Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCabometyx
ATC koodL01XE26
Toimeainecabozantinib s-malate
TootjaIpsen Pharma

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 20 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 15,54 mg laktoosi.

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 40 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 31,07 mg laktoosi.

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 60 mg kabosantiniibile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerkattega tablett sisaldab 46,61 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerkattega tablett.

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Tabletid on kollased, ümmargused ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „20“.

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Tabletid on kollased, kolmnurkse kujuga ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „40“.

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid

Tabletid on kollased, ovaalse kujuga ja ilma poolitusjooneta ning tableti ühel küljel on pimetrükk „XL“ ja teisel küljel „60“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

CABOMETYX on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel pärast eelnenud vaskulaarse endoteeli kasvufaktorile (VEGF) suunatud ravikuuri.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi CABOMETYX’iga peab alustama kasvajavastaste ravimite manustamise alal kogenud arst.

Annustamine

CABOMETYX'i (kabosantiniib) tabletid ja COMETRIQ'i (kabosantiniib) kõvakapslid ei ole bioekvivalentsed ja neid ei tohi kasutada vaheldumisi (vt lõik 5.2). Kui patsient peab vahetama kabosantiniibi kõvakapslid kabosantiniibi tablettide vastu, peab ta jätkama ravi CABOMETYX'i annusega, mis ei ületa

60 mg või praegust COMETRIQ'i annust (ükskõik kumb on madalam).

CABOMETYX'i soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleks jätkata seni, kuni patsient saab ravist kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Ravimi kõrvaltoimete esinemise kahtluse korral võib vajalikuks osutuda CABOMETYX'i ravi ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt tabel 1). Kui on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav vähendada annust 40 mg-le päevas ja seejärel 20 mg-le päevas. Raviannuste katkestamine on soovituslik CTCAE 3. või kõrgema astme mürgistuste või talumatute 2. astme mürgistuste korral. Annuste vähendamine on soovituslik kõrvaltoimete puhul, mis püsima jäädes võivad kujuneda raskeks või talumatuks.

Kui patsiendil jääb annuse võtmine vahele, ei tohi võtmata jäänud annust manustada, kui järgmise annuseni jääb vähem kui 12 tundi.

Tabel 1. CABOMETYX'i annuse soovitatav muutmine kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime ja raskusaste

Ravi muutus

 

 

1. astme ja 2. astme kõrvaltoimed, mis

Annuse muutmine ei ole tavaliselt nõutav.

on talutavad ja lihtsalt käsitletavad

Näidustuse korral kaaluge toetava ravi lisamist.

 

 

 

2. astme kõrvaltoimed, mis on talumatud

Katkestage ravi, kuni kõrvaltoime taandub ≤1. astmele.

ja ei ole käsitletavad annuse

Näidustuse korral lisage toetav ravi.

vähendamise või toetava raviga

 

 

Kaaluge väiksema annusega ravi uuesti alustamist.

 

 

3. astme kõrvaltoimed (välja arvatud

Katkestage ravi, kuni kõrvaltoime taandub ≤1. astmele.

kliiniliselt mitteolulised laboratoorsed

Näidustuse korral lisage toetav ravi.

kõrvalekalded)

 

 

Alustage uuesti väiksema annusega ravi.

 

 

4. astme kõrvaltoimed (välja arvatud

Katkestage ravi.

kliiniliselt mitteolulised laboratoorsed

Alustage vastava meditsiinilise abi andmist.

kõrvaltoimed)

 

 

Kui kõrvaltoimed taanduvad ≤1. astmele, alustage ravi uuesti

 

väiksema annusega.

 

Kui kõrvaltoimed ei taandu, katkestage CABOMETYX'i

 

manustamine püsivalt.

 

 

Märkus. Toksilisuse astmed on vastavuses USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide versiooniga 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Kooskasutatavad ravimid

Samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, tuleb kasutada ettevaatusega ning vältida tuleb ravimite, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kestvat kooskasutamist (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Kaaluda tuleks minimaalse või puuduva CYP3A4 indutseerimise või inhibeerimise potentsiaaliga alternatiivse kooskasutatava ravimi valimist.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Spetsiaalne annuse korrigeerimine kabosantiniibi kasutamiseks eakatel (≥ 65-aastastel) ei ole soovitatud.

Rass

Kabosantiniibi kasutamisega valgesse rassi mittekuuluvatel patsientidel on vähe kogemust.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole ohutust ja efektiivsust määratud.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatud annus 40 mg üks kord ööpäevas. Patsiente tuleb kõrvaltoimete osas jälgida ja vajadusel kaaluda annuse korrigeerimist või annustamise katkestamist (vt lõik 4.2). Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole ohutust ja efektiivsust määratud.

Südamefunktsiooni kahjustusega patsiendid

Südamefunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on piiratud andmed. Spetsiaalseid annustamise soovitusi ei ole võimalik anda.

Lapsed

Kabosantiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

CABOMETYX on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervena, mitte purustatult. Patsiente tuleb juhendada mitte sööma vähemalt 2 tundi enne ja kuni 1 tund pärast CABOMETYX'i võtmist.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna enamik kõrvaltoimeid võib ilmneda ravi varases staadiumis, peab arst patsienti põhjalikult hindama ravi esimese kaheksa nädala jooksul, et tuvastada annuse muutmisevajalikkus. Varased ilmingud hõlmavad hüpokaltseemiat, hüpokaleemiat, trombotsütopeeniat, hüpertensiooni, palmoplantaarset erütrodüsesteesia sündroomi (PPES), proteinuuriat ja seedetrakti nähte (kõhuvalu, limaskestade põletik, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine).

Keskses kliinilises uuringus esines annuse vähendamist 59,8% ja annustamise katkestamist kõrvaltoimete tõttu 70% kabosantiniibiga ravitud patsientidel. Annuse vähendamist kahel korral vajas 19,3% patsientidest. Esimese annuse vähendamise aja mediaan oli 55 päeva ja esimene annustamise katkestamine toimus 38 päeva pärast.

Perforatsioonid ja fistulid

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud tõsiseid seedetrakti perforatsioone ja fistuleid, mõnikord fataalseid. Patsientide, kellel esineb põletikuline soolehaigus (nt Crohni tõbi, haavandiline koliit, peritoniit, divertikuliit või apenditsiit), kellel esineb tuumori infiltratsioon seedetraktis või seedetrakti varasema operatsiooni tüsistused (eeskätt siis, kui seda seostatakse aeglustunud või mittetäieliku paranemisega) sobivust tuleb hoolikalt hinnata enne kabosantiniibiga ravi alustamist ja seejärel hoolega jälgida perforatsioonide ja fistulite sümptomite osas, sh abstsessid. Raviaegne püsiv või korduv kõhulahtisus võib olla pärakufistuli tekke riskifaktoriks. Kabosantiniibravi tuleb katkestada patsientidel, kellel esineb seedetrakti perforatsioon või fistul, mida ei saa piisavalt ravida.

Trombemboolilised nähud

Kabosantiniibiga on täheldatud venoosse trombemboolia nähte, sh pulmonaalne emboolia ja arteriaalse trombemboolia nähud. Kabosantiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb nende nähtude osas risk või kellel on need nähud varem esinenud. Kabosantiniibravi tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib äge müokardiinfarkt või mõni muu kliiniliselt oluline arteriaalne trombembooliline tüsistus.

Hemorraagia

Kabosantiniibiga on täheldatud rasket hemorraagiat. Patsiente, kellel on enne ravi alustamist esinenud rasket hemorraagiat, tuleb enne kabosantiniibravi hoolikalt hinnata. Kabosantiniibi ei tohi manustada patsientidele, kellel on või esineb raske hemorraagia risk.

Haava tüsistused

Kabosantiniibiga on täheldatud haava tüsistusi. Võimalusel tuleb kabosantiniibravi peatada vähemalt

28 päeva enne plaanilist operatsiooni, sh stomatoloogilist operatsiooni. Otsus jätkata kabosantiniibraviga pärast operatsiooni peab põhinema haava küllaldase paranemise kliinilisel otsusel. Kabosantiniibravi tuleb katkestada patsientidel, kelle haava paranemise tüsistused nõuavad meditsiinilist sekkumist.

Hüpertensioon

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud hüpertensiooni. Enne kabosantiniibravi alustamist peab vererõhk olema kontrolli all. Kabosantiniibi –ravi ajal tuleb kõigi patsientide hüpertensiooni jälgida ja vastavalt vajadusele ravida standardse antihüpertensiivse raviga. Antihüpertensiivsete ravimite kasutamisele vaatamata püsiva hüpertensiooni puhul tuleb kabosantiniibi annust vähendada. Kabosantiniibravi tuleb katkestada, kui hüpertensioon on raske ja püsiv hoolimata vererõhu ravist ja kabosantiniibi annuse vähendamisest. Hüpertensiivse kriisi korral tuleb kabosantiniibravi katkestada.

Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom

Kabosantiniibiga on täheldatud palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi (PPES). Kui PPES on raske, tuleb kaaluda kabosantiniibravi katkestamist. Kabosantiniibravi tuleb uuesti alustada väiksema annusega, kui PPES on taandunud 1. astmele.

Proteinuuria

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud proteinuuriat. Valgusisaldust uriinis tuleb kabosantiniibravi ajal regulaarselt jälgida. Kabosantiniibravi tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib nefrootiline sündroom.

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud pöörduvat posterioorset leukoentsefalopaatia sündroomi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS), mida tuntakse ka kui posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Selle sündroomi olemasolu tuleb kaaluda kõigil patsientidel, kellel esinevad mitmed sümptomid, sh krambid, peavalu, nägemishäired, segasusseisund või muutunud vaimne seisund. Kabosantiniibravi tuleb katkestada RPLS- tunnustega patsientidel.

QT- intervalli pikendamine

Patsientidel, kellel on esinenud QT- intervalli pikenemist, kes võtavad antiarütmikume või kellel esineb juba varasemast mõni oluline südamehaigus, bradükardia või elektrolüütide häired, tuleb kabosantiniibi kasutada

ettevaatusega. Kabosantiniibi kasutamisel tuleb kaaluda perioodilist EKG tegemist ja elektrolüütide (seerumi kaltsium, kaalium ja magneesium) jälgimist ravi ajal.

CYP3A4 indutseerijad ja inhibiitorid

Kabosantiniib on CYP3A4 substraat. Kabosantiniibi samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga põhjustas kabosantiniibi plasma taseme tõusu. Manustades kabosantiniibi koos ainetega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, tuleb olla ettevaatlik. Kabosantiniibi samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas kabosantiniibi plasma taseme langust. Seetõttu tuleb vältida koos kabosantiniibiga tugevate CYP3A4 indutseerijate kestvat manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

P-glükoproteiini substraadid

Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-glükoproteiini (P-gp) transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC50 = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada kabosantiniibi võtmise ajal P-gp substraatide kasutamise suhtes (nt feksofenadiin, aliskireen, ambirisentaan, dabigatraan-etaksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) (vt lõik 4.5).

MRP2 inhibiitorid

MRP2 inhibiitorite manustamine võib põhjustada kabosantiniibi plasma kontsentratsiooni tõusu. Seega tuleb samaaegsel MRP2 inhibiitorite kasutamisel (nt tsüklosporiin, efaviirents, emtritsitabiin) olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Abiainetega seotud hoiatused

Patsiendid, kellel on harvaesinev galaktoosi pärilikkus, kaasasündinud laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi imendumishäire ei tohiks seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju kabosantiniibile

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad

Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (400 mg ööpäevas 27 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele vähendas kabosantiniibi kliirensit (29% võrra) ning suurendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmataset (AUC) 38% võrra. Seega tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudi mahl) manustamisele koos kabosantiniibiga suhtuda ettevaatusega.

Tugeva CYP3A4 indutseerija, rifampitsiini (600 mg ööpäevas 31 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas kabosantiniibi kliirensit (4,3 korda) ning vähendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmataset (AUC) 77% võrra. Tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või liht-naistepuna [Hypericum perforatum] sisaldavad taimsed preparaadid) kestvat manustamist koos kabosantiniibiga tuleb seetõttu vältida.

Mao pH-d muutvad ained

Prootonpumba inhibiitori (PPI) esomeprasooli (40 mg ööpäevas 6 päeva vältel) koosmanustamine 100 mg kabosantiniibi ühekordse annusega tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud kliiniliselt olulist toimet plasma kabosantiniibi tasemele (AUC). Kui mao pH-d muutvaid aineid (st PPI-d, H2-retseptori antagonistid ja antatsiidid) manustatakse koos kabosantiniibiga, ei ole annuse reguleerimine näidustatud.

MRP2 inhibiitorid

In vitro andmed näitavad, et kabosantiniib on MRP2 substraat. Seega võib MRP2 inhibiitorite manustamine põhjustada kabosantiniibi plasma kontsentratsiooni suurenemist.

Sappi siduvad ained

Sappi siduvad ained nagu kolestüramiin ja kolestageel võivad olla kabosantiniibiga koostoimes ja mõjutada absorptsiooni (või reabsorptsiooni), põhjustades võimalikku kontsentratsiooni vähenemist (vt lõik 5.2). Nende võimalike koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada.

Kabosantiniibi toime teistele ravimitele

Kabosantiniibi toimet kontratseptiivide farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna kontratseptiivide toime ei pruugi samasuguseks jääda, on soovitatav kasutada lisakontratseptsiooni, näiteks barjääri meetodit.

P-glükoproteiini substraadid

Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-gp transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC50 = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel

P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada P-gp substraatide (nt feksofenadiin, aliskireen, ambrisentaan, dabigatraan-eteksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) võtmise suhtes kabosantiniibi ravi ajal.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivatele naistele tuleb soovitada kabosantiniibravi ajal rasestumist vältida. Rasestumist peavad vältima ka kabosantiniibi võtvate meespatsientide naispartnerid. Nii mees- ja naispatsiendid kui ka nende partnerid peaksid ravi ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid kontratseptsiooni meetodeid. Kuna suukaudsed kontratseptiivid ei pruugi kuuluda „efektiivsete kontratseptsiooni meetodite“ hulka, tuleks nende kasutamist kombineerida teise meetodiga, näiteks barjääri meetodiga (vt lõik 4.5).

Rasedus

Kabosantiniibi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Loomkatsetega on näidatud embrüofetaalset ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Kabosantiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul kui naise kliiniline seisund vajab ravi kabosantiniibiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas kabosantiniibi ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku kahju tõttu imikule peavad emad kabosantiniibravi ajaks ja vähemalt 4 kuuks pärast selle lõpetamist imetamise katkestama.

Fertiilsus

Puuduvad andmed inimeste fertiilsuse kohta. Mittekliiniliste ohutust puudutavate leidude alusel võib ravi kabosantiniibiga ohustada nii meeste kui ka naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Nii meestele kui ka naistele tuleb soovitada enne ravi algust küsida nõu ning kaaluda fertiilsuse säilitamist.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kabosantiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kabosantiniibiga on seostatud kõrvaltoimeid, nagu näiteks väsimus ja nõrkus. Seega tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel soovitada ettevaatlikkust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kabosantiniibiga seotud rasked kõrvaltoimed on kõhuvalu (3%), pleuraefusioon (3%), kõhulahtisus (2%) ja iiveldus (2%). Kõige sagedasemad mis tahes raskusastme kõrvaltoimed (kogetud vähemalt 25% patsientide poolt) hõlmasid kõhulahtisust (74%), väsimust (56%), iiveldust (50%), söögiisu vähenemist (46%), palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi (PPES) (42%), hüpertensiooni (37%), oksendamist (32%), kaalulangust (31%) ja kõhukinnisust (25%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Tabelis 2 on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduste järgi. Sagedused põhinevad kõigil astmetel ning on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Iga esinemissageduse grupi piires on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kabosantiniibi kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

organsüsteemide klass

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

abstsess

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

aneemia

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

hüpotüreoidism

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

vähenenud söögiisu,

dehüdratatsioon

 

toitumishäired

hüpofosfateemia,

 

 

 

hüpoalbumineemia,

 

 

 

hüpomagneseemia,

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

hüpokaleemia,

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

hüperbilirubineemia

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

düsgeusia, peavalu,

 

krambid

 

peapööritus

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

tinnitus

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

hüpertensioon

pulmonaalembolism

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

düsfoonia, hingeldus,

 

 

rindkere ja

köha

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

kõhulahtisus, iiveldus,

ülakõhuvalu,

pärakufistul, pankreatiit

 

oksendamine, stomatiit,

gastroösofageaalrefluks,

 

 

kõhukinnisus, kõhuvalu,

hemorroidid

 

 

düspepsia

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

 

kolestaatiline hepatiit

häired

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

palmoplantaarse

pruuritus, alopeetsia

 

kahjustused

erütrodüsesteesia

 

 

 

sündroom, lööve, kuiv

 

 

 

nahk

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

organsüsteemide klass

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

valu jäsemetes,

 

lõualuu osteonekroos

kahjustused

lihasspasmid, artralgia

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

proteinuuria

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

väsimus, limaskestade

perifeerne turse

 

manustamiskoha

põletik, asteenia

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

kaalulangus, seerumi

 

 

 

ALAT, ASAT ja ALP

 

 

 

suurenemine, kreatiniini

 

 

 

taseme tõus,

 

 

 

triglütseriidide taseme

 

 

 

tõus, hüperglükeemia,

 

 

 

hüpoglükeema,

 

 

 

lümfopeenia,

 

 

 

neutropeenia,

 

 

 

trombotsütopeenia, GGT

 

 

 

taseme tõus, amülaasi

 

 

 

suurenemine, vere

 

 

 

kolesteroolisisalduse tõus,

 

 

 

lipaasi taseme tõus

 

 

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgmiste kõrvaltoimete andmed pärinevad patsientidelt, kes said suukaudselt CABOMETYX'i 60 mg üks kord päevas keskses neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) uuringus (lõik 5.1).

Seedetrakti perforatsioon

Seedetrakti perforatsioonidest teavitati 0,9% kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest (3/331). Kõrvaltoimed kuulusid 2. või 3. raskusastme alla. Algusaja mediaan oli 10 nädalat. Fataalsed perforatsioonid on esinenud kabosantiniibi kliinilises programmis.

Fistulid

Fistulitest teavitati 1,2% (4/331) kabosantiniibiga ravitud patsientidest ja see hõlmas pärakufistuleid 0,6% (2/331) kabosantiniibiga ravitud patsientidest. Üks kõrvaltoime oli 3. astme, ülejäänud 2. astme kõrvaltoimed. Algusaja mediaan oli 30,3 nädalat.

Hemorraagia

Raskete hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus (≥ 3. aste) oli 2,1% kabosantiniibiga ravitud RCC patsientidest (7/331). Algusaja mediaan oli 20,9 nädalat. Kabosantiniibi kliinilises programmis on esinenud fataalseid hemorraagiaid.

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Selles uuringus ei teatatud ühestki RPLS-i juhtumist, kuid RPLS-ist on teavitatud teistes kliinilistes uuringutes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,kaudu.

4.9Üleannustamine

Kabosantiniibi üleannustamise spetsiifilist ravi ei ole ning võimalikke üleannustamise sümptomeid pole tuvastatud.

Üleannustamise kahtlusel tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada ning alustada toetava raviga. Iganädalaselt või vastavalt kliinilisele vajadusele tuleb jälgida metaboolseid kliinilisi laboratoorseid parameetreid, et hinnata võimalikke muutusi. Üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid ravitakse sümptomaatiliselt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE26.

Toimemehhanism

Kabosantiniib on väike molekul, mis inhibeerib tuumori kasvu ja angiogeneesi, patoloogilise luu remodelleerimise, ravimresistentsuse ja kasvaja metastaatilise progresseerumisega seotud mitmeid retseptor- türosiinkinaase (RTK-d). Kabosantiniibi inhibeerivat aktiivsust hinnati mitmete kinaaside osas ja leiti, et see on MET (hepatotsüütide kasvufaktori retseptorvalk) ja VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) retseptorite inhibiitor. Lisaks inhibeerib kabosantiniib teisi türosiinkinaase, sealhulgas GAS6 retseptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, tüviraku faktori retseptor (KIT), TRKB, Fmsi-sarnane türosiinkinaas-3 (FLT3) ja TIE-2.

Farmakodünaamilised toimed

Kabosantiniib ilmutas laia spektriga prekliinilistes tuumorimudelites annusest sõltuvat kasvaja kasvu inhibeerimist, tuumori regressiooni ja/või metastaseerumise inhibeerimist.

Südame elektrofüsioloogia

Medullaarse kilpnäärmekasvajaga patsientidel täheldati kontrollitud kliinilises uuringus 29. päeval (aga mitte 1. päeval) pärast kabosantiniibravi alustamist (annusega 140 mg ööpäevas) võrreldes ravieelsega 10–15 ms pikkust Fridericia meetodi järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) pikenemist. Seda toimet ei seostatud morfoloogiast või uutest rütmidest tuleneva südame laine muutusega. Mitte ühelgi kabosantiniibiga ravitud patsientidest ei olnud kinnitatud QTcF >500 ms, samuti ühelgi kabosantiniibiga ravitud patsientidest RCC- uuringus (annusega 60 mg).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised andmed neerurakk-kartsinoomi (RCC) kohta

CABOMETYX'i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kaugelearenenud heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga (RCC) patsiendid (N=658), kes said eelnevalt vähemalt 1 eelmist VEGF-retseptori türosiinkinaasi inhibiitorit (VEGFR TKI), randomiseeriti (1 : 1) saama CABOMETYX'i (N=330) või everoliimust (N=328). Patsiendid võisid saada muid eelnevaid

ravisid, sh tsütokiine ja VEGF-i sihtivaid antikehi, programmeeritud rakusurm-1 (PD-1) retseptoreid või selle ligandeid. Ravitud ajumetastaasidega patsientidel lubati osaleda. Progressioonivaba elulemust (PFS) hinnati pimemeetodiga sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomitee poolt ja esmane analüüs viidi läbi esimese 375 randomiseeritud osalejaga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja üldine elulemus (OS). Tuumori hindamised viidi läbi 8-nädalaste intervallidega esimese 12 kuu jooksul, seejärel 12-nädalaste intervallidega.

Algsed demograafilised ja haiguse karakteristikud olid CABOMETYX'i ja everoliimuse rühmade vahel sarnased. Enamik patsientidest olid mehed (75%), vanuse mediaaniga 62 aastat. Seitsekümmend üks protsenti (71%) said ainult ühe eelneva VEGFR TKI; 41% patsientidest said sunitiniibi oma ainsa eelneva VEGFR TKI-na. Vastavalt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognoosi riskikategooria kriteeriumidele olid 46% positiivsed (0 riskifaktorit), 42% keskmised (1 riskifaktor) ja 13% halvad (2 või 3 riskifaktorit). Viiekümne neljal protsendil (54%) patsientidest olid 3 või enam organit metastaatilise kahjustusega, sh kops (63%), lümfisõlmed (62%), maks (29%) ja luud (22%). CABOMETYX'i saanud patsientide ravi kestuse mediaan oli 7,6 kuud (vahemik 0,3......20,5) ja everoliimust saanud patsientidel 4,4 kuud (vahemik 0,21......18,9).

CABOMETYX näitas võrreldes everoliimusega statistiliselt olulist PFS-i paranemist (joonis 1 ja tabel 3). OS-i plaanitud vaheanalüüs viidi läbi PFS-i analüüsi ajal ja ei jõudnud statistiliselt olulise vahepealse piirini (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). OS-i järgneva plaanimata vaheanalüüsi puhul näidati statistiliselt olulist paranemist CABOMETYX'i rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes everoliimuse rühmaga (mediaan 21,4 kuud vs. 16,5 kuud; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; joonis 2).

PFS-i ja OS-i selgitavad analüüsid ITT populatsioonil on samuti näidanud CABOMETYX'i soosivaid püsivaid tulemusi võrreldes everoliimusega erinevate alamrühmade kaupa vastavalt vanusele < 65 vs ≥ 65, soole, MSKCC riskirühmale (positiivne, keskmine, halb), ECOG olekule (0 vs 1), diagnoosimisest randomiseerimiseni kuluvale ajale (< 1 aasta vs ≥ 1 aasta), tuumori MET-seisundile (kõrge vs madal vs teadmata), luumetastaasidele (puuduvad vs esinevad), vistseraalsetele metastaasidele (puuduvad vs esinevad), vistseraalsetele ja luumetastaasidele (puuduvad vs esinevad), eelnevate VEGFR-TKI-de arvule (1 vs ≥ 2), esimese VEGFR-TKI vältusele (≤ 6 kuud vs > 6 kuud).

Objektiivsete ravivastuste määrad on kokku võetud tabelis 4.

Joonis 1. Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver sõltumatu radioloogide järelvalvekomitee poolt (esimesed 375 randomiseeritud osalejat)

tõenäosus

rvuSeiv a l

1,0

0,9

 

 

 

 

0,8

elulemuse

iosser n - fr e

0,7

0,6

 

 

Progressioonivaba

lityibaborP o f P r o g

0,5

0,0

 

 

0,4

 

 

0,3

 

 

0,2

 

 

0,1

Riskiga uuritavate

 

arv:

 

 

No. at Risk

 

 

CABOMETYXCABOMETYX

EveroliimusEverolimus

CABOMETYX

Everoliimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MKuudo n th s

 

 

 

Tabel 3. PFS-i tulemused sõltumatu radioloogide järelvalvekomitee poolt

 

Esmane PFS-i analüüsi

Kaasatud patsientide

 

populatsioon

populatsioon

Tulemusnäitaja

CABOMETYX

Everoliimus

CABOMETYX

Everoliimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS mediaan (95%

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

CI), kuud

 

 

 

 

HR (95% CI),

0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001

p-väärtus1

 

 

 

 

1 stratifitseeritud log-rank test

Joonis 2. Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõver

tõenäosuselulemuse

laivvruSllraev

1,0

0,9

 

 

 

 

0,8

 

 

0,7

 

 

0,6

Progressioonivaba

ilitybaborPo f O

0,5

0,4

 

 

 

 

0,3

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

 

Riskiga uuritavate

arv:

 

CABOMETYX

 

Everoliimus

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everoliimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

KuudM o n th s

 

 

 

 

 

Tabel 4: ORR tulemuste kokkuvõte vastavalt sõltumatu radioloogide komitee (independent radiology committee, IRC) ülevaatele ja uurijate ülevaatele

 

Esmane analüüs ORR-i kaasatud

ORR vastavalt uurijate ülevaatele

 

patsientide populatsioon (IRC)

kaasatud patsientide populatsioon

Tulemusnäitaja

CABOMETYX

Everoliimus

CABOMETYX

Everoliimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (ainult

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

osalised

 

 

 

 

ravivastused) (95%

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

p-väärtus1

p<0,0001

p<0,0001

Osaline ravivastus

17%

3%

24%

4%

Aja mediaan

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

esmase

 

 

 

 

ravivastuseni, kuud

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Stabiilne haigus

65%

62%

63%

63%

parima

 

 

 

 

ravivastusena

 

 

 

 

Progressiivne

12%

27%

9%

27%

haigus parima

 

 

 

 

ravivastusena

 

 

 

 

1 Hii-ruut test

 

 

 

 

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama CABOMETYX´iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoom, nefroblastematoos, heledarakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidne (rhabdoid) tuumor) ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kabosantiniibi suukaudsel manustamisel saavutatakse kabosantiniibi plasmakontsentratsiooni piik 2 kuni 3 tundi pärast manustamist. Plasmakontsentratsiooni aegade profiilid näitavad teist imendumise piiki umbes 24 tundi pärast manustamist, mis viitab sellele, et kabosantiniib võib maksasiseselt tsirkuleerida.

Korduv igapäevane 140 mg kabosantiniibi manustamine 19 päeva jooksul tingis ligikaudu 4- kuni 5-kordse kabosantiniibi keskmise akumuleerumise (tuginedes AUC-le) võrreldes ühekordse annuse manustamisega; tasakaaluseisund saavutatakse ligikaudu 15. päevaks.

Kabosantiniibi 140 mg ühekordse annuse suukaudsel manustamisel tõstis kõrge rasvasisaldusega eine mõõdukalt Cmax ja AUC väärtusi (vastavalt 41% ja 57%) võrreldes paastunud tervete vabatahtlikega. Ei ole teavet toidu täpse toime kohta 1 tund pärast kabosantiniibi manustamist.

Pärast ühekordset 140 mg annuse manustamist tervetele patsientidele ei õnnestunud näidata bioekvivalentsust kabosantiniibi kõvakapsli ja tableti ravivormide vahel. Täheldati tableti ravivormi (CABOMETYX) 19% Cmax tõusu võrreldes kõvakapsliga (COMETRIQ). Kabosantiniibi tableti (CABOMETYX) ja kõvakapsli (COMETRIQ) ravivormidel täheldati vähem kui 10% AUC erinevust.

Jaotumine

Kabosantiniib seotakse in vitro inimese plasmas suurel määral valkudega (≥ 99,7%). Populatsiooni farmakokineetilisele (PK) mudelile tuginedes on jaotusruumala (Vz) ligikaudu 319 l (SE: ± 2,7%). Valgu sidumine ei muutunud kerge või mõõduka neerukahjustuse või maksafunktsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

Kabosantiniib metaboliseeriti in vivo. Suuremas koguses kui 10% algainest esines plasma tasemes (AUC) neli metaboliiti: XL184-N-oksiid, XL184-amiidi lõhustumisprodukt, XL184-monohüdroksüsulfaat ja 6-desmetüülamiidi lõhustumisprodukti sulfaat. Kahest mittekonjugeeritud metaboliidist (XL184-N-oksiid ja XL184-amiidi lõhustumisprodukt), mille sihtmärkkinaasi inhibeeriv potentsiaal on algsest kabosantiniibi potentsiaalist < 1%, moodustavad mõlemad < 10% kogu ravimiga seotud plasmakogusest.

Kabosantiniib on in vitro CYP3A4 metabolismi substraat: CYP3A4 neutraliseeriv antikeha inhibeeris metaboliidi, XL184-N-oksiidi, moodustumist > 80% võrra NADPH-katalüüsitud inimese maksa mikrosoomide (IMM) inkubeerimisel; samas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1 neutraliseerivatel antikehadel ei olnud kabosantiniibi metaboliitide moodustumisele toimet. CYP2C9 neutraliseerival antikehal oli kabosantiniibi metaboliitide moodustumisele minimaalne toime (ehk vähenemine oli < 20%).

Eritumine

Kabosantiniibi populatsioonide farmakokineetilisel analüüsil, kasutades 318 RCC patsiendilt ja 63 tervelt vabatahtlikult pärast suukaudset 60 mg, 40 mg ja 20 mg manustamist saadud andmeid, oli kabosantiniibi plasma lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 99 tundi. Patsientide keskmiseks püsivaks kliirensiks (CL/F) oli hinnanguliselt 2,2 l/h. 48-päevasel kogumisperioodil pärast ühekordset annust 14C-kabosantiniibi tervetele patsientidele leiti umbes 81% kogu manustatud radioaktiivsusest 54% roojas ja 27% uriinis.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega tehtud uuringu andmed näitavad, et geomeetrilise LS-i keskmised suhted plasma kabosantiniibil Cmax ja AUC0-inf olid 19% ja 30% kõrgemad, kerge neerukahjustusega patsientidel (90% CI Cmax 91,60% kuni 155,51%; AUC0-inf 98,79% kuni 171,26%) ja 2% ning 6–7% kõrgem (90% CI Cmax 78,64% kuni 133,52%; AUC0-inf 79,61% kuni 140,11%), patsientidel, kellel esines mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Tulemused maksafunktsiooni kahjustusega patsientide uuringust näitavad, et tase (AUC0-inf) suurenes 81% ja 63% patsientidel, kellel esines kerge ja mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus, vastavalt (90% CI AUC0-inf: 121,44% kuni 270,34% kerge ja 107,37% kuni 246,67% mõõduka puhul). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud.

Rass

Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei tuvastanud kliiniliselt rassi põhjal kabosantiniibi farmakokineetikas olulisi erinevusi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, vaid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste kliiniliste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised:

Kuni 6-kuuse kestusega korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid toksilisusest mõjustatud organiteks seedetrakt, luuüdi, lümfikude, neerud, neerupealise ja reproduktiivtrakti koed. Nende leidude NOAEL (no observed adverse effect level) oli alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme.

Kabosantiniibil ei ole standardsete genotoksilisuse analüüsidega täheldatud mutageensuse ega klastogeensuse potentsiaali. Kabosantiniib ei olnud kartsinogeenne rasH2 hiirte mudelis kasutatuna pisut suuremas annuses, kui inimesele mõeldud terapeutiline annus.

Fertiilsusuuringud rottidel on näidanud isasloomade ja emasloomade vähenenud fertiilsust. Lisaks täheldati isastel koertel hüpospermatogeneesi tasemetel, mis olid alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme.

Rottidel ja küülikutel teostati embrüofetaalse arengu uuringud. Rottidel põhjustas kabosantiniib implantatsioonijärgset tiinuse katkemist, looteödeemi, suulae-/huulelõhet, naha aplaasiat ja keerdus või rudimentaarset saba. Küülikutel põhjustas kabosantiniib muutusi loote pehmetes kudedes (vähenenud põrna suurus, väike või puuduv kopsu kesksagar) ja loote suurenenud väärarengute koguhulka. NOAEL oli embrüofetaalse toksilisuse ja teratogeensuse leidude puhul alla näidustatud raviannusega inimestel saavutatava kliinilise taseme.

Noortel rottidel (võrreldavad > 2 aastat vanade lastega) esines kabosantiniibi manustamisel leukotsüütide arvu suurenemist, hematopoeesi vähenemist, emasloomade puberteetilist/ebaküpset suguelundkonda (ilma hilinenud tupe avanemiseta), hammaste ebanormaalsusi, luude mineraalide sisalduse ja tiheduse vähenemist, maksapigmentatsiooni ja lümfisõlmede hüperplaasiat. Emakaga/munasarjadega seotud leiud ja vähenenud hematopoees olid mööduvad, kuid toimed luulistele parameetritele ja maksapigmentatsioonile jäid püsima. Noortel rottidel (võrreldavad > 2-aastaste lastega) esines raviga sarnaseid tulemusi, kuid nad olid raviannustega võrreldes tundlikumad kabosantiniibiga seotud toksilisusega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti koostis

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba laktoos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Polümeerkate

Hüpromelloos 2910

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE läbisurutava fooliumiga blister, mis sisaldab 7 õhukese polümeerkattega tabletti. Üks karp sisaldab 4 blistrit, 28 õhukese polümeerkattega tabletiga.

HDPE pudel, polüpropüleenist lastekindla korgi ja kolme ränigeelist desikandi pakikesega. Üks pudel sisaldab 30 õhukese polümeerkattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

CABOMETYX 20 mg õhukese polümeerkattega tabletid

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg õhukese polümeerkattega tabletid

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg õhukese polümeerkattega tabletid

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu