Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Medac (capecitabine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCapecitabine Medac
ATC koodL01BC06
Toimeainecapecitabine
Tootjamedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Capecitabine medac 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Capecitabine medac 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

Capecitabine medac 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kapetsitabiini.

Capecitabine medac 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg veevaba laktoosi.

Capecitabine medac 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg veevaba laktoosi

Capecitabine medac 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg veevaba laktoosi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tabletid on heleda kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 11,4 mm pikkusega ja 5,3 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud 150ja teine külg on sile.

Capecitabine medac 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tabletid on valge kuni valkja värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 14,6 mm pikkusega ja 6,7 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud 300ja teine külg on sile.

Capecitabine medac 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tabletid on kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad

15,9 mm pikkusega ja 8,4 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud 500ning teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Capecitabine medac on näidustatud:

käärsoolevähi III staadiumi (Dukes’i skaala C) adjuvantravis operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).

metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1).

kaugelearenenud maovähi esma valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui eelnev tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui ravi jätkamine antratsükliiniga pole näidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Capecitabine medac’i tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Capecitabine medac’i standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m² ja 1000 mg/m² puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1)

Monoteraapia

Käärsoole-, kolorektaalne ja rinnavähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m² kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m² ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaalne vähk ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800...1000 mg/m²-ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb

7-päevane ravipaus, või 625 mg/m²-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m² 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m², kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiin pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6 kuud.

Rinnavähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m² kehapinna kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m² kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini pluss dotsetakseeli kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Capecitabine medac’i annuse arvestamine

Tabel 1 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1250 mg/m² puhul.

 

 

 

Annus 1250 mg/m² (kaks korda päevas)

 

 

Täisannus

150 mg tablettide, 300 mg

Vähendatud

Vähendatud annus

 

 

tablettide ja/või 500 mg tablettide

annus (75%)

(50%)

 

 

arv ühe manustamiskorra kohta

 

 

 

1250 mg/m²

(manustada hommikul ja õhtul)

950 mg/m²

625 mg/m²

Kehapindala

Annus ühe

150 mg

 

300 mg

500 mg

Annus ühe

Annus ühe

(m²)

manustamis-

 

 

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

 

korra kohta

 

 

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

-

 

-

1,27...1,38

 

-

1,39...1,52

-

 

1,53...1,66

-

 

-

1,67...1,78

 

-

1,79...1,92

-

 

1,93...2,06

-

 

-

2,07...2,18

 

-

≥ 2,19

-

 

Tabel 2 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m² puhul

 

 

 

 

Annus 1000 mg/m² (kaks korda päevas)

 

 

 

Täisannus

150 mg tablettide, 300 mg

Vähendatud

Vähendatud

 

 

 

tablettide ja/või 500 mg tablettide

annus (75%)

annus (50%)

 

 

1000 mg/m²

arv ühe manustamiskorra kohta

 

 

 

 

 

(manustada hommikul ja õhtul)

750 mg/m²

500 mg/m²

Kehapindala

Annus ühe

150 mg

 

300 mg

500 mg

Annus ühe

Annus ühe

(m²)

manustamis-

 

 

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

 

 

korra kohta

 

 

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

 

 

-

1,27...1,38

 

-

 

1,39...1,52

 

 

1,53...1,66

 

 

 

1,67...1,78

 

 

1,79...1,92

 

-

 

1,93...2,06

 

-

 

-

2,07...2,18

 

 

-

≥ 2,19

 

-

 

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine

Kapetsitabiini raviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem

suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

 

Toksilisuse astmed

Annuse kohandamine selle

Annuse kohandamine

 

 

ravitsükli ajal

järgmiseks tsükliks/annus

 

 

 

(% algannusest)

1. aste

Annus jääb samaks

Annus jääb samaks

2. aste

 

-esmakordne ilmnemine

Katkesta ravi, kuni taandub

100%

 

 

astmeni 0…1

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

75%

 

-kolmas ilmnemine

 

50%

 

-neljas ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

3. aste

 

 

 

- esmakordne ilmnemine

Katkesta ravi, kuni taandub

75%

 

 

astmeni 0…1

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

50%

 

-kolmas ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

4. aste

 

 

 

-esmakordne ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

50%

 

 

või

 

 

 

kui arsti arvates on ravi

 

 

 

jätkamine patsiendile parim,

 

 

 

siis katkesta ravi, kuni

 

 

 

taandub astmeni 0…1

 

 

-teistkordne ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (versioon 4.0). Käe­jala sündroom (HFS) ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia

Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv

< 100 x 109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiinigalõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega

Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiin-ravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiin-ravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min

[Cockcroft ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m² kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m² kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt

tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb Capecitabine medac-ravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt lõik „Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid.

Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥ 65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

-Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav langetada kapetsitabiini annust 75%-ni (950 mg/m² kaks korda päevas). Kui ≥ 60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250 mg/m²- ni kaks korda päevas.

Lapsed

Puudub Capecitabine medac’i asjakohane kasutus lastel järgmistel näitustustel: käärsoole-, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk.

Manustamisviis

Capecitabine medac’i tabletid tuleb neelata koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.

Teadaolev dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsuse täielik puudumine (vt lõik 4.4).

Rasedus ja imetamine.

Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

Raske maksakahjustus.

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5),

Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4Erihoiatusedja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe­jala sündroom (käe­jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia, ingl hand-foot skin reaction – HFS). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus

Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kausutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised roojamised. 3. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine ≥ 10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiin-ravi otsekohe katkestada ja dehüdratsioon korrigeerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja tekkepõhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe­jala sündroom

HFS on tuntud ka kui käe­jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem.

1.astme HFS – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi.

2.astme HFS – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi.

3.astme HFS – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. Püsiv või raske (2. ja suurema raskusastme) HFS võib lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada patsiendi isiku tuvastamist. 2. või 3. astme HFSi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme HFSi järgselt tuleb kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) HFSi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. On mõned tõendid, et dekspantenool on efektiivne HFSi ennetamisel kapetsitabiini saavatel patsientidel.

Kardiotoksilisus

Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiin-ravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia

Kapetsitabiin-ravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired

Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiin-ravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega

Koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57%). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja antikoagulantraviks suukaudseid kumariini derivaate saavatel patsientidel tuleb tihti jälgida verehüübimissüsteemi vastust (rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv [INR] või protrombiini aeg) ja vastavalt kohandada antikoaguleeriva ravimi annust (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALAT, ASAT) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiini väärtused langevad ≤ 3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤ 2,5 x ULN.

Neerukahjustus

Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi defitsiit

Harva on 5-fluorouratsiili-ga (5-FU) seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskestapõletik, neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD defitsiidiga. Patsientidel, kellel fluorouratsiili lagundamises osaleva ensüümi DPD aktiivsus on madal või puudub, on suurem risk fluorouratsiilist tingitud raskete, eluohtlike või surmaga lõppevate kõrvaltoimete tekkeks. Kuigi DPD defitsiiti ei saa täpselt määratleda, on teada, et patsientidel, kellel esinevad DPYD geeni lookuses teatud homosügootsed või teatud kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid, mis võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist (määratakse kindlaks laboratoorsete analüüside põhjal), on suurim risk eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ning neid patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Täielikult puuduva DPD aktiivsusega patsientidel ei ole ühegi annuse ohutust tõestatud.

Osalise DPD defitsiidiga patsiente (näiteks kellel esinevad heterosügootsed mutatsioonid DPYD geenis), kellel kapetsitabiin-ravist saadav kasu ületab sellega seotud riske (kaaludes ka muu fluoropürimidiini mittesisaldava kemoteraapia skeemi sobivust), peab ravima äärmise ettevaatusega,

patsienti sageli jälgides ja vastavalt toksilisusele annust kohandades. Puuduvad piisavad andmed kindla annuse soovitamiseks spetsiifilise testi abil mõõdetud osalise DPD aktiivsusega patsientidele.

Tuvastamata DPD defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, mis avalduvad ägeda üleannustamisena (vt lõik 4.9). 2.–4. raskusastme ägeda toksilisuse tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada. Ravi püsivat lõpetamist tuleb kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

Silma komplikatsioonid

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid

Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi. Kapetsitabiini kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Abiained

Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 (CYP2C9) substraadid

Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid

Kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiin-ravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiini ravi lõpetamist.

Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57%, samaaegselt suurenes INR 91%. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Fenütoiin

Kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foliinhape/foolhape

Kapetsitabiini ja foliinhappe kombineeritud uuring näitas, et foliinhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m² päevas, kuid foliinhappega

(30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m². Toksilisus võib oluliselt suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu.

Sorivudiin ja analoogid

Sorivudiini ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist koostoimet, mille põhjustab DPD inhibeerimine sorivudiini toimel. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsitabiini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiin-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg.

Antatsiidid

Uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi 5’-deoksü-5-fluorotsütidiini (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile 5’-deoksü-5-fluorouridiinile (5’-DFUR), 5-FU­le ja α-fluoro-β-alaniinile (FBAL) puudus.

Allopurinool

Koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Alfainterferoon

Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos alfa-2a-interferooniga (3 MTÜ/m² päevas) oli 2000 mg/m² võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m² päevas.

Radioteraapia

Kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m² päevas. Kombineeritult pärasoolevähi radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD)

2000 mg/m² päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapia kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin

Kapetsitabiini või tema metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab

Puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiinravi ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiin-ravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest lootele. Ravi ajal peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Rinnaga toitmine tuleb kapetsitabiin-ravi ajal lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut.

Loomuuringutes täheldati toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), HFS (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele kombineeritud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

Kõik

Kõik

Tõsine ja/või

(turuletuleku-

 

järgne kogemus)

 

raskusastmed

raskusastmed

eluohtlik

 

 

 

 

(raskusaste 3...4) või

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

Infektsioonid ja

-

Herpesviirus-

Sepsis, kuseteede

-

infestatsioonid

 

infektsioon,

infektsioon, tselluliit,

 

 

 

nasofarüngiit,

tonsilliit, farüngiit,

 

 

 

alumiste

suuõõne kandidoos,

 

 

 

hingamisteede

gripp, gastroenteriit,

 

 

 

infektsioon

seeninfektsioon,

 

 

 

 

infektsioon, hamba

 

 

 

 

abstsess

 

Hea-,

-

-

Lipoom

-

pahaloomulised

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

Vere ja

-

Neutropeenia,

Febriilne

-

lümfisüsteemi

 

aneemia

neutropeenia,

 

häired

 

 

pantsütopeenia,

 

 

 

 

granulotsütopeenia,

 

 

 

 

trombotsütopeenia,

 

 

 

 

leukopeenia,

 

 

 

 

hemolüütiline

 

 

 

 

aneemia, INR

 

 

 

 

suurenemine/pro-

 

 

 

 

trombiini aja

 

 

 

 

pikenemine

 

Immuunsüsteemi

-

-

Ülitundlikkus

-

häired

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Isutus

Dehüdratsioon,

Suhkurtõbi,

-

toitumishäired

 

kaalulangus

hüpokaleemia,

 

 

 

 

isuhäired, alatoitlus,

 

 

 

 

hüpertriglütserideemia

 

Psühhiaatrilised

-

Unetus,

Segasusseisund,

-

häired

 

depressioon

paanikahood,

 

 

 

 

depressiivne meeleolu,

 

 

 

 

libiido langus

 

Närvisüsteemi

-

Peavalu, letargia,

Afaasia, mäluhäired,

Toksiline leuko-

häired

 

pearinglus,

ataksia, minestus,

entsefalopaatia

 

 

paresteesia

tasakaaluhäired,

(väga harv)

 

 

düsgeusia

tundlikkushäired,

 

 

 

 

perifeerne neuropaatia

 

Silma

-

Suurenenud

Nägemisteravuse

Pisarakanali stenoos

kahjustused

 

pisaravool,

langus,

(harv), sarvkesta

 

 

konjunktiviit,

kahelinägemine

kahjustused (harv),

 

 

silmaärritus

 

keratiit (harv),

 

 

 

 

punktaatkeratiit

 

 

 

 

(harv)

Kõrva ja

-

-

Vertiigo, kõrvavalu

-

labürindi

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

Kõik

Kõik

Tõsine ja/või

(turuletuleku-

 

järgne kogemus)

 

raskusastmed

raskusastmed

eluohtlik

 

 

 

 

(raskusaste 3...4) või

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

Südame häired

-

-

Ebastabiilne

Vatsakeste

 

 

 

stenokardia,

fibrillatsioon (harv),

 

 

 

stenokardia, müokardi

QT­intervalli

 

 

 

isheemia, kodade

pikenemine (harv),

 

 

 

virvendus, arütmia,

torsade de pointes

 

 

 

tahhükardia,

(harv), bradükardia

 

 

 

siinustahhükardia,

(harv), vasospasm

 

 

 

südamepekslemine

(harv)

Vaskulaarsed

-

Tromboflebiit

Süvaveenide

-

häired

 

 

tromboos,

 

 

 

 

hüpertensioon,

 

 

 

 

petehhiad,

 

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

 

 

kuumahood,

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

Respiratoorsed,

-

Hingeldus,

Kopsuemboolia,

-

rindkere ja

 

ninaverejooks,

pneumotooraks,

 

mediastiinumi

 

köha, rinorröa

hemoptüüs, astma,

 

häired

 

 

pingutusdüspnoe

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus,

Seedetrakti

Soolesulgus, astsiit,

-

häired

oksendamine,

verejooks,

enteriit, gastriit,

 

 

iiveldus,

kõhukinnisus,

düsfaagia,

 

 

stomatiit,

ülakõhuvalu,

alakõhuvalu, ösofagiit,

 

 

kõhuvalu

düspepsia,

ebamugavustunne

 

 

 

kõhupuhitus,

kõhus,

 

 

 

suukuivus

gastroösofageaalne

 

 

 

 

reflukshaigus, koliit,

 

 

 

 

veri väljaheites

 

Maksa ja

-

Hüperbilirubinee

Ikterus

Maksa-puudulikkus

sapiteede häired

 

mia,

 

(harv), kolestaatiline

 

 

kõrvalekalded

 

hepatiit (harv)

 

 

maksafunktsiooni

 

 

 

 

testides

 

 

Naha ja

Palmoplantaar

Lööve, alopeetsia,

Villid, naha

Naha erütematoos-

nahaaluskoe

ne

erüteem,

haavandid, lööve,

luupus (harv),

kahjustused

erütrodüsestee

nahakuivus,

urtikaaria,

rasked naha-

 

sia

sügelus, naha

valgustundlikkus-

reaktsioonid, näiteks

 

sündroom**

hüper-

reaktsioon, palmaarne

Stevensi­Johnsoni

 

 

pigmentatsioon,

erüteem, näo turse,

sündroom ja

 

 

makulaarne

purpur, eelneva

toksiline epidermise

 

 

lööve,

kiiritusravi piirkonnas

nekrolüüs (väga

 

 

nahaketendus,

tekkiv reaktsioon

harv) (vt lõik 4.4)

 

 

dermatiit,

 

 

 

 

pigmentatsiooni

 

 

 

 

häired,

 

 

 

 

küünekahjustused

 

 

Lihas-skeleti ja

-

Valu jäsemetes,

Liigeste turse, luuvalu,

-

sidekoe

 

seljavalu,

näovalu, skeletilihaste

 

kahjustused

 

artralgia

jäikus, lihasnõrkus

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

Kõik

Kõik

Tõsine ja/või

(turuletuleku-

 

järgne kogemus)

 

raskusastmed

raskusastmed

eluohtlik

 

 

 

 

(raskusaste 3...4) või

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

Neerude ja

-

-

Hüdronefroos,

-

kuseteede häired

 

 

kusepidamatus,

 

 

 

 

hematuuria, noktuuria,

 

 

 

 

vere

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

 

 

 

 

suurenemine

 

Reproduktiivse

-

-

Vaginaalne verejooks

-

süsteemi ja

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Üldised häired

Väsimus,

Palavik,

Tursed, külmavärinad,

-

ja

asteenia

perifeersed

gripitaolised

 

manustamiskoha

 

tursed, halb

sümptomid, rigor,

 

reaktsioonid

 

enesetunne,

kehatemperatuuri tõus

 

 

 

rindkerevalu

 

 

**Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib püsiv või raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni (vt lõik 4.4).

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiin kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui

3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiin monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiin-ravi toimel.

Tabel 5 Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Harv/väga harv

 

Kõik raskusastmed

Kõik raskusastmed

(turuletulekujärgne

 

kogemus)

Infektsioonid ja

-

Herpes zoster,

-

infestatsioonid

 

kuseteede infektsioon,

 

 

 

suuõõne kandidoos,

 

 

 

ülemiste hingamisteede

 

 

 

infektsioon, riniit, gripp,

 

 

 

+infektsioon, suuherpes

 

Vere ja lümfisüsteemi

+Neutropeenia,

Luuüdi depressioon,

-

häired

+leukopeenia,

+febriilne neutropeenia

 

 

+aneemia,

 

 

 

+neutropeeniline

 

 

 

palavik,

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Harv/väga harv

 

Kõik raskusastmed

Kõik raskusastmed

(turuletulekujärgne

 

kogemus)

Immuunsüsteemi

 

Ülitundlikkus

-

häired

 

 

 

Ainevahetus- ja

Söögiisu vähenemine

Hüpokaleemia,

-

toitumishäired

 

hüponatreemia,

 

 

 

hüpomagneseemia,

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

hüpoglükeemia

 

Psühhiaatrilised häired

-

Unehäired, ärevus

-

Närvisüsteemi häired

Paresteesia,

Neurotoksilisus,

-

 

düsesteesia, perifeerne

treemor, neuralgia,

 

 

neuropaatia, perifeerne

ülitundlikkusreaktsioon,

 

 

sensoorne neuropaatia,

hüpesteesia

 

 

düsgeusia, peavalu

 

 

Silma kahjustused

Suurenenud pisaravool

Nägemishäired, silmade

-

 

 

kuivus, silmavalu,

 

 

 

nägemishäired, ähmane

 

 

 

nägemine

 

Kõrva ja labürindi

-

Kohin kõrvus,

-

kahjustused

 

hüpoakuusia

 

Südame häired

-

Kodade virvendus,

-

 

 

müokardi

 

 

 

isheemia/infarkt

 

Vaskulaarsed häired

Alajäsemete turse,

Õhetus, hüpotensioon,

-

 

hüpertensioon,

hüpertensiivne kriis,

 

 

+emboolia ja tromboos

kuumahood,

 

 

 

veenipõletik

 

Respiratoorsed,

Kurguvalu, neelu

Luksumine, neelu-kõri

-

rindkere ja

düsesteesia

valu, häälekähedus

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus,

Seedetrakti ülemise osa

-

 

düspepsia

verejooks,

 

 

 

suuhaavandid, gastriit,

 

 

 

kõhupuhitus,

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus, suu valu,

 

 

 

düsfaagia, pärasoole

 

 

 

verejooks, alakõhuvalu,

 

 

 

suu düsesteesia, suu

 

 

 

paresteesia, suu

 

 

 

hüpesteesia,

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

kõhus

 

Maksa ja sapiteede

-

Maksafunktsiooni

-

häired

 

häired

 

Naha ja nahaaluskoe

Alopeetsia,

Liighigistamine,

-

kahjustused

küünekahjustus

erütematoosne lööve,

 

 

 

urtikaaria, öine

 

 

 

higistamine

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Müalgia, artralgia,

Lõualuu valu,

-

kahjustused

jäsemevalu

lihasspasmid, trism,

 

 

 

lihasnõrkus

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Harv/väga harv

 

Kõik raskusastmed

Kõik raskusastmed

(turuletulekujärgne

 

kogemus)

Neerude ja kuseteede

-

Hematuuria,

Dehüdratsiooni

häired

 

proteinuuria, renaalse

tagajärjel tekkinud äge

 

 

kreatiniini kliirensi

neerupuudulikkus

 

 

vähenemine, düsuuria

(harv)

Üldised häired ja

Püreksia, nõrkus,

Limaskestapõletik,

-

manustamiskoha

+letargia,

jäsemevalu, valu,

 

reaktsioonid

temperatuuritalumatus

külmavärinad,

 

 

 

rindkerevalu,

 

 

 

gripitaoline haigus,

 

 

 

+palavik, infusiooniga

 

 

 

seotud reaktsioon,

 

 

 

süstekoha reaktsioon,

 

 

 

infusioonikoha valu,

 

 

 

süstekoha valu

 

Vigastus, mürgistus ja

-

Kontusioon

-

protseduuri tüsistused

 

 

 

+Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3.–4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

HFS (vt lõik 4.4)

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m² kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega HFSi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m² kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega HFSi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas 2066 (43%) patsiendil HFSi (kõik raskusastmed) esinemise aja mediaaniks 239 [95% CI 201, 288] päeva pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud HFSi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ravieelne sooritusvõime Ida onkoloogiaalase koostöörühma (ECOG) süsteemi järgi (0 versus ≥ 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥ 60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes < 60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥ 60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes < 60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud HFSi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud HFSi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)

Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n = 268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n = 257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n = 59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, antineoplastilised ained, ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mitte-tsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-FU suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud ThyPase ülesregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5-FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

III staadiumi (Dukes’i C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoole- vähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m² kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m² leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb

5-FU manustamine 425 mg/m² intravenoossete boolustena 1.–5. päeval, iga 28 päeva järel 24 jooksul). Kapetsitabiin oli intravenoosse 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95% CI 0,80...1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95% CI 0,77...1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95% CI 0,74...1,01; p = 0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, kartsinoembrüonaalse antigeeni (CEA) ravieelne sisaldus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976;

p = 0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist

kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130 mg/m² 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR= 0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p = 0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05];

p = 0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5 aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus 74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse

kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603 patsienti randomiseeriti kapetsitabiinravile (3-nädalaste tsüklitena

1250 mg/m² päevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604 patsienti randomiseeriti saama 5-FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m² leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m² intravenoossete boolustena 1.– 5. päeval, iga 28 päeva järel). Üldine objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7% kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7% Mayo skeemi kasutanutest; p < 0,0002. Mediaanne progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaan kapetsitabiin-grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2 x 2 faktoriaalne osa, kus 1 401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX 4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

Tabel 6

Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalne vähk)

 

 

Ravi

Algannus

Raviskeem

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatiin

85 mg/m²

Oksaliplatiin 1. päeval iga

või

 

 

intravenoosselt 2 t

2 nädala järel

FOLFOX-4 +

Leukovoriin

200 mg/m²

Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga

bevatsizumab

 

intravenoosselt 2 t

2 nädala järel

 

 

 

 

5­fluorouratsiili intravenoosne

 

 

5­fluorouratsi

400 mg/m²

 

 

boolus/infusioon, mõlemad 1. ja

 

 

il

intravenoosne

 

 

2. päeval iga 2 nädala järel

 

 

 

boolus, millele

 

 

 

 

 

 

 

järgnes 600 mg/m²

 

 

 

 

intravenoosselt 22 t

 

 

 

Platseebo või

5 mg/kg

1. päeval enne FOLFOX-4, iga

 

 

bevatsizumab

intravenoosselt

2 nädala järel

 

 

 

30...90 min

 

XELOX

 

Oksaliplatiin

130 mg/m²

Oksaliplatiin 1. päeval iga

või

 

 

intravenoosselt 2 t

3 nädala järel

XELOX+

Kapetsitabiin

1000 mg/m² suu

Kapetsitabiin suu kaudu kaks

bevatsizumab

 

kaudu kaks korda

korda päevas 2 nädalat (järgnes

 

 

 

päevas

1 nädalane ravivaba periood)

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo või

7,5 mg/kg

1. päeval enne XELOX’it, iga

 

 

bevatsizumab

intravenoosselt

3 nädala järel

 

 

 

30...90 min

 

5­fluorouratsiil: intravenoosne boolussüst vahetult pärast leukovoriini

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse (ingl progression­free survival, PFS) osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 7). Tulemused näitavad, et üldise

elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4 ga (vt tabel 7). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab PFSi osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 7 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne PFSi analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Tabel 7 Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

ESMANE ANALÜÜS

 

XELOX/ XELOX+P/

FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P

 

 

XELOX+BV

/FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

N = 1 017)

N = 1 017)

 

Populatsioo

 

 

 

Riskimäär

n

Aja mediaan tüsistuse tekkeni (päevad)

(97,5% CI)

Näitaja:

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

1,05 (0,94;

EPP

 

1,18)

ITT

 

 

1,04 (0,93;

 

 

 

 

1,16)

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,84;

EPP

 

1,14)

ITT

 

0,96 (0,83;

 

 

 

 

1,12)

 

TÄIENDAV JÄRELKONTROLLI AASTA

 

Populatsioo

 

 

 

Riskimäär

n

Aja mediaan tüsistuse tekkeni (päevad)

(97,5% CI)

Näitaja:

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

1,02 (0,92;

EPP

 

1,14)

ITT

 

 

1,01 (0,91;

 

 

 

 

1,12)

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

1,00 (0,88;

EPP

 

1,13)

ITT

 

0,99 (0,88;

 

 

 

 

1,12)

*EPP=sobilike

patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m² 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n = 410) või kombinatsioonravi (n = 410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m² 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m² 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine PFS intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud; p = 0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia

suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravi puhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m² kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1.-14. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud 250 mg/m² irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n = 144), boolus 5-FU (mIFL) (n = 145) või XELIRI ravi (n = 141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli

7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL (p = 0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p = 0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p = 0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p = 0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n = 41) või XELIRI (n = 44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Skof et al poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p = 0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p = 0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95% CI, 0,62...0,95; p < 0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama

XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp A, n = 167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n = 166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani 250 mg/m² 1. päeval. PFSi mediaan oli 10,0 ja 8,9 kuud (p = 0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p = 0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p = 0,32) vastavalt FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe­jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m² 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m² kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m² 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel);

127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini (130 mg/m² 2 tundi kestva infusioonina

1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Pärast uuringupopulatsiooni järelkontrolli keskmise kestusega 26,2 kuud olid ravivastused alljärgnevad:

Tabel 8

Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK

 

 

 

XELOX + bevatsizumab

Modifitseeritud

Riski suhtarv

 

 

 

XELIRI + bevatsizumab

95% CI

 

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

P-väärtus

Progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95% CI

 

69 – 84%

77 – 90%

 

 

Keskmine progressioonivaba elulemus

 

 

ITT

 

10,4 kuud

12,1 kuud

0,93

95% CI

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P = 0,30

Keskmine üldine elulemus

 

 

ITT

 

24,4 kuud

25,5 kuud

0,90

95% CI

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P = 0,45

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga PFSi osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 9 Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

ESMANE ANALÜÜS

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

N = 313)

N = 314)

 

Populatsioo

 

 

 

Riskimäär

n

Aja mediaan tüsistuse tekkeni (päevad)

(95% CI)

Näitaja:

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

1,03 (0,87;

PPP

 

1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83;

 

 

 

 

1,14)

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88;

PPP

 

1,31)

ITT

 

1,03 (0,87;

 

 

 

 

1,23)

 

TÄIENDAVAD 6

JÄRELKONTROLLI KUUD

 

Populatsioo

 

 

 

Riskimäär

n

Aja mediaan tüsistuse tekkeni (päevad)

(95% CI)

Näitaja:

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

1,04 (0,87;

PPP

 

1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83;

 

 

 

 

1,14)

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

1,05 (0,88;

PPP

 

1,27)

ITT

 

1,02 (0,86;

 

 

 

 

1,21)

*PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

Kaugelearenenud maovähk

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus), ja tsisplatiiniga (80 mg/m² 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m² päevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m² 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga PFSi suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63...1,04). PFSi kestuse mediaan oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane PFSi riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Elulemuse kestuse mediaan oli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU-ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL–2). Selles uuringus randomiseeriti

1002 patsienti 2 x 2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist.

-ECF: epirubitsiin (50 mg/m² boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m² kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m² ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-ECX: epirubitsiin (50 mg/m² boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m² kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m² kaks korda päevas pideva ravina).

-EOF: epirubitsiin (50 mg/m² boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m² kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m² ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-EOX: epirubitsiin (50 mg/m² boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m² kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m² kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Üldise elulemuse mediaan kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,9 kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Üldise elulemuse mediaan tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral

10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole-, kolorektaalne ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU-d sisaldavat ravi saanud patsienti. Üldise elulemuse mediaan oli 703 päeva (95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU-d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU-d sisaldavate raviskeemidega.

Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme vähi korral

Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea ravimiks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m² päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m² ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m² ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p = 0,0126). Elulemuse mediaan oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Üldine objektiivne ravivastus kõigi randomiseeritud uuritavate seas (uurijate hinnangul) oli 41,6% (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7% (ainult dotsetakseel); p = 0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiin/dotsetakseeli grupis (p < 0,0001). Progressioonivaba perioodi mediaan oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud

Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m² päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Üldine objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20% (esimene uuring) ning 25% (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja

98 päeva. Elulemuse mediaan oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüsi andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis HFS, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: üldise elulemuse mediaan 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kapetsitabiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502...3 514 mg/m² päevas. 1. ja

14.päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-DFCR ja 5’-DFUR parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli

14.päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1 250 mg/m² olid kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05;

12,1; 0,95 ja 5,46 g/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja

36,3 g*tunnis/ml.

Jaotumine

In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54%, 10%, 62% ja 10% ulatuses, peamiselt albumiinidega.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab ThyPase. Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset vähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes

3,9-st 59,9-ni; n = 8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n = 8). ThyPase aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb ThyPase’t rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi DPD vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro- 5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi

5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab β-ureidopropionaas FUPA FBALiks, mis väljutatakse uriiniga. DPD aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5% manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6%). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57% manustatud annusest). Umbes 3% manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m² kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu. Uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid. Farmakokineetika uuring vähihaigetel näitasid, et kerge- kuni raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel 50% võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114%. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad. Populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46% (234) olid ≥ 65-aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'–DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC

suurenes seoses vanusega (20% vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15%). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid. Kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m² suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n = 18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36% madalam ja AUC 24% madalam kui valgenahalistel patsientidel (n = 22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i Cmax ligikaudu 25% madalam ja FBAL-i AUC 34% madalam kui valgenahalistel patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes ahvidele ja hiirtele igapäevaselt suukaudselt manustatud kapetsitabiin põhjustas toksilist toimet seedetraktile ning lümfi- ja vereloomesüsteemile, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR– või QT–intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m² päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Amesi test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Veevaba laktoos

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

Hüpromelloos (E464)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464)

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Capecitabine medac 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464)

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Capecitabine medac 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464)

Talk

Titaandioksiid (E 171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Alumiinium/alumiinium blistrid 3 aastat

PVC/PVdC/alumiinium blistrid 3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium blistrid

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/PVdC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium või PVC/PVdC/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 28, 30, 56, 60, 84, 112 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu