Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Capecitabine SUN (capecitabine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCapecitabine SUN
ATC koodL01BC06
Toimeainecapecitabine
TootjaSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine SUN 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kohta kapetsitabiini.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20.69 mg veevaba laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Capecitabine SUN 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed kaksikkumera kujuga heledat

virsikuvärvi, 11,5 mm x 5,7 mm tabletid, mille ühel küljel on markeering ‚150’ ja teine külg on sile.

4.

lõppenud

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Kapetsitabiini kombinatsioon s dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi r iks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi

Kapetsitabiin on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukes´i skaala C) adjuvantravina operatsiooni

järgselt (vt lõik 5.1).

 

 

Kapetsitabiin on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1).

 

 

müügiluba

Kapetsitabiini on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis

 

on

 

plaatinapreparaate sisaldava keem araviga (vt lõik 5.1).

Ravimil

 

 

peab olema sisaldanud ntratsükliini. Kapetsitabiin on ka monoteraapiana näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust

või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja

1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoole-, kolorektaal- ja rinnavähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalvähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2

kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaalvähk ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800-1000 mg/m2-

ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus, või

625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis

 

lõppenud

, kui

irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2

seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi

lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini

algannust. Kap tsitabiini ja tsisplatiini

kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini

manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini

ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi iisav hüdratsioon ja tagada

antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega

vastava t oksaliplatiini ravimi omaduste

kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiini pluss oksaliplatiini

müügiluba

kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovit tav kestus on 6 kuud.

Rinnavähk

 

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soov tatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna

kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele

järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli

manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta

hetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala

järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes

dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Kapetsitabiini annuse arvestam ne

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1

Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini

 

algannuse 1250 mg/m2 puhul

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

Annus 1250 mg/m2

(kaks korda päevas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täisannus

 

150 mg tablettide

Vähendatud annus

Vähendatud annus

 

 

 

 

 

ja/või 500 mg

(75%)

(50%)

 

 

 

 

 

tablettide arv ühe

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

manustamiskorra

 

 

 

 

 

kohta (manustada

950 mg/m

625 mg/m

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hommikul ja õhtul)

 

 

 

Kehapindala

 

Annus ühe

 

150 mg

500 mg

Annus ühe

Annus ühe

 

 

manustamis-

 

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

 

(m )

 

 

 

 

 

 

korra kohta (mg)

 

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

-

 

1,27...1,38

 

 

 

1,39...1,52

 

 

 

1,53...1,66

 

 

-

 

1,67...1,78

 

 

 

Kehapindala

(m2)

1,79...1,92

1,93...2,06

2,07...2,18

≥2,19

Tabel 2

Kehapindala

(m2)

≤1,26

1,27...1,38

1,39...1,52

1,53...1,66

1,67...1,78

1,79...1,92

1,93...2,06

2,07...2,18

≥2,19

Annus 1250 mg/m2 (kaks korda päevas)

Täisannus

150 mg tablettide

Vähendatud annus

Vähendatud annus

 

ja/või 500 mg

(75%)

(50%)

 

tablettide arv ühe

 

 

1250 mg/m2

manustamiskorra

 

kohta (manustada

950 mg/m

625 mg/m

 

 

 

 

hommikul ja õhtul)

 

 

Annus ühe

150 mg

500 mg

Annus ühe

Annus ühe

manustamis-

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

korra kohta (mg)

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

-

Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul

Annus 1000 mg/m2 (kaks korda pä vas)

Täisannus

 

150 mg tablettide

Vähendatud annus

 

Vähendatud annus

 

 

ja/või

 

(75%)

 

(50%)

 

 

500 mg tablettide arv

 

lõppenud

 

 

 

ühe manustamiskorra

 

 

1000 mg/m

 

 

750 mg/m

 

500 mg/m

 

kohta (manustada

 

 

 

 

 

 

 

 

Annus ühe

 

hommikul ja õhtu )

 

Annus ühe

 

Annus ühe

 

 

 

 

 

manustamis-korra

 

150 mg

500 mg

manustamiskorra

 

manustamiskorra

kohta (mg)

 

 

 

 

kohta (mg)

 

kohta (mg)

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

on4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine

Kapetsitabiinraviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt

alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete

toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3

Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

 

 

 

 

 

Toksilisuse astmed

Annuse kohandamine selle

Annuse kohandamine järgmiseks

 

 

 

ravitsükli ajal

tsükliks/annus

 

 

 

 

 

 

(% algannusest)

 

1. aste

 

Annus jääb samaks

Annus jääb samaks

 

2. aste

 

 

 

 

 

-esmakordne ilmnemine

100 %

 

 

 

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

 

 

75 %

-kolmas ilmnemine

 

 

 

50 %

-neljas ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

3. aste

 

 

 

 

 

- esmakordne ilmnemine

75 %

-teistkordne

 

 

 

 

50 %

ilmnemine

 

 

 

 

 

-kolmas ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

4. aste

 

 

 

 

 

-esmakordne ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

50 %

 

 

 

 

 

või

lõppenud

 

 

 

kui arsti arvates on ravi jätkamine

 

 

 

patsiendile parim, siis katkesta ravi

 

 

 

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

Ei ole asjakohane

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon)

neutrofiilide

arv langeb alla 1,0 x 109/l või müügilubatrombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga

või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrva toimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (version 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia

 

 

 

Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide

arv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l,

ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised

laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et

lõpetada.

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste rav tega

Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste

ravimitega, peab kapetsit biini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiinravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiinravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft

ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga

suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete

esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

lõppenud

30-50 ml/min baastasemel) patsientidel.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapin a kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsi ntid ei ole algannuse

1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2.,

3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb kapetsitabiinr vi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid.

Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta)

 

 

müügiluba

nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist

vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

-

on

 

Kapetsitabiini/dotsetaksee kombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes

nooremate patsientidegaRavimilsagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoime d (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav

langetada kapetsit biini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud

manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250 mg/m2-ni kaks korda päevas.

Lapsed

Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähi korral.

Manustamisviis

Capecitabine SUN tabletid tuleb neelata alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.

-

Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

-

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4).

-

Rasedus ja imetamine.

-Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

-Raske maksapuudulikkus.

- Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

-Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).

-Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada

vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt

 

lõppenud

loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised isted. 3.

astme kõhulahtisus

– iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamat s ja malabsorptsioon. 4.

astme kõhulahtisus

– iste sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse

asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib

põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel

tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiinravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles

pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli

alla saamist. Annuste kohandamised

teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik

4.2).

Käe-jala sündroom (tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või

 

müügiluba

 

kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem). 1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade

on

 

 

tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusiRavimil.

2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevase d tegevusi.

3. astme käe-jala sündroo – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu

ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni

reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. . On mõned tõendid, et dekspantenool on efektiivne käe-jala sündroomi ennetamisel Kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel.

Kardiotoksilisus. Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga

harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiinravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiinravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahj stusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini ma ustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiinisisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused

langevad ≤2,5 x ULN.

lõppenud

 

Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

DPD defitsiit. Harva on 5-FU-ga seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus, neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD defitsiidiga. Seetõttu ei saa välistada seost DPD taseme languse ja 5-FU potentsiaalselt surmaga lõppevate toksiliste toimete esinemissageduse suurenemise vahel.

Teadaoleva DPD defitsiidiga patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD

 

 

müügiluba

defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed,

mis avalduvad nagu ägeda üleannustamise puhul (vt lõik 4.9). 2.-4. raskusastme ägeda toksilisuse

 

on

 

tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada kuni täheldatud toksilisuse taandumiseni. Ravi püsivat

lõpetamist tuleb kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

Ravimil

 

 

Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja

sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid: Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi. Kapetsitabiin kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Abiained. Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid,

kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 %,

samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2

ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiinravi saavaid patsiente t leb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel koha dada antikoagulandi annust.

Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest.

Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiinravi saavatel patsientidel tu eb regulaarselt kontrollida

fenütoiini

kontsentratsiooni plasmas.

lõppenud

 

 

 

Foliinhape/foolhape: kapetsitabiini ja foliinhappe

komb neeritud uuring näitas, et foliinhape

ei omanud

olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide

farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime

kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid

foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2

. Toksilisus võib oluliselt

 

 

müügiluba

 

suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe

 

on

 

 

preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu.

Ravimil

 

 

 

Sorivudiin ja analoogid: sorivud ni ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist ravimitevahelist koostoimet. Sorivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsit biini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste

analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane

ooteaeg.

Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Interferoon alfa: Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon alfa-2a (3 MTÜ/m2 päevas)

oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 päevas.

Radioteraapia: pärasoolevähi puhul kapetsitabiini monoteraapiana maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas, samal ajal kui kombineeritult radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav

annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapiakuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin: kapetsitabiini ega tema metaboliitide, vaba plaatina ega kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt,

on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

lõppenud

 

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub

kapetsitabiinravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest ootele. Ravi ajal peab kasutama

efektiivset rasestumisvastast meetodit.

müügiluba

 

Rasedus

Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

 

on

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima

 

Ravimil

 

arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid

mehed ja rasestuda võiv d naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes

täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi,

metastaatilise kolorektaalvähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin

kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabel 4

 

 

 

 

 

lõppenud

 

Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsit biini monoteraapiat saanud patsientidel

 

Organsüsteem

Väga sage

 

Sage

 

 

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

 

 

Kõik

 

Kõik

Tõsine ja/või eluohtlik

(turuletuleku-

 

 

 

 

järgne kogemus)

 

 

 

raskusastmed

 

raskusastmed

(raskusaste 3…4) või

 

 

 

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

 

Infektsioonid ja

 

-

 

Herpesviirusinfek

Sepsis, kuseteede

 

 

infestatsioonid

 

 

 

tsioon,

infektsioon, tselluliit,

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

asofarüngiit,

tonsilliit, farüngiit,

 

 

 

 

 

 

alumiste

suuõõne kandidoos, gripp,

 

 

 

 

 

onhingamisteede

gastroenteriit,

 

 

 

 

 

 

infektsioon

seeninfektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

infektsioon, hamba

 

 

 

 

 

 

 

abstsess

 

 

 

Hea-,

 

-

-

Lipoom

 

 

 

pahaloomulised

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

-

 

Neutropeenia,

Febriilne neutropeenia,

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

aneemia

pantsütopeenia,

 

 

häired

 

 

 

 

granulotsütopeenia,

 

 

 

 

 

 

 

trombotsütopeenia,

 

 

 

 

 

 

 

leukopeenia, hemolüütiline

 

 

 

 

 

 

 

aneemia, rahvusvahelise

 

 

 

 

 

 

 

normaliseeritud suhte

 

 

 

 

 

 

 

(INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurenemine/protrombiini

 

 

 

 

 

 

 

aja pikenemine

 

 

Immuunsüsteemi

-

-

Ülitundlikkus

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Isutus

 

Dehüdratsioon,

Suhkurtõbi, hüpokaleemia,

 

 

toitumishäired

 

 

 

kehakaalulangus

isuhäired, alatoitlus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi

osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete koondanalüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele

esinemissagedusele koondanalüüsi põhjal.

Organsüsteem

Väga sage

 

 

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

Kõik

 

 

Kõik

Tõsine ja/või eluohtlik

(turuletuleku-

 

 

 

järgne kogemus)

 

raskusastmed

 

 

raskusastmed

(raskusaste 3…4) või

 

 

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

 

 

 

 

 

hüpertriglütserideemia,

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

-

 

Unetus,

Segasusseisund,

 

häired

 

 

depressioon

paanikahood, depressiivne

 

 

 

 

 

 

meeleolu, libiido langus

 

Närvisüsteemi

-

 

Peavalu, letargia,

Afaasia, mäluhäired,

Toksiline leuko-

häired

 

 

pearinglus,

ataksia, minestus,

entsefalopaatia

 

 

 

paresteesia,

tasakaaluhäired,

(väga harv)

 

 

 

düsgeusia

tundehäired, perifeerne

 

 

 

 

 

 

neuropaatia

 

Silma

-

 

Suurenenud

Nägemisteravuse langus,

Pisarakanali

kahjustused

 

 

pisaravool,

kahelinägemine

stenoos (harv),

 

 

 

konjunktiviit,

 

 

sarvkesta

 

 

 

silmaärritus

 

 

kahjustused (harv),

 

 

 

 

 

 

 

keratiit (harv),

 

 

 

 

 

 

 

punktaatkeratiit

 

 

 

 

 

 

 

(harv)

Kõrva ja

-

 

-

 

Vertiigo, k rvavalu

 

labürindi

 

 

 

 

 

lõppenud

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

-

 

-

 

E astabiilne stenokardia,

Vatsakeste

 

 

 

 

 

stenokardia, müokardi

fibrillatsioon (harv),

 

 

 

 

 

isheemia, kodade

QT-intervalli

 

 

 

 

 

virvendus, arütmia,

pikenemine (harv),

 

 

 

 

 

tahhükardia,

torsade de pointes

 

 

 

 

 

siinustahhükardia,

(harv), bradükardia

 

 

 

 

 

südamepekslemine

(harv), vasospasm

 

 

 

 

müügiluba

 

(harv)

Vaskulaarsed

-

 

Tromboflebiit

Süvaveenide tromboos,

 

häired

 

on

 

hüpertensioon, petehhiad,

 

 

 

 

hüpotensioon, kuumahood,

 

 

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

Respiratoorsed,

-

 

Hingeldus,

Kopsuemboolia,

 

rindkere ja

Ravimil

 

ninaverejooks,

pneumotooraks,

 

mediastiinumi

 

köha, rinorröa

hemoptüüs, astma,

 

häired

 

 

 

pingutusdüspnoe

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus,

 

Seedetrakti

Soolesulgus, astsiit,

 

häired

oksendamine,

 

verejooks,

enteriit, gastriit, düsfaagia,

 

 

iiveldus, stomatiit,

kõhukinnisus,

alakõhuvalu, ösofagiit,

 

 

kõhuvalu

 

ülakõhuvalu,

ebamugavustunne kõhus,

 

 

 

 

düspepsia,

gastroösofageaalne

 

 

 

 

kõhupuhitus,

reflukshaigus, koliit, veri

 

 

 

 

suukuivus

väljaheites

 

Maksa ja

-

 

Hüperbilirubinee

Ikterus

 

Maksa-puudulikkus

sapiteede häired

 

 

mia,

 

 

(harv),

 

 

 

kõrvalekalded

 

 

kolestaatiline

 

 

 

maksafunktsiooni

 

 

hepatiit (harv)

 

 

 

testides

 

 

 

Naha ja

Palmoplantaarne

 

Lööve, alopeetsia,

Villid, naha haavandid,

Naha erütematoos-

nahaaluskoe

erütrodüsesteesia

 

erüteem,

lööve, urtikaaria,

luupus (harv),

kahjustused

sündroom

 

nahakuivus,

valgustundlikkus-

rasked naha-

 

 

 

sügelus, naha

reaktsioon, palmaarne

reaktsioonid,

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate

Organsüsteem

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv/väga harv

 

Kõik

Kõik

Tõsine ja/või eluohtlik

(turuletuleku-

 

järgne kogemus)

 

raskusastmed

raskusastmed

(raskusaste 3…4) või

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

 

 

 

hüper-

erüteem, näo turse, purpur,

näiteks Stevensi-

 

 

pigmentatsioon,

kiirguskahjustuse taasteke

Johnsonisündroom

 

 

makulaarne lööve,

 

 

ja toksiline

 

 

nahaketendus,

 

 

epidermise

 

 

dermatiit,

 

 

nekrolüüs (väga

 

 

pigmentatsiooni

 

 

harv) (vt lõik 4.4)

 

 

häired,

 

 

 

 

 

küünekahjustused

 

 

 

Lihas-skeleti ja

-

Valu jäsemetes,

Liigeste turse, luuvalu,

 

sidekoe

 

seljavalu, artralgia

näovalu, skeletilihaste

 

kahjustused

 

 

jäikus, lihasnõrkus

 

Neerude ja

-

-

Hüdronefroos,

 

kuseteede häired

 

 

kusepidamatus,

 

 

 

 

hematuuria, oktuuria,

 

 

 

 

vere kreatiniinisisalduse

 

 

 

 

suurenemine

 

Reproduktiivse

-

-

Vaginaalne verejooks

 

süsteemi ja

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus, asteenia

Palavik,

Tursed, külmavärinad,

 

manustamiskoha

 

perifeersed tursed,

gripitaolised sümptomid,

 

reaktsioonid

 

halb enesetunne,

külmavärinad,

 

 

 

rindkerevalu

kehatemperatuuri tõus

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatudonsobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage)

kasutamisel osana kombinats oonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia õi kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, Ravimilkui neid tähe dati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiinravi toimel.

Tabel 5

Kokkuvõte kapetsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidel kirjeldatud

 

 

kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud

 

 

kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

 

Organsüsteem

 

Väga sage

 

Sage

Harv/väga harv

 

 

 

 

Kõik raskusastmed

Kõik raskusastmed

(turuletulekujärgne

 

 

 

 

kogemus)

 

Infektsioonid ja

 

-

 

 

Herpes zoster-, kuseteede-

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

infektsioon, suuõõne

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoos, ülemiste

 

 

 

 

 

 

 

 

hingamisteede infektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

 

riniit, gripp, +infektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

 

suuherpes

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

+Neutropeenia,

 

Luuüdi depressioon,

 

 

häired

 

 

+leukopeenia, +aneemia,

+febriilne neutropeenia

 

 

 

 

 

+neutropeeniline palavik,

 

 

 

 

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

-

 

 

Ülitundlikkus

lõppenud

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

Söögiisu vähenemine

Hüpokaleemia,

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpomagneseemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpoglükeemia

 

 

Psühhiaatrilised

 

-

 

 

Unehäired, ärevus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

müügiluba

 

 

 

Paresteesia, düsesteesia,

Neurotoksilisus, treemor,

 

 

 

 

 

perifeerne neuropaatia,

ne ra gia,

 

 

 

 

 

 

perifeerne sensoorne

tundlikkusreaktsioon,

 

 

 

 

 

neuropaatia, düsgeusia,

hüpesteesia

 

 

 

 

 

 

peavalu

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Suurenenud pisaravool

Nägemishäired, silmade

 

 

 

 

 

 

 

 

kuivus, silmavalu,

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemishäired, ähmane

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemine

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

-

on

 

Kohin kõrvus,

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

hüpoakuusia

 

 

 

Südame häired

 

 

-

 

 

Kodade virvendus,

 

 

 

 

 

 

 

 

müokardi isheemia/infarkt

 

 

Vaskulaarsed häired

Alajäsemete turse,

 

Õhetus, hüpotensioon,

 

 

 

 

 

hüpertensioon, +emboolia

hüpertensiivne kriis,

 

 

 

 

 

ja tromboos

 

 

kuumahood, veenipõletik

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Kurguvalu, neelu

 

Luksumine, neelu-kõri

 

 

rindkere ja

 

 

düsesteesia

 

 

valu, häälekähedus

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Kõhukinnisus, düspepsia

Seedetrakti ülemise osa

 

 

 

 

 

 

 

 

verejooks, suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastriit, kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

 

 

 

reflukshaigus, suu valu,

 

 

 

 

 

 

 

 

düsfaagia, pärasoole

 

 

 

 

 

 

 

 

verejooks, alakõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

 

 

suu düsesteesia, suu

 

 

 

 

 

 

 

 

paresteesia, suu

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne kõhus

 

 

Maksa ja sapiteede

 

-

 

 

Maksafunktsiooni häired

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

 

Sage

 

Harv/väga harv

 

 

Kõik raskusastmed

 

Kõik raskusastmed

 

(turuletulekujärgne

 

 

 

 

kogemus)

 

Naha ja nahaaluskoe

Alopeetsia,

 

 

Liighigistamine,

 

 

 

kahjustused

küünekahjustus

 

 

erütematoosne lööve,

 

 

 

 

 

 

 

urtikaaria, öine higistamine

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Müalgia, artralgia,

 

 

Lõualuu valu,

 

 

 

sidekoe kahjustused

jäsemevalu

 

 

lihasspasmid, trism,

 

 

 

 

 

 

 

lihasnõrkus

 

 

 

Neerude ja kuseteede

-

 

 

Hematuuria, proteinuuria,

 

Dehüdratsiooni tagajärjel

 

häired

 

 

 

renaalse kreatiniini

 

tekkinud äge

 

 

 

 

 

kliirensi vähenemine,

 

neerupuudulikkus (harv)

 

 

 

 

 

düsuuria

 

 

 

Üldised häired ja

+

letargia,

 

Limaskestapõletik,

 

 

 

manustamiskoha

Püreksia, nõrkus,

 

jäsemevalu, valu,

 

 

 

temperatuuritalumatus

 

 

 

 

reaktsioonid

 

külmavärinad,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rindkerevalu, gripitaoline

 

 

 

 

 

 

 

haigus, +palavik,

 

 

 

 

 

 

 

infusiooniga seotud

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioon, süstekoha

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioon, infusioonikoha

 

 

 

 

 

 

 

valu, süstekoha valu

 

 

 

Vigastus, mürgistus ja

-

 

 

Kontusioon

 

 

 

protseduuri tüsistused

 

 

 

lõppenud

+

Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrv ltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge

+”, põhines esinemissagedus 3.-4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrv ltoimed on lisatud vastavalt suurimale

esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kom ineeritud uuringus.

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

 

 

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250

g/m2

kaks korda päevas päevadel 1…14 iga 3 nädala järel, oli

erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemüügilubaissagedus 53…60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes

(käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalvähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63%

on

 

 

 

 

 

metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m kaks kordaRavimilpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsit biini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil pärast kapetsitabiinravi alustamist ajaperioodil mediaanväärtusega 239 [95% CI 201, 288] päeva. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides)

suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine

(10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus ≥1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga

ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides)

suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja

naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine

esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise

kolorektaalvähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Patsientide erigrupid

lõppenud

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt

patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud

raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientideg .

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõ mas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga

Sugu

uuringu meta-a

 

müügiluba

Tulemused 14 kliinilise

alüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga

ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides

kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud

 

 

on

 

käe-jala sündroomi ja kõhulaht suse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiend d (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)

Ravimi ohutust kajast

te kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalvähk) andmete analüüsimisel täheldati

Ravimil

 

 

 

ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest,

n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-

fluorouratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide

metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappelõppenud(DNA) sünteesi. 5- FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja

vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida

sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal h lgal. Loomse koe

transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sün rgistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli oolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe

kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA- e on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole- ja kolorektaalvähk

 

 

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

 

 

müügiluba

III staadiumi (Dukes`i C) käärsoolevähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud,

kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina

 

on

 

käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile

Ravimil

 

 

1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane rav vaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intr enoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete

boolustena 1...5. päev l, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli i.v. 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95 % CI 0,80 - 1,06)

vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiini vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Analüüsi läbiviimise ajal oli järeljälgimise aja mediaanväärtus 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse

algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise

elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles

uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja

oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX’i vs 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine

elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5-aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus 74% 5-FU/LV puhul.

Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vaatlusaja jooksul, mille mediaanväärtused olid vastavalt 59 kuud ja 57 kuud. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalvähi korral

intravenoossete boolustena 1...5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivnelõppenudüldine ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalvähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt

läbi viidud mitmekeskuselises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises ringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklit na 1250 mg/m2 päevas 2 nädala

vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU- ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2

kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood k petsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaanväärtus kapetsitabiini grupis oli

392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalvähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966)

erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja

 

 

müügiluba

bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast:

esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh

 

on

 

XELOX või FOLFOX-4) ning se e e järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja

Ravimil

 

 

Tabel 6

Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalvähk)

 

 

Ravi

Algannus

 

 

Raviskeem

FOLFOX-4

Oksaliplatiin

85 mg/m2 i.v. 2 t

 

Oksaliplatiin

1. päeval iga 2 nädala

või

 

 

 

 

järel

 

FOLFOX-4 +

Leukovoriin

200 mg/m2 i.v. 2 t

 

 

 

bevatsizumab

 

 

 

Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga

 

 

5-fluorouratsiil

400 mg/m2 i.v. boolus,

 

2 nädala järel

 

 

 

millele järgnes

 

5-fluorouratsiil i.v. boolus/infusioon,

 

 

 

600 mg/m2 i.v. 22 t

 

mõlemad 1. ja 2. päeval iga 2 nädala

 

 

 

 

 

järel

 

 

 

Platseebo või

5 mg/kg i.v. 30...90 min

 

1. päeval enne FOLFOX-4, iga

 

 

bevatsizumab

 

 

2 nädala järel

XELOX

 

Oksaliplatiin

130 mg/m2 i.v. 2 t

 

Oksaliplatiin

1. päeval iga 3 nädala

või

 

 

 

 

järel

 

XELOX+

 

Kapetsitabiin

1000 mg/m2 suu kaudu

 

Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda

bevatsizumab

 

kaks korda päevas

 

päevas 2 nädalat (järgnes 1-nädalane

 

 

 

 

 

ravivaba perioo )

 

 

Platseebo või

7,5 mg/kg i.v.

 

1. päeval

e XELOX’it, iga

 

 

bevatsizumab

30…90 min

 

3 nädala järel

5-fluorouratsiil:

i.v. boolussüst

vahetult pärast leukovoriini

 

 

 

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust

progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravik

v lõppenudtsuse alusel (intent-to-treat)

populatsioonis

(vt tabel 8). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne

 

 

 

müügiluba

 

FOLFOX-4-ga (vt tabel 8). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli

eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi arühmade võrdluses oli XELOX pluss

bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84…1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud mediaanväärtusega 1,5 aastat; tabelisse 8 on lisatud ka pärast järelkontrolli ühte lisa- aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud

üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX-4

riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07…1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja

hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle

tulemuse täielikku seletust leitud.

on

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 7

Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

 

 

 

 

ESMANE ANALÜÜS

 

 

 

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

TÄIENDAV JÄRELKONTROLLI AASTA

 

 

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

*EPP=sobilike

patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

 

 

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini

kasutamist algannuses

1000 mg/m2

2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga

metastaatilise

kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist

kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval)

ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul

oli keskmine progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda

seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravilõppenudpuhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise

kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks

korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1.-14. päeval kombinatsioonis 1. äeval manustatud 250 mg/m2

irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=144),

boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI ravi (n=141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemusmüügiluba(PFS) oli 7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL

(p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul.

XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning

lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine

elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI,

5,1% FOLFIRI).

Ravimil

on

 

Skof et al poolt avaldatud uur ngus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%- FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise

kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR,

0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t +

bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani

250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati

kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning

sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda

ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva

infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini

(1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud kestnud järelkontrolli uuringupopulatsioonis täheldatud ravivastused.

Tabel 8

Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK

 

 

 

XELOX + bevatsizumab

Modifitseeritud XELIRI+

 

Riski suhtarv

 

 

 

 

 

bevatsizumab

 

 

95% CI

 

(ITT: N=127)

 

(ITT: N= 120)

 

 

P-väärtus

Progressioonivaba

elulemus 6 kuu möödudes

 

 

 

 

 

 

ITT

76%

 

 

 

84%

 

 

 

-

95% CI

69 - 84%

 

 

77 - 90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

Keskmine progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

ITT

10,4 kuud

 

 

12,1 kuud

 

 

0,93

95% CI

9,0 – 12,0

 

 

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P=0,30

Keskmine üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

24,4 kuud

 

 

25,5 kuud

 

 

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

 

 

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

P=0,45

Kombinatsioonravi metastaatilise k

 

rektaalvähi teise valiku ravis

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967)

toetavad kapetsitabiini kasuta ist kombinatsioonis

oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalvähi teise

valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalvähiga

patsienti, kes olid

saanud eelnevat ravi irinotekaaniga

kombinatsioonis

fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina,

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9).

Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontrolli kestuse mediaanväärtus

2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 9

Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ESMANE ANALÜÜS

 

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

Riskimäär

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

TÄIENDAVAD 6

JÄRELKONTROLLI KUUD

 

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

Riskimäär

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

Kaugelearenenud maovähklõppenud

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga

analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63…1,04)müügiluba. Progressioonivaba elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse

(80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järe ). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 päevas püsiinfusioonina päevadel 1…5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2

2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli

samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol

riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64…1,13). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 10,5 kuud

(kapetsitabiin

 

 

on

kombinatsioonis ts splatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud,

tmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU’ga ja

oksaliplatiini

tsisplatiiniga

kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist

 

Ravimil

 

kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL-2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist:

-ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

-EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas

püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-l baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI

0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus

10,9 kuud ja 5-FU-l baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole-, kolorektaal- ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetraktivähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti

ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Üldise elulemuse mediaanväärtus oli 703 päeva ((95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU’d

sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU’d sisaldavate raviskeemidega.

Rinnavähk

Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi korral

Ühe mitmekeskuselise randomiseeritud ja kontrollitud III fa

lõppenud

si kliinilise uuringu andmete põhjal sobib

kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud

või metastaatilise rinnavähi esimese rea

raviks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus

manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250

/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane

vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise

infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile

manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli

pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonimüügilubarühmas (p=0,0126). Elulemuse kestuse mediaanväärtus

oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel);

p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemiseon aeg oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Progressioonivaba per oodi mediaanväärtus oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

kemoteraapiaga jaRavimilneile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.

Kapetsitabiini monoter pia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava

Kahe mitmekeskuselise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20 % (esimene uuring) ning 25 % (teine uuring). Progressioonivabade perioodide mediaanväärtused olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Elulemuse mediaanväärtus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: üldise elulemuse mediaanväärtus oli 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab kapetsitabiini läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-deoksü-5-fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini (5’-DFUR)

parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30…35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustaminelõppenudkoos toi uga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU

AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’- DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 μg/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja

3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 μg*tunnis/ml.

Jaotuminemüügiluba

In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5- FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54 %, 10 %, 62 % ja 10 % ulatuses, peamiselt albumiinidega.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumorikudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimasedonsiiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline

biotransformatsioon 5-FU-ks viib t imeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalvähi korral eriti viimase stroomarakkudes.RavimilKapets tabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalvähki põdevatele

patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalvähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5- fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab β-ureidopropionaas FUPA α-fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %).

Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Ligikaudu 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalvähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: uuring kolorektaalvähiga patsientidel on näidanud, et

kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldeslõppenudnormaalse maksafunktsiooniga

patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge- kuni raskekujuline neerukahjustus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat.

Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel

50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad: populatsiooni farmakokineetika analüüs 27- kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid ≥65- aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'-DFUR- ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20 % vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2

suukaudse manustamise

 

müügiluba

 

järgselt oli jaapanlastest patsientidel ( =18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 %

on

 

 

madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i Cmax ligikaudu 25 % madalam ja FBALRavimil- AUC 34 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende erinevuste kliiniline

olulisus pole teada. Teiste etaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- või QT-intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: talk (E553b)

veevaba laktoos kroskarmelloosnaatrium (E468) hüpromelloos (E464) mikrokristalne tselluloos (E460) magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate: hüpromelloos (E464)

titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat makrogool

kollane raudoksiid (E172) ja punane

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3KõlblikkusaegRavimil

6.4 Säilitamise eritingimused2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

 

müügiluba

raudoksiid (E172).

on

 

lõppenud

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blisterpakend: 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks karp sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blisterpakendit, igas 10 tabletti).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/831/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

lõppenud

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

on

müügiluba

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kohta kapetsitabiini.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 68.95 mg veevaba laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
Capecitabine SUN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Capecitabine SUN 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed kaksikkumera kujuga heledat

virsikuvärvi, 17,5 mm x 8,7 mm tabletid, mille ühel küljel on markeering ‚500’ ja teine külg on sile.

4.

lõppenud

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Kapetsitabiini on kombinats oonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi r iks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi

Kapetsitabiin on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukes´i skaala C) adjuvantravina operatsiooni

järgselt (vt lõik 5.1).

 

 

Kapetsitabiin on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1).

 

 

müügiluba

Kapetsitabiini on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis

 

on

 

plaatinapreparaate sisaldava keem araviga (vt lõik 5.1).

Ravimil

 

 

peab olema sisaldanud ntratsükliini. Kapetsitabiin on ka monoteraapiana näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust

või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja

1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoole-, kolorektaal- ja rinnavähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalvähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2

kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaalvähk ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800-1000 mg/m2- ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus, või

625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis

 

lõppenud

, kui

irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2

seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päeva ravipaus. Bevatsizumabi

lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kap tsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini

ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi iisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastava t oksaliplatiini ravimi omaduste

kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel,müügilubakes saavad k petsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovit tav kestus on 6 kuud.

Rinnavähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna

kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele

järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli

manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta

hetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala

järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Kapetsitabiini annuse arvestam ne

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1

Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini

 

algannuse 1250 mg/m2 puhul

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

Annus 1250 mg/m2

(kaks korda päevas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täisannus

 

150 mg tablettide

Vähendatud annus

Vähendatud annus

 

 

 

 

 

ja/või 500 mg

(75%)

(50%)

 

 

 

 

 

tablettide arv ühe

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

manustamiskorra

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

 

 

kohta (manustada

 

 

 

 

 

 

 

hommikul ja õhtul)

 

 

 

Kehapindala

 

Annus ühe

 

150 mg

500 mg

Annus ühe

Annus ühe

 

(m2)

 

manustamis-

 

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

 

 

 

korra kohta (mg)

 

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

 

≤1,26

 

 

-

 

1,27...1,38

 

 

 

1,39...1,52

 

 

 

1,53...1,66

 

 

-

 

Kehapindala

(m2)

1,67...1,78

1,79...1,92

1,93...2,06

2,07...2,18

≥2,19

Tabel 2

Kehapindala

(m2)

≤1,26

1,27...1,38

1,39...1,52

1,53...1,66

1,67...1,78

1,79...1,92

1,93...2,06

2,07...2,18

≥2,19

Annus 1250 mg/m2 (kaks korda päevas)

Täisannus

150 mg tablettide

Vähendatud annus

Vähendatud annus

 

ja/või 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

tablettide arv ühe

 

 

 

1250 mg/m2

manustamiskorra

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

kohta (manustada

 

 

 

 

hommikul ja õhtul)

 

 

 

Annus ühe

150 mg

500 mg

Annus ühe

 

Annus ühe

manustamis-

 

 

manustamiskorra

manustamiskorra

korra kohta (mg)

 

 

kohta (mg)

 

kohta (mg)

 

 

-

 

 

lõppenud

 

 

Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapi a suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul

Annus 1000 mg/m2 (kaks korda äevas)

Täisannus

 

150 mg tablettide

Vähendatud annus

Vähendatud annus

 

 

müügiluba

 

(75%)

(50%)

 

 

ja/või

 

 

 

500 mg tablettide arv

 

 

 

1000 mg/m2

 

ühe manustamiskorra

 

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

kohta (manustada

 

 

 

Annus ühe

 

hommikul ja õhtul)

 

Annus ühe

Annus ühe

 

 

 

 

manustamis-korra

 

150 mg

500 mg

manustamiskorra

manustamiskorra

kohta (mg)

 

 

 

 

kohta (mg)

kohta (mg)

 

 

 

 

Ravimil

 

on3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine

Kapetsitabiinraviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada.

Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi

katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete

toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3

Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

 

 

 

 

 

Toksilisuse astmed

 

 

Annuse kohandamine selle ravitsükli ajal

Annuse kohandamine järgmiseks

 

 

 

 

 

 

 

 

tsükliks/annus

 

 

 

 

 

 

 

 

(% algannusest)

 

1. aste

 

Annus jääb samaks

 

 

Annus jääb samaks

 

2. aste

 

 

 

 

 

 

 

 

-esmakordne ilmnemine

 

100 %

 

 

 

 

 

 

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

 

 

 

 

 

75 %

-kolmas ilmnemine

 

 

 

 

 

 

50 %

-neljas ilmnemine

Lõpeta ravi lõplikult

 

 

Ei ole asjakohane

3. aste

 

 

 

 

 

 

 

 

- esmakordne ilmnemine

 

 

 

75 %

-teistkordne ilmnemine

 

 

 

 

 

 

50 %

-kolmas ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

 

 

Ei ole asjakohane

4. aste

 

 

 

 

 

 

 

 

-esmakordne ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

kui arsti arvates on ravi jätkamine patsiendile

 

 

 

 

 

parim, siis katkesta ravi kuni taandub astmeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-teistkordne ilmnemine

 

 

Lõpeta ravi lõplikult

lõppenud

Ei ole asjakohane

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon)

või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE)

(version 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

 

 

 

lõpetada.

 

 

 

müügiluba

 

 

 

Hematoloogia

 

 

 

 

 

 

 

Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide

arv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l,

ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised

laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et

neutrofiilide

arv langeb alla 1,0 x 109/l või tro botsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel,onkui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina

kombinatsioonis teiste ravimitega

 

 

 

 

Toksilisuse

ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste

ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste

ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

 

 

 

 

Ravimil

või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine,

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini

tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiinravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiinravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete

esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30lõppenud-50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapin a kohta korral soovitatav

annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsi ntid ei ole algannuse

1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele

kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min,müügilubatuleb kapetsita iinr vi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid.

Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsiooonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes r hkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist

-Kapetsitabiini/dotsetakseeliRavimilkombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav langetada kapetsit biini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud

manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250 mg/m2-ni kaks korda päevas.vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

Lapsed

Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähi korral.

Manustamisviis

Capecitabine SUN tabletid tuleb neelata alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.

-

Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

-Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4).

-Rasedus ja imetamine.

-Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

-Raske maksapuudulikkus.

- Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

-Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).

-Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt

loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised isted. 3.

astme kõhulahtisus

– iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4.

astme kõhulahtisus

– iste sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse

asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia,

 

lõppenud

iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib

põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasolevamüügilubaneerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoks ste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surma . 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel

tuleks kapetsitabiinravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised

teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoi ele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom (tuntud ka kui käeon-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem). 1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia,Ravimiltorkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega

patsiendi tavalisi tegevusi.

2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäev seid tegevusi.

3. astme käe-jala sündroo – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. 2. või 3.

astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb

kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata

kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. On mõned tõendid, et

dekspantenool on efektiivne käe-jala sündroomi ennetamisel Kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel.

Kardiotoksilisus. Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame

isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiinravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat,

müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiinravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega

kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha

vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumiselõppenudtõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada,

kui tekib raviga seotud bilirubiinisisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat

võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.müügiluba

Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

DPD defitsiit. Harva on 5-FU-ga seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus, neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD defitsiidiga. Seetõttu ei saa välistada seost DPD taseme languse ja 5-FU potentsiaalselt surmaga lõppevate toksiliste toimete esinemissageduse suurenemise vahel.

Teadaoleva DPD defitsiidiga patsienteonei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD

lõpetamist tuleb kaaluda, h nnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, mis avalduvad naguRavimilägeda üleannustamise puhul (vt lõik 4.9). 2.-4. raskusastme ägeda toksilisuse tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada kuni täheldatud toksilisuse taandumiseni. Ravi püsivat

Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid: Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks

Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi. Kapetsitabiin kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Abiained. Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 %,

samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2

ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiinravi saavaid patsiente t leb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel koha dada antikoagulandi annust.

Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest.

Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiinravi saavatel patsientidel tu eb regulaarselt kontrollida

fenütoiini

kontsentratsiooni plasmas.

lõppenud

 

 

 

Foliinhape/foolhape: kapetsitabiini ja foliinhappe

komb neeritud uuring näitas, et foliinhape

ei omanud

olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide

farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime

kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid

foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2

. Toksilisus võib oluliselt

 

 

müügiluba

 

suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe

 

on

 

 

preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu.

Ravimil

 

 

 

Sorivudiin ja analoogid: sorivud ni ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist ravimitevahelist koostoimet. Sorivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsit biini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste

analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane

ooteaeg.

Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Interferoon alfa: kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon alfa-2a (3 MTÜ/m2 päevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 päevas.

Radioteraapia: pärasoolevähi puhul kapetsitabiini monoteraapiana maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas, samal ajal kui kombineeritult radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav

annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapiakuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin: kapetsitabiini ega tema metaboliitide, vaba plaatina ega kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt,

on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

lõppenud

 

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub

kapetsitabiinravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest ootele. Ravi ajal peab kasutama

efektiivset rasestumisvastast meetodit.

müügiluba

 

Rasedus

Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

 

on

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima

 

Ravimil

 

arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid

mehed ja rasestuda võiv d naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes

täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi,

metastaatilise kolorektaalvähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimedlõppenudenam kui 1900 patsiendi

osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete koondanalüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele koondanalüüsi põhjal.

Tabel 4

Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsit biini monoteraapiat saanud patsientidel

 

Organsüsteem

Väga sage

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga

 

 

 

Kõik

 

Kõik raskusastmed

Tõsine ja/või eluohtlik

harv

 

 

 

 

(turuletuleku-

 

 

 

raskusastmed

 

 

(raskusaste 3…4) või

järgne

 

 

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

kogemus)

 

Infektsioonid ja

 

-

 

Herpesviirus-

Sepsis, kuseteede

 

 

infestatsioonid

 

 

 

infektsioon,

infektsioon, tselluliit,

 

 

 

 

 

 

asofarüngiit,müügiluba

tonsilliit, farüngiit,

 

 

 

 

 

 

alumiste

suuõõne kandidoos, gripp,

 

 

 

 

Ravimil

 

onhingamisteede

gastroenteriit,

 

 

 

 

 

infektsioon

seeninfektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infektsioon, hamba

 

 

 

 

 

 

 

abstsess

 

 

Hea-,

 

-

 

-

Lipoom

 

 

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

-

 

Neutropeenia,

Febriilne neutropeenia,

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

aneemia

pantsütopeenia,

 

 

häired

 

 

 

 

granulotsütopeenia,

 

 

 

 

 

 

 

trombotsütopeenia,

 

 

 

 

 

 

 

leukopeenia, hemolüütiline

 

 

 

 

 

 

 

aneemia, rahvusvahelise

 

 

 

 

 

 

 

normaliseeritud suhte

 

 

 

 

 

 

 

(INR)

 

 

 

 

 

 

 

suurenemine/protrombiini

 

 

 

 

 

 

 

aja pikenemine

 

 

Immuunsüsteemi

-

 

-

Ülitundlikkus

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Isutus

 

Dehüdratsioon,

Suhkurtõbi, hüpokaleemia,

 

 

toitumishäired

 

 

 

kehakaalulangus

isuhäired, alatoitlus,

 

 

 

 

 

 

 

hüpertriglütserideemia,

 

Organsüsteem

Väga sage

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga

 

Kõik

 

 

Kõik raskusastmed

Tõsine ja/või eluohtlik

harv

 

 

 

(turuletuleku-

 

raskusastmed

 

 

 

 

(raskusaste 3…4) või

järgne

 

 

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

kogemus)

Psühhiaatrilised

-

 

Unetus, depressioon

Segasusseisund,

 

häired

 

 

 

 

 

paanikahood, depressiivne

 

 

 

 

 

 

 

meeleolu, libiido langus

 

Närvisüsteemi

-

 

Peavalu, letargia,

Afaasia, mäluhäired,

Toksiline leuko-

häired

 

 

pearinglus,

ataksia, minestus,

entsefalopaatia

 

 

 

paresteesia

tasakaaluhäired,

(väga harv)

 

 

 

düsgeusia

tundehäired, perifeerne

 

 

 

 

 

 

 

neuropaatia

 

Silma

-

 

Suurenenud

Nägemisteravuse langus,

Pisarakanali

kahjustused

 

 

pisaravool,

kahelinägemine

stenoos (harv),

 

 

 

konjunktiviit,

 

sarvkesta

 

 

 

silmaärritus

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

(harv), keratiit

 

 

 

 

 

 

 

(harv),

 

 

 

 

 

 

 

punktaatkeratiit

 

 

 

 

 

 

 

(harv)

Kõrva ja

-

 

-

 

 

Vertiigo, kõrvavalu

 

labürindi

 

 

 

 

 

lõppenud

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

-

 

-

 

 

Eb st biilne stenokardia,

Vatsakeste

 

 

 

 

 

 

stenokardia, müokardi

fibrillatsioon

 

 

 

 

 

 

isheemia, kodade

(harv), QT-

 

 

 

 

 

 

virvendus, arütmia,

intervalli

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

pikenemine

 

 

 

 

 

 

siinustahhükardia,

(harv), torsade

 

 

 

 

 

 

südamepekslemine

de pointes

 

 

 

 

 

müügiluba

(harv),

 

 

 

on

bradükardia

 

 

 

(harv),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vasospasm

 

 

 

 

 

(harv)

Vaskulaarsed

-

 

Tromboflebiit

Süvaveenide tromboos,

 

häired

 

 

 

 

 

hüpertensioon, petehhiad,

 

 

 

 

 

 

 

hüpotensioon, kuumahood,

 

 

 

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

Respiratoorsed,

-

 

Hingeldus,

Kopsuemboolia,

 

rindkere ja

Ravimil

 

ninaverejooks, köha,

pneumotooraks,

 

mediastiinumi

 

rinorröa

hemoptüüs, astma,

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

pingutusdüspnoe

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus,

 

Seedetrakti

Soolesulgus, astsiit,

 

häired

oksendamine,

 

verejooks,

enteriit, gastriit, düsfaagia,

 

 

iiveldus,

 

kõhukinnisus,

alakõhuvalu, ösofagiit,

 

 

stomatiit,

 

ülakõhuvalu,

ebamugavustunne kõhus,

 

 

kõhuvalu

 

düspepsia,

gastroösofageaalne

 

 

 

 

kõhupuhitus,

reflukshaigus, koliit, veri

 

 

 

 

suukuivus

väljaheites

 

Maksa ja

-

 

Hüperbilirubineemia,

Ikterus

Maksa-

sapiteede häired

 

 

kõrvalekalded

 

puudulikkus

 

 

 

maksafunktsiooni

 

(harv),

 

 

 

testides

 

kolestaatiline

 

 

 

 

 

 

 

hepatiit (harv)

 

Organsüsteem

Väga sage

 

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv/väga

 

 

 

Kõik

 

Kõik raskusastmed

Tõsine ja/või eluohtlik

harv

 

 

 

 

(turuletuleku-

 

 

 

raskusastmed

 

 

 

 

(raskusaste 3…4) või

järgne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meditsiiniliselt oluline

kogemus)

 

 

Naha ja

Palmoplantaarne

 

Lööve, alopeetsia,

Villid, naha haavandid,

Naha

 

 

nahaaluskoe

erütrodüsesteesi

 

erüteem, nahakuivus,

lööve, urtikaaria,

erütematoos-

 

 

kahjustused

a sündroom

 

sügelus, naha hüper-

valgustundlikkus-

luupus (harv),

 

 

 

 

 

 

pigmentatsioon,

reaktsioon, palmaarne

rasked naha-

 

 

 

 

 

 

makulaarne lööve,

erüteem, näo turse, purpur,

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

 

nahaketendus,

kiirguskahjustuse taasteke

näiteks

 

 

 

 

 

 

dermatiit,

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

 

pigmentatsiooni

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

häired,

 

sündroom ja

 

 

 

 

 

 

küünekahjustused

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epidermise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs (väga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harv) (vt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõik 4.4)

 

 

Lihas-skeleti ja

-

 

 

Valu jäsemetes,

Liigeste turse, luuvalu,

 

 

 

sidekoe

 

 

 

seljavalu, artralgia

näovalu, skel tilihaste

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

jäikus, lihasnõrkus

 

 

 

Neerude ja

-

 

 

-

 

 

Hüdronefroos,

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

kusepidamatus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuuria, noktuuria,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vere kreatiniinisisalduse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Reproduktiivse

-

 

 

-

 

 

Vaginaalne verejooks

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus,

 

Palavik, perifeersed

Tursed, külmavärinad,

 

 

 

manustamiskoha

asteenia

 

tursed, halb

gripitaolised sümptomid,

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

e

esetunne,müügiluba

külmavärinad,

 

 

 

 

 

 

 

ri

dkerevalu

kehatemperatuuri tõus

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

Kapetsitabiin osana kombinats oonravist

 

 

 

Tabelis 5 on loetletud kõrvalto ed,

 

mis

on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate

kemoteraapia skeemidega

tmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud

ohutusandmetel. Kõrv ltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage)

vastavalt ükskõik millises

suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on

lisatud ainult juhul, Ravimilkui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele

või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad

kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiinravi toimel.

Tabel 5

Kokkuvõte kapetsitabiini kombinatsioonravi

saanud patsientidel kirjeldatud

 

 

kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud

 

 

kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

 

Organsüsteem

 

Väga sage

 

Sage

 

Harv/väga harv

 

 

 

 

Kõik raskusastmed

 

Kõik raskusastmed

(turuletulekujärgne

 

 

 

 

 

kogemus)

 

Infektsioonid ja

 

-

 

Herpes zoster-, kuseteede-

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

infektsioon, suuõõne

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoos, ülemiste

 

 

 

 

 

 

 

 

hingamisteede infektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

riniit, gripp, +infektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

suuherpes

 

 

 

 

Vere ja

 

 

+Neutropeenia,

 

Luuüdi depressioon, +febriilne

 

 

lümfisüsteemi

 

 

+leukopeenia,

 

neutropeenia

 

 

 

 

häired

 

 

+aneemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+neutropeeniline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palavik,

 

hüpoglükeemia

 

lõppenud

 

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

-

 

Ülitundlikkus

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

Söögiisu vähenemine

 

Hüpokaleemia,

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpomagneseemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

-

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Unehäired, ärevus

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

 

Paresteesia,

 

Neurotoks sus, treemor,

 

 

häired

 

 

düsesteesia, perifeerne

 

neural ia,

 

 

 

 

 

 

 

neuropaatia, perifeerne

 

ülitundlikkusreaktsioon,

 

 

 

 

 

sensoorne neuropaatia,

h pesteesia

 

 

 

 

 

 

 

düsgeusia, peavalu

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Suurenenud pisaravool

Nägemishäired, silmade

 

 

 

 

 

 

 

kuivus, silmavalu,

 

 

 

häired

 

 

Ravimilhüpertensioon,

 

nägemishäired, ähmane

 

 

 

 

 

hüpertensiivne kriis,

 

 

 

 

 

 

on

 

nägemine

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

-

 

Kohin kõrvus, hüpoakuusia

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

-

 

Kodade virvendus, müokardi

 

 

 

 

 

 

 

isheemia/infarkt

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Alajäsemete turse,

 

Õhetus, hüpotensioon,

 

 

 

 

 

+emboolia ja tromboos

 

kuumahood, veenipõletik

 

 

Respiratoorsed,

 

Kurguvalu, neelu

 

Luksumine, neelu-kõri valu,

 

 

rindkere ja

 

 

düsesteesia

 

häälekähedus

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Kõhukinnisus,

 

Seedetrakti ülemise osa

 

 

 

 

 

düspepsia

 

verejooks, suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

 

gastriit, kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

 

 

 

reflukshaigus, suu valu,

 

 

 

 

 

 

 

düsfaagia, pärasoole

 

 

 

 

 

 

 

 

verejooks, alakõhuvalu, suu

 

 

 

 

 

 

 

düsesteesia, suu paresteesia,

 

 

 

 

 

 

 

suu hüpesteesia,

 

 

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne kõhus

 

 

Organsüsteem

Väga sage

 

Sage

 

 

Harv/väga harv

 

 

Kõik raskusastmed

 

Kõik raskusastmed

 

(turuletulekujärgne

 

 

 

 

kogemus)

 

Maksa ja sapiteede

-

 

 

Maksafunktsiooni häired

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

Alopeetsia,

 

 

Liighigistamine,

 

 

 

 

nahaaluskoe

küünekahjustus

 

 

erütematoosne lööve,

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

urtikaaria, öine higistamine

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Müalgia, artralgia,

 

Lõualuu valu, lihasspasmid,

 

 

sidekoe

jäsemevalu

 

 

trism, lihasnõrkus

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

-

 

 

Hematuuria, proteinuuria,

 

Dehüdratsiooni tagajärjel

 

kuseteede häired

 

 

 

renaalse kreatiniini kliirensi

 

tekkinud äge

 

 

 

 

 

vähenemine, düsuuria

 

neerupuudulikkus (harv)

 

Üldised häired ja

Püreksia, nõrkus,

 

Limaskestapõletik,

 

 

 

 

manustamiskoha

+

 

 

jäsemevalu, valu,

 

 

 

 

reaktsioonid

letargia,

 

 

külmavärinad, rindkerevalu,

 

 

temperatuuritalumatus

 

 

 

 

 

gripitaoline haigus, +palavik,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infusiooniga seotud

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioon, süstekoha

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioon, infusioonikoha

 

 

 

 

 

 

 

valu, süstekoha valu

 

 

 

 

Vigastus,

-

 

 

Kontusioon

lõppenud

 

mürgistus ja

 

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

 

+

Iga kõrvaltoime puhul

põhines esinemissagedus

erineva rask sega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge

+”, põhines esinemissagedus 3.-4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed

on lisatud vastavalt suurimale

esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

müügiluba

 

 

 

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1…14 iga 3 nädala järel, oli

 

 

 

on

 

 

 

 

 

erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53…60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi,Ravimilmetastaatilise kolorektaalvähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsit biini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil pärast kapetsitabiinravi alustamist ajaperioodil mediaanväärtusega 239 [95% CI 201, 288] päeva. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides)

suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine

(10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus ≥1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt

Patsientide erigrupid

oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja

naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses

kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise

kolorektaalvähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusegalõppenudalla 0,1%.

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste p tsientidega. Samuti katkestas enam

kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsient dega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga

ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa)

statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroo ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning

neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

 

müügiluba

Sugu

Ravimil

on

 

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga

ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides

kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud

käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega p tsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)

Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalvähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal

katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-

fluorouratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide

metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappelõppenud(DNA) sünteesi. 5- FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja

vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida

sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal h lgal. Loomse koe

transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sün rgistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli oolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe

kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA- e on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane rav vaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intr enoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete

Käärsoole- ja kolorektaalvähk

 

 

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

 

 

müügiluba

III staadiumi (Dukes`i C) käärsoolevähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud,

kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina

 

on

 

käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile

Ravimil

 

 

boolustena 1...5. päev l, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli i.v. 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95 % CI 0,80 - 1,06)

vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Analüüsi läbiviimise ajal oli järeljälgimise aja mediaanväärtus 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse

algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiini parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise

elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles

uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja

oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX’i vs 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine

elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5-aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus 74% 5-FU/LV puhul.

Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vaatlusaja jooksul, mille mediaanväärtused olid vastavalt 59 kuud ja 57 kuud. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalvähi korral

intravenoossete boolustena 1...5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivnelõppenudüldine ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalvähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt

läbi viidud mitmekeskuselises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises ringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklit na 1250 mg/m2 päevas 2 nädala

vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU- ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2

kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood k petsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaanväärtus kapetsitabiini grupis oli

392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalvähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966)

erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja

 

 

müügiluba

bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast:

esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh

 

on

 

XELOX või FOLFOX-4) ning se e e järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja

Ravimil

 

 

Tabel 6

Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalvähk)

 

 

Ravi

Algannus

 

 

Raviskeem

FOLFOX-4

Oksaliplatiin

85 mg/m2 i.v. 2 t

 

Oksaliplatiin

1. päeval iga 2 nädala

või

 

 

 

 

järel

 

FOLFOX-4 +

Leukovoriin

200 mg/m2 i.v. 2 t

 

 

 

bevatsizumab

 

 

 

Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga

 

 

5-fluorouratsiil

400 mg/m2 i.v. boolus,

 

2 nädala järel

 

 

 

millele järgnes

 

5-fluorouratsiil i.v. boolus/infusioon,

 

 

 

600 mg/m2 i.v. 22 t

 

mõlemad 1. ja 2. päeval iga 2 nädala

 

 

 

 

 

järel

 

 

 

Platseebo või

5 mg/kg i.v. 30...90 min

 

1. päeval enne FOLFOX-4, iga

 

 

bevatsizumab

 

 

2 nädala järel

XELOX

 

Oksaliplatiin

130 mg/m2 i.v. 2 t

 

Oksaliplatiin

1. päeval iga 3 nädala

või

 

 

 

 

järel

 

XELOX+

 

Kapetsitabiin

1000 mg/m2 suu kaudu

 

Kapetsitabiin suu kaudu kaks korda

bevatsizumab

 

kaks korda päevas

 

päevas 2 nädalat (järgnes 1-nädalane

 

 

 

 

 

ravivaba perioo )

 

 

Platseebo või

7,5 mg/kg i.v.

 

1. päeval

e XELOX’it, iga

 

 

bevatsizumab

30…90 min

 

3 nädala järel

5-fluorouratsiil:

 

i.v. boolussüst vahetult pärast leukovoriini

 

 

 

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust

progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravik

v lõppenudtsuse alusel (intent-to-treat)

populatsioonis

(vt tabel 7). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne

 

 

 

müügiluba

 

FOLFOX-4-ga (vt tabel 7). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli

eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi arühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84…1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud mediaanväärtusega 1,5 aastat; tabelisse 7 on lisatud ka pärast järelkontrolli ühte lisa- aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud

üldise progressioonivaba elulemuse jaonüldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07…1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja

hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletustRavimilleitud.

Tabel 7

 

Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ESMANE ANALÜÜS

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Populatsioon

 

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

 

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

TÄIENDAV JÄRELKONTROLLI AASTA

 

 

 

 

Populatsioon

 

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

 

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku

ravina. 820 p tsientilõppenudrandomiseeriti

saama järjestikust ravi

 

*EPP=sobilike

patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

 

 

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati ka etsitabiini

kasutamist algannuses

1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga

metastaatilise

(n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist

ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist

(1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2

1. päeval)

müügiluba

 

kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval)

ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga

(130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid anustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul

oli keskmine progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuudon(95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda

seostati seedetrakti toksilisuse ja neutr peenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11%Ravimilvastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravi puhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise

kolorektaalse vähiga p tsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1.-14. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud 250 mg/m2

irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=144), boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI ravi (n=141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL (p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

P=0,45
Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi teise valiku ravis
Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalvähi teise
47

Skof et al poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse

ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani

250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 jalõppenud39,8% (p=0,32) vastavalt

FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad

kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis

irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini

(1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini

(130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina

1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90

 

 

 

 

müügiluba

 

 

minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud

kestnud järelkontrolli uuringupopulatsi

nis

täheldatud ravivastused.

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

Tabel 8

Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK

 

 

 

XELOX + bevatsizumab

 

Modifitseeritud XELIRI+

Riski suhtarv

 

 

 

 

 

 

 

bevatsizumab

95% CI

 

 

(ITT: N=127)

 

 

 

(ITT: N= 120)

P-väärtus

 

Progressioonivaba

elulemus 6 kuu möödudes

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

ITT

76%

 

 

 

 

84%

-

 

95% CI

69 - 84%

 

 

 

77 - 90%

 

 

 

 

 

 

Keskmine progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

ITT

10,4 kuud

 

 

 

12,1 kuud

0,93

 

95% CI

9,0 – 12,0

 

 

 

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

 

 

 

P=0,30

 

Keskmine üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

 

ITT

24,4 kuud

 

 

 

25,5 kuud

0,90

 

95% CI

19,3 – 30,7

 

 

 

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina,

saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9).

Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontrolli kestuse mediaanväärtus 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 9

Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ESMANE ANALÜÜS

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

 

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

TÄIENDAVAD 6 JÄRELKONTROLLI KUUD

 

 

 

Populatsioon

Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad)

 

Riskimäär

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Näitaja: Progressioonivaba elulemus

 

 

lõppenud

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Näitaja: Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

 

 

 

Kaugelearenenud maovähkmüügiluba

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringustontoetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi

esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks kordaRavimilpäevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva nfus oonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi

5-FU (800 mg/m2 päevas püs nfusioonina päevadel 1…5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63…1,04). Progressioonivaba elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis

tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64…1,13). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli 10,5 kuud

(kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU’ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL-2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist:

-ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

-EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas

püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-l baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus

10,9 kuud ja 5-FU-l baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide

korral oli üldise elulemuse mediaanväärtus 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral

10,4 kuud.

lõppenud

 

 

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelear

maovähi raviks.

Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole-, kolorektaal- ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032)

metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoter pia ja kombinatsioonravi puhul seedetraktivähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti

ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Üldise e emuse mediaanväärtus oli 703 päeva ((95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsient del ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489),

mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU’d sisaldavate raviskeemidega.

Rinnavähk

müügiluba

Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiononravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi korral

kapetsitabiini/dotsetakseeliRavimilko binatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea

Ühe mitmekeskuselise random seer tud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib

raviks, kui antratsükliini s saldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotset kseeli (75 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile

manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni rühmas (p=0,0126). Elulemuse kestuse mediaanväärtus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne

ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis

(p<0,0001). Progressioonivaba perioodi mediaanväärtus oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.

Kahe mitmekeskuselise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia

sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga

kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20 % (esimene uuring) ning 25 % (teine

uuring). Progressioonivabade perioodide mediaanväärtused olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Elulemuse mediaanväärtus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: üldise

elulemuse mediaanväärtus oli 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatav ravim, mis sisaldab kapetsitabiini läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-deoksü-5-fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini (5’-DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30…35% kõrgem. Ka etsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse

metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

lõppenud

 

Imendumine

müügiluba

Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Rav mi manustamine koos toiduga vähendab

kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR- AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU

AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’-

DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksi aalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 μg/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtusedonolid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 μg*tunnis/ml.

Jaotumine Ravimil

In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5- FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54 %, 10 %, 62 % ja 10 % ulatuses, peamiselt albumiinidega.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumorikudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase

katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline

biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalvähi korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalvähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini

fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalvähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi

rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5-

fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab β-ureidopropionaas FUPA α-fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus limiteerib

protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga;

95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Ligikaudu 3 % manustatud

annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja

vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja

AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

lõppenud

 

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalvähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaasidemüügilubatõttu: uuring kolorekt alvähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab

kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega pats entide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge- kuni raskekujuline

neerukahjustus (kreatiniinikliirensi vähene ine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'-DFURon-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel

50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad: populatsiooniRavimilfarmakokineetika analüüs 27- kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid ≥65- aastased) näitas, et vanus ei õjuta 5'-DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20 % vanuse lis ndumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i Cmax ligikaudu 25 % madalam ja FBAL-i AUC 34 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- või QT-intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide

puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril

(hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samutilõppenudosutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

makrogool

6.1 Abiainete loetelu

 

müügiluba

Tableti sisu:

 

 

talk (E553b)

 

 

veevaba laktoos

 

kroskarmelloosnaatrium (E468)

 

hüpromelloos

(E464)

 

mikrokristalne

tselluloos (E460)

 

magneesiumstearaat (E572)

on

 

 

Tableti kate:

 

 

hüpromelloos

(E464)

 

 

 

titaandioksiid

(E171)

 

 

laktoosmonohüdraat

 

 

 

Ravimil

 

 

kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat .

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blisterpakend: 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks karp sisaldab 120 õhukese polümeerikattega tabletti (12 blisterpakendit, igas 10 tabletti).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

EU/1/13/831/002

 

9.

müügiluba

 

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

on

 

Ravimil

 

lõppenud

A.RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSmüügilubaVABASTAMISE EEST

VASTUTAV(AD) TOOTJA

B.HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C.MÜÜGILOA MUUDon TINGIMUSED JA NÕUDED

D.RAVIMPREPARAADIRavimil OHUTU JA EFEKTIIVSE

KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A.RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C.MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa saamisel ei ole vaja esitada asjaomase ravimi perioodilistlõppenudohutusarua et. Müügiloa hoidja peab esitama ravimi perioodilisi ohutusaruandeid juhul, kui ravim on lisatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebi ortaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetellu.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

 

müügiluba

 

 

 

Ravimil

on

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu