Artikli sisu
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4.
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS müügiluba VABASTAMISE EEST
- B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
- C. MÜÜGILOA MUUD on TINGIMUSED JA NÕUDED
- D. RAVIMPREPARAADI Ravimil OHUTU JA EFEKTIIVSE
- A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
- C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
3.RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Capecitabine SUN 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed kaksikkumera kujuga heledat
virsikuvärvi, 11,5 mm x 5,7 mm tabletid, mille ühel küljel on markeering ‚150’ ja teine külg on sile. | |
4. | lõppenud |
KLIINILISED ANDMED | |
4.1 | Näidustused |
Kapetsitabiini kombinatsioon s dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi r iks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi
Kapetsitabiin on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukes´i skaala C) adjuvantravina operatsiooni | ||
järgselt (vt lõik 5.1). |
|
|
Kapetsitabiin on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1). | ||
|
| müügiluba |
Kapetsitabiini on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis | ||
| on |
|
plaatinapreparaate sisaldava keem araviga (vt lõik 5.1). | ||
Ravimil |
|
|
peab olema sisaldanud ntratsükliini. Kapetsitabiin on ka monoteraapiana näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust
või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.
Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja
1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.
Annustamine
Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):
Monoteraapia
Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalvähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2
kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb
Kombinatsioonravi
Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada
ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb | |
625 |
|
lõppenud | , kui |
irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2 |
seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb
lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini | algannust. Kap tsitabiini ja tsisplatiini |
kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini | manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini |
ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi iisav hüdratsioon ja tagada | |
antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega | vastava t oksaliplatiini ravimi omaduste |
kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiini pluss oksaliplatiini | |
müügiluba | |
kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovit tav kestus on 6 kuud. |
Rinnavähk |
|
Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soov tatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna | |
kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele | järgneb |
manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta | hetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala |
järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes
dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.
Kapetsitabiini annuse arvestam ne | on |
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
| |||
Tabel 1 | Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini | |||||||
| algannuse 1250 mg/m2 puhul |
|
|
|
| |||
|
| Ravimil |
| Annus 1250 mg/m2 | (kaks korda päevas) |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Täisannus |
| 150 mg tablettide | Vähendatud annus | Vähendatud annus |
| |
|
|
|
| ja/või 500 mg | (75%) | (50%) |
| |
|
|
|
| tablettide arv ühe |
|
|
| |
|
| 1250 mg/m2 |
| manustamiskorra |
| |||
|
|
|
| kohta (manustada | 950 mg/m | 625 mg/m |
| |
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
| hommikul ja õhtul) |
|
|
| |
Kehapindala |
| Annus ühe |
| 150 mg | 500 mg | Annus ühe | Annus ühe |
|
| manustamis- |
|
|
| manustamiskorra | manustamiskorra |
| |
(m ) |
|
|
|
|
| |||
| korra kohta (mg) |
|
|
| kohta (mg) | kohta (mg) |
| |
|
|
|
|
|
| |||
≤1,26 |
|
| - |
| ||||
1,27...1,38 |
|
|
| |||||
1,39...1,52 |
|
|
| |||||
1,53...1,66 |
|
| - |
| ||||
1,67...1,78 |
|
|
|

Kehapindala
(m2)
1,79...1,92
1,93...2,06
2,07...2,18
≥2,19
Tabel 2
Kehapindala
(m2)
≤1,26
1,27...1,38
1,39...1,52
1,53...1,66
1,67...1,78
1,79...1,92
1,93...2,06
2,07...2,18
≥2,19
Annus 1250 mg/m2 (kaks korda päevas)
Täisannus | 150 mg tablettide | Vähendatud annus | Vähendatud annus | |
| ja/või 500 mg | (75%) | (50%) | |
| tablettide arv ühe |
|
| |
1250 mg/m2 | manustamiskorra | |||
| kohta (manustada | 950 mg/m | 625 mg/m | |
|
|
| ||
| hommikul ja õhtul) |
|
| |
Annus ühe | 150 mg | 500 mg | Annus ühe | Annus ühe |
manustamis- |
|
| manustamiskorra | manustamiskorra |
korra kohta (mg) |
|
| kohta (mg) | kohta (mg) |
- | ||||
Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul
Annus 1000 mg/m2 (kaks korda pä vas)
Täisannus |
| 150 mg tablettide | Vähendatud annus |
| Vähendatud annus | ||
|
| ja/või |
| (75%) |
| (50%) | |
|
| 500 mg tablettide arv |
| lõppenud |
|
| |
| ühe manustamiskorra |
|
| ||||
1000 mg/m |
|
| 750 mg/m |
| 500 mg/m | ||
| kohta (manustada |
|
| ||||
|
|
|
|
|
| ||
Annus ühe |
| hommikul ja õhtu ) |
| Annus ühe |
| Annus ühe | |
|
|
|
|
| |||
| 150 mg | 500 mg | manustamiskorra |
| manustamiskorra | ||
kohta (mg) |
|
|
|
| kohta (mg) |
| kohta (mg) |
|
|
| |||||
| müügiluba |
|
| ||||
|
|
| |||||
|
|
| |||||
| on4 |
|
| ||||
|
|
| |||||
|
|
| |||||
| - |
|
| ||||
|
|
| |||||
|
|
| |||||
Ravimil |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Annuste kohandamine ravi ajal
Üldine
Kapetsitabiinraviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt
alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete
toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:
Tabel 3 | Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem | |||||
|
|
|
|
| ||
Toksilisuse astmed | Annuse kohandamine selle | Annuse kohandamine järgmiseks | ||||
|
|
| ravitsükli ajal | tsükliks/annus | ||
|
|
|
|
|
| (% algannusest) |
| 1. aste |
| Annus jääb samaks | Annus jääb samaks | ||
| 2. aste |
|
|
|
|
|
100 % | ||||||
|
|
|
|
| ||
|
|
| 75 % | |||
|
|
| 50 % | |||
Lõpeta ravi lõplikult | Ei ole asjakohane | |||||
• | 3. aste |
|
|
|
|
|
- esmakordne ilmnemine | 75 % | |||||
|
|
|
| 50 % | ||
ilmnemine |
|
|
|
|
| |
|
| Lõpeta ravi lõplikult | Ei ole asjakohane | |||
• | 4. aste |
|
|
|
|
|
|
| Lõpeta ravi lõplikult | 50 % | |||
|
|
|
|
| või | lõppenud |
|
|
| kui arsti arvates on ravi jätkamine | |||
|
|
| patsiendile parim, siis katkesta ravi | |||
|
|
|
|
| ||
|
| Lõpeta ravi lõplikult | Ei ole asjakohane | |||
*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) | ||||||
neutrofiilide | arv langeb alla 1,0 x 109/l või müügilubatrombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga |
või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrva toimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (version 4.0).
Hematoloogia |
|
|
|
Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide | arv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l, | ||
ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised | laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et | ||
lõpetada. | Ravimil | on |
|
|
| ||
|
|
|
Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse
Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse
ravimitega, peab kapetsit biini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.
Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.
Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.
Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiinravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiinravi taasalustamise nõuded.
See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.
Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega
Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.
Annuste kohandamine patsientide erirühmadel
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.
Neerukahjustus
Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft
ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga | suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete |
esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens | lõppenud |
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapin a kohta korral soovitatav annust vähendada
1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens
3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb kapetsitabiinr vi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).
Eakad
Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle
Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta) | ||
|
| müügiluba |
nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist | ||
vajanud kõrvaltoimeid. Üle | ||
- | on |
|
Kapetsitabiini/dotsetaksee kombinatsiooniga tekib üle |
nooremate patsientidegaRavimilsagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoime d (vt lõik 5.1).
langetada kapetsit biini annust
manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250
Lapsed
Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel
Manustamisviis
Capecitabine SUN tabletid tuleb neelata alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.
4.3Vastunäidustused
- | Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes. |
- | Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal. |
- | Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4). |
- | Rasedus ja imetamine. |
-Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.
-Raske maksapuudulikkus.
- Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
-Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).
-Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja
Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada
vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt | |
| lõppenud |
loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised isted. 3. | |
astme kõhulahtisus | – iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamat s ja malabsorptsioon. 4. |
astme kõhulahtisus | – iste sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse |
asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).
Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib
põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel
tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiinravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles
pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli | alla saamist. Annuste kohandamised | |
teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik | 4.2). | |
| müügiluba |
|
kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem). 1. astme | ||
on |
|
|
tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusiRavimil.
2. astme
3. astme
ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. 2. või 3. astme
reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme
Kardiotoksilisus.
harvadel juhtudel
Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).
Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).
Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiinravi ajal ägeneda.
Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel
Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahj stusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini ma ustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiinisisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused
langevad ≤2,5 x ULN. | lõppenud |
|
Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens
DPD defitsiit. Harva on
Teadaoleva DPD defitsiidiga patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD | ||
|
| müügiluba |
defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, | ||
mis avalduvad nagu ägeda üleannustamise puhul (vt lõik 4.9). | ||
| on |
|
tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada kuni täheldatud toksilisuse taandumiseni. Ravi püsivat | ||
lõpetamist tuleb kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust. | ||
Ravimil |
|
|
Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja
sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.
Rasked nahareaktsioonid: Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks
Abiained. Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid,
kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Koostoimed teiste ravimitega
Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.
Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine
samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna
ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiinravi saavaid patsiente t leb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel koha dada antikoagulandi annust.
Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest.
Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiinravi saavatel patsientidel tu eb regulaarselt kontrollida | fenütoiini | |
kontsentratsiooni plasmas. | lõppenud |
|
|
| |
Foliinhape/foolhape: kapetsitabiini ja foliinhappe | komb neeritud uuring näitas, et foliinhape | ei omanud |
olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide | farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime |
kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid
foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2 | . Toksilisus võib oluliselt | ||
|
| müügiluba |
|
suureneda üleminekul | |||
| on |
|
|
preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu. | |||
Ravimil |
|
|
|
Sorivudiin ja analoogid: sorivud ni ja
analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahele peab jääma vähemalt
ooteaeg.
Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi
Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud
Interferoon alfa: Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon
oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 päevas.
Radioteraapia: pärasoolevähi puhul kapetsitabiini monoteraapiana maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas, samal ajal kui kombineeritult radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav
annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna
Oksaliplatiin: kapetsitabiini ega tema metaboliitide, vaba plaatina ega kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.
Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.
Koostoimed toiduga
Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt,
on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel | lõppenud |
|
Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub
kapetsitabiinravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest ootele. Ravi ajal peab kasutama | |
efektiivset rasestumisvastast meetodit. | müügiluba |
|
Rasedus
Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.
Imetamine |
| on |
Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima | ||
| Ravimil |
|
arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.
Fertiilsus
Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid
mehed ja rasestuda võiv d naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes
täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi,

metastaatilise kolorektaalvähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.
Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit),
Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest
Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin
kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kapetsitabiini monoteraapia
Tabel 4 |
|
|
|
|
| lõppenud |
| ||
Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsit biini monoteraapiat saanud patsientidel | |||||||||
| Organsüsteem | Väga sage |
| Sage |
|
| Harv/väga harv | ||
|
|
| Kõik |
| Kõik | Tõsine ja/või eluohtlik | (turuletuleku- | ||
|
|
|
| järgne kogemus) | |||||
|
|
| raskusastmed |
| raskusastmed | (raskusaste 3…4) või |
| ||
|
|
|
|
|
| meditsiiniliselt oluline |
| ||
| Infektsioonid ja |
| - |
| Herpesviirusinfek | Sepsis, kuseteede |
| ||
| infestatsioonid |
|
|
| tsioon, | infektsioon, tselluliit, |
| ||
|
|
|
|
| müügiluba |
|
|
| |
|
|
|
|
| asofarüngiit, | tonsilliit, farüngiit, |
| ||
|
|
|
|
| alumiste | suuõõne kandidoos, gripp, |
| ||
|
|
|
| onhingamisteede | gastroenteriit, |
| |||
|
|
|
|
| infektsioon | seeninfektsioon, |
| ||
|
|
|
|
|
| infektsioon, hamba |
| ||
|
|
|
|
|
| abstsess |
|
| |
|
| - | - | Lipoom |
|
| |||
| pahaloomulised | Ravimil |
|
|
|
|
|
| |
| ja täpsustamata |
|
|
|
|
|
| ||
| kasvajad |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Vere ja |
| - |
| Neutropeenia, | Febriilne neutropeenia, |
| ||
| lümfisüsteemi |
|
|
| aneemia | pantsütopeenia, |
| ||
| häired |
|
|
|
| granulotsütopeenia, |
| ||
|
|
|
|
|
| trombotsütopeenia, |
| ||
|
|
|
|
|
| leukopeenia, hemolüütiline |
| ||
|
|
|
|
|
| aneemia, rahvusvahelise |
| ||
|
|
|
|
|
| normaliseeritud suhte |
| ||
|
|
|
|
|
| (INR) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| suurenemine/protrombiini |
| ||
|
|
|
|
|
| aja pikenemine |
| ||
| Immuunsüsteemi | - | - | Ülitundlikkus |
| ||||
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Ainevahetus- ja |
| Isutus |
| Dehüdratsioon, | Suhkurtõbi, hüpokaleemia, |
| ||
| toitumishäired |
|
|
| kehakaalulangus | isuhäired, alatoitlus, |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi
osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete koondanalüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele
esinemissagedusele koondanalüüsi põhjal.

Organsüsteem | Väga sage |
|
| Sage |
| Harv/väga harv | |
| Kõik |
|
| Kõik | Tõsine ja/või eluohtlik | (turuletuleku- | |
|
|
| järgne kogemus) | ||||
| raskusastmed |
|
| raskusastmed | (raskusaste 3…4) või |
| |
|
|
|
|
| meditsiiniliselt oluline |
| |
|
|
|
|
| hüpertriglütserideemia, |
| |
|
|
|
|
|
| ||
Psühhiaatrilised | - |
| Unetus, | Segasusseisund, |
| ||
häired |
|
| depressioon | paanikahood, depressiivne |
| ||
|
|
|
|
| meeleolu, libiido langus |
| |
Närvisüsteemi | - |
| Peavalu, letargia, | Afaasia, mäluhäired, | Toksiline leuko- | ||
häired |
|
| pearinglus, | ataksia, minestus, | entsefalopaatia | ||
|
|
| paresteesia, | tasakaaluhäired, | (väga harv) | ||
|
|
| düsgeusia | tundehäired, perifeerne |
| ||
|
|
|
|
| neuropaatia |
| |
Silma | - |
| Suurenenud | Nägemisteravuse langus, | Pisarakanali | ||
kahjustused |
|
| pisaravool, | kahelinägemine | stenoos (harv), | ||
|
|
| konjunktiviit, |
|
| sarvkesta | |
|
|
| silmaärritus |
|
| kahjustused (harv), | |
|
|
|
|
|
|
| keratiit (harv), |
|
|
|
|
|
|
| punktaatkeratiit |
|
|
|
|
|
|
| (harv) |
Kõrva ja | - |
| - |
| Vertiigo, k rvavalu |
| |
labürindi |
|
|
|
|
| lõppenud |
|
kahjustused |
|
|
|
|
|
| |
Südame häired | - |
| - |
| E astabiilne stenokardia, | Vatsakeste | |
|
|
|
|
| stenokardia, müokardi | fibrillatsioon (harv), | |
|
|
|
|
| isheemia, kodade | ||
|
|
|
|
| virvendus, arütmia, | pikenemine (harv), | |
|
|
|
|
| tahhükardia, | torsade de pointes | |
|
|
|
|
| siinustahhükardia, | (harv), bradükardia | |
|
|
|
|
| südamepekslemine | (harv), vasospasm | |
|
|
|
| müügiluba |
| (harv) | |
Vaskulaarsed | - |
| Tromboflebiit | Süvaveenide tromboos, |
| ||
häired |
| on |
| hüpertensioon, petehhiad, |
| ||
|
|
| hüpotensioon, kuumahood, |
| |||
|
|
|
|
| perifeerne külmatunne |
| |
Respiratoorsed, | - |
| Hingeldus, | Kopsuemboolia, |
| ||
rindkere ja | Ravimil |
| ninaverejooks, | pneumotooraks, |
| ||
mediastiinumi |
| köha, rinorröa | hemoptüüs, astma, |
| |||
häired |
|
|
| pingutusdüspnoe |
| ||
Seedetrakti | Kõhulahtisus, |
| Seedetrakti | Soolesulgus, astsiit, |
| ||
häired | oksendamine, |
| verejooks, | enteriit, gastriit, düsfaagia, |
| ||
| iiveldus, stomatiit, | kõhukinnisus, | alakõhuvalu, ösofagiit, |
| |||
| kõhuvalu |
| ülakõhuvalu, | ebamugavustunne kõhus, |
| ||
|
|
| düspepsia, | gastroösofageaalne |
| ||
|
|
| kõhupuhitus, | reflukshaigus, koliit, veri |
| ||
|
|
| suukuivus | väljaheites |
| ||
Maksa ja | - |
| Hüperbilirubinee | Ikterus |
| ||
sapiteede häired |
|
| mia, |
|
| (harv), | |
|
|
| kõrvalekalded |
|
| kolestaatiline | |
|
|
| maksafunktsiooni |
|
| hepatiit (harv) | |
|
|
| testides |
|
|
| |
Naha ja | Palmoplantaarne |
| Lööve, alopeetsia, | Villid, naha haavandid, | Naha erütematoos- | ||
nahaaluskoe | erütrodüsesteesia |
| erüteem, | lööve, urtikaaria, | luupus (harv), | ||
kahjustused | sündroom |
| nahakuivus, | valgustundlikkus- | rasked naha- | ||
|
|
| sügelus, naha | reaktsioon, palmaarne | reaktsioonid, |

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist
Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate
Organsüsteem | Väga sage | Sage |
| Harv/väga harv | |
| Kõik | Kõik | Tõsine ja/või eluohtlik | (turuletuleku- | |
| järgne kogemus) | ||||
| raskusastmed | raskusastmed | (raskusaste 3…4) või |
| |
|
|
| meditsiiniliselt oluline |
| |
|
| hüper- | erüteem, näo turse, purpur, | näiteks Stevensi- | |
|
| pigmentatsioon, | kiirguskahjustuse taasteke | Johnsonisündroom | |
|
| makulaarne lööve, |
|
| ja toksiline |
|
| nahaketendus, |
|
| epidermise |
|
| dermatiit, |
|
| nekrolüüs (väga |
|
| pigmentatsiooni |
|
| harv) (vt lõik 4.4) |
|
| häired, |
|
|
|
|
| küünekahjustused |
|
|
|
- | Valu jäsemetes, | Liigeste turse, luuvalu, |
| ||
sidekoe |
| seljavalu, artralgia | näovalu, skeletilihaste |
| |
kahjustused |
|
| jäikus, lihasnõrkus |
| |
Neerude ja | - | - | Hüdronefroos, |
| |
kuseteede häired |
|
| kusepidamatus, |
| |
|
|
| hematuuria, oktuuria, |
| |
|
|
| vere kreatiniinisisalduse |
| |
|
|
| suurenemine |
| |
Reproduktiivse | - | - | Vaginaalne verejooks |
| |
süsteemi ja |
|
|
| lõppenud |
|
|
|
|
|
| |
rinnanäärme |
|
|
|
|
|
häired |
|
|
|
|
|
Üldised häired ja | Väsimus, asteenia | Palavik, | Tursed, külmavärinad, |
| |
manustamiskoha |
| perifeersed tursed, | gripitaolised sümptomid, |
| |
reaktsioonid |
| halb enesetunne, | külmavärinad, |
| |
|
| rindkerevalu | kehatemperatuuri tõus |
| |
|
| müügiluba |
|
| |
|
|
|
|
kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatudonsobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage)
kasutamisel osana kombinats oonravist on
vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, Ravimilkui neid tähe dati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini
Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiinravi toimel.

Tabel 5 | Kokkuvõte kapetsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidel kirjeldatud | ||||||||
|
| kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud | |||||||
|
| kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul | |||||||
| Organsüsteem |
| Väga sage |
| Sage | Harv/väga harv | |||
|
|
|
| Kõik raskusastmed | Kõik raskusastmed | (turuletulekujärgne | |||
|
|
|
| kogemus) | |||||
| Infektsioonid ja |
| - |
|
| Herpes |
| ||
| infestatsioonid |
|
|
|
|
| infektsioon, suuõõne |
| |
|
|
|
|
|
|
| kandidoos, ülemiste |
| |
|
|
|
|
|
|
| hingamisteede infektsioon, |
| |
|
|
|
|
|
|
| riniit, gripp, +infektsioon, |
| |
|
|
|
|
|
|
| suuherpes |
|
|
| Vere ja lümfisüsteemi | +Neutropeenia, |
| Luuüdi depressioon, |
| ||||
| häired |
|
| +leukopeenia, +aneemia, | +febriilne neutropeenia |
| |||
|
|
|
| +neutropeeniline palavik, |
|
|
| ||
|
|
|
| trombotsütopeenia |
|
|
|
| |
| Immuunsüsteemi |
| - |
|
| Ülitundlikkus | lõppenud | ||
| häired |
|
|
|
|
|
| ||
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Ainevahetus- ja |
|
| Söögiisu vähenemine | Hüpokaleemia, |
|
| ||
| toitumishäired |
|
|
|
|
| hüponatreemia, |
| |
|
|
|
|
|
|
| hüpomagneseemia, |
| |
|
|
|
|
|
|
| hüpokaltseemia, |
| |
|
|
|
|
|
|
| hüpoglükeemia |
| |
| Psühhiaatrilised |
| - |
|
| Unehäired, ärevus |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Närvisüsteemi häired |
|
| müügiluba |
|
| |||
| Paresteesia, düsesteesia, | Neurotoksilisus, treemor, |
| ||||||
|
|
|
| perifeerne neuropaatia, | ne ra gia, |
|
| ||
|
|
|
| perifeerne sensoorne | tundlikkusreaktsioon, |
| |||
|
|
|
| neuropaatia, düsgeusia, | hüpesteesia |
|
| ||
|
|
|
| peavalu |
|
|
|
|
|
| Silma kahjustused |
| Suurenenud pisaravool | Nägemishäired, silmade |
| ||||
|
|
|
|
|
|
| kuivus, silmavalu, |
| |
|
|
|
|
|
|
| nägemishäired, ähmane |
| |
|
|
|
|
|
|
| nägemine |
|
|
| Kõrva ja labürindi |
| - | on |
| Kohin kõrvus, |
|
| |
| kahjustused |
|
|
|
| hüpoakuusia |
|
| |
| Südame häired |
|
| - |
|
| Kodade virvendus, |
| |
|
|
|
|
|
|
| müokardi isheemia/infarkt |
| |
| Vaskulaarsed häired | Alajäsemete turse, |
| Õhetus, hüpotensioon, |
| ||||
|
|
|
| hüpertensioon, +emboolia | hüpertensiivne kriis, |
| |||
|
|
|
| ja tromboos |
|
| kuumahood, veenipõletik |
| |
|
| Ravimil |
|
|
| ||||
| Respiratoorsed, | Kurguvalu, neelu |
| Luksumine, |
| ||||
| rindkere ja |
|
| düsesteesia |
|
| valu, häälekähedus |
| |
| mediastiinumi häired |
|
|
|
|
|
| ||
| Seedetrakti häired |
| Kõhukinnisus, düspepsia | Seedetrakti ülemise osa |
| ||||
|
|
|
|
|
|
| verejooks, suuhaavandid, |
| |
|
|
|
|
|
|
| gastriit, kõhupuhitus, |
| |
|
|
|
|
|
|
| gastroösofageaalne |
| |
|
|
|
|
|
|
| reflukshaigus, suu valu, |
| |
|
|
|
|
|
|
| düsfaagia, pärasoole |
| |
|
|
|
|
|
|
| verejooks, alakõhuvalu, |
| |
|
|
|
|
|
|
| suu düsesteesia, suu |
| |
|
|
|
|
|
|
| paresteesia, suu |
| |
|
|
|
|
|
|
| hüpesteesia, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ebamugavustunne kõhus |
| |
| Maksa ja sapiteede |
| - |
|
| Maksafunktsiooni häired |
| ||
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|

| Organsüsteem | Väga sage |
| Sage |
| Harv/väga harv | |
|
| Kõik raskusastmed |
| Kõik raskusastmed |
| (turuletulekujärgne | |
|
|
|
| kogemus) | |||
| Naha ja nahaaluskoe | Alopeetsia, |
|
| Liighigistamine, |
|
|
| kahjustused | küünekahjustus |
|
| erütematoosne lööve, |
|
|
|
|
|
|
| urtikaaria, öine higistamine |
|
|
| Müalgia, artralgia, |
|
| Lõualuu valu, |
|
| |
| sidekoe kahjustused | jäsemevalu |
|
| lihasspasmid, trism, |
|
|
|
|
|
|
| lihasnõrkus |
|
|
| Neerude ja kuseteede | - |
|
| Hematuuria, proteinuuria, |
| Dehüdratsiooni tagajärjel |
| häired |
|
|
| renaalse kreatiniini |
| tekkinud äge |
|
|
|
|
| kliirensi vähenemine, |
| neerupuudulikkus (harv) |
|
|
|
|
| düsuuria |
|
|
| Üldised häired ja | + | letargia, |
| Limaskestapõletik, |
|
|
| manustamiskoha | Püreksia, nõrkus, |
| jäsemevalu, valu, |
|
| |
| temperatuuritalumatus |
|
|
| |||
| reaktsioonid |
| külmavärinad, |
|
| ||
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| rindkerevalu, gripitaoline |
|
|
|
|
|
|
| haigus, +palavik, |
|
|
|
|
|
|
| infusiooniga seotud |
|
|
|
|
|
|
| reaktsioon, süstekoha |
|
|
|
|
|
|
| reaktsioon, infusioonikoha |
|
|
|
|
|
|
| valu, süstekoha valu |
|
|
| Vigastus, mürgistus ja | - |
|
| Kontusioon |
|
|
| protseduuri tüsistused |
|
|
| lõppenud | ||
+ | Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrv ltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge | ||||||
“+”, põhines esinemissagedus | |||||||
esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kom ineeritud uuringus. |
| ||||||
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus |
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| |||
Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 | g/m2 | kaks korda päevas päevadel 1…14 iga 3 nädala järel, oli | |||||
erineva raskusega | |||||||
(käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalvähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63% | |||||||
on |
|
|
|
|
|
metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m kaks kordaRavimilpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega
14 kliinilise uuringu
suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine
(10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus ≥1).
Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)
Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.
Tulemused 14 kliinilise uuringu
ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides)
suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja

naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine
esimesel kuuel nädalal.
Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)
Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise
kolorektaalvähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.
Entsefalopaatia
Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.
Patsientide erigrupid | lõppenud |
Eakad patsiendid (vt lõik 4.2) |
Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud
patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud
raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes
- Capecitabine accord - capecitabine
- Ecansya (capecitabine krka) - capecitabine
- Capecitabine medac - capecitabine
- Capecitabine teva - capecitabine
- Xeloda - capecitabine
Retseptiravimite loetelu. Toimeaine: "Capecitabine"
Tulemused 14 kliinilise uuringu
Sugu | uuringu |
| müügiluba | |
Tulemused 14 kliinilise | alüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui | |||
ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides | kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud | |||
|
| on |
| |
Neerukahjustusega patsiend d (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) | ||||
Ravimi ohutust kajast | te kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalvähk) andmete analüüsimisel täheldati | |||
Ravimil |
|
|
|
ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud
ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud
n=268 vs
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.
4.9 Üleannustamine
Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid
Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-
fluorouratsiili
metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappelõppenud(DNA) sünteesi. 5- FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja
vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku
sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal h lgal. Loomse koe
transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sün rgistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli oolt.
On tõendeid, et
kasvamiseks asendamatud, võib
Käärsoole- ja kolorektaalvähk |
|
|
Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral | ||
|
| müügiluba |
III staadiumi (Dukes`i C) käärsoolevähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, | ||
kontrollitud | ||
| on |
|
käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile | ||
Ravimil |
|
|
1987 patsienti (24 nädala jooksul
boolustena 1...5. päev l, iga 28 päeva järel
vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiini vs
algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise
elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).
Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina
Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles
uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes
oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga
elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist.
Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vaatlusaja jooksul, mille mediaanväärtused olid vastavalt 59 kuud ja 57 kuud. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui
Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalvähi korral
intravenoossete boolustena 1...5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivnelõppenudüldine ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi
Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalvähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt
läbi viidud mitmekeskuselises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises ringus (SO14695; SO14796).
vältel, millele järgnes
kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood k petsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaanväärtus kapetsitabiini grupis oli
392 päeva ja
Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku ravina
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966)
erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo,
toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja | ||
|
| müügiluba |
bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: | ||
esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh | ||
| on |
|
XELOX või | ||
Ravimil |
|
|
Tabel 6 | Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalvähk) | |||||
|
| Ravi | Algannus |
|
| Raviskeem |
Oksaliplatiin | 85 mg/m2 i.v. 2 t |
| Oksaliplatiin | 1. päeval iga 2 nädala | ||
või |
|
|
|
| järel |
|
Leukovoriin | 200 mg/m2 i.v. 2 t |
|
|
| ||
bevatsizumab |
|
|
| Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga | ||
|
| 400 mg/m2 i.v. boolus, |
| 2 nädala järel | ||
|
|
| millele järgnes |
| ||
|
|
| 600 mg/m2 i.v. 22 t |
| mõlemad 1. ja 2. päeval iga 2 nädala | |
|
|
|
|
| järel |
|
|
| Platseebo või | 5 mg/kg i.v. 30...90 min |
| 1. päeval enne | |
|
| bevatsizumab |
|
| 2 nädala järel | |
XELOX |
| Oksaliplatiin | 130 mg/m2 i.v. 2 t |
| Oksaliplatiin | 1. päeval iga 3 nädala |
või |
|
|
|
| järel |
|
XELOX+ |
| Kapetsitabiin | 1000 mg/m2 suu kaudu |
| Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda | |
bevatsizumab |
| kaks korda päevas |
| päevas 2 nädalat (järgnes | ||
|
|
|
|
| ravivaba perioo ) | |
|
| Platseebo või | 7,5 mg/kg i.v. |
| 1. päeval | e XELOX’it, iga |
|
| bevatsizumab | 30…90 min |
| 3 nädala järel | |
i.v. boolussüst | vahetult pärast leukovoriini |
|
|
| ||
XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel | ||||||
progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravik | v lõppenudtsuse alusel | |||||
populatsioonis | (vt tabel 8). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne | |||||
|
|
| müügiluba |
|
eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi arühmade võrdluses oli XELOX pluss
bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane
üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus
riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07…1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja | |||||||
hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle | |||||||
tulemuse täielikku seletust leitud. | on |
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
Tabel 7 | Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused | ||||||
|
|
|
| ESMANE ANALÜÜS |
|
| |
| XELOX/XELOX+P/XELOX+BV |
|
| ||||
| (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) |
| (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) | ||||
|
| Ravimil |
|
|
|
|
|
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) | Riskimäär | ||||
|
|
|
|
|
| (97,5% CI) | |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
| |
| EPP |
|
| 1,05 (0,94; 1,18) |
| ||
| ITT |
|
| 1,04 (0,93; 1,16) |
| ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| |
| EPP |
|
| 0,97 (0,84; 1,14) |
| ||
| ITT |
|
| 0,96 (0,83; 1,12) |
| ||
|
| TÄIENDAV JÄRELKONTROLLI AASTA |
|
| |||
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) | Riskimäär |
| |||
|
|
|
|
|
| (97,5% CI) | |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
| |
| EPP |
|
| 1,02 (0,92; 1,14) |
| ||
| ITT |
|
| 1,01 (0,91; 1,12) |
| ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| |
| EPP |
|
| 1,00 (0,88; 1,13) |
|
| ITT |
|
| 0,99 (0,88; 1,12) |
| ||
| *EPP=sobilike | patsientide populatsioon; |
|
|
| ||
Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini | kasutamist algannuses | ||||||
1000 mg/m2 | 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga | metastaatilise |
kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist
kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval)
ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati
oli keskmine progressioonivaba elulemus
seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku
XELIRI’t on võrreldud
kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks
korda ööpäevas kolmenädalase tsükli
irinotekaaniga. Suurimas uuringus
boolus
(p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul.
Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning
lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine
elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI,
5,1% FOLFIRI). | Ravimil | on |
|
Skof et al poolt avaldatud uur ngus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud
Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise
kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR,
0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.
FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t +
bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani
250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt

kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja
sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda
ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes
infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini
(1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes
Tabel 8 | Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK |
|
| ||||||
| XELOX + bevatsizumab | Modifitseeritud XELIRI+ |
| Riski suhtarv | |||||
|
|
|
|
| bevatsizumab |
|
| 95% CI | |
| (ITT: N=127) |
| (ITT: N= 120) |
|
| ||||
Progressioonivaba | elulemus 6 kuu möödudes |
|
|
|
|
|
| ||
ITT | 76% |
|
|
| 84% |
|
|
| - |
95% CI | 69 - 84% |
|
| 77 - 90% |
|
| |||
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
| lõppenud |
| ||
Keskmine progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
|
| |||
ITT | 10,4 kuud |
|
| 12,1 kuud |
|
| 0,93 | ||
95% CI | 9,0 – 12,0 |
|
| 10,8 – 13,2 |
| 0,82 – 1,07 | |||
|
|
|
|
|
|
|
|
| P=0,30 |
Keskmine üldine elulemus |
|
|
|
|
|
|
|
| |
ITT | 24,4 kuud |
|
| 25,5 kuud |
|
| 0,90 | ||
95% CI | 19,3 – 30,7 |
|
| 21,0 – 31,0 |
| 0,68 – 1,19 | |||
|
|
|
| müügiluba |
|
|
| P=0,45 | |
Kombinatsioonravi metastaatilise k |
| rektaalvähi teise valiku ravis |
|
| |||||
|
| on |
|
|
|
|
|
| |
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) | |||||||||
toetavad kapetsitabiini kasuta ist kombinatsioonis | oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalvähi teise | ||||||||
valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalvähiga | patsienti, kes olid | ||||||||
saanud eelnevat ravi irinotekaaniga | kombinatsioonis | fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, | |||||||
| Ravimil |
|
|
|
|
|
|
|
saama ravi XELOX’i või
Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne
2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.
Tabel 9 | Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| ESMANE ANALÜÜS |
| |
|
| XELOX |
|
| |
| (PPP*: N=251; ITT**: N=313) |
| (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) | ||
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) | Riskimäär | ||
|
|
|
|
| (95% CI) |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
| |
| PPP |
| 1,03 (0,87; 1,24) | ||
| ITT |
| 0,97 (0,83; 1,14) | ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
| |
| PPP |
| 1,07 (0,88; 1,31) | ||
| ITT |
| 1,03 (0,87; 1,23) | ||
|
| TÄIENDAVAD 6 | JÄRELKONTROLLI KUUD |
| |
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) | Riskimäär | ||
|
|
|
|
| (95% CI) |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
| |
| PPP |
| 1,04 (0,87; 1,24) | ||
| ITT |
| 0,97 (0,83; 1,14) | ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
| |
| PPP |
| 1,05 (0,88; 1,27) | ||
| ITT |
| 1,02 (0,86; 1,21) | ||
|
|
Kaugelearenenud maovähklõppenud
Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb
analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63…1,04)müügiluba. Progressioonivaba elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud
(80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järe ). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi
2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli
samaväärne
riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64…1,13). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 10,5 kuud | |||
(kapetsitabiin |
|
| on |
kombinatsioonis ts splatiiniga) versus 9,3 kuud | |||
Andmed randomiseeritud, | tmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini | ||
oksaliplatiini | tsisplatiiniga | kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist | |
| Ravimil |
|
kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina
-ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja
-ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).
-EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja
püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
-EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).
Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja
0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus
10,9 kuud ja
Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.
Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab
ja 3074
sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed
Rinnavähk
Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi korral | ||
Ühe mitmekeskuselise randomiseeritud ja kontrollitud III fa | lõppenud | |
si kliinilise uuringu andmete põhjal sobib | ||
kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud | või metastaatilise rinnavähi esimese rea | |
raviks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus | ||
manustati | /m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes | |
vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise | infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile | |
manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli |
pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonimüügilubarühmas (p=0,0126). Elulemuse kestuse mediaanväärtus
oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel);
p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemiseon aeg oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Progressioonivaba per oodi mediaanväärtus oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).
kemoteraapiaga jaRavimilneile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.
Kapetsitabiini monoter pia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava
Kahe mitmekeskuselise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti
Kõik näidustused
14 kliinilise uuringu
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab kapetsitabiini läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini,
parameetrid olid sarnased.
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine
3,34 tunni möödudes.
Jaotuminemüügiluba
In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin,
Biotransformatsioon
Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel
biotransformatsioon
patsientidele oli
Eritumine
Kapetsitabiini,
Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Ligikaudu 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.
Kombineeritud ravi
I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet
Farmakokineetika patsientide erirühmades
Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi
Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: uuring kolorektaalvähiga patsientidel on näidanud, et
kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja
patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.
Neerukahjustusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge- kuni raskekujuline neerukahjustus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega
Kreatiniinikliirens mõjutab aga
50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.
Eakad: populatsiooni farmakokineetika analüüs 27- kuni
Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 | suukaudse manustamise | |
| müügiluba |
|
järgselt oli jaapanlastest patsientidel ( =18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % | ||
on |
|
|
madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka
olulisus pole teada. Teiste etaboliitide
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomkatsed viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- või
Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.
Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati
Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.
Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Tableti sisu: talk (E553b)
veevaba laktoos kroskarmelloosnaatrium (E468) hüpromelloos (E464) mikrokristalne tselluloos (E460) magneesiumstearaat (E572)
Tableti kate: hüpromelloos (E464)
titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat makrogool
kollane raudoksiid (E172) ja punane
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3KõlblikkusaegRavimil
6.4 Säilitamise eritingimused2 aastat.
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
| müügiluba |
raudoksiid (E172). | |
on |
|
lõppenud
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/Al blisterpakend: 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks karp sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blisterpakendit, igas 10 tabletti).
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holland
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/831/001
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
|
|
| lõppenud |
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel | |||
http://www.ema.europa.eu |
|
|
|
| on | müügiluba |
|
Ravimil |
|
| |
|
|
|
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Capecitabine SUN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed kaksikkumera kujuga heledat
virsikuvärvi, 17,5 mm x 8,7 mm tabletid, mille ühel küljel on markeering ‚500’ ja teine külg on sile. | |
4. | lõppenud |
KLIINILISED ANDMED | |
4.1 | Näidustused |
Kapetsitabiini on kombinats oonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi r iks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi
Kapetsitabiin on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukes´i skaala C) adjuvantravina operatsiooni | ||
järgselt (vt lõik 5.1). |
|
|
Kapetsitabiin on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1). | ||
|
| müügiluba |
Kapetsitabiini on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis | ||
| on |
|
plaatinapreparaate sisaldava keem araviga (vt lõik 5.1). | ||
Ravimil |
|
|
peab olema sisaldanud ntratsükliini. Kapetsitabiin on ka monoteraapiana näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust
või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.
Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja
- Docefrez - Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
- Temozolomide sun - Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
- Atosiban sun - Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
- Levetiracetam sun - Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V."
1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.
Annustamine
Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):
Monoteraapia
Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalvähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2
kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb
Kombinatsioonravi
Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada
625 |
|
lõppenud | , kui |
irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2 | |
seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb |
lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kap tsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini
ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi iisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastava t oksaliplatiini ravimi omaduste
kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel,müügilubakes saavad k petsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovit tav kestus on 6 kuud.
Rinnavähk
Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna
kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele | järgneb |
manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta | hetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala |
järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.
Kapetsitabiini annuse arvestam ne | on |
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
| |||
Tabel 1 | Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini | |||||||
| algannuse 1250 mg/m2 puhul |
|
|
|
| |||
|
| Ravimil |
| Annus 1250 mg/m2 | (kaks korda päevas) |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Täisannus |
| 150 mg tablettide | Vähendatud annus | Vähendatud annus |
| |
|
|
|
| ja/või 500 mg | (75%) | (50%) |
| |
|
|
|
| tablettide arv ühe |
|
|
| |
|
| 1250 mg/m2 |
| manustamiskorra | 950 mg/m2 | 625 mg/m2 |
| |
|
|
|
| kohta (manustada |
|
|
| |
|
|
|
| hommikul ja õhtul) |
|
|
| |
Kehapindala |
| Annus ühe |
| 150 mg | 500 mg | Annus ühe | Annus ühe |
|
(m2) |
| manustamis- |
|
|
| manustamiskorra | manustamiskorra |
|
|
| korra kohta (mg) |
|
|
| kohta (mg) | kohta (mg) |
|
≤1,26 |
|
| - |
| ||||
1,27...1,38 |
|
|
| |||||
1,39...1,52 |
|
|
| |||||
1,53...1,66 |
|
| - |
|

Kehapindala
(m2)
1,67...1,78
1,79...1,92
1,93...2,06
2,07...2,18
≥2,19
Tabel 2
Kehapindala
(m2)
≤1,26
1,27...1,38
1,39...1,52
1,53...1,66
1,67...1,78
1,79...1,92
1,93...2,06
2,07...2,18
≥2,19
Annus 1250 mg/m2 (kaks korda päevas)
Täisannus | 150 mg tablettide | Vähendatud annus | Vähendatud annus | ||
| ja/või 500 mg | (75%) |
| (50%) | |
| tablettide arv ühe |
|
|
| |
1250 mg/m2 | manustamiskorra | 950 mg/m2 |
| 625 mg/m2 | |
| kohta (manustada |
|
|
| |
| hommikul ja õhtul) |
|
|
| |
Annus ühe | 150 mg | 500 mg | Annus ühe |
| Annus ühe |
manustamis- |
|
| manustamiskorra | manustamiskorra | |
korra kohta (mg) |
|
| kohta (mg) |
| kohta (mg) |
| |||||
| |||||
- |
| ||||
| |||||
lõppenud |
| ||||
|
Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapi a suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul
Annus 1000 mg/m2 (kaks korda äevas)
Täisannus |
| 150 mg tablettide | Vähendatud annus | Vähendatud annus | ||
|
| müügiluba |
| (75%) | (50%) | |
|
| ja/või |
| |||
|
| 500 mg tablettide arv |
|
|
| |
1000 mg/m2 |
| ühe manustamiskorra |
| 750 mg/m2 | 500 mg/m2 | |
|
| kohta (manustada |
|
|
| |
Annus ühe |
| hommikul ja õhtul) |
| Annus ühe | Annus ühe | |
|
|
|
| |||
| 150 mg | 500 mg | manustamiskorra | manustamiskorra | ||
kohta (mg) |
|
|
|
| kohta (mg) | kohta (mg) |
|
| |||||
|
| |||||
Ravimil |
| on3 |
| |||
|
| |||||
|
| |||||
|
| |||||
|
| |||||
| - |
| ||||
|
| |||||
|
|
Annuste kohandamine ravi ajal
Üldine
Kapetsitabiinraviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada.
Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi
katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete
toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3 | Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem | ||||||||
|
|
|
|
| |||||
Toksilisuse astmed |
|
| Annuse kohandamine selle ravitsükli ajal | Annuse kohandamine järgmiseks | |||||
|
|
|
|
|
|
|
| tsükliks/annus | |
|
|
|
|
|
|
|
| (% algannusest) | |
| 1. aste |
| Annus jääb samaks |
|
| Annus jääb samaks | |||
| 2. aste |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 100 % | ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| 75 % | |||
|
|
|
|
|
| 50 % | |||
Lõpeta ravi lõplikult |
|
| Ei ole asjakohane | ||||||
• | 3. aste |
|
|
|
|
|
|
|
|
- esmakordne ilmnemine |
|
|
| 75 % | |||||
|
|
|
|
|
| 50 % | |||
|
| Lõpeta ravi lõplikult |
|
| Ei ole asjakohane | ||||
• | 4. aste |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Lõpeta ravi lõplikult |
|
| 50 % | ||||
|
|
|
|
|
| või |
|
|
|
|
|
|
| kui arsti arvates on ravi jätkamine patsiendile |
|
| |||
|
|
| parim, siis katkesta ravi kuni taandub astmeni |
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Lõpeta ravi lõplikult | lõppenud | Ei ole asjakohane | |||||
*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) | |||||||||
või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) | |||||||||
(version 4.0). |
|
|
| ||||||
lõpetada. |
|
|
| müügiluba |
|
|
| ||
Hematoloogia |
|
|
|
|
|
|
| ||
Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide | arv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l, | ||||||||
ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised | laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et | ||||||||
neutrofiilide | arv langeb alla 1,0 x 109/l või tro botsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga | ||||||||
Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel,onkui kapetsitabiini kasutatakse | |||||||||
kombinatsioonis teiste ravimitega |
|
|
|
| |||||
Toksilisuse | ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse | ||||||||
ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste | |||||||||
ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele. |
|
| |||||||
|
| Ravimil | või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, | ||||||
Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini |
tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.
Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.
Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiinravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiinravi taasalustamise nõuded.
See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.
Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega
Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.
Annuste kohandamine patsientide erirühmadel
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.
Neerukahjustus
Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete
esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens
annust vähendada
1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens
kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).
järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min,müügilubatuleb kapetsita iinr vi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi
Eakad
Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle
Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsiooonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes r hkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist
-Kapetsitabiini/dotsetakseeliRavimilkombinatsiooniga tekib üle
manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250
Lapsed
Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel
Manustamisviis
Capecitabine SUN tabletid tuleb neelata alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.
4.3Vastunäidustused
- | Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes. |
- | Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal. |
-Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4).
-Rasedus ja imetamine.
-Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.
-Raske maksapuudulikkus.
- Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
-Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).
-Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja
Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt
loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised isted. 3.
astme kõhulahtisus | – iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. |
astme kõhulahtisus | – iste sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse |
asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). | |
Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, | |
| lõppenud |
iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib |
põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasolevamüügilubaneerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoks ste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surma . 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel
tuleks kapetsitabiinravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised
teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoi ele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).
patsiendi tavalisi tegevusi.
2. astme
3. astme
astme
kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata
kasutada
dekspantenool on efektiivne
Kardiotoksilisus.
isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiinravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat,
müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).
Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).
Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).
Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiinravi ajal ägeneda.
Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel
kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha
vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).
Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumiselõppenudtõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada,
kui tekib raviga seotud bilirubiinisisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat
võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.müügiluba
Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens
DPD defitsiit. Harva on
Teadaoleva DPD defitsiidiga patsienteonei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD
lõpetamist tuleb kaaluda, h nnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.
defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, mis avalduvad naguRavimilägeda üleannustamise puhul (vt lõik 4.9).
Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.
Rasked nahareaktsioonid: Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks
Abiained. Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Koostoimed teiste ravimitega
Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.
Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine
samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna
ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiinravi saavaid patsiente t leb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel koha dada antikoagulandi annust.
Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest.
Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiinravi saavatel patsientidel tu eb regulaarselt kontrollida | fenütoiini | |
kontsentratsiooni plasmas. | lõppenud |
|
|
| |
Foliinhape/foolhape: kapetsitabiini ja foliinhappe | komb neeritud uuring näitas, et foliinhape | ei omanud |
olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide | farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime |
kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid
foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2 | . Toksilisus võib oluliselt | ||
|
| müügiluba |
|
suureneda üleminekul | |||
| on |
|
|
preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu. | |||
Ravimil |
|
|
|
Sorivudiin ja analoogid: sorivud ni ja
analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahele peab jääma vähemalt
ooteaeg.
Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi
Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud
Interferoon alfa: kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon
Radioteraapia: pärasoolevähi puhul kapetsitabiini monoteraapiana maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas, samal ajal kui kombineeritult radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav
annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna
Oksaliplatiin: kapetsitabiini ega tema metaboliitide, vaba plaatina ega kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.
Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.
Koostoimed toiduga
Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt,
on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel | lõppenud |
|
Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub
kapetsitabiinravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest ootele. Ravi ajal peab kasutama | |
efektiivset rasestumisvastast meetodit. | müügiluba |
|
Rasedus
Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.
Imetamine |
| on |
Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima | ||
| Ravimil |
|
arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.
Fertiilsus
Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid
mehed ja rasestuda võiv d naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes
täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi,
metastaatilise kolorektaalvähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.
Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit),
Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest
Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kapetsitabiini monoteraapia
Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimedlõppenudenam kui 1900 patsiendi
osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete koondanalüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele koondanalüüsi põhjal.
Tabel 4 | Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsit biini monoteraapiat saanud patsientidel | ||||||
| Organsüsteem | Väga sage |
| Sage | Harv/väga | ||
|
|
| Kõik |
| Kõik raskusastmed | Tõsine ja/või eluohtlik | harv |
|
|
|
| (turuletuleku- | |||
|
|
| raskusastmed |
|
| (raskusaste 3…4) või | järgne |
|
|
|
|
|
| meditsiiniliselt oluline | kogemus) |
| Infektsioonid ja |
| - |
| Herpesviirus- | Sepsis, kuseteede |
|
| infestatsioonid |
|
|
| infektsioon, | infektsioon, tselluliit, |
|
|
|
|
|
| asofarüngiit,müügiluba | tonsilliit, farüngiit, |
|
|
|
|
|
| alumiste | suuõõne kandidoos, gripp, |
|
|
|
| Ravimil |
| onhingamisteede | gastroenteriit, |
|
|
|
|
| infektsioon | seeninfektsioon, |
| |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| infektsioon, hamba |
|
|
|
|
|
|
| abstsess |
|
|
| - |
| - | Lipoom |
| |
| pahaloomulised |
|
|
|
|
| |
| ja täpsustamata |
|
|
|
|
| |
| kasvajad |
|
|
|
|
|
|
| Vere ja |
| - |
| Neutropeenia, | Febriilne neutropeenia, |
|
| lümfisüsteemi |
|
|
| aneemia | pantsütopeenia, |
|
| häired |
|
|
|
| granulotsütopeenia, |
|
|
|
|
|
|
| trombotsütopeenia, |
|
|
|
|
|
|
| leukopeenia, hemolüütiline |
|
|
|
|
|
|
| aneemia, rahvusvahelise |
|
|
|
|
|
|
| normaliseeritud suhte |
|
|
|
|
|
|
| (INR) |
|
|
|
|
|
|
| suurenemine/protrombiini |
|
|
|
|
|
|
| aja pikenemine |
|
| Immuunsüsteemi | - |
| - | Ülitundlikkus |
| |
| häired |
|
|
|
|
|
|
| Ainevahetus- ja |
| Isutus |
| Dehüdratsioon, | Suhkurtõbi, hüpokaleemia, |
|
| toitumishäired |
|
|
| kehakaalulangus | isuhäired, alatoitlus, |
|
|
|
|
|
|
| hüpertriglütserideemia, |
|

Organsüsteem | Väga sage |
|
|
| Sage | Harv/väga | |
| Kõik |
|
| Kõik raskusastmed | Tõsine ja/või eluohtlik | harv | |
|
|
| (turuletuleku- | ||||
| raskusastmed |
|
|
|
| (raskusaste 3…4) või | järgne |
|
|
|
|
|
| meditsiiniliselt oluline | kogemus) |
Psühhiaatrilised | - |
| Unetus, depressioon | Segasusseisund, |
| ||
häired |
|
|
|
|
| paanikahood, depressiivne |
|
|
|
|
|
|
| meeleolu, libiido langus |
|
Närvisüsteemi | - |
| Peavalu, letargia, | Afaasia, mäluhäired, | Toksiline leuko- | ||
häired |
|
| pearinglus, | ataksia, minestus, | entsefalopaatia | ||
|
|
| paresteesia | tasakaaluhäired, | (väga harv) | ||
|
|
| düsgeusia | tundehäired, perifeerne |
| ||
|
|
|
|
|
| neuropaatia |
|
Silma | - |
| Suurenenud | Nägemisteravuse langus, | Pisarakanali | ||
kahjustused |
|
| pisaravool, | kahelinägemine | stenoos (harv), | ||
|
|
| konjunktiviit, |
| sarvkesta | ||
|
|
| silmaärritus |
| kahjustused | ||
|
|
|
|
|
|
| (harv), keratiit |
|
|
|
|
|
|
| (harv), |
|
|
|
|
|
|
| punktaatkeratiit |
|
|
|
|
|
|
| (harv) |
Kõrva ja | - |
| - |
|
| Vertiigo, kõrvavalu |
|
labürindi |
|
|
|
|
| lõppenud |
|
kahjustused |
|
|
|
|
|
| |
Südame häired | - |
| - |
|
| Eb st biilne stenokardia, | Vatsakeste |
|
|
|
|
|
| stenokardia, müokardi | fibrillatsioon |
|
|
|
|
|
| isheemia, kodade | (harv), QT- |
|
|
|
|
|
| virvendus, arütmia, | intervalli |
|
|
|
|
|
| tahhükardia, | pikenemine |
|
|
|
|
|
| siinustahhükardia, | (harv), torsade |
|
|
|
|
|
| südamepekslemine | de pointes |
|
|
|
|
| müügiluba | (harv), | |
|
|
| on | bradükardia | |||
|
|
| (harv), | ||||
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
| vasospasm | ||
|
|
|
|
| (harv) | ||
Vaskulaarsed | - |
| Tromboflebiit | Süvaveenide tromboos, |
| ||
häired |
|
|
|
|
| hüpertensioon, petehhiad, |
|
|
|
|
|
|
| hüpotensioon, kuumahood, |
|
|
|
|
|
|
| perifeerne külmatunne |
|
Respiratoorsed, | - |
| Hingeldus, | Kopsuemboolia, |
| ||
rindkere ja | Ravimil |
| ninaverejooks, köha, | pneumotooraks, |
| ||
mediastiinumi |
| rinorröa | hemoptüüs, astma, |
| |||
|
|
| |||||
häired |
|
|
|
|
| pingutusdüspnoe |
|
Seedetrakti | Kõhulahtisus, |
| Seedetrakti | Soolesulgus, astsiit, |
| ||
häired | oksendamine, |
| verejooks, | enteriit, gastriit, düsfaagia, |
| ||
| iiveldus, |
| kõhukinnisus, | alakõhuvalu, ösofagiit, |
| ||
| stomatiit, |
| ülakõhuvalu, | ebamugavustunne kõhus, |
| ||
| kõhuvalu |
| düspepsia, | gastroösofageaalne |
| ||
|
|
| kõhupuhitus, | reflukshaigus, koliit, veri |
| ||
|
|
| suukuivus | väljaheites |
| ||
Maksa ja | - |
| Hüperbilirubineemia, | Ikterus | Maksa- | ||
sapiteede häired |
|
| kõrvalekalded |
| puudulikkus | ||
|
|
| maksafunktsiooni |
| (harv), | ||
|
|
| testides |
| kolestaatiline | ||
|
|
|
|
|
|
| hepatiit (harv) |
| Organsüsteem | Väga sage |
|
|
| Sage | Harv/väga |
| ||
|
| Kõik |
| Kõik raskusastmed | Tõsine ja/või eluohtlik | harv |
| |||
|
|
| (turuletuleku- |
| ||||||
|
| raskusastmed |
|
|
|
| (raskusaste 3…4) või | järgne |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| meditsiiniliselt oluline | kogemus) |
|
| Naha ja | Palmoplantaarne |
| Lööve, alopeetsia, | Villid, naha haavandid, | Naha |
| |||
| nahaaluskoe | erütrodüsesteesi |
| erüteem, nahakuivus, | lööve, urtikaaria, | erütematoos- |
| |||
| kahjustused | a sündroom |
| sügelus, naha hüper- | valgustundlikkus- | luupus (harv), |
| |||
|
|
|
|
| pigmentatsioon, | reaktsioon, palmaarne | rasked naha- |
| ||
|
|
|
|
| makulaarne lööve, | erüteem, näo turse, purpur, | reaktsioonid, |
| ||
|
|
|
|
| nahaketendus, | kiirguskahjustuse taasteke | näiteks |
| ||
|
|
|
|
| dermatiit, |
| Stevensi- |
| ||
|
|
|
|
| pigmentatsiooni |
| Johnsoni |
| ||
|
|
|
|
| häired, |
| sündroom ja |
| ||
|
|
|
|
| küünekahjustused |
| toksiline |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| epidermise |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| nekrolüüs (väga |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| harv) (vt |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| lõik 4.4) |
|
| - |
|
| Valu jäsemetes, | Liigeste turse, luuvalu, |
|
| |||
| sidekoe |
|
|
| seljavalu, artralgia | näovalu, skel tilihaste |
|
| ||
| kahjustused |
|
|
|
|
|
| jäikus, lihasnõrkus |
|
|
| Neerude ja | - |
|
| - |
|
| Hüdronefroos, |
|
|
| kuseteede häired |
|
|
|
|
|
| kusepidamatus, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| hematuuria, noktuuria, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| lõppenud |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| vere kreatiniinisisalduse |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| suurenemine |
|
|
| Reproduktiivse | - |
|
| - |
|
| Vaginaalne verejooks |
|
|
| süsteemi ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| rinnanäärme |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Üldised häired ja | Väsimus, |
| Palavik, perifeersed | Tursed, külmavärinad, |
|
| |||
| manustamiskoha | asteenia |
| tursed, halb | gripitaolised sümptomid, |
|
| |||
| reaktsioonid |
|
|
| e | esetunne,müügiluba | külmavärinad, |
|
| |
|
|
|
|
| ri | dkerevalu | kehatemperatuuri tõus |
|
| |
|
|
|
|
| on |
|
|
| ||
Kapetsitabiin osana kombinats oonravist |
|
|
| |||||||
Tabelis 5 on loetletud kõrvalto ed, |
| mis | on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate | |||||||
kemoteraapia skeemidega | tmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud | |||||||||
ohutusandmetel. Kõrv ltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) | ||||||||||
vastavalt ükskõik millises | suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on |
lisatud ainult juhul, Ravimilkui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele
või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on
kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).
Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiinravi toimel.

Tabel 5 | Kokkuvõte kapetsitabiini kombinatsioonravi | saanud patsientidel kirjeldatud | |||||||
|
| kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud | |||||||
|
| kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul | |||||||
| Organsüsteem |
| Väga sage |
| Sage |
| Harv/väga harv | ||
|
|
|
| Kõik raskusastmed |
| Kõik raskusastmed | (turuletulekujärgne | ||
|
|
|
|
| kogemus) | ||||
| Infektsioonid ja |
| - |
| Herpes |
| |||
| infestatsioonid |
|
|
|
| infektsioon, suuõõne |
|
| |
|
|
|
|
|
| kandidoos, ülemiste |
|
| |
|
|
|
|
|
| hingamisteede infektsioon, |
| ||
|
|
|
|
|
| riniit, gripp, +infektsioon, |
| ||
|
|
|
|
|
| suuherpes |
|
|
|
| Vere ja |
|
| +Neutropeenia, |
| Luuüdi depressioon, +febriilne |
| ||
| lümfisüsteemi |
|
| +leukopeenia, |
| neutropeenia |
|
|
|
| häired |
|
| +aneemia, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| +neutropeeniline |
|
|
|
|
|
|
|
|
| palavik, |
| hüpoglükeemia |
| lõppenud | |
|
|
|
| trombotsütopeenia |
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Immuunsüsteemi |
| - |
| Ülitundlikkus |
|
|
| |
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Ainevahetus- ja |
|
| Söögiisu vähenemine |
| Hüpokaleemia, |
|
|
|
| toitumishäired |
|
|
|
| hüponatreemia, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| hüpomagneseemia, |
|
| |
|
|
|
|
|
| hüpokaltseemia, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Psühhiaatrilised |
| - |
| müügiluba |
|
| ||
|
|
| Unehäired, ärevus |
|
| ||||
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Närvisüsteemi |
|
| Paresteesia, |
| Neurotoks sus, treemor, |
| ||
| häired |
|
| düsesteesia, perifeerne |
| neural ia, |
|
|
|
|
|
|
| neuropaatia, perifeerne |
| ülitundlikkusreaktsioon, |
| ||
|
|
|
| sensoorne neuropaatia, | h pesteesia |
|
|
| |
|
|
|
| düsgeusia, peavalu |
|
|
|
|
|
| Silma kahjustused |
| Suurenenud pisaravool | Nägemishäired, silmade |
| ||||
|
|
|
|
|
| kuivus, silmavalu, |
|
| |
| häired |
|
| Ravimilhüpertensioon, |
| nägemishäired, ähmane |
| ||
|
|
|
| hüpertensiivne kriis, |
|
| |||
|
|
|
| on |
| nägemine |
|
|
|
| Kõrva ja labürindi |
| - |
| Kohin kõrvus, hüpoakuusia |
| |||
| kahjustused |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Südame häired |
|
| - |
| Kodade virvendus, müokardi |
| ||
|
|
|
|
|
| isheemia/infarkt |
|
|
|
| Vaskulaarsed |
|
| Alajäsemete turse, |
| Õhetus, hüpotensioon, |
| ||
|
|
|
| +emboolia ja tromboos |
| kuumahood, veenipõletik |
| ||
| Respiratoorsed, |
| Kurguvalu, neelu |
| Luksumine, |
| |||
| rindkere ja |
|
| düsesteesia |
| häälekähedus |
|
|
|
| mediastiinumi |
|
|
|
|
|
|
|
|
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Seedetrakti häired |
| Kõhukinnisus, |
| Seedetrakti ülemise osa |
| |||
|
|
|
| düspepsia |
| verejooks, suuhaavandid, |
| ||
|
|
|
|
|
| gastriit, kõhupuhitus, |
|
| |
|
|
|
|
|
| gastroösofageaalne |
|
| |
|
|
|
|
|
| reflukshaigus, suu valu, |
| ||
|
|
|
|
|
| düsfaagia, pärasoole |
|
| |
|
|
|
|
|
| verejooks, alakõhuvalu, suu |
| ||
|
|
|
|
|
| düsesteesia, suu paresteesia, |
| ||
|
|
|
|
|
| suu hüpesteesia, |
|
| |
|
|
|
|
|
| ebamugavustunne kõhus |
|

| Organsüsteem | Väga sage |
| Sage |
|
| Harv/väga harv | |
|
| Kõik raskusastmed |
| Kõik raskusastmed |
| (turuletulekujärgne | ||
|
|
|
| kogemus) | ||||
| Maksa ja sapiteede | - |
|
| Maksafunktsiooni häired |
|
| |
| häired |
|
|
|
|
|
|
|
| Naha ja | Alopeetsia, |
|
| Liighigistamine, |
|
|
|
| nahaaluskoe | küünekahjustus |
|
| erütematoosne lööve, |
|
|
|
| kahjustused |
|
|
| urtikaaria, öine higistamine |
|
| |
| Müalgia, artralgia, |
| Lõualuu valu, lihasspasmid, |
| ||||
| sidekoe | jäsemevalu |
|
| trism, lihasnõrkus |
|
|
|
| kahjustused |
|
|
|
|
|
|
|
| Neerude ja | - |
|
| Hematuuria, proteinuuria, |
| Dehüdratsiooni tagajärjel | |
| kuseteede häired |
|
|
| renaalse kreatiniini kliirensi |
| tekkinud äge | |
|
|
|
|
| vähenemine, düsuuria |
| neerupuudulikkus (harv) | |
| Üldised häired ja | Püreksia, nõrkus, |
| Limaskestapõletik, |
|
|
| |
| manustamiskoha | + |
|
| jäsemevalu, valu, |
|
|
|
| reaktsioonid | letargia, |
|
| külmavärinad, rindkerevalu, |
| ||
| temperatuuritalumatus |
|
| |||||
|
|
| gripitaoline haigus, +palavik, |
| ||||
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
| infusiooniga seotud |
|
|
|
|
|
|
|
| reaktsioon, süstekoha |
|
|
|
|
|
|
|
| reaktsioon, infusioonikoha |
|
| |
|
|
|
|
| valu, süstekoha valu |
|
|
|
| Vigastus, | - |
|
| Kontusioon | lõppenud | ||
| mürgistus ja |
|
|
|
| |||
| protseduuri |
|
|
|
| |||
| tüsistused |
|
|
|
|
|
|
|
+ | Iga kõrvaltoime puhul | põhines esinemissagedus | erineva rask sega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge | |||||
“+”, põhines esinemissagedus | on lisatud vastavalt suurimale | |||||||
esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus. | ||||||||
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus |
| müügiluba |
|
|
| |||
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
| ||
Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1…14 iga 3 nädala järel, oli | ||||||||
|
|
| on |
|
|
|
|
|
erineva raskusega
14 kliinilise uuringu
suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine
(10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus ≥1).
Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)
Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.
Tulemused 14 kliinilise uuringu

oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja
naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.
Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)
Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses
kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise
kolorektaalvähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.
Entsefalopaatia
Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete
Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)
ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusegalõppenudalla 0,1%.
Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud
kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud
- Capecitabine accord - L01BC06
- Ecansya (capecitabine krka) - L01BC06
Retseptiravimite loetelu. ATC kood: "L01BC06 "
Tulemused 14 kliinilise uuringu
ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) | ||||
statistiliselt oluliselt seotud | ||||
neutropeenia tekkeriski vähenemisega. |
| müügiluba | ||
Sugu | Ravimil | on |
| |
Tulemused 14 kliinilise uuringu | ||||
ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides | kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud |
Neerukahjustusega p tsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)
Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalvähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud
katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.
4.9 Üleannustamine
Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid
Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-
fluorouratsiili
metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappelõppenud(DNA) sünteesi. 5- FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja
vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku
sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal h lgal. Loomse koe
transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sün rgistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli oolt.
On tõendeid, et
kasvamiseks asendamatud, võib
1987 patsienti (24 nädala jooksul
Käärsoole- ja kolorektaalvähk |
|
|
Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral | ||
|
| müügiluba |
III staadiumi (Dukes`i C) käärsoolevähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, | ||
kontrollitud | ||
| on |
|
käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile | ||
Ravimil |
|
|
boolustena 1...5. päev l, iga 28 päeva järel
vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs
algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiini parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise
elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).
Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina
Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles
uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes
oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga
elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist.
Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vaatlusaja jooksul, mille mediaanväärtused olid vastavalt 59 kuud ja 57 kuud. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui
Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalvähi korral
intravenoossete boolustena 1...5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivnelõppenudüldine ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi
Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalvähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt
läbi viidud mitmekeskuselises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises ringus (SO14695; SO14796).
vältel, millele järgnes
kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood k petsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaanväärtus kapetsitabiini grupis oli
392 päeva ja
Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku ravina
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966)
erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo,
toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja | ||
|
| müügiluba |
bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: | ||
esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh | ||
| on |
|
XELOX või | ||
Ravimil |
|
|
Tabel 6 | Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalvähk) | |||||
|
| Ravi | Algannus |
|
| Raviskeem |
Oksaliplatiin | 85 mg/m2 i.v. 2 t |
| Oksaliplatiin | 1. päeval iga 2 nädala | ||
või |
|
|
|
| järel |
|
Leukovoriin | 200 mg/m2 i.v. 2 t |
|
|
| ||
bevatsizumab |
|
|
| Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga | ||
|
| 400 mg/m2 i.v. boolus, |
| 2 nädala järel | ||
|
|
| millele järgnes |
| ||
|
|
| 600 mg/m2 i.v. 22 t |
| mõlemad 1. ja 2. päeval iga 2 nädala | |
|
|
|
|
| järel |
|
|
| Platseebo või | 5 mg/kg i.v. 30...90 min |
| 1. päeval enne | |
|
| bevatsizumab |
|
| 2 nädala järel | |
XELOX |
| Oksaliplatiin | 130 mg/m2 i.v. 2 t |
| Oksaliplatiin | 1. päeval iga 3 nädala |
või |
|
|
|
| järel |
|
XELOX+ |
| Kapetsitabiin | 1000 mg/m2 suu kaudu |
| Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda | |
bevatsizumab |
| kaks korda päevas |
| päevas 2 nädalat (järgnes | ||
|
|
|
|
| ravivaba perioo ) | |
|
| Platseebo või | 7,5 mg/kg i.v. |
| 1. päeval | e XELOX’it, iga |
|
| bevatsizumab | 30…90 min |
| 3 nädala järel | |
| i.v. boolussüst vahetult pärast leukovoriini |
|
|
| ||
XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel | ||||||
progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravik | v lõppenudtsuse alusel | |||||
populatsioonis | (vt tabel 7). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne | |||||
|
|
| müügiluba |
| ||
eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi arühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane
üldise progressioonivaba elulemuse jaonüldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus
hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletustRavimilleitud.

Tabel 7 |
| Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused | ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ESMANE ANALÜÜS |
|
|
| |
| XELOX/XELOX+P/XELOX+BV |
|
| |||||
| (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) |
| (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) | |||||
| Populatsioon |
| Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) |
| Riskimäär |
| ||
|
|
|
|
|
|
| (97,5% CI) | |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
| ||
| EPP |
|
|
| 1,05 (0,94; 1,18) |
| ||
| ITT |
|
|
| 1,04 (0,93; 1,16) |
| ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| ||
| EPP |
|
|
| 0,97 (0,84; 1,14) |
| ||
| ITT |
|
|
| 0,96 (0,83; 1,12) |
| ||
|
|
| TÄIENDAV JÄRELKONTROLLI AASTA |
|
|
| ||
| Populatsioon |
| Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) |
| Riskimäär |
| ||
|
|
|
|
|
|
| (97,5% CI) | |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
| ||
| EPP |
|
|
| 1,02 (0,92; 1,14) |
| ||
| ITT |
|
|
| 1,01 (0,91; 1,12) |
| ||
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| ||
| EPP |
|
|
| 1,00 (0,88; 1,13) |
| ||
| ITT |
|
|
| 0,99 (0,88; 1,12) |
| ||
kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku | ravina. 820 p tsientilõppenudrandomiseeriti | saama järjestikust ravi | ||||||
| *EPP=sobilike | patsientide populatsioon; |
|
|
| |||
Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati ka etsitabiini | kasutamist algannuses | |||||||
1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga | metastaatilise |
(n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist
ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist
(1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 | 1. päeval) |
müügiluba |
|
kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval)
ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga
(130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid anustati
oli keskmine progressioonivaba elulemus
seostati seedetrakti toksilisuse ja neutr peenia suurema esinemissagedusega esimese valiku
XELIRI’t on võrreldud
kolorektaalse vähiga p tsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli
irinotekaaniga. Suurimas uuringus
Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
Skof et al poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse
ilmingud
Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.
FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani
250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 jalõppenud39,8% (p=0,32) vastavalt
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad
kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis
irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes
(1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes
(130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina | 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90 | |||||||
|
|
|
| müügiluba |
|
| ||
minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud | ||||||||
kestnud järelkontrolli uuringupopulatsi | nis | täheldatud ravivastused. |
|
| ||||
|
| on |
|
|
|
|
| |
Tabel 8 | Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK |
|
| |||||
| XELOX + bevatsizumab |
| Modifitseeritud XELIRI+ | Riski suhtarv |
| |||
|
|
|
|
|
| bevatsizumab | 95% CI |
|
| (ITT: N=127) |
|
|
| (ITT: N= 120) |
| ||
Progressioonivaba | elulemus 6 kuu möödudes |
|
|
| ||||
| Ravimil |
|
|
|
|
|
|
|
ITT | 76% |
|
|
|
| 84% | - |
|
95% CI | 69 - 84% |
|
|
| 77 - 90% |
| ||
|
|
|
|
| ||||
Keskmine progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
|
| ||
ITT | 10,4 kuud |
|
|
| 12,1 kuud | 0,93 |
| |
95% CI | 9,0 – 12,0 |
|
|
| 10,8 – 13,2 | 0,82 – 1,07 |
| |
|
|
|
|
|
|
| P=0,30 |
|
Keskmine üldine elulemus |
|
|
|
|
|
|
| |
ITT | 24,4 kuud |
|
|
| 25,5 kuud | 0,90 |
| |
95% CI | 19,3 – 30,7 |
|
|
| 21,0 – 31,0 | 0,68 – 1,19 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina,
saama ravi XELOX’i või
Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne
Tabel 9 | Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused | ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ESMANE ANALÜÜS |
|
|
| |
|
| XELOX |
|
|
|
| |
| (PPP*: N=251; ITT**: N=313) |
| (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) | ||||
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) |
| Riskimäär | |||
|
|
|
|
|
|
| (95% CI) |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
|
|
|
| |
| PPP |
|
| 1,03 (0,87; 1,24) | |||
| ITT |
|
| 0,97 (0,83; 1,14) | |||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| |
| PPP |
|
| 1,07 (0,88; 1,31) | |||
| ITT |
|
| 1,03 (0,87; 1,23) | |||
|
| TÄIENDAVAD 6 JÄRELKONTROLLI KUUD |
|
| |||
| Populatsioon | Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) |
| Riskimäär | |||
|
|
|
|
|
|
| (95% CI) |
| Näitaja: Progressioonivaba elulemus |
|
| lõppenud |
| ||
| PPP |
|
| 1,04 (0,87; 1,24) | |||
| ITT |
|
| 0,97 (0,83; 1,14) | |||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Näitaja: Üldine elulemus |
|
|
|
|
| |
| PPP |
|
| 1,05 (0,88; 1,27) | |||
| ITT |
|
| 1,02 (0,86; 1,21) | |||
|
|
|
|
Kaugelearenenud maovähkmüügiluba
Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringustontoetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi
esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks kordaRavimilpäevas 2 nädala jooksul, millele järgneb
tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64…1,13). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 10,5 kuud
(kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud
Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini
-ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja
-ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).
-EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja
püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
-EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).
Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja
10,9 kuud ja
korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral | ||
10,4 kuud. | lõppenud | |
|
| |
Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelear | maovähi raviks. |
Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.
Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032)
metaanalüüs toetab
ja 3074
mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed | |
Rinnavähk | müügiluba |
Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiononravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi korral
kapetsitabiini/dotsetakseeliRavimilko binatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea
Ühe mitmekeskuselise random seer tud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib
raviks, kui antratsükliini s saldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati
manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni rühmas (p=0,0126). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne
ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis
(p<0,0001). Progressioonivaba perioodi mediaanväärtus oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).
Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.
Kahe mitmekeskuselise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia
sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga
kokku 236 patsienti
uuring). Progressioonivabade perioodide mediaanväärtused olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Elulemuse mediaanväärtus oli 384 ja 373 päeva.
Kõik näidustused
14 kliinilise uuringu
elulemuse mediaanväärtus oli 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab kapetsitabiini läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini,
metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale. | lõppenud |
|
Imendumine | müügiluba |
Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine
kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe
Jaotumine Ravimil
In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin,
Biotransformatsioon
Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel
katalüüsi
biotransformatsioon
fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalvähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi
rohkem tuumori stroomarakkudes.
fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab
protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4).
Eritumine
Kapetsitabiini,
95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Ligikaudu 3 % manustatud
annusest eritus muutumatul kujul.
Kombineeritud ravi
I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja
vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja | |
AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet | |
Farmakokineetika patsientide erirühmades | lõppenud |
|
Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi
Maksafunktsiooni häire maksametastaasidemüügilubatõttu: uuring kolorekt alvähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab
kapetsitabiini biosaadavuse ja
Neerukahjustusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge- kuni raskekujuline
neerukahjustus (kreatiniinikliirensi vähene ine) ei mõjuta kapetsitabiini ega
50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.
Eakad: populatsiooniRavimilfarmakokineetika analüüs 27- kuni
Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomkatsed viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- või
puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.
Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.
Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati
Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.
Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril
(hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samutilõppenudosutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
makrogool
6.1 Abiainete loetelu |
| müügiluba | |
Tableti sisu: |
|
| |
talk (E553b) |
|
| |
veevaba laktoos |
| ||
kroskarmelloosnaatrium (E468) |
| ||
hüpromelloos | (E464) |
| |
mikrokristalne | tselluloos (E460) |
| |
magneesiumstearaat (E572) | on | ||
|
| ||
Tableti kate: |
|
| |
hüpromelloos | (E464) |
| |
|
| ||
titaandioksiid | (E171) |
|
|
laktoosmonohüdraat |
|
| |
| Ravimil |
|
|
kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat .
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/Al blisterpakend: 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks karp sisaldab 120 õhukese polümeerikattega tabletti (12 blisterpakendit, igas 10 tabletti).
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holland
8. | MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) | lõppenud | |
EU/1/13/831/002 | |||
| |||
9. | müügiluba |
| |
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV |
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel | |
http://www.ema.europa.eu | on |
| |
Ravimil |
|
lõppenud
A.RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSmüügilubaVABASTAMISE EEST
VASTUTAV(AD) TOOTJA
B.HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C.MÜÜGILOA MUUDon TINGIMUSED JA NÕUDED
D.RAVIMPREPARAADIRavimil OHUTU JA EFEKTIIVSE
KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A.RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C.MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
- Zebinix
- Capecitabine medac
- Puregon
- Imprida hct
- Invokana
- Ribavirin mylan (ribavirin three rivers)
Retseptiravimite loetelu:
Müügiloa saamisel ei ole vaja esitada asjaomase ravimi perioodilistlõppenudohutusarua et. Müügiloa hoidja peab esitama ravimi perioodilisi ohutusaruandeid juhul, kui ravim on lisatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebi ortaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetellu.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata. |
| müügiluba |
|
| |
| Ravimil | on |
|
|
Kommentaarid