkuse sündroom koos järgneva hingamisseiskusega, mida Busilvex’i uuringuis seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga.

Lapsed

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud pediaatriaalasest kliinilisest uuringust (n = 55). Tõsiseid maksa- ja hingamiselundkonna toksikoose peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks.

Immuunsüsteemi häired:

Ägeda siiriku-peremehe vastu-reaktsiooni (a-GVHD) esinemisandmeid koguti allogeensetelt patsientidelt (n = 28). Kokku koges a-GVHD-d 14 patsienti (50%). I-II astme a-GVHD esines 46,4%-l (13/28) ja III-IV astet 3,6%-l (1/28). Kroonilisest siiriku-peremehe-vastu reaktsioonist (c-GVHD) teatati siis, kui see oli surma põhjuseks: üks patsient suri 13 kuud pärast siirdamist.

Infektsioonid ja infestatsioonid:

89%-l patsientidest (49/55) esines infektsioone (dokumenteeritud või dokumenteerimata palavikuga neutropeeniat). 76%-l patsientidest hinnati seda kergeks või mõõdukaks.

Maksa ja sapiteede häired

3. astme transaminaaside taseme tõusu esines 24%-l patsientidest.

Veene okluseeriv haigus (Veno occlusive disease, VOD) ilmnes 15% (4/27) autoloogsetest ja 7% (2/28) allogeensetest patsientidest. Ilmnenud VOD ei olnud surmaga lõppevad ega rasked ja kadusid kõigil juhtudel.

Busilvex’i kombineeritud kasutus fludarabiiniga (FB)

Täiskasvanud

Fludarabiiniga kombinatsioonis kasutatava Busilvex’i ohutusprofiili uurimiseks vaadati läbi madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimi kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete kohta avaldatud andmed. Nendes uuringutes anti 1574 patsiendile fludarabiini madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimina enne vereloome eellasrakkude siirdamist.

Ettevalmistava režiimi soovitud terapeutilisteks toimeteks olid müelosupressioon ja immunosupressioon ning neid ei peetud seega kõrvaltoimeteks.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Infektsioonide esinemine või oportunistlike nakkustekitajate reaktivatsioon näitab peamiselt ettevalmistavat režiimi saava patsiendi immuunseisundit.

Kõige sagedamad nakkuslikud kõrvaltoimed olid tsütomegaloviiruse (CMV) reaktivatsioon [vahemikus 30,7...80,0%], Epstein-Barri viiruse (EBV) reaktivatsioon [vahemikus 2,3...17,2%].

Seedetrakti häired

Iivelduse ja oksendamise kõrgeim esinemissagedus oli 59,1% ja stomatiidil 11%.

Neeru ja kuseteede häired

Fludarabiini immunosupressiivse toime tõttu võivad ettevalmistavad režiimid fludarabiiniga pärast siirdamist olla seotud oportunistlike infektsioonide suurema esinemissagedusega. 2 nädalat pärast siirdamist esinev hilise algusega hemorraagiline tsüstiit on tõenäoliselt seotud viirusinfektsiooni või reaktivatsiooniga. Hemorraagilise tsüstiidi (sh viirusinfektsiooni põhjustatud hemorraagiline tsüstiit) juhtumid jäid 16 ja 18,1% vahele.

Maksa ja sapiteede häired

Teatati VOD-st vahemikus 3,9...15,4%.

Uuriti ka raviga seotud või mitteretsidiivset suremust kuni 100 päeva pärast siirdamist, vaadates läbi kliiniliste uuringute avaldatud andmed. Neid arvestati kui surmasid, mille põhjuseks ei olnud pärast vereloome eellasrakkude siirdamist tekkinud teisesed kõrvaltoimed ega peamise hematoloogilise maliigse haiguse retsidiiv/progressioon.

Raviga seotud või mitteretsidiivsete surmade kõige sagedamad põhjused olid infektsioon/sepsis, GVHD, kopsuhaigused ja organipuudulikkus.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10), sage 1/100, < 1/10), aeg-ajalt esinev (1/1000, < 1/100) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Turuletulekujärgsete uuringute käigus teatatud kõrvaltoimed on tabelisse lisatud tulpa „teadmata“.

Busilvex’i kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidi või melfalaaniga

Nii täiskasvanutel kui ka lastel esinenud kõrvaltoimed, millest on teatatud enam kui ühel üksikjuhul, on alljärgnevalt loetletud organisüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organisüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Infektsioonid ja

Riniit

 

 

 

infestatsioonid

Farüngiit

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Neutropeenia

 

 

 

häired

Trombotsütopeenia

 

 

 

 

Febriilne

 

 

 

 

neutropeenia

 

 

 

 

Aneemia

 

 

 

 

Pantsütopeenia

 

 

 

Immuunsüsteemi

Allergiline

 

 

 

häired

reaktsioon

 

 

 

Sisesekretsioonihäired

 

 

 

Hüpogonadism

 

 

 

 

**

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Hüponatreemia

 

 

toitumishäired

Hüperglükeemia

 

 

 

 

Hüpokaltseemia

 

 

 

 

Hüpokaleemia

 

 

 

 

Hüpomagneseemia

 

 

 

 

Hüpofosfateemia

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Ärevus

Segasus

Deliirium

 

 

Depressioon

 

Närvilisus

 

 

Unetus

 

Hallutsinatsioonid

 

 

 

 

Agiteeritus

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

 

Krambid

 

 

Pearinglus

 

Entsefalopaatia

 

 

 

 

Ajuverejooks

 

Silma kahjustused

 

 

 

Katarakt

 

 

 

 

Sarvkesta

 

 

 

 

õhenemine

 

 

 

 

Silmaläätse

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

***

Südame häired

Tahhükardia

Arütmia

Ventikulaarsed

 

 

 

Kodade virvendus

ekstrasüstolid

 

 

 

Kardiomegaalia

Bradükardia

 

 

 

Perikardi efusioon

 

 

 

 

Perikardiit

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Hüpertensioon

 

Reiearteri

 

 

Hüpotensioon

 

tromboos

 

 

Tromboos

 

Kapillaarläbilaske

 

 

Vasodilatatsioon

 

sündroom

 

Respiratoorsed,

Hingeldamine

Hüperventilatsioon

Hüpoksia

Interstitsiaalne

rindkere ja

Epistaksis

Hingamisseiskus

 

kopsuhaigus **

mediastiinumi häired

Köha

Alveolaar-

 

 

 

Luksumine

verejooksud

 

 

 

 

Astma

 

 

 

 

Atelektaas

 

 

 

 

Pleura efusioon

 

 

Seedetrakti häired

Stomatiit

Hematemees

Seedetrakti

 

 

Kõhulahtisus

Iileus

verejooks

 

 

Kõhuvalu

Ösofagiit

 

 

 

Iiveldus

 

 

 

 

Oksendamine

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Astsiit

 

 

 

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Pärakuvaevus

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Hepatomegaalia

Maksa veene

 

 

häired

Kollatõbi

okluseeriv haigus*

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Lööve

Naha ketendus

 

 

kahjustused

Pruriit

Erüteem

 

 

 

Alopeetsia

Pigmentatsioonihäire

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Müalgia

 

 

 

sidekoe kahjustused

Seljavalu

 

 

 

 

Artralgia

 

 

 

Neerude ja kuseteede

Düsuuria

Hematuuria

 

 

häired

Oliguuria

Mõõdukas

 

 

 

 

neerupuudulikkus

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

Enneaegne

süsteemi ja

 

 

 

menopaus

rinnanäärme häired

 

 

 

Ovariaalne

 

 

 

 

puudulikkus**

Üldised häired ja

Palavik

 

 

 

manustamiskoha

Asteenia

 

 

 

reaktsioonid

Külmatunne

 

 

 

 

Rindkere valu

 

 

 

 

Turse

 

 

 

 

Üldine turse

 

 

 

 

Valu

 

 

 

 

Valu või põletik

 

 

 

 

süstimiskohas

 

 

 

 

Mukosiit

 

 

 

Uuringud

Transaminaaside

Uurea tõus

 

taseme tõus

Väljutusfraktsiooni

 

Bilirubiini taseme

vähenemine

 

tõus

 

 

GGT tõus

 

 

Alkaalse fosfataasi

 

 

tõus

 

 

Kehakaalu tõus

 

 

Ebanormaalsed

 

 

hingamiskahinad

 

 

Kreatiniini tõus

 

*Maksa veene okluseeriv haigus on sagedasem lapseealises elanikkonnas **Teavitatakse IV busulfaani puudutavas kirjanduses

***Teavitatakse suukaudselt manustatud busulfaani puudutavas kirjanduses

Busilvex’i kombineeritud kasutus fludarabiiniga

Järgmises tabelis toodud kõrvaltoimete sagedus on määratud madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimi kliinilistes uuringutes, kus oli fludarabiiniga ravitud populatsioon selgelt identifiseeritud, avaldatud kõige kõrgema täheldatud esinemissageduse järgi, olenemata busulfaani manustamisgraafikutest ja tulemusnäitajatest. Allpool on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel toodud kõrvaltoimed, mille puhul on teatatud rohkem kui ühest üksikjuhtumist.

Organisüsteemi klass

Väga sage

Sage

Teadmata*

Infektsioonid ja

Viirusinfektsioon

Invasiivne

Ajuabstsess

infestatsioonid

CVM-i reaktivatsioon

seeninfektsioon

Tselluliit

 

EBV reaktivatsioon

Kopsuinfektsioon

Sepsis

 

Bakteriaalne

 

 

 

infektsioon

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

 

 

Febriilne neutropeenia

häired

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpoalbumineemia

 

Anoreksia

toitumishäired

Elektrolüütide häired

 

 

 

Hüperglükeemia

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Ärevus

 

 

 

Segasusseisund

 

 

 

Hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu

Ajuverejooks

 

 

Närvisüsteemi häired

Entsefalopaatia

 

 

[pole mujal

 

 

 

klassifitseeritud)

 

Südame häired

 

 

Kodade virvendus

Vaskulaarsed häired

 

Hüpertensioon

 

Respiratoorsed, rindkere

 

Kopsuverejooks

Hingamisseiskus

ja mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

 

Seedetrakti verejooks

 

Oksendamine

 

 

 

Kõhulahtisus

 

 

 

Stomatiit

 

 

Maksa ja sapiteede

Maksa veene

 

Kollatõbi

häired

okluseeriv haigus

 

Maksahaigused

Naha ja nahaaluskoe

 

Lööve

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

Hemorraagiline

Neerukahjustus

Oliguuria

häired

tsüstiit**

 

 

Üldised häired ja

Mukosiit

 

Asteenia

manustamiskoha

 

 

Ödeem

reaktsioonid

 

 

Valu

Uuringud

Transaminaaside

Kreatiniini tõus

Laktaatdehüdrogenaasi

 

taseme tõus

 

tõus veres

 

Bilirubiini taseme

 

Kusihappe tõus veres

 

tõus

 

Uurea tõus veres

 

Alkaalse fosfataasi

 

GGT tõus

 

taseme tõus

 

Kehakaalutõus

*Teatatud turuletulekujärgse kogemuse käigus.

**Kaasa arvatud viirusinfektsiooni põhjustatud hemorraagiline tsüstiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Peamiseks toksiliseks toimeks on raske müeloaplaasia ja pantsütopeenia, kuid kahjustuda võivad ka kesknärvisüsteem, maks, kopsud ja seedetrakt.

Muid Busilvex’i antidoote peale vereloome eellasrakkude siirdamise pole teada. Vereloome eellasrakkude siirdamise puudumisel kujutab Busilvex’i soovitatav annus endast busulfaani üledoosi. Hematoloogilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja meditsiinilise näidustuse korral tuleb rakendada jõulisi toetusmeetmeid.

Kahel korral on teatatud, et busulfaan on dialüüsitav, seepärast tuleb üleannustamise korral kaaluda dialüüsi. Kuna busulfaani metabolism toimub konjugatsioonis glutatiooniga, võib kaaluda glutatiooni manustamist.

Tuleb arvestada, et Busilvex’i üleannustamine suurendab ka DMA ohtu. Inimeste puhul on peamiseks toksiliseks tagajärgedeks hepatotoksikoos ja mõjud kesknärvisüsteemile. Kõigile tõsisematele kõrvaltoimetele eelnevad muudatused kesknärvisüsteemis. Spetsiifilist antidooti DMA üleannustamise vastu ei ole teada. Üleannustamise korral hõlmab hooldus üldtoetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütotoksilised preparaadid (alküülsulfonaadid), ATC-kood: L01AB01

Toimemehhanism

Busulfaan on tõhus tsütotoksiline ja bifunktsionaalne alküüliv preparaat. Vesikeskkonnas tekitab metaansulfonaadi rühmade vabanemine süsinikioone, mis suudavad alküülida DNAd, mida peetakse selle tsütotoksilise toime tõttu oluliseks bioloogiliseks mehhanismiks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Busilvex’i kombineeritud kasutus tsüklofosfamiidiga Täiskasvanud

Andmed Busilvex’i ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy2 režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kahest kliinilisest uuringust (OMC-BUS-4 ja OMC-BUS-3).

Viidi läbi kaks prospektiivset avatud, II faasi uuringut hematoloogilisi haigusi põdevatel patsientidel, kellest enamikul oli kaugelearenenud haigus.

Hõlmatud haiguste hulgas oli äge leukeemia pärast esimest remissiooni, esimeses või järgnevas retsidiivis, esimeses remissioonis (suur risk) või induktsioonihäiretes; krooniline müoloidne laukeemia kroonilises või hilises staadiumis; esmane ravile raskesti alluv või resistentne retsidiivne Hodgkini tõbi või mitte-Hodgkini lümfoom ning müolodüsplastiline sündroom.

Patsiendid said kokku 16 annust busulfaani infusioonina annuses 0,8 mg/kg iga 6 tunni järel, millele järgnes tsüklofosfamiid annusega 60 mg/kg üks kord päevas kahe päeva jooksul (ByCy2 režiim). Esmasteks efektiivsuse parameetriteks nendes uuringutes olid müeloablatsioon, omaksvõtmine, retsidiiv ja elulemus.

Mõlema uuringu puhul said kõik patsiendid 16/16 annuselisel režiimil Busilvex’i. Ühegi patsiendi ravi ei katkestatud Busilvex’iga seotud kõrvaltoimete tõttu.

Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5x109/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 13 päeva (vahemikus 9…29 päeva) allogeensete patsientide puhul (OMC-BUS 4) ja 10 päeva (vahemikus 8…19 päeva) autoloogsete patsientide puhul (OMC-BUS 3). Kõikidele uuritud patsientidele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. Üldine suremus ja mitteretsidiivne suremus enam kui 100 päeva pärast siirdamist oli 13% (8/61) ja allogeense siirdamise patsientide puhul 10% (6/61). Sama perioodi vältel ei esinenud autoloogsete patsientide puhul ühtki surmajuhtumit.

Lapsed

Andmed Busilvex’i ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy4 režiimis või melfalaaniga BuMeli režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kliinilisest uuringust F60002 IN 101 G0.

Patsientidel kasutati lõigus 4.2 mainitud annuseid.

Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5x109/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 21 päeva (vahemikus 12…47 päeva) allogeensete patsientide puhul ja 11 päeva (vahemikus 10…15 päeva) autoloogsete patsientide puhul. Kõigile lastele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. 93%-l allogeensetest patsientidest ilmnes täielik kimäärsus. Režiimiga seotud suremust 100 päeva jooksul pärast siirdamist ja kuni ühe aasta jooksul pärast siirdamist ei esinenud.

Busilvex’i kombineeritud kasutus fludarabiiniga Täiskasvanud

Busilvex’i ohutuse ja efektiivsuse andmed kasutamise kohta kombinatsioonis fludarabiiniga enne allogeenset HPTC-d pärinevad kirjanduse ülevaatest, mis käsitles 7 avaldatud uuringut, kus osales 731 müeloidse ja lümfoidse maliigse haigusega patsienti ning mis käsitlesid intravenoosse busulfaani kasutust, mida manustati infusioonina üks kord päevas, mitte nelja annusena päevas.

Patsientidele anti ettevalmistavat režiimi, mis põhines fludarabiini manustamisel kohe pärast busulfaani 3,2 mg/kg päevast annust (üks kord päevas) 2 või 3 järjestikuse päeva jooksul. Busulfaani koguannus patsiendi kohta jäi 6,4 ja 9,6 mg/kg vahele.

Fludarabiini kombinatsioon tagas piisava müeloablatsiooni, mida moduleeriti ettevalmistava režiimi intensiivsusega, muutes busulfaani infusiooni päevade arvu. Enamikus uuringutes teatati kiirest ja täielikust omaksvõtmisest 80...100%-l patsientidest. Suuremas osas kirjanduses teatati doonori täielikust kimäärsusest pärast 30. päeva 90...100%-l patsientidest. Pikaajalised tulemused kinnitasid, et efektiivsus säilis ootamatute mõjudeta.

Kättesaadavaks on saanud hiljuti lõppenud prospektiivse mitmekeskuselise teise faasi uuringu andmed, kus osales 80 patsienti vanuses 18...65 aastat, kellel olid diagnoositud erinevad hematoloogilised maliigsed haigused ja keda raviti allo-HCT-ga fludarabiini (3 päeva Busilvex’i) madalama intensiivsusega ettevalmistava režiimiga. Selles uuringus esines omaksvõtmine kõigil patsientidel peale ühe ja mediaanväärtusega 15 (vahemikus 10...23) päeva pärast allo-HCT-d.

Neutrofiilide taastumise kumulatiivne esinemissagedus 28. päeval oli 98,8% (usaldusintervall 95%, 85,7...99,9%). Trombotsüütie omaksvõtmine ilmnes mediaanväärtusega 9 päeva (vahemikus 1...16) pärast allo-HCT-d.

2-aastase üldise elulemuse määr oli 61,9% (usaldusintervall 95%, 51,1...72,7%). 2 aasta pärast oli mitteretsidiivse suremuse kumulatiivne esinemissagedus 11,3% (usaldusintervall 95%, 5,5...19,3%) ja retsidiivsus või progressioon pärast allo-HCT-d oli 43,8% (usaldusintervall 95%, 31,1...55,7%). Kaplan-Meieri DFS-i hinnang oli kahe aasta pärast 49,9% (usaldusintervall 95%, 32,6...72,7).

5.2Farmakokineetilised omadused

Uuritud on Busilvex’i farmakokineetikat. Biotransformatsiooni kohta esitatud informatsioon rajaneb suukaudselt manustataval busulfaanil.

Farmakokineetika täiskasvanutel

Imendumine

Intravenoosse busulfaani farmakokineetikat uuriti 124 hinnatava patsiendi puhul pärast kokku 16 annuse 2-tunniseid intravenoosseid infusioone nelja päeva jooksul. Annuse kohene ja täielik

kättesaadavus saavutatakse pärast busulfaani intravenoosset infusiooni. Samasugust verepilti võis näha siis, kui võrreldi suukaudset ja intravenoosset busulfaani (vastavalt 1 mg/kg ja 0,8 mg/kg) saavate täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioone. Rahvastiku farmakokineetilise analüüsi puhul, mida teostati 102 patsiendi suhtes, nähtus busulfaani suhtes madal patsientide vaheline (CV = 21%) ja – sisene (CV = 12%) variaablus.

Jaotumine

Jaotumise lõppkogus Vz oli vahemikus 0,62…0,85 l/kg.

Busulfaani kontsentratsioonid seljaajuvedelikus on võrreldavad kontsentratsioonidega plasmas, kuigi sellised kontsentratsioonid on tõenäoliselt antineoplastiliseks toimeks ebapiisavad.

Pöörduv seondumine plasmavalkudega oli umbes 7%, kusjuures pöördumatu seondumine peamiselt albumiiniga oli umbes 32%.

Biotransformatsioon

Busulfaani metabolism toimub peamiselt konjugatsioonis glutatiooniga (spontaanselt ja glutatioon-S- transferaasi vahendusel). Seejärel toimub glutatioonkonjugaadi edasine metabolism oksüdatsiooni teel maksas. Arvatakse, et mitte ükski metaboliitidest ei soodusta efektiivsust ega toksilisust.

Eritumine

Kogukliirens plasmas jääb vahemikku 2,25…2,74 ml/minutis/kg. Lõplik poolväärtusaeg on vahemikus 2,8…3,9 tundi.

Umbes 30% manustatud annusest eritub uriini kaudu 48 tunni jooksul koos 1% busulfaaniga muutumatul kujul. Eritumine rooja kaudu on tühine. Pöördumatu seondumine valguga võib seletada mittetäielikku taastumist. Välistatud ei ole pikatoimeliste metaboliitide panus.

Lineaarsus/mittelineaarsus Annusega proportsionaalne ravimiga kokkupuute kasv ilmnes pärast intravenoosset busulfaani kuni 1 mg/kg.

Võrreldes režiimiga, mille käigus manustatakse päevas neli annust, esineb ühe päevase annusega režiimi puhul järjestikuste manustamiste vahel kõrgem maksimaalne kontsentratsioon, ravimi akumulatsiooni ei esine ja toimub väljauhtmine (busulfaani kontsentratsioon ei satu ringlusse). Kirjanduse ülevaate alusel saab võrrelda PK-seeriaid, mis tehti kas samas uuringus või erinevates uuringutes ja näitasid muutumatuid annusest sõltumatuid PK-parameetreid, olenemata annusest või manustamisgraafikust. Võib eeldada, et busulfaani soovitatud intravenoosne annus, mis manustati kas ühe (3,2 mg/kg) või 4 infusioonina (0,8 mg/kg), tagas samaväärse sisalduse plasmas, mille erinevus nii patisnetide vahel kui samal patsiendil oli sarnane. Selle tulemusel ei muudeta intravenoosse busulfaani AUC kontrollimist terapeutiliste akende piires ja kirjeldatud on kahe graafiku sarnane eesmärgipärane toime.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Busulfaani käsitlev kirjandus viitab AUC terapeutilisele aknale vahemikus 900…1500 µmol/L.min. ühe manustamise kohta (samaväärne päevase sisaldusega vahemikus 3600…6000 µmol/l.min). Kliinilistes katsetes intravenoosse busulfaaniga, mida manustati 0,80 mg/kg neli korda päevas) oli 90% patsientide AUC allpool AUC ülemist piiri (1500 µmol/L.min) ja vähemalt 80% jäi eesmärgiks seatud terapeutilisse aknasse (900…1500 µmol/L.min). Sarnase eesmärgi saavutab päevase sisaldusega 3600–6000 µmol/l.min pärast 3,2 mg/kg intravenoosse busulfaani ühekordset manustamist.

Erivajadustega patsiendid

Maksa- või neerukahjustus

Neeru talitlushäire mõju intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud.

Maksa talitlushäire mõjusid intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud. Siiski võib sellel osal rahvastikust esineda suurem maksatoksikoosi oht.

Olemasolevatest andmetest intravenoosse busulfaani kohta ei ilmne vanuse mõju busulfaani kliirensile üle 60-aastaste patsientide puhul.

Lapsed

Lastel vanuses < 6 kuud kuni 17 aastat on täheldatud kliirensi pidevat varieerumist vahemikus 2,49 kuni 3,92 ml/minutis/kg kohta. Lõplik poolväärtusaeg oli vahemikus 2,26 kuni 2,52 tundi. Plasmakontsentratsioonide patsientidevaheline ja samal patsiendil varieerumine oli vastavalt vähem kui 20% ja 10%.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi 205 lapsest koosnevas kohordis, kus lapsed jagunesid adekvaatselt kehakaalu (3,5–62,5 kg), bioloogiliste ja haiguse (hea- ja pahaloomuline) omaduste põhjal, mistõttu oli kohort HPCT-d läbivate laste suure heterogeensuse suhtes väga esinduslik. See uuring näitas, et kehakaal oli peamine kovariaat, mis seletas busulfaani farmakokineetilist variatiivsust laste keha suurusest ja vanusest enam. Lastele soovitatav annus, mis on toodud üksikasjalikult lõigus 4.2, võimaldas 70% kuni 90% vähemalt 9 kg kaaluvatel lastel saavutada terapeutiline kontsentratsioon (900-1500 µmol/L.min). Suuremat variatiivsust täheldati siiski alla 9 kg kaaluvate laste puhul, kellest 60% saavutasid terapeutilise kontsentratsiooni (900-1500 µmol/L.min). 40% alla 9 kg kaaluvatest lastest, kes jäid sihtvahemikust välja, jagunes UAC võrdselt sihtpiirist allapoole ja ülespoole jäänute vahel, nt 20% iga < 900 ja > 1500 µmol/L.min kohta vastavalt 1 mg/kg. Seda arvestades võib alla 9 kg kaaluvatel lastel parandada busulfaani toimet, kui jälgida busulfaani sisaldust plasmas (ravimi terapeutiline monitooring) annuse kohandamise eesmärgil, eriti väga väikeste laste ja vastsündinute puhul.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

II faasi uuringutes kõikidel patsientidel saavutatud edukas siirdamine näitab AUC sihtvahemiku sobivust. VOD esinemine ei olnud seotud ülemäärase kontsentratsiooniga. Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahelist suhet täheldati stomatiidi ja AUC vahel autoloogilistel patsientidel ning bilirubiini tõusu ja AUC vahel autoloogiliste ja allogeensete patsientide kombineeritud analüüsis.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Busulfaan tekitab geenimutatsioone ja kromosoomianomaaliaid. Busulfaan oli mutageenne Salmonella typhimurium’i, Drosophila melanogaster’i ja odra puhul. Busulfaan stimuleeris kromosoomiaberratsioone in vitro (närilise ja inimrakk) ja in vivo (närilised ja inimesed). Suukaudset busulfaani saavate patsientide rakkudes on täheldatud mitmesuguseid kromosoomi aberratsioone.

Busulfaan kuulub nende ainete klassi, mis on toimemehhanismi alusel potentsiaalselt kantserogeensed. Inimuuringute andmete alusel on IARC klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma Tervishoiuorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Loomkatsete andmed toetavad arvamust busulfaani kantserogeensuse kohta. Busulfaani intravenoosne manustamine hiirtele suurendas märgatavalt tüümuse ja munasarja kasvajate esinemissagedust.

Busulfaan on rottide, hiirte ja küülikute puhul teratogeenne. Ala- ja väärarengute hulgas olid luu- ja lihaskonna olulised muutused, kehakaalu ja -suuruse kasv. Tiinete rottide puhul tekitas busulfaan steriilsust nii isastel kui emastel järglastel seoses suguvõimeliste rakkude puudumisega munandites ja munasarjades. Näriliste puhul tekitab busulfaan steriilsust. Busulfaan vähendas emastel rottidel ootsüüte ja stimuleeris isaste rottide ja hamstrite steriilsust.

DMA korduvannused tekitasid maksatoksikoosi tunnuseid; esimeseks olid suurenemised seerumi kliinilistes ensüümides, järgnesid histopatoloogilised muudatused hepatotsüütides. Suuremad annused võivad tekitada maksanekroosi ja maksakahjustus võib järgneda ka ühekordsele suurele annusele.

DMA on rottide puhul teratogeenne. Organogeneesi ajal manustatud DMA annused 400 mg/kg päevas põhjustasid olulisi arenguanomaaliaid. Väärarengute hulgas olid tõsised südame- ja/või suured veresoonkonnaanomaaliad: tavaline truncus arteriosus ja ductus arteriosus’e puudumine, kopsutüve ja –arterite ahenemine, südame intraventrikulaarsed defektid. Muude sagedaste anomaaliate hulgas on hundikurk, anasarka ning selgroo ja roiete skeletianomaaliad. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust. Ühekordne nahaalune annus 2,2 g/kg kohta, mis manustati 4. tiinuspäeval, katkestas tiinuse 100% uuritud hamstritest. Rottide puhul põhjustas 9 päeva vältel rottidele manustatud DMA annus 450 mg/kg päevas inaktiivset spermatogeneesi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dimetüülatseetamiid

Makrogool 400.

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Ärge kasutage Busilvex’iga polükarbonaatsüstlaid.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaalid: 3 aastat

Lahjendatud lahus

Keemilist ja füüsikalist püsivust kasutamisel pärast lahjendamist 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses (9 mg/ml) on tõendatud:

-8 tundi (sh lahjendamisaeg) pärast lahjendamist, kui seda säilitatakse temperatuuril 20 °C ± 5 °C;

-12 tundi pärast lahjendamist, kui seda säilitatakse temperatuuril 2 °C…8 °C ja sellele järgneva 3 tunni jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C (sh lahjendamisaeg).

Mikrobioloogia seisukohalt tuleb toodet kasutada koheselt pärast lahjendamist. Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab kasutusaegsete säilitusaegade ja –tingimuste eest enne tarvitusele võtmist kasutaja ja tavaliselt ei ole need pikemad, kui ülalnimetatud tingimused, juhul kui ravim on lahjendatud kontrollitud ja kinnitatud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoidke külmkapis (2 °C...8 °C).

Lahjendamata ega lahjendatud lahust mitte hoida sügavkülmas.

Pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus, sisu ja kasutamise erivahendid

10 ml infusioonilahuse kontsentraat läbipaistvates (I tüübi) klaasviaalides koos butüülist kummikorgiga, mis on kaetud punakasvioletse ümberpööratava alumiiniumist kattega.

Mitmikpakk sisaldab 8 (2 neljast pakki) viaali.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Busilvexi valmistamine

Tuleb järgida nõuetekohaseid vähivastaste ravimite käsitsemis- ja hävitamisprotseduure.

Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptiliste tehnikate ranget järgimist, eelistatavalt vertikaalse laminaarse voolamise turvakatte kasutamist.

Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb Busilvex’i lahuse käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik:

-Soovitatav on kasutada kaitseriietust ja kindaid.

-Kui Busilvex või lahjendatud Busilvex puutub kokku naha või limaskestadega, peske neid kohe hoolikalt veega.

Lahustatava Busilvex’i ja lahusti koguse arvutamine

Busilvex tuleb enne kasutamist lahustada kas 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega.

Lahusti koguseks peab olema 10-kordne Busilvex’i kogus, mis kindlustab, et busulfaani kontsentratsioon lõppkontsentraadis on umbes 0,5 mg/ml. Näiteks:

Manustatava Busilvex’i ja lahusti kogust tuleb arvutada järgmiselt: patsiendi tarvis, kelle kehakaal on Y kg:

Busilvex’i kogus:

Y (kg) x D (mg/kg)

_________________ = A ml lahustatavat Busilvexi

6(mg/ml)

Y:patsiendi kehakaal kilogrammides

D:Busilvex’i annus (vt lõik 4.2)

Lahusti kogus:

(A ml Busilvex’i) x (10) = B ml lahustit

Lõpliku infusioonilahuse valmistamiseks tuleb (A) ml Busilvex’i lisada (B) ml lahustile (kas 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahusele või 5% glükoosi süstelahusele).

Infusioonilahuse valmistamine

Busilvex tuleb meditsiinipersonali poolt ette valmistada kasutades steriilset ülekandetehnikat.Kasutades nõelaga varustatud süstalt, mis ei ole polükarbonaadist:

- viaalist tuleb eemaldada väljaarvutatud kogus Busilvex’i,

-süstla sisu tuleb väljutada intravenoossesse kotti (või süstlasse), mis juba sisaldab valitud väljaarvutatud lahustikogust. Lisage alati Busilvex’i lahustile, mitte lahustit Busilvex’ile. Busilvex’i ei tohi panna intravenoossesse kotti, mis ei sisalda 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahust või 5% glükoosi süstelahust.

Valmistatud lahust tuleb segada põhjalikult, pöörates kotti mitu korda.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 0,5 mg busulfaani.

Lahustatud Busilvex on selge, värvitu lahus.

Kasutamisjuhend

Enne ja pärast iga infusiooni loputage püsikateetrit umbes 5 ml 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega.

Infusioonitorustikku jäänud ravimiga ei tohi infusioonivoolikuid loputada, sest Busilvex’i kiiret infusiooni ei ole uuritud ja ei soovitata.

Kogu ettenähtud Busilvex’i annus tuleb manustada kahe või kolme tunni jooksul, olenevalt ettevalmistavast režiimist.

Väikesi koguseid võib manustada 2 tunni jooksul elektrilisi süstlaid kasutades. Sellisel juhul tuleks kasutada minimaalse eeltäitmisruumiga infusioonikomplekte (s.t 0,3–0,6 ml), mis täidetakse eelnevalt ravimilahusega enne tegelikku infusiooni Busilvex'iga ja loputatakse seejärel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%-lise) süstelahusega või glükoosi (5%-lise) süstelahusega.

Busilvex’i ei tohi infundeerida koos teiste intravenoossete lahustega.

Ärge kasutage Busilvex’iga polükarbonaatsüstlaid.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada tohib ainult selget, ilma võõrosakesteta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele tsütotoksiliste ravimite kohta.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/254/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/07/2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08/07/2008

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu