Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCaelyx
ATC koodL01DB
Toimeainedoxorubicin hydrochloride
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml Caelyx’it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina.

Caelyx, liposomaalne vorm, koosneb liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidist ja liposoomi pinnale seotud metoksüpolüetüleenglükoolist (MPEG). Sellist protsessi nimetatakse pegüleerimiseks ja see kaitseb liposoome mononukleaarsete fagotsüütide süsteemi (MPS) poolt avastamise eest, pikendades preparaadi tsirkulatsiooniaega veres.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Steriilne, läbipaistev, punase värvusega suspensioon.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Caelyx on näidustatud:

-monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähi korral kõrgenenud kardiaalse riskiga patsientidel.

-kaugelearenenud munasarjavähi raviks naistel, kellel esmavaliku kemoteraapia plaatinat sisaldavate preparaatidega ei ole tulemust andnud.

-kombinatsioonis bortesomiibiga progresseeruvat multiipelmüeloomi põdevate patsientide raviks, kes on varem saanud vähemalt ühte ravi ja kellele on juba siiratud luuüdi või kes ei sobi luuüdi siirdamiseks.

-AIDS-iga seotud laialdase mukokutaanse või vistseraalse levikuga Kaposi sarkoomi raviks patsientidel, kellel on madal CD4 näit (< 200 CD4 lümfotsüüti/mm3).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel võib Caelyx’it kasutada nii esmavaliku kui ka teisese valiku süsteemse kemoterapeutikumina haigetel, kelle haigus on progresseerunud või kes ei ole talunud eelnevat süsteemset kemoteraapiat, mis on hõlmanud vähemalt kahte järgmistest kemoterapeutikumidest - vinka alkaloid, bleomütsiin ja standardne doksorubitsiin (või mõni muu antratsükliin).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Caelyx’it tohib kasutada üksnes tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all.

Caelyx’il on unikaalsed farmakokineetilised omadused ja seetõttu ei tohi seda kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Annustamine

Rinnanäärmevähk/munasarjavähk

Caelyx’it manustatakse iga 4 nädala tagant ühekordse 50 mg/m2 intravenoosse annusena niikaua, kuni haigus ei progresseeru ja haige ravi talub.

Multiipelmüeloom

Caelyx’it manustatakse 30 mg/m2 annuses bortesomiibi 3-nädalase raviskeemi 4-ndal päeval 1-tunnise infusioonina kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Bortesomiibi raviskeem koosneb 1,3 mg/m2 annuste manustamisest 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala tagant. Annust korratakse niikaua, kuni patsiendi ravivastus on rahuldav ja patsient talub ravi. Kui osutub meditsiiniliselt vajalikuks, võib mõlema ravimi manustamist 4-ndal päeval edasi lükata kuni 48 tundi. Bortesomiibi annuste vahel peab olema vähemalt 72 tundi.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

Caelyx’it manustatakse iga 2 kuni 3 nädala tagant intravenoosselt annuses 20 mg/m2. Tingituna preparaadi kumuleerumisest ja sellest tuleneva toksilisuse ohust ei tohiks kahe manustamise vaheline intervall olla lühem kui 10 päeva. Ravivastuse saavutamiseks on soovitatav vähemalt 2 kuni 3 kuud kestev ravi. Ravivastuse säilitamiseks jätkatakse raviga vastavalt vajadusele.

Alljärgnev informatsioon kehtib kõigi patsientide kohta

Kui patsiendil ilmnevad varased infusioonireaktsiooni nähud või sümptomid (vt lõik 4.4 ja 4.8), tuleb infusioon koheselt katkestada, manustada asjakohast ravimit (antihistamiinikumi ja/või lühitoimelist kortikosteroidi) ning taasalustada seejärel infusiooni aeglasema kiirusega.

Juhised Caelyx’i annuse modifitseerimiseks

Annuse vähendamine või manustamisintervallide pikendamine võib osutuda vajalikuks võimalike kõrvaltoimete lahendamiseks, näiteks palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE), stomatiit või hematoloogiline toksilisus. Alljärgnevates tabelites on ära toodud juhised Caelyx’i annuse modifitseerimiseks nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel. Toksilisuse gradatsioon antud tabelites põhineb Riikliku Vähiinstituudi üldistel toksilisuse kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]).

Tabelis 1 (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja tabelis 2 (stomatiit) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (soovitatava 4-nädalase manustamisintervalliga ravitsükli modifitseerimine). Kui nimetatud kõrvaltoimed tekivad AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel, võib soovitatavat 2- kuni 3-nädalaste manustamisintervallidega ravitsüklit analoogselt modifitseerida.

Tabelis 3 (hematoloogiline toksilisus) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati ainult rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Annuse modifitseerimist AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi haigetel on käsitletud lõigus 4.8.

Tabel 1.

Palmaar–plantaarne erütrodüsesteesia

 

 

 

Eelmisest Caelyx’i annusest möödunud aeg nädalates

Toksilisuse aste

4. nädal

5. nädal

6. nädal

antud hindamisel

 

 

 

1. aste

Manustage uus

Manustage uus

Vähendage annust

(kerge erüteem, turse

annus, välja

annus, välja

25% võrra; jätkake

või deskvamatsioon,

arvatud juhul, kui

arvatud juhul, kui

4-nädalase

mis ei häiri igapäevast

patsiendil on

patsiendil on

intervalliga

tegevust)

esinenud 3. või

esinenud 3. või

 

 

 

4. astme

4. astme

 

 

 

nahatoksilisus, mille

nahatoksilisus, mille

 

 

 

korral oodake veel

korral oodake veel

 

 

 

üks nädal

üks nädal

 

2. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Vähendage annust

(erüteem,

nädal

nädal

25% võrra; jätkake

deskvamatsioon või

 

 

4-nädalase

turse, mis häirib, kuid

 

 

intervalliga

ei takista igapäevast

 

 

 

tegevust; väikesed

 

 

 

villid või haavandid

 

 

 

diameetriga alla

 

 

 

2 mm)

 

 

 

3. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Katkestage ravi

(villid, haavandid või

nädal

nädal

 

turse, mis segab

 

 

 

käimist või häirib

 

 

 

igapäevast tegevust; ei

 

 

 

ole võimalik kanda

 

 

 

tavalisi riideid)

 

 

 

4. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Katkestage ravi

(difuusne või lokaalne

nädal

nädal

 

protsess, millega

 

 

 

kaasnevad

 

 

 

infektsioossed

 

 

 

komplikatsioonid,

 

 

 

voodihaige seisund

 

 

 

 

või

 

 

 

hospitaliseerimine)

 

 

 

Tabel 2.

Stomatiit

 

 

 

 

 

Eelmisest Caelyx’i annusest möödunud nädalate arv

Toksilisuse aste

4. nädal

5. nädal

6. nädal

antud hindamisel

 

 

 

1. aste

Manustage uus

Manustage uus

Vähendage annust

(valutud haavandid,

annus, välja

annus, välja

25% võrra ja

erüteem või vähene

arvatud juhul, kui

arvatud juhul, kui

jätkake 4-nädalase

valulikkus)

patsiendil on

patsiendil on

intervalliga või

 

 

esinenud 3. või

esinenud 3. või

katkestage ravi

 

 

4. astme stomatiit,

4. astme stomatiit,

 

 

 

mille korral oodake

mille korral oodake

 

 

 

veel üks nädal

veel üks nädal

 

2. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Vähendage annust

(valulik erüteem, turse

nädal

nädal

25% võrra ja

või haavandid, ent

 

 

jätkake 4-nädalase

patsient saab süüa)

 

 

intervalliga või

 

 

 

 

katkestage ravi

3. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Katkestage ravi

(valulik erüteem, turse

nädal

nädal

 

või haavandid,

 

 

 

patsient ei saa süüa)

 

 

 

4. aste

Oodake veel üks

Oodake veel üks

Katkestage ravi

(patsient vajab

nädal

nädal

 

parenteraalset või

 

 

 

enteraalset toitmist)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3.

Hematoloogiline toksilisus (neutrofiilsete leukotsüütide [ANC] või

 

trombotsüütide arv)–annuse modifitseerimine rinnanäärme- või

 

munasarjavähiga patsientidel

 

ASTE

ANC

TROMBOTSÜÜDID

ANNUSE

 

 

 

MODIFITSEERIMINE

1. aste

1500…1900

75000…150000

Jätkake ravi ilma annust

 

 

 

muutmata.

2. aste

1000…< 1500

50000…< 75000

Oodake, kuni ANC 1500 ja

 

 

 

trombotsüütide arv on 75000;

 

 

 

seejärel jätkake ravi ilma annust

 

 

 

muutmata.

3. aste

500…< 1000

25000…< 50000

Oodake, kuni ANC 1500 ja

 

 

 

trombotsüütide arv on 75000;

 

 

 

seejärel jätkake ravi ilma annust

 

 

 

muutmata.

4. aste

< 500

< 25000

Oodake, kuni ANC 1500 ja

 

 

 

trombotsüütide arv on 75000;

 

 

 

seejärel vähendage annust 25%

 

 

 

võrra või jätkake täisannusega,

 

 

 

manustades lisaks kasvufaktorit.

Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud multiipelmüeloomiga patsientidel, kellel esineb PPE või stomatiit, tuleb Caelyx’i annust muuta vastavalt tabelites 1 ja 2 toodud juhistele. Allpool olevas tabelis 4 on toodud skeem, mida järgiti teiste annuste modifitseerimisel kliinilises uuringus, kus multiipelmüeloomiga patsiendid said Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. Annuste kohandamine Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonravis - multiipelmüeloomiga patsiendid

Patsiendi seisund

Caelyx

Bortesomiib

Palavik ≥ 38ºC ja

Kui enne 4. päeva, siis ärge

Vähendage järgmist annust

ANC < 1000/mm3

manustage; kui pärast 4.

25% võrra.

 

päeva, siis vähendage annust

 

 

25% võrra.

 

Ükskõik millisel ravimi

Kui enne 4. päeva, siis ärge

Ärge manustage; kui ühes

manustamise päeval pärast iga

manustage; kui pärast 4.

tsüklis jääb kaks või enam

tsükli 1. päeva:

päeva, siis juhul, kui

annust manustamata,

trombotsüütide arv

bortesomiibi annust on

vähendage järgmistes

< 25000/mm3

hematoloogilise toksilisuse

tsüklites annust 25% võrra.

hemoglobiin < 8 g/dl

tõttu vähendatud, vähendage

 

ANC < 500/mm3

järgmistes tsüklites annust

 

 

25% võrra.*

 

3. või 4. astme

Ärge manustage enne, kui

Ärge manustage enne, kui

mittehematoloogiline ravimiga

patsient paraneb < 2. astmeni

patsient paraneb < 2. astmeni

seotud toksilisus

ja vähendage annust kõigil

ja vähendage annust kõigil

 

järgnevatel

järgnevatel

 

manustamiskordadel 25%

manustamiskordadel 25%

 

võrra.

võrra.

Neuropaatiline valu või

Annuse kohandamine ei ole

Vaadake bortesomiibi ravimi

perifeerne neuropaatia

vajalik.

omaduste kokkuvõtet.

* Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest

Maksapuudulikkus

Ehkki väikesel arvul kõrgenenud üldbilirubiini tasemega patsientidel ei erinenud Caelyx’i farmakokineetika normaalse üldbilirubiini tasemega patsientide omast, tuleb maksapuudulikkusega

haigetel kogemuste vähesuse tõttu Caelyx’i annust vähendada vastavalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilistes uuringutes kasutatud annuse modifitseerimise juhisele: kui ravi alustamisel on bilirubiinisisaldus vahemikus 1,2…3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 25% võrra. Kui bilirubiinisisaldus on > 3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 50% võrra. Kui patsient talub esimest annust ilma seerumi bilirubiini- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseta, võib 2. ravitsükli annust tõsta järgmise annusetasemeni, st kui esimene annus oli vähendatud 25% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis täisannus, ja kui esimene annus oli vähendatud 50% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis 75% täisannusest. Kui patsient seda talub, võib järgmistes ravitsüklites tõsta annuse kuni täisannuseni. Caelyx’it võib manustada maksametastaasidega haigetele, kellel bilirubiini- ja maksaensüümide tase ületab normi ülemise väärtuse kuni neljakordselt. Enne Caelyx’i manustamist hinnatakse maksafunktsiooni konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete uuringute alusel nagu ALT/AST, alkaalse fosfataasi aktiivsuse ja bilirubiinitaseme määramine.

Neerupuudulikkus

Kuna doksorubitsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, ei ole annuse kohandamine neerupuudulikkuse korral vajalik. Populatsiooni farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens oli vahemikus 30…156 ml/min, lubavad järeldada, et neerufunktsioon ei mõjuta Caelyx’i kliirensit. Patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens on alla 30 ml/min, farmakokineetilised andmed puuduvad.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid, kellel on teostatud splenektoomia

Kuna Caelyx’i manustamise kohta splenektomeeritud patsientidele puuduvad andmed, siis ei ole nimetatud patsientide raviks soovitatav Caelyx’it kasutada.

Lapsed

Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Caelyx’it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Eakad

Populatsiooni analüüs näitab, et uuritud vanuses patsientidel (21…75-aastased) on Caelyx’i farmakokineetika võrdlemisi sarnane.

Manustamisviis

Caelyx’it manustatakse intravenoosse infusioonina. Täpsemad juhised ravimi ettevalmistamiseks ja erilised ettevaatusabinõud kasutamisel vt lõik 6.6.

Caelyx’it ei tohi manustada boolussüstena või lahjendamata lahusena. On soovitatav, et Caelyx’i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga, et saavutada preparaadi edasine lahjenemine ja vähendada tromboosi ning ekstravasatsiooni riski. Caelyx’it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Caelyx’i manustamiseks ei tohi kasutada filtriga süsteemi. Caelyx’it ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt (vt lõik 6.6).

Annuse korral < 90 mg: Caelyx lahjendada 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Annuse korral ≥ 90 mg: Caelyx lahjendada 500 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses.

Rinnanäärmevähk/munasarjavähk/multiipelmüeloom

Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks ei tohi esimest Caelyx’i annust manustada kiiremini kui 1 mg/minutis. Kui infusioonireaktsiooni ei teki, võib järgnevad Caelyx’i annused manustada 60 minuti vältel.

Patsientidel, kellel on tekkinud infusioonireaktsioon, tuleb infusioonimeetodit alljärgnevalt modifitseerida:

5% koguannusest manustatakse aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui seda talutakse ilma mingi reaktsioonita, võib järgnevaks 15 minutiks infusioonikiiruse kahekordistada. Kui ka siis ei teki mingit reaktsiooni, manustatakse järelejäänud annus 60 minuti vältel nii, et manustamise kogukestuseks on 90 minutit.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

Caelyx’i annus lahjendatakse 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Caelyx’it ei tohi kasutada nende AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide raviks, keda saaks edukalt ravida ka lokaalse ravi või süsteemse alfa-interferooniga.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arvestades erinevusi farmakokineetilises profiilis ja annustamisskeemis, ei tohi Caelyx’it kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Kardiotoksilisus

Kõigil Caelyx’it saavatel patsientidel tuleb regulaarselt ja sageli teostada EKG-uuringut. Transitoorsed EKG muutused, nagu näiteks T-saki lamenemine, ST-segmendi depressioon ja healoomulised arütmiad, ei ole Caelyx-ravi katkestamise näidustuseks. Olulisemaks kardiotoksilisusele viitavaks tunnuseks EKGs peetakse QRS-kompleksi lamenemist. Sellisel juhul on soovitatav teostada endomüokardiaalne biopsia, et välistada antratsükliini poolt esile kutsutud südamelihase kahjustust.

EKGst spetsiifilisemad meetodid südamefunktsiooni hindamiseks ja monitoorimiseks on südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiline määramine või eelistatavalt mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine (MUGA). Nimetatud meetodeid tuleb kasutada nii enne ravi alustamist Caelyx’iga kui ka perioodiliselt ravi käigus. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramist peetakse enne iga järgneva Caelyx’i annuse manustamist kohustuslikuks kui kumulatiivne antratsükliini annus ületab 450 mg/m2.

Ülalmainitud uuringuid südametegevuse monitoorimiseks tuleks antratsükliinravi käigus kasutada toodud järjekorras: EKG monitoorimine, südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramine, endomüokardiaalne biopsia. Kui uuringu tulemus viitab Caelyx’ist tingitud südamekahjustusele, tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda sellest saadava kasu ja südamelihase kahjustuse ohu vahekorda.

Südamehaigust juba põdevatele patsientidele tohib Caelyx’it manustada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles võimalikud ohud.

Caelyx’i manustamisel südamepuudulikkusega patsientidele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik.

Alati, kui kahtlustatakse kardiomüopaatiat, st kui südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon on võrreldes ravieelsete näitajatega oluliselt vähenenud ja/või langenud alla prognostiliselt olulist väärtust (nt < 45%), tuleb hinnata endomüokardiaalse biopsia vajalikkust ning hoolikalt kaaluda ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatu südamelihase kahjustuse ohu vahekorda.

Kardiomüopaatiast tingitud kongestiivne südamepuudulikkus võib tekkida ootamatult, ilma eelnevate EKG muutusteta, ning ka mitu nädalat pärast ravi lõpetamist.

Caelyx’i kasutamisel varasemalt teisi antratsükliine saanud haigetel tuleb olla ettevaatlik. Doksorubitsiinvesinikkloriidi koguannuse määramisel tuleb arvestada ka varasemat (või kaasuvat) ravi kardiotoksiliste preparaatidega, näiteks teised antratsükliinid/antrakinoonid või 5-fluoruratsiil. Patsientidel, kellel on eelnevalt teostatud mediastiinumi piirkonna kiiritusravi või kes saavad samaaegselt tsüklofosfamiidi, võib kardiotoksilisus tekkida ka väiksema kumulatiivse antratsükliiniannuse juures kui 450 mg/m2.

Rinnanäärme- ja munasarjavähi korral soovitatava annuse (50 mg/m2) kardiaalse ohutuse profiil on sarnane AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide 20 mg/m2 annuse profiiliga (vt lõik 4.8).

Müelosupressioon

Paljudel Caelyx’iga ravitavatel patsientidel esineb müelosupressioon juba enne ravi alustamist, seda kas tingituna HIV-infektsioonist, varasemast või kaasuvast ravist või luuüdi haaratusest kasvaja poolt. Munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilises uuringus, milles manustati Caelyx’it annuses

50 mg/m2, oli müelosupressioon üldreeglina kergekujuline kuni mõõdukas, pöörduv, ning ei olnud seotud neutropeeniast tingitud infektsiooni või sepsise episoodidega. Lisaks ilmnes kontrollitud kliinilises uuringus, milles võrreldi Caelyx’it topotekaaniga, et Caelyx’it saanud munasarjavähiga haigetel oli raviga seotud sepsise sagedus oluliselt väiksem võrreldes topotekaani saanud patsientidega. Ka metastaatilise rinnanäärmevähi korral esmavaliku ravina Caelyx’it saanud patsientidel täheldati kliinilises uuringus müelosupressiooni harva. Erinevalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetest on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel müelosupressioon annust piiravaks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Tingituna võimalikust luuüdi supressioonist tuleb Caelyx-ravi ajal regulaarselt ja sageli kontrollida vererakkude arvu; minimaalselt enne igat Caelyx’i manustamiskorda.

Püsiv raskekujuline müelosupressioon võib põhjustada superinfektsiooni või hemorraagiat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx’it võrreldi bleomütsiini/vinkristiini sisaldava skeemiga, täheldati Caelyx’it saanud patsientidel tunduvalt sagedamini oportunistlikke infektsioone. Nii haiged kui ka arstid peavad sellega arvestama ja vajadusel võtma tarvitusele vastavad ettevaatusabinõud.

Sekundaarsed maliigsed hematoloogilised protsessid

Sarnaselt teistele DNA-d kahjustavatele antineoplastilistele ainetele on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist.

Sekundaarsed suuõõne kasvajad

Väga harvadel juhtudel on teatatud suuõõnevähist patsientidel, kelle ekspositsioon Caelyx’ile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kelle Caelyx’i kumulatiivne annus ületas 720 mg/m2. Sekundaarse suuõõnevähi juhtusid diagnoositi nii Caelyx-ravi ajal kui ka kuni 6 aastat pärast viimase annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarsete ajavahemike järel kontrollida suuhaavandite või suus esineva mis tahes ebamugavustunde suhtes, mis võiks viidata võimalikule sekundaarsele suuõõnevähile.

Caelyx’i infusiooniga seotud reaktsioonid

Caelyx’i intravenoossel infusioonil on täheldatud tõsiseid ja vahel ka eluohtlikke allergilisi või anafülaktoidseid reaktsioone. Juba esimeste minutite jooksul pärast infusiooni algust võivad tekkida astmasümptomid, kuumatunne, nõgeslööve, valu rindkeres, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, nahasügelus, higistamine, õhupuudustunne, näopiirkonna turse, külmavärinad, seljavalu, survetunne rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioon. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe (vt lõik 4.8). Infusiooni katkestamisel kaovad need nähud tavaliselt iseenesest ilma mingi ravita. Siiski peaksid vastavad ravimid (nt antihistamiinikumid, kortikosteroidid, adrenaliin ja krambivastased preparaadid) ja esmaabivahendid käepärast olema. Enamikul patsientidest saab nimetatud sümptomite möödumisel Caelyx’i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Pärast esimest ravitsüklit korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid järgnevatel manustamistel väga harva. Vähendamaks infusioonireaktsioonide riski, ei tohiks infusioonikiirus esimesel Caelyx’i manustamisel olla suurem kui 1 mg/minutis (vt lõik 4.2).

Diabeedihaiged

Palun arvestage, et iga Caelyx’i viaal sisaldab sahharoosi ja ravim lahjendatakse enne manustamist 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses.

Andmeid sageli esinevate kõrvaltoimete kohta, mis põhjustasid annuse muutmist või ravimi ärajätmist, vt lõik 4.8.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimeid Caelyx’iga ei ole uuritud, ehkki II faasi kliinilistes uuringutes on Caelyx’it pahaloomuliste günekoloogiliste kasvajatega patsientidele manustatud kombinatsioonis konventsionaalsete kemoterapeutikumidega. Caelyx’i manustamisel koos ravimitega, millel teadaolevalt esinevad koostoimed standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega, tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt teistele doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavatele ravimitele võib Caelyx tugevdada teiste vähivastaste preparaatide toimet. Soliidtuumoritega patsientidel (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel) läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles samaaegselt Caelyx’iga manustati tsüklofosfamiidi või taksaane, ei täheldatud aditiivset toksilisust. AIDS-i haigetel on standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel kirjeldatud tsüklofosfamiidist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemist ja 6-merkaptopuriini toksilisuse suurenemist. Teiste tsütotoksiliste, eriti müelotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel koos Caelyx’iga tuleb olla ettevaatlik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal kasutatuna võib doksorubitsiinvesinikkloriid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seetõttu ei tohi Caelyx’it kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada hoiduda rasestumisest ajal, mil nad ise või nende meespartner saavad ravi Caelyx’iga ning 6 kuu vältel pärast ravi lõppu (vt lõik 5.3).

Imetamine

Caelyx’i eritumine rinnapiima ei ole teada. Kuna paljud ravimid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ning arvestades imetataval lapsel potentsiaalselt tekkida võivaid tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist Caelyx’iga lõpetada. HIV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele.

Fertiilsus

Doksorubitsiinvesinikkloriidi mõju inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Caelyx’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on tänaseks läbi viidud kliinilistes uuringutes Caelyx’iga harvadel juhtudel (< 5%) täheldatud pearinglust ja uimasust. Patsiendid, kellel nimetatud kõrvaltoimeid esinevad, peaksid autojuhtimisest ja masinatega töötamisest hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mida rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (50 mg/m2 iga 4 nädala tagant) täheldati, oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE). PPE üldine esinemissagedus jäi vahemikku 44,0%...46,1%. Enamikul juhtudest oli PPE kergekujuline. Tõsiseid (3. astme) juhte täheldati 17%…19,5% ning eluohtlikke (4. astme) juhte < 1% patsientidest. Harvadel juhtudel tuli ravi PPE tõttu lõplikult katkestada

(3,7%…7,0% patsientidest). PPE iseloomulikuks tunnuseks on valulik, punetav makulaarne lööve, mis tavaliselt tekib pärast kahte või kolme ravitsüklit. Lööve taandareneb enamasti 1…2 nädalaga, osadel juhtudel võib täielik paranemine aega võtta 4 nädalat või enam. PPE profülaktikaks ja raviks on kasutatud püridoksiini (annuses 50…150 mg ööpäevas) ja kortikosteroide, kuid III faasi uuringutes ei ole nimetatud ravimooduste tõhusust hinnatud. Teiste PPE profülaktikaks ja raviks kasutatavate meetodite hulka kuuluvad käte ja jalgade jahedas hoidmine (leotamine, vann, ujumine), hoidumine liigsest kuumusest või kuumast veest ning käte ja jalgade hoidmine õhu käes (sokkide, kinnaste ning kitsaste jalanõude vältimine). PPE näib olevat eelkõige seotud manustamissagedusega ning selle

intensiivsust saab vähendada annustevahelisi intervalle 1…2 nädala võrra pikendades (vt lõik 4.2). Reaktsioon võib ka väga tõsine olla ning igapäevaelu oluliselt häirida, mistõttu mõnedel haigetel võib olla vajalik ravi katkestamine. Teisteks sagedasemateks kõrvaltoimeteks rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel olid stomatiit/mukosiit ja iiveldus, samas AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel (annusega 20 mg/m2 iga 2 nädala tagant) oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (eelkõige leukopeenia) (vt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm). PPE-d täheldati 16% multiipelmüeloomi põdevatest patsientidest, kes said Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. 5% patsientidest kirjeldati 3. astme PPE-d. 4. astme PPE-st ei ole teatatud. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (ravimiga seostatud, ravist tingitud) kombinatsioonravi (Caelyx + bortesomiib) korral olid iiveldus (40%), kõhulahtisus (35%), neutropeenia (33%), trombotsütopeenia (29%), oksendamine (28%), kurnatus (27%) ja kõhukinnisus (22%).

Rinnanäärmevähi programm

509 patsiendile, kellel oli tegemist kaugelearenenud rinnanäärmevähiga ning kes ei olnud varem metastaatilise protsessi tõttu keemiaravi saanud, manustati III faasi kliinilises uuringus (I97–328) Caelyx’it (n=254) annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant või standardset doksorubitsiini (n=255) annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala tagant. Standardset doksorubitsiini saanud haigetel täheldati võrreldes Caelyx’it saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: iiveldus (53% vs 37%; 3./4. aste 5% vs 3%), oksendamine (31% vs 19%; 3./4. aste 4% vs < 1%), alopeetsia (66% vs 20%), väljendunud alopeetsia (54% vs 7%) ja neutropeenia (10% vs 4%; 3./4. aste 8% vs 2%).

Caelyx’it saanud haigetel täheldati võrreldes standardset doksorubitsiini saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: mukosiit (23% vs 13%; 3./4. aste 4% vs 2%) ja stomatiit (22% vs 15%; 3./4. aste 5% vs 2%). Kõige sagedamini esinenud tõsiste kõrvaltoimete (3./4. aste) keskmine kestvus oli mõlemas grupis 30 päeva või vähem. Tabelis 5 on ära toodud kõik kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx’iga ravitud patsientidel.

Eluohtlikke (4. astme) hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines < 1% ja sepsist 1% patsientidest. Kasvufaktori manustamine või transfusioon osutus vajalikuks vastavalt 5,1% ja 5,5% haigetest (vt lõik 4.2).

Kliiniliselt olulisi (3. ja 4. aste) kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides täheldati Caelyx’it saanud patsientidel harva, üldbilirubiini, AST ja ALT kõrgenenud väärtusi esines vastavalt 2,4%, 1,6% ja

< 1% patsientidest. Mitte ühelgi haigel ei täheldatud kliiniliselt olulist seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist.

Tabel 5. Rinnanäärmevähi kliinilistes uuringutes (annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant) (Caelyx’iga ravitud patsiendid) täheldatud raviga seostatud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA-organsüsteemi ja eelistatud termini kaupa

Väga sage ( 1/10); Sage ( 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Kõrvaltoimed

Rinnanäärmevähk

Rinnanäärmevähk

Rinnanäärmevähk

(organsüsteemi

Kõik raskusastmed

3./4. aste

n=404

kaupa)

n=254

n=254

(1-5%)

 

( 5%)

( 5%)

eelnevalt kliinilistes

 

 

 

uuringutes mitte-

 

 

 

esinenud

Infektsioonid ja

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

Sage

Farüngiit

 

Follikuliit,

 

 

 

seeninfektsioon,

 

 

 

külmast tingitud

 

 

 

haavandid (mitte

 

 

 

herpes-viiruslik),

 

 

 

ülemiste hingamisteede

 

 

 

infektsioon

Aeg-ajalt

 

Farüngiit

 

Vere ja

 

 

 

lümfisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Leukopeenia, aneemia,

Leukopeenia, aneemia,

Trombotsüteemia

 

neutropeenia,

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

Aeg-ajalt

 

Neutropeenia

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

Väga sage

Anoreksia

 

 

Sage

 

Anoreksia

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Paresteesia

Paresteesia

Perifeerne neuropaatia

Aeg-ajalt

Somnolentsus

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

Sage

 

 

Pisaratevool,

 

 

 

ähmane nägemine

Südame häired

 

 

 

Sage

 

 

Ventrikulaarne arütmia

Respiratoorsed,

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Sage

 

 

Ninaverejooks

Seedetrakti häired

 

 

 

Väga sage

Iiveldus, stomatiit,

 

 

 

oksendamine

 

 

Sage

Kõhuvalu, kõhukinnisus,

Kõhuvalu, kõhulahtisus,

Suupiirkonna

 

kõhulahtisus, düspepsia,

iiveldus, stomatiit

valulikkus

 

suu limaskesta haavandid

 

 

Aeg-ajalt

 

Suu limaskesta

 

 

 

haavandid,

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

oksendamine

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Väga sage

PPE*, alopeetsia, lööve

PPE*

 

Sage

Nahakuivus, nahavärvuse

Lööve

Bulloosne lööve,

 

muutus,

 

dermatiit,

 

pigmentatsioonihäired,

 

erütematoosne lööve,

 

erüteem

 

küünekahjustused, naha

 

 

 

kestendamine

Aeg-ajalt

 

Pigmentatsioonihäired,

 

 

 

erüteem

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

sidekoe kahjustused

 

 

 

Sage

 

 

Jalakrambid, luuvalu,

 

 

 

muskuloskeletaalne

 

 

 

valu

Reproduktiivse

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Sage

 

 

Rindade valulikkus

Üldised häired ja

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

Väga sage

Asteenia, väsimus,

 

 

 

mittespetsiifiline mukosiit

 

 

Sage

Nõrkus, palavik, valu

Asteenia,

Turse, jala turse

 

 

mittespetsiifiline

 

 

 

mukosiit

 

Aeg-ajalt

 

Väsimus, nõrkus, valu

 

*palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (nn käte-jalgade sündroom).

Munasarjavähi programm

Kliinilistes uuringutes said 512 munasarjavähiga patsienti (876 soliidtuumoriga patsiendi grupi alarühm) Caelyx’it annuses 50 mg/m2. Kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx’iga ravitud patsientidel on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Munasarjavähi kliinilistes uuringutes (annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant) (Caelyx’iga ravitud patsiendid) täheldatud raviga seostatud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA-organsüsteemi ja eelistatud termini kaupa

Väga sage ( 1/10); Sage ( 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Kõrvaltoimed

Munasarjavähk

Munasarjavähk

Munasarjavähk

(organsüsteemi

Kõik raskusastmed

3./4. aste

n=512

kaupa)

n=512

n=512

(1-5%)

 

( 5%)

( 5%)

 

Infektsioonid ja

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

Sage

Farüngiit

 

Infektsioon, suu

 

 

 

limaskesta kandidoos,

 

 

 

herpes zoster, urotrakti

 

 

 

infektsioon

Aeg-ajalt

 

Farüngiit

 

Vere ja

 

 

 

lümfisüsteemi häired

 

 

 

Väga sage

Leukopeenia, aneemia,

Neutropeenia

 

 

neutropeenia,

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

Sage

 

Leukopeenia, aneemia,

Hüpokroomne aneemia

 

 

trombotsütopeenia

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

häired

 

 

 

Sage

 

 

Allergiline reaktsioon

Ainevahetus- ja

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

Väga sage

Anoreksia

 

 

Sage

 

 

Dehüdratatsioon,

 

 

 

kurtumus

Aeg-ajalt

 

Anoreksia

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

häired

 

 

 

Sage

 

 

Ärevus, depressioon,

 

 

 

unetus

Närvisüsteemi

 

 

 

häired

 

 

 

Sage

Paresteesia,

 

Peavalu,

 

somnolentsus

 

pearinglus,

 

 

 

neuropaatia,

Aeg-ajalt

 

Paresteesia,

hüpertoonia

 

 

 

 

somnolentsus

 

Silma kahjustused

 

 

 

Sage

 

 

Konjunktiviit

Südame häired

 

 

 

Sage

 

 

Südame-

 

 

 

veresoonkonna häired

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage

 

 

Vasodilatatsioon

Respiratoorsed,

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

häired

 

 

 

Sage

 

 

Hingeldus, köha

 

 

 

ägenemine

Seedetrakti häired

 

 

 

Väga sage

Kõhukinnisus,

 

 

 

kõhulahtisus, iiveldus,

 

 

 

stomatiit, oksendamine

 

 

Sage

Kõhuvalu, düspepsia,

Iiveldus, stomatiit,

Suu limaskesta

 

suu limaskesta

oksendamine,

haavandid, ösofagiit,

 

haavandid

kõhuvalu, kõhulahtisus

iiveldus ja

 

 

 

oksendamine, gastriit,

 

 

 

düsfaagia, suukuivus,

 

 

 

kõhupuhitus, gingiviit,

 

 

 

maitsetundlikkuse

Aeg-ajalt

 

Kõhukinnisus,

häire

 

 

 

 

düspepsia, suu

 

 

 

limaskesta haavandid

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Väga sage

PPE*, alopeetsia, lööve

PPE*

 

Sage

Nahakuivus,

Alopeetsia, lööve

Vesikobulloosne

 

nahavärvuse muutus

 

lööve, nahasügelus,

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit,

 

 

 

nahakahjustused,

 

 

 

makulopapuloosne

 

 

 

lööve, higistamine,

 

 

 

akne, nahahaavand

Lihas-skeleti ja

 

 

 

sidekoe kahjustused

 

 

 

Sage

 

 

Seljavalu, lihasvalu

Neerude ja

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

Sage

 

 

Düsuuria

Reproduktiivse

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Sage

 

 

Vaginiit

Üldised häired ja

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

Väga sage

Asteenia, limaskesta

 

 

 

kahjustused

 

 

Sage

Palavik, valu

Asteenia, limaskesta

Külmavärinad, valu

 

 

kahjustused, valu

rindkeres, perifeerne

 

 

 

turse

Aeg-ajalt

 

Palavik

 

Uuringud

 

 

 

Sage

 

 

Kehakaalu langus

*palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (nn käte-jalgade sündroom).

Müelosupressioon oli enamikul juhtudest kergekujuline või mõõduka raskusega ning kontrollitav. Leukopeeniaga seotud sepsist esines harva (< 1% patsientidest). Kasvufaktori manustamine osutus vajalikuks harva (< 5%) ning transfusiooni vajas ligikaudu 15% patsientidest (vt lõik 4.2).

Kliiniliselt olulisteks kõrvalekalleteks laboratoorsetes analüüsides 410-l kliinilistes uuringutes Caelyx’it saanud munasarjavähiga patsiendil olid vereseerumi üldbilirubiini- (tavaliselt maksametastaasidega patsientidel) (5%) ja kreatiniinisisalduse suurenemine (5%). AST aktiivsuse kõrgenemist täheldati harvem (< 1% patsientidest).

Soliidtuumoritega patsiendid: suuremas, 929-t soliidtuumoriga (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga) patsienti hõlmanud uurimisaluste grupis, kus enamasti manustati Caelyx’it 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant, olid preparaadi ohutuse profiil ja kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldavad registreerimiseelsetes kliinilistes uuringutes näidatuga.

Multiipelmüeloomi programm

Eelnevalt vähemalt ühte ravi saanud multiipelmüeloomiga 646 patsiendist raviti 318 patsienti III faasi kliinilises uuringus kombinatsioonravi või bortesomiibi monoteraapiaga. Kombinatsioonravi hõlmas Caelyx’i annust 30 mg/m2 ühetunnise intravenoosse infusioonina 4-ndal päeval pärast bortesomiibi infusiooni, mida manustati annuses 1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval iga kolme nädala tagant.

Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 5% patsientide puhul, keda raviti Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonraviga.

Nii kombinatsioonravi Caelyx’i ja bortesomiibiga kui ka bortesomiibi monoteraapia korral olid kõige sagedasemad hematoloogilised kõrvaltoimed neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. 3. ja

4. astme neutropeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (28% vs. 14%). 3. ja 4. astme trombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (22% vs. 14%). Aneemia esinemissagedus oli mõlemas ravigrupis sarnane (7% vs. 5%).

Stomatiiti kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (16%) kui monoteraapiarühmas (3%) ning enamikul juhtudest olid need 2. või madalama raskusastmega. 3. astme stomatiiti kirjeldati 2% patsientidest kombinatsioonravirühmas. 4. astme stomatiidist teateid ei olnud.

Iiveldust ja oksendamist kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (40% ja 28%) kui monoteraapiarühmas (32% ja 15%) ja enamasti olid need 1. ja 2. raskusastmega.

Ühe või mõlema ravimi ärajätmist kõrvaltoimete tõttu esines 38% patsientidest. Sageli esinenud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi bortesomiibi ja Caelyx’iga lõpetati, olid PPE, neuralgia, perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, trombotsütopeenia, vähenenud väljutusfraktsioon ja kurnatus.

Tabel 7. Multiipelmüeloomi kliinilises uuringus (Caelyx 30 mg/m2 kombinatsioonis bortesomiibiga iga 3 nädala tagant) täheldatud raviga seotud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatud termini kaupa

Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100, < 1/10); Harv (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Kõrvaltoimed

Kõik raskusastmed

3./4. aste**

Kõik raskusastmed

(organsüsteemi

n=318

n=318

n=318

kaupa)

( 5%)

( 5%)

(1-5%)

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

Sage

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Kopsupõletik,

 

zoster

 

nasofarüngiit, ülemiste

 

 

 

hingamisteede infektsioon,

 

 

 

suukandidoos

Vere ja

 

 

 

lümfisüsteemi häired

 

 

 

Väga sage

Aneemia, neutropeenia,

Neutropeenia,

 

 

trombotsütopeenia

trombotsütopeenia

 

Sage

Leukopeenia

Aneemia,

Febriilne neutropeenia,

 

 

leukopeenia

lümfopeenia

Ainevahetus- ja

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

Väga sage

Anoreksia

 

 

Sage

Vähenenud söögiisu

Anoreksia

Dehüdratsioon,

 

 

 

hüpokaleemia,

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

hüpomagneseemia,

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

hüpokaltseemia

Harv

 

Vähenenud söögiisu

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

häired

 

 

 

Sage

Insomnia

 

Ärevus

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Väga sage

Perifeerne sensoorne

 

 

 

neuropaatia, neuralgia,

 

 

 

peavalu

 

 

Sage

Perifeerne neuropaatia,

Neuralgia,

Letargia, hüpesteesia,

 

neuropaatia, paresteesia,

perifeerne

sünkoop, düsesteesia

 

polüneuropaatia,

neuropaatia,

 

 

pearinglus, düsgeusia

neuropaatia

 

Harv

 

Peavalu, perifeerne

 

 

 

sensoorne

 

 

 

neuropaatia,

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

pearinglus

 

Silma kahjustused

 

 

 

Sage

 

 

Konjunktiviit

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage

 

 

Hüpotensioon,

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon, punetus,

 

 

 

hüpertensioon, flebiit

Respiratoorsed,

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Sage

Düspnoe

 

Köha, ninaverejooks,

Harv

 

Düspnoe

pingutusdüspnoe

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Väga sage

Iiveldus, kõhulahtisus,

 

 

 

oksendamine,

 

 

 

kõhukinnisus, stomatiit

 

 

Sage

Kõhuvalu, düspepsia

Iiveldus,

Ülakõhuvalu,

 

 

kõhulahtisus,

suuhaavandumine,

 

 

oksendamine,

suukuivus, düsfaagia,

 

 

stomatiit

aftoosne stomatiit

Harv

 

Kõhukinnisus,

 

 

 

kõhuvalu, düspepsia

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Väga sage

PPE*, lööve

 

 

Sage

Kuiv nahk

PPE*

Sügelemine, papulaarne

 

 

 

lööve, allergiline

 

 

 

dermatiit, erüteem, naha

 

 

 

hüperpigmentatsioon,

 

 

 

täppverevalumid,

 

 

 

alopeetsia, ravimilööve

Harv

 

Lööve

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

sidekoe kahjustused

 

 

 

Sage

Jäsemete valu

 

Artralgia, müalgia,

 

 

 

lihasspasmid, lihasnõrkus,

 

 

 

lihas-skeletivalu, lihas-

 

 

 

skeletivalu rindkere

 

 

 

piirkonnas

Reproduktiivse

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Sage

 

 

Munandikoti erüteem

Üldised häired ja

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

Väga sage

Asteenia, kurnatus,

 

 

 

püreksia

 

 

Sage

 

Asteenia,

Perifeerne turse,

 

 

kurnatus

külmavärinad, gripitaoline

 

 

 

haigus, halb enesetunne,

 

 

 

hüpertermia

Harv

 

Püreksia

 

Uuringud

 

 

 

Sage

Kehakaalu langus

 

Aspartaat-

 

 

 

aminotransferaasi taseme

 

 

 

tõus, väljutusfraktsiooni

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

kreatiniinisisalduse

 

 

 

suurenemine veres,

 

 

 

alaniinaminotransferaasi

 

 

 

taseme tõus

*Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (käe-jala sündroom).

**3.–4. astme kõrvaltoimed põhinevad kõigi raskusastmete all toodud kõrvaltoimete üldise esinemissagedusega ≥ 5% (vaadake kõrvaltoimeid, mis on nimetatud esimeses tulbas).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx’it manustati annuses 20 mg/m2, oli väga sageli esinevaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (täheldati ligemale pooltel patsientidest).

Caelyx’i manustamisel täheldati antud populatsioonis kõige sagedamini leukopeeniat, sellele järgnesid neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia. Nimetatud kõrvaltoimed võivad ilmneda juba ravi algjärgus. Hematoloogilise toksilisuse tõttu võib osutuda vajalikuks Caelyx’i annuse vähendamine, ravi katkestamine või manustamisintervallide pikendamine. Patsientidel, kellel neutrofiilsete leukotsüütide arv on < 1000/mm3 ja/või trombotsüütide arv on < 50000/mm3, tuleb ravi katkestada. Kui järgnevate tsüklite vältel langeb neutrofiilsete leukotsüütide arv alla 1000/mm3, võib manustada G-CSFi (või GM-CSFi), et stimuleerida vererakkude arvu taastumist. Munasarjavähiga haigetel täheldatav hematotoksilisus on reeglina vähem väljendunud kui AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel (vt üleval ”Munasarjavähi programm”).

Caelyx’iga läbi viidud kliinilistes uuringutes ilmnes sageli respiratoorseid kõrvaltoimeid, mis võis olla seotud AIDS-i haigete populatsioonis esinevate oportunistlike infektsioonidega. Viimaseid täheldati Caelyx-ravi saavatel Kaposi sarkoomiga haigetel, samuti on need sagedased HIV-infektsioonist tingitud immuunpuudulikkuse korral. Sagedasemateks oportunistlikeks infektsioonideks kliinilistes uuringutes olid kandidoos, tsütomegaloviirusinfektsioon, herpes simplex-infektsioon, Pneumocystis carinii pneumoonia ja Mycobacterium avium’i kompleksi põhjustatud infektsioonid.

Tabel 8. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed vastavalt CIOMS III esinemissageduste kategooriatele

Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100)

Infektsioonid ja infestatsioonid

sage

Suulimaskesta kandidiaas

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

väga sage

neutropeenia, aneemia, leukopeenia

sage

trombotsütopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

 

anoreksia

Psühhiaatrilised häired

 

aeg-ajalt

 

segasusseisund

Närvisüsteemi häired

 

sage

 

pearinglus

aeg-ajalt

 

paresteesia

Silma kahjustused

 

sage

 

retiniit

Vaskulaarsed häired

 

sage

 

vasodilatatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

sage

 

hingeldus

Seedetrakti häired

 

väga sage

 

iiveldus

sage

 

kõhulahtisus, stomatiit, oksendamine,

 

 

suuhaavandid, kõhuvalu, glossiit, kõhukinnisus,

 

 

iiveldus ja oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

sage

 

alopeetsia, lööve

aeg-ajalt

 

palmoplantaarne erütrodüsesteesia (PPE)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

sage

 

asteenia, palavik, infusiooniga seotud ägedad

 

 

reaktsioonid

Uuringud

 

sage

 

kehakaalu langus

Teised harvem (< 5%) esinenud kõrvaltoimed olid ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid. Turustamisjärgselt on harvadel juhtudel täheldatud bulloosset löövet.

Sageli ( 5%) täheldati kliiniliselt olulisi kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides, sh alkaalse fosfataasi, AST aktiivsuse ja bilirubiiniväärtuse suurenemist, mis oli siiski ilmselt eelkõige seotud põhihaiguse, mitte Caelyx’i manustamisega. Aneemiat ja trombotsütopeeniat esines harvem (< 5%). Leukopeeniaga seotud sepsist täheldati samuti harva (< 1%). Mõned siintoodud kõrvalekalletest võisid olla seotud HIV-infektsiooni, mitte Caelyx’i manustamisega.

Kõik patsiendid

100-l 929-st soliidtuumoriga patsiendist (10,8%) täheldati Caelyx’i manustamise ajal järgmistele Costart’i terminitele vastavaid infusiooniga seotud reaktsioone: allergiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, astma, näopiirkonna turse, hüpotensioon, vasodilatatsioon, urtikaaria, seljavalu, valu rindkeres, külmavärinad, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, düspepsia, iiveldus, pearinglus, hingeldus, farüngiit, lööve, nahasügelus, higistamine, reaktsioon süstekohas ja ravimite koostoime. Ravi tuli lõpetada vaid 2% patsientidest. Sarnast infusioonireaktsioonide esinemissagedust (12,4%) ja ravi katkestamise määra (1,5%) täheldati ka rinnanäärmevähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Multiipelmüeloomiga patsientidel, kes said Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonravi, oli infusioonireaktsioonide esinemissagedus 3%. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel väljendusid infusiooniga seotud reaktsioonid eelkõige kuumahoogude, hingelduse, näopiirkonna turse, peavalu, külmavärinate või seljavaluna, survetundena rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioonina ning nende reaktsioonide oodatav esinemissagedus on vahemikus 5%...10%. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe. Kõigil patsientidel tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid valdavalt esimese manustamise käigus. Infusiooni ajutisel katkestamisel mööduvad sümptomid tavaliselt ilma mingi ravita. Peaaegu kõigil patsientidel võib pärast kõigi sümptomite

täielikku taandumist Caelyx’i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Järgnevatel Caelyx’i manustamiskordadel korduvad infusioonireaktsioonid harva (vt lõik 4.2).

Caelyx-ravi saanud patsientidel täheldati müelosupressiooni ning sellest tulenevat aneemiat, trombotsütopeeniat, leukopeeniat ja harvadel juhtudel febriilset neutropeeniat.

Konventsionaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel intravenoosse infusioonina on esinenud stomatiiti ja ka Caelyx’it saanud patsientidel täheldati stomatiiti sageli. Stomatiit ei tinginud küll ravi katkestamist ning üldreeglina ei olnud vajalik ka Caelyx’i annuse kohandamine, v.a juhul, kui stomatiit ei võimaldanud patsiendil süüa. Sellisel juhul võib Caelyx’i manustamisintervalli

1…2 nädala võrra pikendada või annust vähendada (vt lõik 4.2).

Doksorubitsiini manustamisel kumulatiivses annuses üle 450 mg/m2 või ka väiksemate annuste korral juhul, kui patsiendil esinevad kardiaalsed riskifaktorid, suureneb kongestiivse südamepuudulikkuse tekke risk. Üheksal kümnest AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigest, kes said Caelyx’it kumulatiivses annuses üle 460 mg/m2, ei täheldatud endomüokardiaalsel biopsiauuringul antratsükliinist tingitud kardiomüopaatiale viitavat leidu. Caelyx’i soovitav annus AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on 20 mg/m2 iga kahe kuni kolme nädala tagant. Seega kulub kumulatiivse doksorubitsiini annuse saavutamiseks, mille korral kardiotoksilisus probleemiks võib muutuda (> 400 mg/m2), 20 Caelyx’i ravitsüklit ehk 40…60 nädalat.

Endomüokardiaalne biopsia teostati 8 soliidtuumoriga haigel, kellel kumulatiivne antratsükliini annus oli vahemikus 509 mg/m2…1680 mg/m2. Kardiotoksilisuse aste Billinghami skaalal oli nimetatud haigetel 0…1,5, mis vastab kardiotoksilisuse puudumisele või tagasihoidlikule kardiotoksilisusele.

Pöördelise tähtsusega III faasi kliinilises uuringus Caelyx vs standardne doksorubitsiin vastas 58/509 (11,4%) randomiseeritud patsienti (kellest 10 sai Caelyx’it annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant ja 48 standardset doksorubitsiini annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala tagant) ravi ja/või jälgimisperioodi vältel uuringuprotokollis defineeritud kardiotoksilisuse kriteeriumitele. Kardiotoksilisust defineeriti kui rahuolekus südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 20 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi normi piiresse, või vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 10 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi allapoole normi alumist piiri. Mitte ühelgi kümnest Caelyx’it saanud patsiendist, kellel eelpool mainitud vasema vatsakese väljutusfraktsiooni kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, ei esinenud kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomeid. Seevastu 10-l 48-st standardset doksorubitsiini saanud haigest, kellel südame vasema vatsakese väljutusmahu kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, esinesid ka kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid.

Soliidtuumoritega patsientidel, sh rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel, kes said Caelyx’it annuses 50 mg/m2/ravitsükli kohta (kumulatiivses antratsükliini annuses kuni 1532 mg/m2), oli kliiniliselt oluliste südametegevuse häirete esinemissagedus väike. 418-st Caelyx’iga ravitud patsiendist, ravimi annuses 50 mg/m2/ravitsükli kohta, kellel oli enne ravi alustamist määratud südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon ning jälgimisperioodil vähemalt ühel korral teostatud MUGA skaneerimine, oli 88-l patsiendil kumulatiivne antratsükliini annus > 400 mg/m2, st ekspositsioonitase, mis konventsionaalse doksorubitsiini korral on seotud suurenenud kardiovaskulaarse toksilisusega. Üksnes 13-l patsiendil 88-st (15%) täheldati vähemalt ühte kliiniliselt olulist südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni muutuse episoodi, mis oli defineeritud kui väljutusfraktsiooni langus alla 45% või vähemalt 20-punktiline vähenemine võrreldes lähtetasemega. Ainult üks patsient (kumulatiivse antratsükliini annusega 944 mg/m2) oli sunnitud ravi kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomite tõttu katkestama.

Nagu ka teiste DNAd kahjustavate antineoplastiliste ainete korral, on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist.

Ehkki lokaalset koenekroosi on Caelyx’i infusioonilahuse ekstravasatsiooni järgselt täheldatud väga harva, tuleb Caelyx’it siiski pidada koeärritust põhjustavaks preparaadiks. Uuringud katseloomadel on

näidanud, et doksorubitsiinvesinkkloriidi manustamine liposomaalse vormina vähendab koenekroosi ohtu ekstravasatsiooni korral. Juhul, kui Caelyx’i manustamisel tekivad ekstravasatsiooni sümptomid (nt kipitamine, erüteem), tuleb infusioon koheselt katkestada ja jätkata seda teise veeni kaudu.

Lokaalse reaktsiooni leevendamiseks võib nimetatud kohale asetada 30 minutiks jääd. Intramuskulaarselt või subkutaanselt ei tohi Caelyx’it manustada.

Harva on Caelyx’i manustamisel täheldatud varasemast kiiritusravist tingitud nahareaktsioonide taastekkimist.

Turuletulekujärgne kogemus

Caelyx’i turuletulekujärgse kogemuse jooksul selgunud kõrvaltoimeid kirjeldatakse tabelis 9. Kasutatud esinemissagedused vastavad järgmisele konventsioonile:

Väga sage

≥ 1/10

Sage

≥ 1/100 ja < 1/10

Aeg-ajalt

≥ 1/1000 ja < 1/100

Harv

≥ 1/10 000 ja < 1/1000

Väga harv

< 1/10 000, sh üksikteated

Tabel 9. Caelyx’i turuletulekujärgse kogemuse jooksul selgunud kõrvaltoimed

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

väga harv

sekundaarsed suuõõnekasvajad1

Vaskulaarsed häired

 

aeg-ajalt

venoosne trombemboolia, sh tromboflebiit,

 

veenitromboos ja kopsuemboolia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

väga harv

multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni

 

sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs

1Patsientidel, kellel ekspositsioon Caelyx’ile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kellel Caelyx’i kumulatiivne annus ületas 720 mg/m2, on teatatud sekundaarsetest suuõõnevähi juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Doksorubitsiinvesinikkloriidi akuutne üleannustamine raskendab selle toksilisi toimeid nagu mukosiiti, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Akuutse üleannustamise ravi tõsise müelosupressiooniga haigel hõlmab patsiendi hospitaliseerimist, antibiootikumide manustamist, trombotsüütide ja granulotsüütide transfusiooni ja mukosiidi sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja nende sarnased ained), ATC-kood: L01DB01

Toimemehhanism

Caelyx’i toimeaineks on doksorubitsiinvesinikkloriid, Streptomyces peucetius var. caesius’est saadav tsütotoksiline antratsükliinide gruppi kuuluv antibiootikum. Doksorubitsiini kasvajavastase toime täpne mehhanism ei ole teada. Arvatakse, et enamiku tsütotoksiliste toimete aluseks on DNA, RNA ja valkude sünteesi inhibeerimine, mis tuleneb antratsükliini tungimisest DNA kaksikheeliksi

kõrvutiasetsevate nukleotiidipaaride vahele, takistades kaksikheeliksi lahtikeerdumist replikatsiooniprotsessis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

509 patsiendil viidi läbi randomiseeritud III faasi kliiniline uuring, milles Caelyx’it võrreldi standardse doksorubitsiiniga metastaatilise rinnavähiga patsientide ravis. Protokollis sätestatud uuringu eesmärgiks oli näidata, et Caelyx ei ole vähem efektiivne kui standardne doksorubitsiin, mis ka saavutati: haiguse progressioonivaba elulemuse riski määr Caelyx’it saanud patsientidel oli 1,00 (95% usaldusvahemikus 0,82...1,22). Ka prognostiliste muutujate suhtes kohandatud haiguse progressioonivaba elulemuse riski määr ravi saanud patsientide populatsioonis oli sarnane vastava näitajaga ravikavatsuslikus populatsioonis.

Kardiotoksilisuse esmane analüüs näitas, et kardiaalsete kõrvaltoimete risk kumulatiivse antratsükliiniannuse suurenemisel oli Caelyx’i korral oluliselt madalam kui standardse doksorubitsiini korral (riski määr = 3,16, p < 0,001). Caelyx’it saanud haigetel ei täheldatud 450 mg/m2 ületava kumulatiivse annuse korral mitte ühtegi kardiaalse kõrvaltoime juhtu.

III faasi võrdlevas kliinilises uuringus Caelyx vs topotekaan 474–l epiteliaalse munasarjavähiga patsiendil, kellel esmavaliku keemiaravi plaatinat sisaldava preparaadiga oli ebaõnnestunud, leiti, et Caelyx’iga ravitud patsientide üldine elulemus ületas topotekaaniga ravitud patsientide üldist elulemust, riski määraga 1,216 (95% usaldusvahemikus: 1,000; 1,478), p=0,050. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx’iga oli vastavalt 56,3%, 34,7% ja 20,2%, võrreldes topotekaaniga 54,0%, 23,6% ja 13,2%.

Plaatinale tundliku haigusega patsientide alarühmas oli erinevus suurem: riski määr 1,432 (95% usaldusvahemikus: 1,066; 1,923), p=0,017. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx’iga oli vastavalt 74,1%, 51,2% ja 28,4%, võrreldes topotekaaniga 66,2%, 31,0% ja 17,5%.

Plaatinale mitte-tundliku haigusega patsientide alarühmas olid ravitulemused sarnased: riski määr 1,069 (95% usaldusvahemikus: 0,823; 1,387), p=0,618. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx’iga oli vastavalt 41,5%, 21,1% ja 13,8%, võrreldes topotekaaniga 43,2%, 17,2% ja 9,5%.

646 patsiendiga viidi läbi III faasi randomiseeritud avatud mitmekeskuseline paralleelgruppidega uuring, milles võrreldi Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonravi ohutust ja tõhusust bortesomiibi monoteraapiaga multiipelmüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi ja kelle haigus antratsükliinil põhineva ravi jooksul ei progresseerunud. Patsientide puhul, keda raviti Caelyx’i ja bortesomiibi kombinatsioonraviga, esines märkimisväärne esmase tulemusnäitaja - aeg kuni progresseerumiseni (TTP), paranemine võrreldes bortesomiibi monoteraapiaga. Seda näitas riski vähenemine (RR) 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, mis põhines 407 TTP juhtumil. TTP mediaan bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli 6,9 kuud võrreldes Caelyx’i ja bortesomiibiga kombinatsioonravi saanud patsientide 8,9 kuuga. Protokollis määratletud vaheanalüüs (põhines

249 TTP juhtumil) näitas uuringuravimi efektiivsust, mistõttu uuring lõpetati varem. See vaheanalüüs näitas TTP riski vähenemist 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. TTP mediaan bortesomiibiga monoteraapiat saanud patsientidel oli 6,5 kuud võrreldes Caelyx’i ja bortesomiibiga kombinatsioonravi saanud patsientide 9,3 kuuga. Need tulemused, ehkki mitte lõplikud, moodustasid protokollis määratletud lõppanalüüsi. Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani 8,6 aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaan oli bortesomiibi monoteraapia patsientide seas

30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) ja Caelyx pluss bortesomiibi kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI; 28,9…37,1 kuud).

5.2Farmakokineetilised omadused

Caelyx kujutab endast pikka aega veres tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposomaalset vormi. Pegüleeritud liposoomide pinnale on kinnitatud hüdrofiilse polümeeri metoksüpropüleenglükooli (MPEG) segmendid. Need lineaarsed MPEG-rühmad eenduvad liposoomi pinnast, moodustades kaitsekihi, mis vähendab kahekihilise lipiidmembraani ja vereplasma

komponentide vahelisi koostoimeid. Nimetatud omadused võimaldavad Caelyx’i liposoomidel pikema aja vältel tsirkulatsioonis püsida. Pegüleeritud liposoomid on piisavalt väiksed (keskmine diameeter on umbes 100 nm), et tungida intaktsetena läbi defektsete veresoonte kasvajakoesse. Pegüleeritud liposoomide penetreerumine läbi veresoonte seina ja akumuleerumine kasvajakoes on leidnud kinnitust C-26 jämesoolevähiga hiirtel ja Kaposi sarkoomi taoliste kasvajatega transgeensetel hiirtel. Lisaks sellele on pegüleeritud liposoomidel madala permeaabelsusega lipiidmaatriks ja sisemine veepõhine puhversüsteem, mis aitavad tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposoomi inkapsuleerununa hoida.

Caelyx’i farmakokineetika inimesel erineb olulisel määral standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide farmakokineetikast. Väiksemate annuste korral (10 mg/m2…20 mg/m2) on Caelyx’i farmakokineetika lineaarne. Annusevahemikus 10 mg/m2…60 mg/m2 oli Caelyx’i farmakokineetika mittelineaarne. Standardsele doksorubitsiinvesinikkloriidile on iseloomulik intensiivne jaotumine kudedesse (jaotusruumala: 700…1100 l/m2) ja kiire eliminatsioon (kliirens 24…73 l/t/m2). Seevastu Caelyx’i farmakokineetiline profiil näitab eelkõige intravaskulaarses vedelikuruumis püsimist ja liposomaalsest kandjast sõltuvat doksorubitsiini kliirensit. Doksorubitsiin vabaneb alles pärast liposoomide tungimist läbi veresoonte kudedesse.

Ekvivalentsete annuste juures on Caelyx’i, mis sisaldab valdavalt pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi (90%…95% preparaadis sisalduvast doksorubitsiinist), plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgemad kui standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide kasutamisel.

Caelyx’it ei tohi kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Populatsioonifarmakokineetika

Caelyx’i farmakokineetikat hinnati populatsioonifarmakokineetika meetodiga 10 erinevas kliinilises uuringus osalenud 120 patsiendil. Caelyx’i farmakokineetika oli annusevahemikus 10 mg/m2 kuni 60 mg/m2 kõige paremini kirjeldatav kahekambrilise mittelineaarse mudeliga null-järgu sisendi ja Michaelis-Menteni eliminatsiooni kineetikaga. Caelyx’i keskmine sisemine kliirens oli 0,030 l/t/m2 (vahemik 0,008...0,152 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,93 l/m2 (vahemik

0,96...3,85 l/m2), mis vastab enam-vähem vereplasma mahule. Caelyx’i poolväärtusaeg oli keskmiselt 73,9 tundi (vahemik 24...231 tundi).

Rinnanäärmevähiga patsiendid

Caelyx’i farmakokineetika oli sarnane 18-l rinnanäärmevähiga patsiendil ning 120-st erinevate kasvajatega patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Caelyx’i keskmine sisemine kliirens oli 0,016 l/t/m2 (vahemik 0,008…0,027 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,46 l/m2 (vahemik 1,10…1,64 l/m2). Caelyx’i keskmine poolväärtusaeg oli 71,5 tundi (vahemik 45,2…98,5 tundi).

Munasarjavähiga patsiendid

Caelyx’i farmakokineetika oli sarnane 11-l munasarjavähiga patsiendil ning 120-st erinevate kasvajatega patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Caelyx’i keskmine sisemine kliirens oli 0,021 l/t/m2 (vahemik 0,009…0,041 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,95 l/m2 (vahemik 1,67…2,40 l/m2). Caelyx’i keskmine poolväärtusaeg oli 75,0 tundi (vahemik

36,1…125 tundi).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid

Caelyx’i farmakokineetikat hinnati 23-l Kaposi sarkoomiga haigel, kes said Caelyx’it ühekordsete

20 mg/m2 annustena, mida manustati 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Caelyx’i (mis sisaldab eelkõige pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi ja üksnes vähesel määral “kapseldamata” doksorubitsiinvesinikkloriidi) farmakokineetilised parameetrid 20 mg/m2 annuse manustamise järgselt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on kokku võetud tabelis 10.

Tabel 10. Farmakokineetilised parameetrid Caelyx’iga ravitud AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel

Keskmine + standardviga

Parameeter

20 mg/m2 (n=23)

Maksimaalne plasmakontsentratsioon* (µg/ml)

8,34

0,49

Plasma kliirens (l/t/m2)

0,041

0,004

Jaotusruumala (l/m2)

2,72

0,120

AUC (µg/ml t)

590,00

58,7

1 poolväärtusaeg (tundi)

5,2

1,4

2 poolväärtusaeg (tundi)

55,0

4,8

*Määratud 30-minutilise infusiooni lõpus

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadel läbi viidud korduva manustamisega uuringutes täheldatud Caelyx’i toksilisuse profiil on väga sarnane sellele, mida on kirjeldatud inimestel, kes on pika aja vältel saanud ravi standardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga. Siiski on Caelyx’i kui pegüleeritud liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamisel nimetatud toimed mõnevõrra vähem väljendunud, nagu allpool kirjeldatud.

Kardiotoksilisus

Küülikutega läbi viidud uuringud on näidanud, et võrreldes konventsionaalsete doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega on Caelyx’i kardiotoksilisus väiksem.

Nahatoksilisus

Caelyx’i korduva manustamisega uuringutes rottide ja koertega on kliiniliselt oluliste annuste puhul täheldatud tõsist nahapõletikku ja haavandeid. Koertega läbi viidud uuringus vähenes nimetatud kahjustuste esinemissagedus ja raskusaste Caelyx’i annuse vähendamisel või manustamiste vaheliste intervallide pikendamisel. Sarnaseid nahakahjustusi, mida nimetatakse palmaar-plantaarseks erütrodüsesteesiaks, on pikaaegse intravenoosse ravi korral täheldatud ka inimestel (vt lõik 4.8).

Anafülaktoidsed reaktsioonid

Korduva manustamise toksilisuse uuringutes koertega täheldati pegüleeritud liposoomide (platseebo) manustamisel ägedat reaktsiooni, mida iseloomustas hüpotensioon, limaskestade kahvatus, süljevoolus, oksendamine ja hüperaktiivsuse periood, millele järgnes hüpoaktiivsus ja letargia. Analoogset, kuid vähem väljendunud reaktsiooni on kirjeldatud koertel ka Caelyx’i ning standardse doksorubitsiini manustamise korral.

Hüpotensiivse reaktsiooni intensiivsus vähenes, kui eelnevalt manustati antihistamiinikumi. Need reaktsioonid ei olnud siiski eluohtlikud ja ravi katkestamisel taandusid kiiresti.

Lokaalne toksilisus

Subkutaanse manustamise taluvuse uuringud näitavad, et võrreldes standardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga põhjustab Caelyx ekstravastasiooni korral väiksema koeärrituse või – kahjustuse.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Caelyx’iga läbi viidud, on Caelyx’i toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid mutageense ja kantserogeense toimega. Pegüleeritud platseebo- liposoomidel mutageensed ja genotoksilised omadused puuduvad.

Reproduktsioonitoksilisus

Caelyx’i ühekordne manustamine hiirtele annuses 36 mg/kg kutsus esile kergekujulise kuni mõõduka munasarjade ja munandite atroofia. Rottidel täheldati Caelyx’i korduval manustamisel annuses

0,25 mg/kg/ööpäevas munandite kaalu vähenemist ja hüpospermiat ning koertel annuse

1 mg/kg/ööpäevas korduval manustamisel seemnetorukeste difuusset degeneratsiooni ning spermatogeneesi olulist pärssumist (vt lõik 4.6).

Neerutoksilisus

Uuringust selgus, et Caelyx’i ühekordne kliinilisest annusest kaks korda suurema annuse intravenoosne manustamine põhjustab ahvidel neerutoksilisust. Neerutoksilisust on rottidel ja küülikutel täheldatud isegi madalamate doksorubitsiin-HCl ühekordsete annuste manustamise järgselt. Caelyx’i turuletulekujärgse ohutusalase andmebaasi hindamisel ei täheldatud märkimisväärse neerutoksilisuse ilmnemist patsientidel, mistõttu ei pruugi ahvidel ilmnenu omada tähtsust patsientide riski hindamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

-(2-[1,2-distearüül-sn-glütsero(3)fosfooksü]etüülkarbamüül)- -metoksüpolü(oksüetüleen)-40 naatriumsool (MPEG-DSPE)

täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin (HSPC) kolesterool

ammooniumsulfaat sahharoos

histidiin süstevesi soolhape

naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

20 kuud.

Pärast lahjendamist:

-Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C.

-Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni

24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

-Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg) mahuga I tüüpi klaasviaalid halli värvi silikoniseeritud bromobutüülist korgi ja alumiiniumist kinnitusvõruga.

Caelyx’i pakendis on 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ärge kasutage ravimit, kui selles esineb sade või muud nähtavad aineosad.

Caelyx’i lahuse käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kindlasti tuleb kanda kindaid. Kui Caelyx satub nahale või limaskestale, tuleb vastav piirkond koheselt rohke vee ja seebiga puhtaks pesta. Caelyx’it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele vähivastastele preparaatidele, vastavuses kohalike nõuetega.

Määrake manustatava Caelyx’i annuse suurus, lähtudes soovitavast terapeutilistest annusest ja patsiendi kehapinna suurusest. Võtke vajalik kogus Caelyx’i infusioonilahuse kontsentraati steriilsesse süstlasse, järgides hoolikalt aseptikanõudeid, kuna Caelyx ei sisalda säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Vajalik Caelyx’i annus peab enne manustamist olema lahjendatud 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Lahjendage Caelyx annuse < 90 mg korral 250 ml-s ja annuse 90 mg korral

500 ml-s. Kasutamisvalmis lahus infundeeritakse kas 60 või 90 minuti vältel (vt lõik 4.2).

Mistahes muu kui 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuse kasutamine Caelyx’i lahjendamiseks või mistahes bakteriostaatilise aine (nagu näiteks bensüülalkohol) lisamine võib põhjustada Caelyx’i väljasadenemise.

On soovitatav, et Caelyx’i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga. Caelyx’it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Caelyx’it ei tohi manustada filtriga infusioonisüsteemiga.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. juuni 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. mai 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu