Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCelsentri
ATC koodJ05AX09
Toimeainemaraviroc
TootjaViiV Healthcare UK Limited  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CELSENTRI 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

CELSENTRI 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CELSENTRI 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg maravirokit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga 25 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,14 mg sojaletsitiini.

CELSENTRI 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg maravirokit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga 75 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,42 mg sojaletsitiini.

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg maravirokit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga 150 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,84 mg sojaletsitiini.

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg maravirokit.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga 300 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,68 mg sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

CELSENTRI 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudsed mõõtmed 4,6 mm x 8,0 mm), millel on pimetrükk “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudsed mõõtmed 6,74 mm x 12,2 mm), millel on pimetrükk “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudsed mõõtmed 8,56 mm x 15,5 mm), millel on pimetrükk “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudsed mõõtmed 10,5 mm x 19,0 mm), millel on pimetrükk “MVC 300”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

CELSENTRI kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud ainult tuvastatava CCR5ga seonduva HIV-1 infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg, keda on juba eelnevalt ravitud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Enne CELSENTRI võtmist tuleb hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades värskelt võetud vereproovis kindlaks teha, et tuvastatav on ainult CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

Praegu ei ole andmeid CELSENTRI korduva kasutamise kohta patsientidel, kellel antud momendil on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi, kuid kellel on varem ravi CELSENTRIga (või teiste CCR5 antagonistidega) CXCR4ga seonduvate või duaalse/segatüüpi tropismiga viiruste puhul ebaõnnestunud. Ei ole andmeid teise retroviiruse vastasesse klassi kuuluvalt ravimilt CELSENTRIle ülemineku kohta viroloogilise supressiooniga patsientidel. Tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Täiskasvanud

Soovitatav CELSENTRI annus on 150 mg (koos tugeva CYP3A inhibiitoriga, koos tugeva CYP3A indutseerijaga või ilma), 300 mg (ilma tugevate CYP3A inhibiitorite või indutseerijateta) või 600 mg kaks korda ööpäevas (koos tugeva CYP3A indutseerijaga, ilma tugeva CYP3A inhibiitorita) sõltuvalt koostoimetest samaaegselt manustatavate retroviiruse vastaste ravimite ja muude ravimitega (vt

lõik 4.5).

Lapsed alates 2 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 10 kg

CELSENTRI soovitatav annus põhineb kehakaalul (kg) ja ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust. Kui laps ei ole võimeline usaldusväärselt CELSENTRI tablette neelama, tuleb välja kirjutada suukaudne lahus (20 mg/ml) (vt CELSENTRI suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõte).

CELSENTRI soovitatav annus on erinev sõltuvalt koostoimetest samaaegselt kasutatavate retroviirusvastaste ja teiste ravimitega. Vastav annustamine täiskasvanutel vt lõik 4.5.

Paljudel ravimitel on koostoimete tõttu märkimisväärne toime maraviroki ekspositsioonile. Enne CELSENTRI annuse määramist kehakaalu alusel tutvuge palun tabeliga 2 lõigus 4.5, et täpselt kindlaks määrata vastav täiskasvanu annus. Lapse annuse saab seejärel kindlaks määrata alltoodud tabeli 1 põhjal. Kui te ei ole kindel, küsige nõu apteekrilt.

Tabel 1 Soovitatav annustamisskeem lastele alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg

Täiskasvanu

Samaaegselt

Kehakaalul põhinev CELSENTRI annus lastel

kasutatavad

 

 

 

 

 

annus*

10 kuni

20 kuni

 

30 kuni

vähemalt

ravimid

 

 

alla 20 kg

alla 30 kg

 

alla 40 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

koos ravimitega,

 

 

 

 

 

150 mg kaks

mis on tugevad

50 mg

75 mg

 

100 mg

150 mg

CYP3A

 

korda

kaks korda

kaks korda

 

kaks korda

kaks korda

inhibiitorid (koos

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

 

ööpäevas

ööpäevas

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

indutseerijaga või

 

 

 

 

 

 

ilma)

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

koos ravimitega,

 

 

 

300 mg

300 mg

300 mg kaks

mis ei ole tugevad

Vastavaid annuseid toetavad

 

korda

CYP3A

 

kaks korda

kaks korda

andmed puuduvad

 

ööpäevas

inhibiitorid või

 

ööpäevas

ööpäevas

 

 

 

 

tugevad CYP3A

 

 

 

 

 

 

indutseerijad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Vastavaid annuseid toetavad andmed puuduvad ja CELSENTRIt

 

koos ravimitega,

600 mg kaks

mis on CYP3A

ei soovitata kasutada lastel, kes võtavad samaaegselt koostoimeid

korda

indutseerijad

omavaid ravimeid, mis täiskasvanute puhul näeksid enne 600 mg

ööpäevas

(ilma tugeva

kaks korda ööpäevas manustamist.

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

inhibiitorita)

 

 

 

 

 

* Põhineb ravimite koostoimetel (vt lõik 4.5)

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Kogemus ravimi kasutamise kohta patsientidel vanuses >65 aastat on piiratud (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga <80 ml/min, kes saavad ka tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb maraviroki annust kohandada 150 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugeva CYP3A4 inhibeeriva toimega ained/raviskeemid on näiteks:

ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid (v.a tipranaviir/ritonaviir),

kobitsistaat,

itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin ja telitromütsiin,

telapreviir ja botsepreviir.

CELSENTRIt tuleb kasutada ettevaatlikult raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min), kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kindla annuse soovitamiseks neerukahjustusega lastele andmed puuduvad. Seetõttu tuleb CELSENTRIt nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel kasutamise kohta on andmed piiratud ning kindla annuse soovitamiseks lastele andmed puuduvad. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidel CELSENTRIt kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed (alla 2 aasta vanused või alla 10 kg kaaluvad lapsed)

CELSENTRI ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Maksahaigus

Maraviroki ohutust ja tõhusust ei ole märkimisväärse maksatalitluse häirega patsientidel spetsiifiliselt uuritud.

Maraviroki kasutamisega seoses on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse ja maksapuudulikkuse juhtudest. Peale selle täheldati varem ravitud HIV-nakkusega isikutel läbi viidud uuringutes maraviroki kasutamisel maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, kuigi maksatalitluse testide tulemustes ei leitud 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) kõrvalekallete üldist suurenemist (vt lõik 4.8). Maksa ja sapiteede häireid täheldati varem ravimata patsientidel aeg- ajalt ja need olid erinevate ravirühmade võrdlemisel tasakaalus (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksahaigusega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini esineda maksatalitluse häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale.

Kui nendel patsientidel täheldatakse ägeda hepatiidi nähte ja sümptomeid, eriti kui kahtlustatakse ravimiga seotud ülitundlikkust või koos maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisega kaasneb lööve või teised võimalikule ülitundlikkusele viitavad süsteemsed sümptomid (nt sügelev lööve, eosinofiilia või IgE sisalduse suurenemine), peab tõsiselt kaaluma maravirok-ravi katkestamist.

Andmed kaasneva B- ja/või C-hepatiidiviiruse infektsiooniga patsientide kohta on piiratud (vt

lõik 5.1). Neid patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral lugege palun nende ravimite kohta käivat ravimiteavet.

Ravimi kasutamise kogemus nõrgenenud maksafunktsiooniga patsientidel on piiratud ja seetõttu peavad sellised patsiendid kasutama maravirokit ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas raskeid ja potentsiaalselt eluohtlikke juhtumeid on kirjeldatud maravirok-ravi saanud patsientidel, kellest enamikel kasutati samaaegselt teisi nimetatud

reaktsioonidega seotud ravimeid. Nendeks reaktsioonideks olid lööve, palavik ning mõnikord organite funktsiooni häired ja maksapuudulikkus. Kui tekivad raskete naha- või ülitundlikkusreaktsioonide nähud või sümptomid, tuleb maraviroki ja teiste kahtlustatavate ravimite kasutamine otsekohe lõpetada. Jälgida tuleb kliinilist seisundit ja vastavaid verenäitajaid ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

Kardiovaskulaarne ohutus

Maraviroki kasutamise kohta tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on andmed piiratud, seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel maravirokiga olla ettevaatlik. Kesksetesuuringutes varem ravitud patsientidel esines südamepärgarteritõbe sagedamini maravirokiga ravitud patsientidel kui nendel, kes said platseebot (jälgimisajal 11 juhtu 609 patsiendiaasta jooksul vs. 0 juhtu 111 patsiendiaasta jooksul). Varem ravimata patsientide uuringus esines selliseid nähte sama vähesel määral nii maraviroki kui ka kontrollravimi (efavirensi) kasutamise puhul.

Posturaalne hüpotensioon

Kui uuringute käigus tervetel vabatahtlikel manustati maravirokit suuremates annustes kui soovitatav annus, täheldati neil posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Ettevaatlik peab olema maraviroki manustamisel patsientidele, kes saavad samaaegselt vererõhku langetavaid ravimeid. Maravirokit peab ettevaatlikult kasutama ka raske neerupuudulikkusega patsientidel ning samuti patsientidel, kellel on anamneesis posturaalne hüpotensioon või esinevad selle riskifaktorid. Kaasuvate kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel võib olla suurem risk posturaalse hüpotensiooni poolt vallandatavate südame-veresoonkonna reaktsioonide tekkeks.

Neerukahjustus

Tõsise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi tugevate CYP3A inhibiitorite või võimendatud proteaasi inhibiitorite ja maravirokiga, on suurem risk posturaalse hüpotensiooni tekkeks. See risk tuleneb maraviroki maksimaalsete plasmakontsentratsioonide potentsiaalsest suurenemisest maraviroki samaaegsel manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitorite või võimendatud proteaasi inhibiitoritega.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy – CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või organismis esinevate oportunistlike patogeenidega ja põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART- ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Olulised näited on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud kopsupõletik. Ükskõik millist põletikusümptomit tuleb hinnata ja alustada vajadusel ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Tropism

Maravirokit tuleb võtta ühe osana retroviirusvastasest raviskeemist. Maravirokit tuleb optimaalselt kombineerida teiste retroviirusvastaste ravimitega, millele patsiendi viirus on tundlik (vt lõik 5.1).

Maravirokit tohib kasutada ainult siis, kui hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad) (vt lõigud 4.1, 4.2 ja 5.1). Maraviroki kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

HIV-1 nakkusega patsientidel esineb aja jooksul viiruse tropismi muutumine. Seetõttu tuleb patsientidel ravi alustada kohe pärast tropismi testimist.

On näidatud, et väikese viiruse populatsiooni varem tuvastamata CXCR4ga seonduval viirusel on resistentsus teistesse klassidesse kuuluvate retroviirusvastaste ainete suhtes samasugune kui CCR5ga seonduval viirusel.

Maravirokit ei soovitata kasutada varem mitteravitud patsientidel selles populatsioonis läbi viidud kliinilise uuringu alusel (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Kui maravirokit manustatakse koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega, peavad arstid maraviroki annust vastavalt kohandama, sest need ravimid võivad mõjutada maraviroki kontsentratsioone ja ravitoimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Selle ravimi kombineerimisel teiste retroviirusvastaste ravimitega tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda ka nende ravimite omaduste kokkuvõtetega.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse mitmeteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suur kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel ja/või pikaajalise kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) puhul. Patsientidele tuleb soovitada arsti poole pöördumist, kui neil esinevad liigesevalud, liigeste jäikus või liikumisraskused.

Võimalik toime immuunsusele

CCR5 antagonistid võivad potentsiaalselt nõrgendada immuunvastust mõnedele nakkustele. Seda tuleb arvestada eriti selliste nakkuste ravimisel, nagu aktiivne tuberkuloos ja invasiivsed seennakkused. AIDSiga kaasnevate nakkuste esinemissagedus oli olulise tähtsusega uuringutes maraviroki- ja platseeborühmas sarnane.

Sojaletsitiin

CELSENTRI sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on ülitundlik maapähkli või sojaoa suhtes, ei tohi CELSENTRIt kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maravirok on tsütokroom P450 CYP3A4 substraat. Maraviroki samaaegne manustamine ensüümi CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada maraviroki kontsentratsiooni ja nõrgendada tema ravitoimet. Maraviroki koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega võib maraviroki plasmakontsentratsiooni suurendada. Maraviroki samaaegsel manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega on soovitatav maraviroki annuste kohandamine. Täpsemad detailid samaaegselt manustatavate ravimite kohta on toodud allpool (vt tabel 2).

Inimese maksa mikrosoomide ja rekombinantsete ensüümsüsteemidega läbi viidud uuringud on näidanud, et maravirok kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri enamikke P450 ensüümisüsteemi ensüüme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maravirokil ei olnud kliiniliselt olulist toimet midasolaami, suukaudselt manustatavate etinüülöstradioolil ja levonorgestreelil põhinevate kontratseptiivide farmakokineetikale ega 6β- hüdroksükortisooli/kortisooli suhtele uriinis, mis viitab sellele, et see ravim ei inhibeeri ega indutseeri in vivo ensüümi CYP3A4. Suuremate maraviroki kontsentratsioonide puhul ei saa välistada

võimalikku CYP2D6 inhibeerimist. In vitro ja kliinilistel uuringutel põhinevad andmed näitavad, et maraviroki mõju samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale on nõrk.

Renaalne kliirens moodustab ligikaudu 23% maraviroki täielikust kliirensist, kui maraviroki manustatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta. Et toimub nii passiivne kui ka aktiivne elimineerimine, on võimalik, et tekib konkurents ainult neerude kaudu elimineeruvate ravimitega. Samas ei mõjutanud maraviroki farmakokineetikat selle samaaegne manustamine tenofoviiri (eritub neerude kaudu) ja kotrimoksasooliga (sisaldab trimetoprimi, renaalset katioonide transpordi inhibiitorit). Lisaks ei mõjutanud maraviroki manustamine koos lamivudiini/zidovudiiniga lamivudiini (peamine renaalne kliirens) ega zidovudiini (ei metaboliseeru P450 ensüümsüsteemi abil ja eritub neerudega) farmakokineetikat. Maravirok inhibeerib P-glükoproteiini in vitro (IC50 on 183 μM). Kuid maravirok ei mõjuta oluliselt digoksiini farmakokineetikat in vivo. Ei ole välistatud, et maravirok võib suurendada P-glükoproteiini substraadi dabigatraaneteksilaadi ekspositsiooni.

Tabel 2: Koostoimed teiste ravimitega ja annustamise soovitused täiskasvanulea

Ravim ja terapeutiline

 

Toime toimeaine sisaldusele

Soovitused seoses

valdkond (uuringus kasutatud

 

Geomeetriliste keskmiste

koosmanustamisega

CELSENTRI annus)

 

muutus, kui ei ole teisiti

täiskasvanutel

 

 

määratletud

 

NAKKUSEVASTASED RAVIMID

 

 

Retroviirusvastased ravimid

 

 

Farmakokineetika võimendajad

 

 

Kobitsistaat

 

Koostoimeid ei ole uuritud.

Koos kobitsistaati sisaldava

 

 

Kobitsistaat on tugev CYP3A4

raviskeemiga manustamisel tuleb

 

 

CELSENTRI annust vähendada

 

 

inhibiitor.

150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Nukleosiid-/nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

Lamivudiin 150 mg kaks korda

 

Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13

Olulisi koostoimeid ei ole

ööpäevas

 

Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16

täheldatud/ei arvata olevat.

(maravirok 300 mg kaks korda

 

Maraviroki kontsentratsioone ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas)

 

määratud, toimet ei arvata olevat.

ööpäevas ja NRTIsid võib

Tenofoviir 300 mg üks kord

 

Maraviroki AUC12: ↔ 1,03

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas

 

Maraviroki Cmax: ↔ 1,03

kohandamata.

(maravirok 300 mg kaks korda

 

Tenofoviiri kontsentratsioone ei

 

ööpäevas)

 

määratud, toimet ei arvata

 

 

 

olevat).

 

Zidovudiin 300 mg kaks korda

 

Zidovudiini AUC12: ↔ 0,98

 

ööpäevas

 

Zidovudiini Cmax: ↔ 0,92

 

(maravirok 300 mg kaks korda

 

Maraviroki kontsentratsioone ei

 

ööpäevas)

 

määratud, toimet ei arvata olevat.

 

Integraasi inhibiitorid

Elvitegraviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 2,86

Elvitegraviir on näidustatud

150/100 mg üks kord ööpäevas

(2,33…3,51)

kasutamiseks ainult

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 2,15

kombinatsioonis ritonaviiriga

ööpäevas)

(1,71…2,69)

võimendatud teatud proteaasi

 

Maraviroki C12: ↑ 4,23

inhibiitoritega.

 

(3,47…5,16)

 

 

Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07

Elvitegraviir iseenesest ei tohiks

 

kliiniliselt olulisel määral

 

(0,96…1,18)

mõjutada maraviroki

 

Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01

ekspositsiooni ning täheldatud

 

(0,89…1,15)

toime on tingitud ritonaviirist.

 

Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09

Seega tuleb CELSENTRI annust

 

(0,95…1,26)

 

 

muuta vastavalt soovitustele, mis

 

 

kehtivad vastava PI/ritonaviiri

 

 

kombinatsiooniga

 

 

koosmanustamise puhul (vt “HIV

 

 

proteaasi inhibiitorid”).

Raltegraviir 400 mg kaks korda

Maraviroki AUC12: ↓ 0,86

Olulisi koostoimeid ei ole

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,79

täheldatud. CELSENTRIt 300 mg

(maravirok 300 mg kaks korda

Raltegraviiri AUC12: ↓ 0,63

kaks korda ööpäevas ja

ööpäevas)

raltegraviiri võib manustada koos

 

Raltegraviiri Cmax: ↓ 0,67

ilma annuseid kohandamata.

 

Raltegraviiri C12: ↓ 0,72

 

Mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorid (NNRTId)

 

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: 0,55

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: 0,49

suurendada 600 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Efavirensi kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata

efavirensiga ilma tugeva

 

olevat).

CYP3A4 inhibiitorita. Eraldi

 

 

soovitused Efavirensi

 

 

kombinatsioon PIga, vt allpool.

Etraviriin 200 mg kaks korda

Maraviroki AUC12: ↓ 0,47

Etraviriini võib kasutada koos

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,40

ainult võimendatud proteaasi

(maravirok 300 mg kaks korda

 

inhibiitoritega. Etraviriini

ööpäevas)

Etraviriini AUC12: ↔ 1,06

kombinatsioon PIga, vt allpool.

 

Etraviriini Cmax: ↔ 1,05

 

 

Etraviriin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapiin 200 mg kaks kord

Maraviroki AUC12: võrrelduna

Võrdlemine teiste ravimitega

ööpäevas

teiste ravimitega

kinnitab, et CELSENTRIt

(maravirok 300 mg ühekordse

Maraviroki Cmax: võrrelduna

300 mg kaks korda ööpäevas ja

annusena)

teiste ravimitega

nevirapiini võib manustada koos

 

Nevirapiini kontsentratsioone ei

ilma annuseid kohandamata.

 

määratud, toimet ei arvata olevat.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

Botsepreviir

Maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53,

Maravirok 150 mg kaks korda

800 mg kolm korda ööpäevas

3,59)

ööpäevas, kui seda manustatakse

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54,

koos botsepreviiriga

ööpäevas)

4,36)

 

 

Maraviroki C12: ↑ 2,78

 

 

(2,40-3,23)

 

 

Maraviroki samaaegne

 

 

manustamine ei mõjuta

 

 

tõenäoliselt botsepreviiri

 

 

kontsentratsioone (varasemate

 

 

andmete ja botsepreviiri

 

 

eliminatsioonitee põhjal).

 

Telapreviir

Maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94,

Maravirok 150 mg kaks korda

750 mg kolm korda ööpäevas

11,34)

ööpäevas, kui seda manustatakse

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92,

koos telapreviiriga

ööpäevas)

10,32)

 

 

Maraviroki C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Maraviroki samaaegne

 

 

manustamine ei mõjuta

 

 

tõenäoliselt telapreviiri

 

 

kontsentratsioone (varasemate

 

 

andmete ja telapreviiri

 

 

eliminatsioonitee põhjal).

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PId)

 

 

Atasanaviir 400 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 3,57

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 2,09

vähendada 150 mg-ni kaks korda

(maravirok 300 mg kaks korda

Atasanaviiri kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

PIga, v.a kombinatsioonis

Atasanaviir/ritonaviir 300 mg/100

Maraviroki AUC12: ↑ 4,88

tipranaviiri/ritonaviiriga, mille

mg üks kord ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 2,67

puhul peab CELSENTRI annus

(maravirok 300 mg kaks korda

Atasanaviiri/ritonaviiri

olema 300 mg kaks korda

ööpäevas)

kontsentratsioone ei määratud,

ööpäevas.

 

toimet ei arvata olevat.

 

Lopinaviir/ritonaviir 400 mg/100

Maraviroki AUC12: ↑ 3,95

 

mg kaks korda ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 1,97

 

(maravirok 300 mg kaks korda

Lopinaviiri/ritonaviiri

 

ööpäevas)

kontsentratsioone ei määratud,

 

 

toimet ei arvata olevat.

 

Sakvinaviir/ritonaviir 1000

Maraviroki AUC12: ↑ 9,77

 

mg/100 mg kaks korda ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 4,78

 

(maravirok 100 mg kaks korda

Sakvinaviiri/ritonaviiri

 

ööpäevas)

kontsentratsioone ei määratud,

 

 

toimet ei arvata olevat.

 

Darunaviir/ritonaviir 600 mg/100

Maraviroki AUC12: ↑ 4,05

 

mg kaks korda ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 2,29

 

(maravirok 150 mg kaks korda

Darunaviiri/ritonaviiri

 

ööpäevas)

kontsentratsioonid olid

 

 

vastavuses teiste ravimitega

 

 

saadud andmetega.

 

Nelfinaviir

Manustamise kohta koos

 

 

nelfinaviiriga on andmed piiratud.

 

 

Nelfinaviir on tugev CYP3A4

 

 

inhibiitor ja suurendab arvatavasti

 

 

maraviroki kontsentratsiooni.

 

Indinaviir

Manustamise kohta koos

 

 

indinaviiriga on andmed piiratud.

 

 

Indinaviir on tugev CYP3A4

 

 

inhibiitor kontsentratsiooni.

 

 

Populatsiooni farmakokineetiline

 

 

analüüs III faasi uuringutes

 

 

näitas, et maraviroki annuse

 

 

vähendamine manustamisel koos

 

 

indinaviiriga annab maraviroki

 

 

vajaliku süsteemse toime.

 

Tipranaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↔ 0,86

 

ööpäevas

Tipranaviiri/ritonaviiri

 

(maravirok 150 mg kaks korda

kontsentratsioonid olid

 

ööpäevas)

vastavuses teiste ravimitega

 

 

saadud andmetega.

 

Fosamprenaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 2,49

Samaaegne kasutamine ei ole

700 mg/100 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 1,52

soovitatav. Amprenaviiri

ööpäevas

Maraviroki C12: ↑ 4,74

minimaalse

(maravirok 300 mg kaks korda

Amprenaviiri AUC12: ↓ 0,65

plasmakontsentratsiooni (Cmin)

ööpäevas)

märkimisväärne vähenemine võib

 

Amprenaviiri Cmax: ↓ 0,66

patsientidel põhjustada

 

Amprenaviiri C12: ↓ 0,64

viroloogilise ravivastuse

 

Ritonaviiri AUC12: ↓ 0,66

kadumist.

 

 

 

Ritonaviiri Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonaviiri C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas + lopinaviir/ritonaviir

Maraviroki Cmax: ↑ 1,25

vähendada 150 mg-ni kaks korda

400 mg/100 mg kaks korda

Efavirensi, lopinaviiri/ritonaviiri

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas

kontsentratsioone ei määratud,

efavirensi ja PIga (v.a

(maravirok 300 mg kaks korda

toimet ei arvata olevat.

tipranaviir/ritonaviir, mille puhul

ööpäevas)

 

peab annus olema 600 mg kaks

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 5,00

korda ööpäevas).

ööpäevas + sakvinaviir/ritonaviir

Maraviroki Cmax: ↑ 2,26

CELSENTRI ja

1000 mg/100 mg kaks korda

Efavirensi, sakvinaviiri/ritonaviiri

ööpäevas

kontsentratsioone ei määratud,

fosamprenaviiri/ritonaviiri

(maravirok 100 mg kaks korda

toimet ei arvata olevat.

samaaegne kasutamine ei ole

ööpäevas)

 

soovitatav.

Efavirens ja atasanaviir/ritonaviir

Ei ole uuritud.

 

või darunaviir/ritonaviir

Atasanaviiri/ritonaviiri või

 

 

darunaviiri/ritonaviiri inhibeeriva

 

 

toime ulatuse põhjal efavirensi

 

 

puudumisel võib oodata

 

 

süsteemse toime tugevnemist.

 

Etraviriin ja darunaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI annust tuleb

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 1,77

vähendada 150 mg-ni kaks korda

ööpäevas)

Etraviriini AUC12: ↔ 1,00

ööpäevas manustamisel koos

 

 

etraviriini ja PIga.

 

Etraviriini Cmax: ↔ 1,08

 

 

 

Etraviriini C12: ↓ 0,81

CELSENTRI ja

 

 

 

Darunaviiri AUC12: ↓ 0,86

fosamprenaviiri/ritonaviiri

 

samaaegne kasutamine ei ole

 

Darunaviiri Cmax: ↔ 0,96

 

Darunaviiri C12: ↓ 0,77

soovitatav.

 

Ritonaviiri AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonaviiri Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonaviiri C12: ↓ 0,74

 

Etraviriin ja lopinaviir/ritonaviir,

Ei ole uuritud.

 

sakvinaviir/ritonaviir või

Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

atasanaviir/ritonaviir

sakvinaviiri/ritonaviiri või

 

 

atasanaviiri/ritonaviiri inhibeeriva

 

 

toime ulatuse põhjal etraviriini

 

 

puudumisel võib oodata

 

 

süsteemse toime tugevnemist.

 

ANTIBIOOTIKUMID

 

 

Sulfametoksasool/trimetoprim

Maraviroki AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

800 mg/160 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↔ 1,19

ööpäevas ja

ööpäevas

Sulfametoksasooli/trimetoprimi

sulfametoksasooli/trimetoprimi

(maravirok 300 mg kaks korda

kontsentratsioone ei määratud,

võib manustada koos ilma

ööpäevas)

toimet ei arvata olevat.

annuseid kohandamata.

Rifampitsiin 600 mg üks kord

Maraviroki AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,34

suurendada 600 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Rifampitsiini kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

rifampitsiiniga tugeva CYP3A4

 

 

inhibiitori puudumisel. Seda

 

 

annuse kohandamist ei ole HIV-

 

 

patsientidel uuritud. Vt ka lõik

 

 

4.4.

Rifampitsiin + efavirens

Kahe indutseerija kombinatsiooni

CELSENTRI kasutamine koos

 

ei ole uuritud. Seetõttu on oht, et

rifampitsiini + efavirensiga ei ole

 

kontsentratsioon väheneb

soovitav.

 

suboptimaalsele tasemele, mis

 

 

võib viia viroloogilise vastuse

 

 

kadumiseni ning võimaliku

 

 

resistentsuse tekkeni.

 

Rifabutiin + PI

Ei ole uuritud. Rifabutiin on

CELSENTRI annust tuleb

 

nõrgem indutseerija kui

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

rifampitsiin. Kui rifabutiini

ööpäevas manustamisel koos

 

rifabutiini ja PIga (v.a

 

kombineeritakse proteaasi

 

tipranaviir/ritonaviir, mille puhul

 

inhibiitoritega, mis on tugevad

 

peab annus olema 300 mg kaks

 

CYP3A4 inhibiitorid, võib see

 

korda ööpäevas). Vt ka lõik 4.4.

 

maraviroki toime täielikult

CELSENTRI ja

 

inhibeerida.

 

 

fosamprenaviiri/ritonaviiri

 

 

samaaegne kasutamine ei ole

 

 

soovitatav.

Klaritromütsiin

Ei ole uuritud, kuid mõlemad on

CELSENTRI annust tuleb

Telitromütsiin

tugevad CYP3A4 inhibiitorid ja

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

suurendavad tõenäoliselt

ööpäevas manustamisel koos

 

klaritromütsiini ja

 

maraviroki kontsentratsiooni.

 

telitromütsiiniga.

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

Karbamasepiin,

Ei ole uuritud, kuid need on

CELSENTRI annust tuleb

fenobarbitaal,

tugevad CYP3A4 indutseerijad ja

suurendada 600 mg-ni kaks korda

fenütoiin

vähendavad tõenäoliselt

ööpäevas manustamisel koos

 

maraviroki kontsentratsiooni.

karbamasepiini, fenobarbitaali

 

 

või fenütoiiniga ja ilma tugeva

 

 

CYP3A4 inhibiitorita.

SEENTEVASTASED RAVIMID

 

 

Ketokonasool 400 mg üks kord

Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 3,38

vähendada 150 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Ketokonasooli kontsetratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

ketokonasooliga.

Itrakonasool

Ei ole uuritud. Itrakonasool on

CELSENTRI annust tuleb

 

tugev CYP3A4 inhibiitor ja

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

suurendab tõenäoliselt maraviroki

ööpäevas manustamisel koos

 

süsteemset toimet.

itrakonasooliga.

Flukonasool

Flukonasool on keskmise

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

tugevusega CYP3A4 inhibiitor.

ööpäevas tuleb manustamisel

 

Populatsiooni

koos flukonasooliga kasutada

 

farmakokineetilised uuringud

ettevaatusega.

 

näitasid, et maraviroki annust ei

 

 

ole vaja kohandada.

 

VIIRUSVASTASED RAVIMID

 

 

HCV vastased ravimid

Pegüülitud interferooni ja

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

ribaviriini ei ole uuritud,

ööpäevas ja pegüülitud

 

koostoimeid ei arvata olevat.

interferooni või ribaviriini võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

NARKOMAANIAVASTASED RAVIMID

Metadoon

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja metadooni võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

Buprenorfiin

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja buprenorfiini võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

LIPIIDIDE SISALDUST LANGETAVAD RAVIMID

 

Statiinid

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja statiine võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

Digoksiin 0,25 mg

Üksikannus

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Digoksiin. AUCt: ↔ 1,00

Digoksiin. Cmax: ↔ 1,04 Maraviroki kontsentratsioone ei ole määratud, koostoimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas ja digoksiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Maraviroki annuse 600 mg kaks korda ööpäevas toimet digoksiinile ei ole uuritud.

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Etinüülöstradiool 30 μg üks kord

Etinüülöstradiooli AUCt: 1,00

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas

Etinüülöstradiooli Cmax: 0,99

ööpäevas ja etinüülöstradiooli

(maravirok 100 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

võib manustada koos ilma

ööpäevas)

ole määratud, koostoimet ei

annuseid kohandamata.

 

arvata olevat.

 

Levonorgestreel 150 μg üks kord

Levonorgestreeli AUC12: 0,98

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas

Levonorgestreeli Cmax: 1,01

ööpäevas ja levonorgestreeli võib

(maravirok 100 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas)

määratud, koostoimet ei arvata

kohandamata.

 

olevat.

 

RAHUSTID

 

 

Bensodiasepiinid

 

 

Midasolaam 7,5 mg ühekordse

Midasolaami AUC: 1,18

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

annusena

Midasolaami Cmax: 1,21

ööpäevas ja midasolaami võib

(maravirok 300 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas)

määratud, koostoimet ei arvata

kohandamata.

 

olevat.

 

RAVIMTAIMEDE TOOTED

 

 

Naistepuna

Maraviroki ja naistepuna

Maravirokit ja naistepuna või

(Hypericum perforatum)

koosmanustamisel võib väheneda

naistepuna sisaldavaid tooteid ei

 

maraviroki kontsentratsioon

soovitata koos kasutada.

 

suboptimaalsele tasemele, mis

 

 

võib viia viroloogilise vastuse

 

 

kadumiseni ning võimaliku

 

 

resistentsuse tekkeni maraviroki

 

 

suhtes.

 

a Maraviroki annustamissoovitused lastele, kui seda kasutatakse koos retroviirusvastaste või teiste ravimitega, vt tabel 1.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Maraviroki kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Maraviroki toime inimese rasedusele on teadmata. Loomkatsetes esines suurte annuste kasutamisel reproduktsioonitoksilisust. Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) oli uuritud liikidel piiratud (vt lõik 5.3).

Maravirokit võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas maravirok eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud toksikoloogilised andmed on näidanud maraviroki ulatuslikku eritumist piima. Primaarne farmakoloogiline aktiivsus (CCR5 retseptori afiinsus) oli uuritud liikidel piiratud (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule.

HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Puuduvad andmed maraviroki toime kohta inimeste fertiilsusele. Rottidel ei täheldatud ebasoodsat toimet isaste või emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Maravirok võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et maravirok-ravi ajal on esinenud pearinglust. Hinnates patsiendi autojuhtimise, rattasõidu või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja maraviroki kõrvaltoimete profiili.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Täiskasvanud

Raviga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahe IIb/III faasi uuringu koondatud andmetel varem ravitud täiskasvanud patsientide (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) kohta ja ühe uuringu andmetel varem ravimata patsientide (MERIT) kohta, kes olid nakatunud CCR5-troopse HIV-1 viirusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

IIb/III faasi uuringutes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed iiveldus, kõhulahtisus, väsimus ja peavalu. Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni <1/10).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allpool loetletud kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ei ole kohandatud ravi kestuse järgi.

Tabel 3: Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Kõrvaltoime

Sagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

pneumoonia, söögitoru kandidoos

aeg-ajalt

Hea-, pahaloomulised ja

sapijuhavähk, difuusne suurerakuline

harv

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

B-lümfotsütaarne lümfoom, Hodgkini

 

tsüstid ja polüübid)

tõbi, luumetastaasid,

 

 

maksametastaasid, kõhukelme

 

 

metastaasid, nasofarüngeaalne vähk,

 

 

söögitoru kartsinoom

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

sage

 

pantsütopeenia, granulotsütopeenia

harv

Ainevahetus- ja toitumishäired

anoreksia

sage

Psühhiaatrilised häired

depressioon, unetus

sage

Närvisüsteemi häired

krambid ja krambihood

aeg-ajalt

Südame häired

stenokardia

harv

Vaskulaarsed häired

posturaalne hüpotensioon (vt lõik 4.4)

aeg-ajalt

Seedetrakti häired

kõhuvalu, kõhupuhitus, iiveldus

sage

Maksa ja sapiteede häired

tõusnud alaniinaminotransferaas,

sage

 

tõusnud aspartaataminotransferaas

 

 

hüperbilirubineemia, tõusnud

aeg-ajalt

 

gammaglutamüültransferaas

 

 

toksiline hepatiit, maksapuudulikkus,

harv

 

maksatsirroos, vere alkaalse fosfataasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

allergilise iseloomuga

väga harv

 

maksapuudulikkus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

lööve

sage

 

Stevensi-Johnsoni sündroom /

harv/teadmata

 

toksiline epidermaalne nekrolüüs

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

müosiit, vere kreatiinfosfokinaasi

aeg-ajalt

kahjustused

sisalduse suurenemine

 

 

lihasatroofia

harv

Neerude ja kuseteede häired

neerupuudulikkus, proteinuuria

aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha

asteenia

sage

reaktsioonid

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Kirjeldatud on hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone, tüüpiliselt 2…6 nädalat pärast ravi alustamist, sh löövet, palavikku, eosinofiiliat ja maksareaktsioone (vt ka lõik 4.4). Naha- ja maksareaktsioonid võivad tekkida eraldi või kombineeritult.

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad tekkida retroviirusvastase kombineeritud ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või latentsete oportunistlike infektsioonide tõttu. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldiselt teadaolevad riskifaktorid, kaugelearenenud HIV haigus või kes on saanud pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi (CART). Esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Kirjeldatud on posturaalsest hüpotensioonist põhjustatud minestuse juhtusid.

Kõrvalekalded laboratoorsetes parameetrites

Tabelis 4 on ilma baasväärtusteta näidatud laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme

(ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded, mille esinemissagedus oli ≥1%.

Tabel 4: Laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded esinemissagedusega ≥1% (ilma baasväärtusi arvestamata).

Uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2 (kuni 48 nädala ühendatud analüüs)

 

 

Maravirok 300 mg

Platseebo + OBT

Laboratoorne parameeter

Piirväärtus

kaks korda

N=207*

 

 

ööpäevas

(%)

 

 

+ OBT

 

 

 

N=421*

 

 

 

(%)

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Aspartaataminotransferaas

>5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaniinaminotransferaas

>5,0 x ULN

2,6

3,4

Üldine bilirubiin

>5,0 x ULN

5,5

5,3

Seedetrakti häired

 

 

 

Amülaas

>2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipaas

>2,0 x ULN

4,9

6,3

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

Absoluutne neutrofiilide arv

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: normaalse vahemiku ülemine piir (Upper Limit of Normal) OBT: optimeeritud foonravi (Optimised Background Therapy)

* Protsendid põhinevad kõigil patsientidel, kellel hinnati igat laboratoorset parameetrit

MOTIVATE uuringuid pikendati üle 96 nädala, kusjuures vaatlusfaasi pikendati 5 aastani, et hinnata maraviroki pikaajalist ohutust. Pikaajalise ohutuse/valitud tulemusnäitajad olid surm, AIDSiga piiritletud ilmingud, maksapuudulikkus, müokardiinfarkt/südamelihase isheemia, pahaloomulised kasvajad, rabdomüolüüs ja tõsised infektsioonid maravirok-ravi ajal. Selles vaatlusfaasis maravirok-ravi saanud isikutel oli valitud tulemusnäitajate esinemissagedus kooskõlas uuringutes varasematel ajamomentidel täheldatud esinemissagedusega.

Varem ravimata patsientidel oli 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus maraviroki ja efavirensi rühmas ühesugune.

Lapsed

Ravimi ohutusprofiil lastel põhineb uuringust A4001031 saadud 48. nädala ohutusandmetel. Uuringus said 103 HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud 2...18-aastast patsienti maravirokit kaks korda ööpäevas koos optimeeritud foonraviga (OBT). Üldiselt oli ohutusprofiil lastel sarnane täiskasvanute kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Kliinilistes uuringutes oli suurimaks manustatud annuseks 1200 mg. Annuse suurendamist takistavaks kõrvaltoimeks oli posturaalne hüpotensioon.

Koertel ja ahvidel täheldati QT intervalli pikenemist vastavalt 6- ja 12-korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral, võrreldes plasmakontsentratsiooniga inimestel maksimaalse soovitatava annuse (300 mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel. Samas ei täheldatud maraviroki soovitatavate annuste kasutamisel kliiniliselt olulist QT intervalli pikenemist võrreldes

platseebo + OBTga III faasi kliinilistes uuringutes ega spetsiaalsetes farmakokineetika uuringutes, kus sooviti hinnata maraviroki mõju QT intervalli pikenemisele.

Ravi

Spetsiifilist antidooti maraviroki üleannustamise puhul ei ole. Üleannustamise ravi peab koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sh tuleb patsient panna selili lamama ja hinnata hoolikalt tema elulisi näitajaid, vererõhku ning EKGd.

Näidustusel võib imendumata aktiivse maraviroki eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib manustada ka aktiivsütt. Et maravirok seondub valkudega vähesel määral, võib dialüüsist ravimi eemaldamisel abi olla. Edasine tegevus peab toimuma vastavalt riiklikele soovitustele, kui need on olemas.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained. ATC-kood: J05AX09

Toimemehhanism

Maravirok kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse CCR5 antagonistideks. Maravirok seondub selektiivselt inimese kemokiini CCR5 retseptoriga ja takistab CCR5ga seonduva HIV-1 tungimist rakkudesse.

Viirusvastane toime in vitro

Maravirokil puudub in vitro viirusvastane toime viiruste vastu, mis saavad kasutada CXCR4 oma sisenemise koretseptorina (mõlema retseptoriga seonduvad või CXCR4ga seonduvad viirused, mida kokku nimetatakse „CXCR4 kasutavateks“ viirusteks). Seerumi järgi kohandatud EC90 väärtus 43 primaarses HIV-1 kliinilises isolaadis oli 0,57 (0,06...10,7) ng/ml, kusjuures erinevate testitud alatüüpide vahel olulisi muutusi ei esinenud. Maraviroki viirusvastast toimet HIV-2 vastu ei ole hinnatud. Üksikasjalikuma teabe saamiseks lugege CELSENTRI Euroopa avaliku hindamisaruande (EPAR) farmakoloogia lõiku Euroopa Ravimiameti (EMA) veebileheküljel.

Kasutatuna rakukultuuris koos teiste retroviirusvastaste ravimitega ei täheldatud maraviroki kombinatsiooni NRTIde, NNRTIde, PIde või HIV fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi suhtes antagonistlikku toimet.

Resistentsus

Viirus pääseb maraviroki käest kahel teel: viiruse valik, mis saab kasutada CXCR4 sisenemise koretseptorina (CXCR4-kasutavad viirused) või viiruse valik, mis jätkab CCR5 (CCR5ga seonduvad viirused) kasutamist.

In vitro

Pärast kahe CCR5-troopse viirusega (0 laboratoorset tüve, 2 kliinilist isolaati) läbi viidud katseseeriaid in vitro on valitud maraviroki suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 alatüübid. Maravirok- resistentsed viirused seondusid siiski CCR5ga ja CCR5ga seonduv viirus ei transformeerunud CXCR4 kasutavaks viiruseks.

Fenotüübiline resistentsus

Analüüside käigus, kus kasutati maraviroki lahjenduste seeriat, iseloomustati maravirok-resistentsete viiruste kontsentratsiooni-karakteristikkaari fenotüübist lähtudes ja kasutades kõveraid, mille puhul 100% inhibeerumist ei saavutatud. Traditsiooniline IC50/IC90 suhte muutus ei olnud sobiv parameeter fenotüübilise resistentsuse mõõtmiseks, sest need väärtused olid mõnikord muutumatud hoolimata oluliselt vähenenud tundlikkusest.

Genotüübiline resistentsus

Leiti, et mutatsioonid kuhjuvad gp120 ümbrik-glükoproteiinis (viiruse valk, mis seondub CCR5 koretseptoriga). Nende mutatsioonide paiknemine ei olnud erinevates isolaatides samasugune. Seetõttu ei ole nende mutatsioonide olulisus maraviroki tundlikkuse jaoks teistes viirustes teada.

Ristuv resistentsus in vitro

Rakukultuuris olid maravirokile tundlikud HIV-1 kliinilised isolaadid, mis olid resistentsed nii nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI), mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI), proteaasi inhibiitorite (PI) kui ka enfuvirtiidi suhtes. In vitro tekkinud maravirok-resistentsed viirused olid tundlikud fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi ja proteaasi inhibiitori sakvinaviiri suhtes.

In vivo

Varem ravitud patsiendid

Kesksetes uuringutes (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) esines 7,6% patsientidest tropismi muutus CCR5lt CXCR4le või duaalne/segatüüpi tropism sõeluuringu ja uuringu alguse vahel (4…6-nädalane periood).

Ravi ebaõnnestumine CXCR4-kasutavate viiruste tõttu

CXCR4-kasutavad viirused tuvastati maravirok-ravi ebaõnnestumise puhul umbes 60% patsientidest võrreldes 6% patsientidega platseebo + OBT ravirühmas, kellel ravi ebaõnnestus. Selleks, et uurida raviaegsete CXCR4-kasutavate viiruste võimalikku päritolu, teostati 20 väljavalitud patsiendil (16 patsienti maraviroki rühmast ja 4 patsienti platseebo + OBT ravirühmast), kellel ravi ebaõnnestumisel tuvastati CXCR4-kasutavad viirused, viirustele üksikasjalik klonaalne analüüs. See analüüs näitas, et CXCR4-kasutavad viirused pärinesid pigem juba enne olemas olnud CXCR4-kasutavatest viirustest, mida ei avastatud enne ravi, kui algtasemel esinenud CCR5ga seonduvate viiruste mutatsioonidest. Tropismi analüüs pärast maravirok-ravi ebaõnnestumist CXCR4-kasutavate viiruste tõttu patsientidel, kellel algselt oli tegemist CCR5 viirusega näitas, et 33 patsiendil kokku 36 patsiendist pöördus viirusepopulatsioon enam kui 35 päeva möödudes tagasi CCR5ga seondumise juurde.

Ravi ebaõnnestumise ajal näis CXCR4-kasutatavate viiruste puhul kättesaadavate andmete põhjal resistentsuse profiil teiste retroviiruse vastaste ravimite suhtes olevat samasugune kui CCR5ga seonduval viirusepopulatsioonil algtasemel. Siiski tuleb raviskeemi valimisel eeldada, et viirustel, mis on osaks varem tuvastamata CXCR4-kasutatava populatsioonist (st väike viirusepopulatsioon), on samasugune resistentsuse profiil kui CCR5ga seonduval populatsioonil.

Ravi ebaõnnestumine CCR5ga seonduvate viiruste tõttu

Fenotüübiline resistentsus: CCR5ga seonduva viirusega patsientide puhul esines maravirok-ravi ebaõnnestumisel 22 patsiendil 58-st viirus, millel oli vähenenud tundlikkus maraviroki suhtes. Ülejäänud 36 patsiendil ei täheldatud viiruse tundlikkuse vähenemist, määratuna eksperimentaalsete viroloogiliste analüüsidega valitud patsientide rühmal. Viimases rühmas oli markereid, mis viitasid ravijuhiste halvale järgimisele (väike ja varieeruv ravimisisaldus plasmas ja kõrge arvutatud OBT residuaalse tundlikkuse skoor). Ainult R5-viirusega patsientidel, kes ei ole ravile reageerinud, võib maravirok olla endiselt aktiivne juhul, kui maksimaalse inhibeerimise protsendi (MPI) väärtus on ≥95% (Phenosense Entry analüüs). In vivo residuaalne aktiivsus viiruste suhtes, mille MPI väärtus on <95%, ei ole teada.

Genotüübiline resistentsus

Peamisi mutatsioone (V3-ling) ei saa V3 järjestuse suure varieeruvuse ja analüüsitud proovide väikese arvu tõttu esile tuua.

Lapsed

48. nädala analüüsis (N=103) tuvastati viroloogilise ravivastuse kadumise ajal 5 patsiendil 23-st (22%) CCR5ga mitteseonduv viirus. Ühel täiendaval uuritaval tuvastati viroloogilise ravivastuse kadumise ajal CCR5ga seonduv viirus vähenenud tundlikkusega maraviroki suhtes, kuigi see ei püsinud ravi lõpuni. Uuritavate puhul, kellel ilmnes viroloogiline ravivastuse kadumine, täheldati üldjuhul nii maraviroki kui retroviirusvastase foonravi osas halba ravijärgimust. Üldiselt olid selles varem ravi saanud laste populatsioonis täheldatud resistentsusmehhanismid maraviroki suhtes sarnased täiskasvanute populatsioonides täheldatuga.

Kliinilised tulemused

Uuringud patsientidel, kelle viirus seondus CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud

Maraviroki kliinilist mõju (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega) vereplasma HIV RNA tasemetele ja CD4+ rakkude arvule uuriti kahes keskses randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n=1076) patsientidel, kes olid nakatunud CCR5ga seonduva HIV-1-ga, mis määrati Monogram Trofile testi abil.

Patsiendid, kes sobisid nendesse uuringutesse, puutusid eelnevalt kokku vähemalt kolme antiretroviraalse ravimiklassiga [≥1 nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI), ≥1 mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NNRTI), ≥2 proteaasi inhibiitorit (PI) ja/või enfuvirtiidi] või kellel dokumenteeriti resistentsus igast klassist vähemalt ühe ravimi suhtes. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 saama maravirokit 300 mg (annuse samasus) üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas või platseebot kombineerituna optimeeritud baasraviga, mis koosnes kolmest kuni kuuest retroviirusvastasest ravimist (välja arvatud väikeses annuses ritonaviir). OBT valiti isiku varasema ravianamneesi ja esialgse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse mõõtmiste alusel.

Tabel 5: Patsientide demograafilised ja baaskarakteristikud (kombineeritud uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

 

Maravirok

Platseebo + OBT

Demograafilised ja baaskarakteristikud

300 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

 

 

+ OBT

 

 

N=426

N=209

Vanus (aastates)

46,3

45,7

(Vanusevahemik, aastates)

21…73

29…72

Meessugu

89,7%

88,5%

Rass (Valge/must/muu)

85,2%/12%/2,8%

85,2%/12,4%/2,4%

Keskmine HIV-1 RNA-sisaldus (log10 koopiat/ml)

4,85

4,86

CD4+ rakkude lähtearvu mediaan (rakke/mm3)

166,8

171,3

(vahemik, rakke/mm3)

(2,0…820,0)

(1,0…675,0)

Viiruskoormus skriinimise ajal >100 000 koopiat/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

CD4+ rakkude lähtearv ≤200 rakku/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Patsientide arv (protsent) GSS skooriga:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq-i resistentsuse analüüs

Kesksetes kliinilistes uuringutes osales peale heledanahaliste patsientide teistest etnilistest gruppidest piiratud arvul patsiente, seetõttu on nende patsientide populatsioonide kohta kättesaadavaid andmeid väga vähe.

Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine võrreldes baasväärtusega patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus seondumise muutumise tõttu seondumiseks mõlema retseptori või CXCR4ga, oli suurem maraviroki 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT (+56 rakku/mm3) rühmas, kui patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus platseebo + OBT-ga (+13,8 rakku/mm3) sõltumata seondumisest.

Tabel 6: Efektiivsuse tulemused 48. nädalal (uuringute MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2 koondanalüüs)

Tulemused

Maravirok 300 mg

Platseebo +

Erinevus1

 

kaks korda ööpäevas

OBT

(usaldusintervall2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Keskmine muutus

-1,837

-0,785

-1,055

algväärtusest

 

 

(-1,327, -0,783)

(log koopiat/ml)

 

 

 

Patsientide protsent HIV-1

56,1%

22,5%

Riskisuhe: 4,76

RNAga <400 koopiat/ml

 

 

(3,24, 7,00)

Patsientide protsent HIV-1

45,5%

16,7%

Riskisuhe: 4,49

RNAga <50 koopiat/ml

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+ rakkude arv

 

 

 

Keskmine muutus

122,78

59,17

63,13

algväärtusest (rakke/ l)

 

 

(44,28, 81,99)2

1p-väärtus < 0,0001

2Kõigi tõhusust näitavate tulemusnäitajate puhul oli usaldusintervalliks 95%, v.a HIV-1 RNAsisalduse muutuse puhul

(võrreldes algväärtusega), siis oli usaldusintervalliks 97,5%.

MOTIVATE uuringute retrospektiivse analüüsi põhjal, kus kasutati tropismi testimiseks tundlikumat analüüsi (Trofile ES), oli ravieelselt määratud ainult CCR5-troopse viirusega patsientide seas ravivastuse määr (<50 koopiat/ml 48. nädalal) maraviroki + OBT ravirühmas (n=328) 48,2% ja platseebo + OBT ravirühmas (n=178) 16,3%.

Maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT ületas platseebot + OBT-d kõigis analüüsitud patsientide alarühmades (vt tabel 7). Patsientidel, kellel CD4+-rakkude algväärtus oli väga väike (st <50 rakku/ l), saavutati vähem soodsad ravitulemused. Sellel alarühmal oli halbade prognostiliste markerite, st laiaulatuslik resistentsus ja suur viiruse koormus algtasemel, tase kõrgem. Siiski oli ravi maravirokiga ikkagi märgatavalt edukam kui platseebo + OBTga (vt tabel 7).

Tabel 7: Patsientide, kellel saavutati HIV-1 RNA sisalduseks <50 koopiat/ml, osakaal erinevates alagruppides 48. nädalal (koondanalüüs uuringutest MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

Alagrupid

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml

Maravirok 300 mg

Platseebo + OBT

 

kaks korda ööpäevas

 

 

+ OBT

 

 

N=426

N=209

HIV-1 RNA sisaldus skriiningul

 

 

(koopiat/ml):

 

 

<100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

CD4+ rakkude algväärtus (rakku/ l):

 

 

<50

16,5%

2,6%

50...100

36,4%

12,0%

101…200

56,7%

21,8%

201…350

57,8%

21,0%

≥350

72,9%

38,5%

Toimivate ARV-ravimite hulk OBT1

 

 

puhul:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

1Põhineb GSSi skooril

Uuringud patsientidel, kelle viirus ei seondunud CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud

A4001029 näol oli tegu ettevalmistava uuringuga, mis viidi läbi patsientidel, kelle HIV-1 infektsioon seondus kahe retseptoriga või oli segatüüpi või seondus CXCR4ga, ja oli samasuguse ülesehitusega kui uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2. Selles uuringus ei näidatud paremust ega halvemust võrreldes platseebo + OBTga, kuigi ei esinenud ebasoodsaid tulemusi viiruskoormusele või CD4+ arvule.

Uuringud varem mitteravitud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime uuring (MERIT) hindas maravirokit võrreldes efavirensiga, mõlemad kombineeritud zidovudiini/lamivudiiniga (n=721, 1:1). Pärast 48-nädalast ravi ei saavutanud maravirok ei paremust ega halvemust võrreldes efavirensiga HIV-1 RNA <50 koopiat/ml tulemusnäitaja osas (vastavalt 65,3 vs 69,3 %, alumine usalduspiir –11,9%). Rohkem maravirokiga ravitud patsiente katkestas ravi tõhususe puudumise tõttu (43 vs 15) ja ravitõhususe puudumisega patsientide hulgas oli NRTI resistentsuse (peamiselt lamivudiin) omandanud patsientide proportsioon suurem maraviroki rühmas. Vähem patsiente lõpetas maraviroki kasutamise kõrvaltoimete tõttu (15 vs 49).

Uuringud kaasneva B- ja/või C-hepatiidiviiruse infektsiooniga patsientidel

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega manustatud maraviroki ohutust maksale HIV-1 infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV RNA tase <50 koopiat/ml ning esines kaasnev C- ja/või B-hepatiidiviiruse infektsioon. 70 uuringualust (Child-Pugh klass A, n=64; Child-Pugh klass B, n=6) randomiseeriti maraviroki rühma ja 67 uuringualust (Child-Pugh klass A, n=59; Child-Pugh klass B, n=8) platseeborühma.

Esmase eesmärgina hinnati 3. ja 4. raskusastme ALAT-i kõrvalekallete (>5x üle normivahemiku ülempiiri (ULN), kui uuringueelsed ALAT väärtused olid ≤ ULN; või >3,5x kõrgemad väärtused võrreldes uuringueelsega, kui uuringueelsed ALAT väärtused olid > ULN) esinemissagedust

48. nädalal. Üks uuritav kummaski ravirühmas saavutas 48. nädalaks (8. nädalal platseeborühmas ja 36. nädalal maraviroki rühmas) esmase tulemusnäitaja.

Uuringud CCR5ga seonduva viirusega varem ravi saanud lastel

Uuring A4001031 on avatud mitmekeskuseline uuring CCR5ga seonduva HIV-1-ga (määratuna suurendatud tundlikkusega Trofile testi abil) nakatunud lastel (vanuses 2 aastat kuni alla 18 aastat). Uuritavatel pidi skriiningu ajal olema HIV-1 RNA tase üle 1000 koopia/ml.

Kõik uuringus osalejad (n = 103) said maravirokit kaks korda ööpäevas ja OBT-d. Maraviroki annustamine põhines kehapindalal ja annuseid kohandati selle alusel, kas uuringus osaleja sai tugevaid CYP3A inhibiitoreid ja/või indutseerijaid.

Eduka tropismi analüüsiga lastel tuvastati duaalse segatüüpi/CXCR4 tropismiga viirus ligikaudu 40% skriiningu proovides (umbes 30% 2...6-aastastel ja umbes 45% 12...18-aastastel), mis rõhutab tropismi analüüsi tähtsust ka lastel.

Uuringus osalejatest 52% olid naissoost ja 69% mustanahalised keskmise vanusega 10 aastat (vahemik: 2 aastat kuni 17 aastat). Ravieelselt oli keskmine plasma HIV-1 RNA 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik 2,4...6,2 log10 koopiat/ml), keskmine CD4+ rakkude arv oli 551 rakku/mm3 (vahemik 1...1654 rakku/mm3) ja keskmine CD4+ % oli 21% (vahemik 0...42%).

48. nädala analüüsi põhjal, kus andmete puudumine, ravivahetus või ravi lõpetamine võrdsustati ravi ebaõnnestumisega, saavutas 48% maraviroki ja OBT-ga ravitud uuritavatest plasma HIV-1 RNA taseme alla 48 koopiat/ml ja 65% plasma HIV-1 RNA taseme alla 400 koopiat/ml. Keskmine CD4+ rakkude arvu (protsentuaalne) suurenemine ravi algusest 48. nädalani oli 247 rakku/mm3 (5%).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maraviroki imendumine on erinev mitmete maksimumidega. Tervetel vabatahtlikel saabus maraviroki maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan 2 tundi (ulatus 0,5…4 tundi) pärast 300 mg müügiloleva tableti ühekordset suukaudset manustamist. Soovitatavate annuste kasutamisel ei ole suukaudselt manustatud maraviroki farmakokineetika annusest sõltuv. 100 mg annuse puhul on absoluutne biosaadavus 23% ja 300 mg annuse puhul eeldatavalt 33%. Maravirok on väljavoolu transportija P-glükoproteiini substraat.

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas 300 mg tableti samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga maraviroki Cmax-i ja AUCd 33% võrra ning 75 mg suukaudse lahuse samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga vähendas maraviroki AUCd 73% võrra. Tablettidega läbi viidud uuringud näitasid suuremate annuste puhul toidu väiksemat mõju.

Täiskasvanute uuringutes (kus kasutati tablette) või laste uuringus (kus kasutati nii tablette kui suukaudset lahust) toiduga seotud piiranguid ei olnud. Tulemused ei näidanud efektiivsuse või ohutuse muutusi seoses ravimi manustamisega täis või tühja kõhuga. Seetõttu võivad täiskasvanud, noorukid ja

lapsed alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg võtta soovitatavates annustes maraviroki tablette ja suukaudset lahust söögiaegadest sõltumatult (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Maravirok seondub inimese plasmavalkudega (ligikaudu 76% ulatuses) ja omab vähest afiinsust albumiini ja alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Maraviroki jaotusruumala on umbes 194 l.

Biotransformatsioon

Inimestel läbi viidud uuringud ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel ja insenergeneetiliselt toodetud ensüümidel näitasid, et maravirok metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning selle tagajärjel tekivad metaboliidid, millel HIV-1 suhtes toimet ei ole. In vitro uuringud viitavad sellele, et peamiselt vastutab maraviroki metaboliseerumise eest ensüüm CYP3A4. In vitro uuringutest nähtub ka, et polümorfsed ensüümid CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 ei mõjuta oluliselt maraviroki metaboliseerumist.

Pärast 300 mg ravimi manustamist suu kaudu on peamine vereringes leiduv komponent maravirok (ligikaudu 42% radioaktiivse märgisega ravimist). Inimestel on kõige olulisem vereringes leiduv metaboliit sekundaarne amiin (ligikaudu 22% radioaktiivsusest), mis tekib N-dealküülimise tagajärjel. Sellel polaarsel metaboliidil ei ole märkimisväärset farmakoloogilist aktiivsust. Teised metaboliidid tekivad monooksüdatsiooni tulemusel ja moodustavad plasmas leiduvast radioaktiivsusest ainult väikese osa.

Eritumine

Massi tasakaalu ja eritumise uuring viidi läbi, kasutades ühekordset 300 mg 14C-märgistatud maraviroki annust. 168 tunni jooksul pärast manustamist leiti ligikaudu 20% radioaktiivse märgisega ravimist uriinist ja 76% väljaheitest. Peamine uriinis (keskmiselt 8% manustatud annusest) ja väljaheites (keskmiselt 25% manustatud annusest) leiduv komponent oli maravirok. Ülejäänud ravim eritati metaboliitidena. Pärast intravenoosset manustamist (30 mg) oli maraviroki poolväärtusaeg

13,2 tundi, 22% annusest eritus muutumatult uriiniga ja kogu kliirensi ning renaalse kliirensi väärtused olid vastavalt 44,0 l/h ja 10,17 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Maraviroki intensiivset farmakokineetikat hinnati 50-l varem ravi saanud CCR5ga seonduva HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 2...18 aastat (kehakaal 10,0...57,6 kg) kliinilise uuringu A4001031 annuse leidmise perioodis. Intensiivse farmakokineetilise hindamise päevadel manustati annused koos toiduga ja neid optimeeriti, et saavutada annustamisintervalli keskmine kontsentratsioon (Ckeskm) üle 100 ng/ml; muidu manustati maravirokit koos toiduga või ilma. Maraviroki algannus leiti täiskasvanu annuste põhjal, kohandades kehapindala (BSA) 1,73 m2 laste ja noorukite BSA-l (m2) põhinevate vahemikega. Lisaks põhines annus sellel, kas uuritavad said optimeeritud foonravi osana tugevaid CYP3A inhibiitoreid (38/50), tugevaid CYP3A indutseerijaid (2/50) või teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis ei ole tugevad CYP3A inhibiitorid ega tugevad CYP3A indutseerijaid (10/50). Farmakokineetikat hinnati pisteliselt kõigil uuritavatel, sealhulgas veel 47 uuritaval, kes said tugevaid CYP3A inhibiitoreid ja ei osalenud annuse leidmise perioodis. Tugevate CYP3A inhibiitorite ja/või indutseerijate mõju maraviroki farmakokineetilistele näitajatele lastel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

BSA-l (m2) põhinevad vahemikud on muudetud kehakaalul (kg) põhinevateks vahemikeks, et lihtsustada annustamist ja vähendada annustamisvigu (vt lõik 4.2). Kehakaalul (kg) põhinevate annuste kasutamisel varem ravi saanud HIV-1 infektsiooniga lastel ja noorukitel saavutatakse sarnased maraviroki ekspositsiooni väärtused nagu varem ravi saanud täiskasvanutel, kes saavad ravi

soovitatavate annustega koos samaaegselt kasutatavate ravimitega. Alla 2-aastastel lastel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).

Eakad

1/2a ja 3. faasi uuringute (vanus 16…65 aastat) populatsioonianalüüs on läbi viidud ja mingit vanuse mõju pole täheldatud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Uuringus võrreldi maraviroki ühekordse 300 mg annuse farmakokineetikat raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, n=6) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (ESRD) tervete vabatahtlikega (n=6). Maraviroki kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUCinf) geomeetrilised keskmised (CV%) olid järgmised: terved vabatahtlikud (normaalne neerufunktsioon) 1348,4 ng·h/mL (61%), raske neerukahjustusega patsiendid 4367,7 ng·h/mL (52%), terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel pärast dialüüsi) 2677,4 ng h/mL (40%) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel enne dialüüsi) 2805,5 ng h/mL (45%). Maksimaalne plasmakontsentratsioon (C max) (CV%) oli 335,6 ng/ml (87%) tervetel vabatahtlikel (normaalne neerufunktsioon), 801,2 ng/ml (56%) raske neerukahjustusega patsientidel, 576,7 ng/ml (51%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel pärast dialüüsi) ja 478,5 ng/ml (38%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel enne dialüüsi). Terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli dialüüsil vaid minimaalne mõju ravimi ekspositsioonile. Ravimi ekspositsioon tõsise neerupuudulikkusega patsientidel ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli samas suurusjärgus kui maraviroki 300 mg annuse ühekordsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Seetõttu ei ole neerukahjustusega patsientidel, kes saavad maravirokit ilma tugeva CYP3A4 inhibiitorita, vaja CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Lisaks sellele võrreldi uuringus maraviroki mitmekordse annustamise farmakokineetikat kasutamisel koos sakvinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas; tugev CYP3A4 inhibiitor) 7 päeva vältel kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50...≤80 ml/min, n=6) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30...≤50 ml/min, n=6) tervete vabatahtlikega (n=6). Uuritavatele manustati erineva sagedusega maraviroki 150 mg annuseid (terved vabatahtlikud – iga 12 tunni järel; kerge neerukahjustus – iga 24 tunni järel; mõõdukas neerukahjustus

– iga 48 tunni järel). Maraviroki keskmine plasmakontsentratsioon (Cavg) 24 tunni vältel oli normaalse neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ja 223,7 ng/ml. Maraviroki Cavg 24…48 tundi pärast manustamist oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel väike (Cavg: 32,8 ng/ml). Seetõttu võib pikema kui 24-tunnise annustamisintervalli korral neerukahjustusega patsientidel ravimi ekspositsioon ajavahemikus 24…48 tundi pärast manustamist olla ebapiisav.

Neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb maraviroki annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Maksakahjustus

Maravirok metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksas. Ühes uuringus võrreldi maraviroki 300 mg üksikannuse farmakokineetikat kerge (Child-Pugh klass A, n=8) ja mõõduka (Child-Pugh

klass B, n=8) maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega (n=8). Geomeetrilised Cmax ja AUClast keskmised suhted olid vastavalt 11% ja 25% suuremad kerge maksakahjustusega ja 32% ja 46% suuremad mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Toimet mõõduka maksakahjustuse puhul võidakse alahinnata piiratud andmete tõttu patsientide kohta, kellel on vähenenud metabolismivõime, sest nendel on renaalne kliirens suurem. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rass

Olulist erinevust europiidsete, aasia ja negroidsete patsientide vahel ei ole täheldatud. Farmakokineetikat ei ole teistel rassidel hinnatud.

Sugu

Olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) esines ahvidel (100% retseptori hõivatusest) ja piiratud määral hiirtel, rottidel, küülikutel ning koertel. Hiirtel ja inimestel, kellel puuduvad CCR5 retseptorid geneetiliselt, ei ole teatatud olulistest kõrvalmõjudest.

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et maravirokil on võime pikendada QTc intervalli supraterapeutilistes annustes ilma arütmiat tekitamata.

Korduvtoksilisuse uuringud rotil identifitseerisid maksa kui peamise mürgisuse sihtorgani (suurenes transaminaaside aktiivsus, sapijuha hüperplaasia ja nekroos).

Maraviroki kartsinogeenset potentsiaali hinnati 6 kuud kestvas uuringus transgeensete hiirtega ja 24-kuulises uuringus rottidega. Hiirtel ei teatatud mingit tüüpi kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulisest suurenemisest süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas ekspositsiooni inimesel 7…39 korda (seostumata AUC 0…24 tunni mõõtmised) annuse puhul 300 mg kaks korda ööpäevas. Rottidel põhjustas maraviroki manustamine süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas 21 korda inimestel eeldatavat ekspositsiooni, kilpnäärme adenoome, mida seostati adaptiivsete muutustega maksas. Seda peeti inimestel ebaoluliseks. Peale selle esines uuringus rottidel süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas vähemalt 15 korda inimestel eeldatavat süsteemset ekspositsiooni, pahaloomulist sapijuhakasvajat (cholangiocarcinoma) (2 isasel 60-st annusega 900 mg/kg) ja healoomulist sapijuhakasvajat (cholangioma) (1 emasel 60-st annusega 500 mg/kg).

In vitro ja in vivo katseseeriates (sh bakteriaalse pöördmutatsiooni testis ja inimese lümfotsüütide ning rottide luuüdi mikrotuumade kromosoomaberratsiooni uuringutes) ei avaldanud maravirok mutageenset ega genotoksilist toimet.

Maraviroki manustamine annustes kuni 1000 mg/kg ei mõjutanud emaste/isaste rottide viljakust ega isaste seemnerakke. Selliste annuste puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud embrüo/loote arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 ja 34 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Küülikutel esines väliseid väärarendeid 7 lootel emasloomale toksiliste annuste korral ja keskmise annuse korral 75 mg/kg 1 lootel.

Rottidega tehtud pre- ja postnataalse arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 27 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Esines motoorse aktiivsuse kerge suurenemine nii noortel kui ka täiskasvanud isastel rottidel, kes said ravimit suurtes annustes. Emastel loomadel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Maraviroki manustamisel emasloomadele ei muutunud teised järglaste arengut iseloomustavad parameetrid, sh viljakus ja reproduktiivne võimekus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)

Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Sojaletsitiin

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

CELSENTRI 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

120 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.

CELSENTRI 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

120 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

180 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.

Pappkarp alumiiniumfooliumist tagaosaga polüvinüülkloriidist (PVC) blistritega, mis sisaldavad 30, 60, 90 õhukese polümeerkattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 180 (2 x 90) õhukese polümeerikattega tabletti.

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

180 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.

Pappkarp alumiiniumfooliumist tagaosaga polüvinüülkloriidist (PVC) blistritega, mis sisaldavad 30, 60, 90 õhukese polümeerkattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 180 (2 x 90) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Ltd 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

CELSENTRI 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/418/001 (180 tabletti)

EU/1/07/418/002 (30 tabletti)

EU/1/07/418/003 (60 tabletti)

EU/1/07/418/004 (90 tabletti)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletti – mitmikpakend)

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/418/006 (180 tabletti)

EU/1/07/418/007 (30 tabletti)

EU/1/07/418/008 (60 tabletti)

EU/1/07/418/009 (90 tabletti)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletti – mitmikpakend)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuli 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CELSENTRI 20 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suukaudse lahuse 1 ml sisaldab 20 mg maravirokit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge, värvitu suukaudne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CELSENTRI kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud ainult tuvastatava CCR5ga seonduva HIV-1 infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg, keda on juba eelnevalt ravitud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Enne CELSENTRI võtmist tuleb hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades värskelt võetud vereproovis kindlaks teha, et tuvastatav on ainult CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

Praegu ei ole andmeid CELSENTRI korduva kasutamise kohta patsientidel, kellel antud momendil on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi, kuid kellel on varem ravi CELSENTRIga (või teiste CCR5 antagonistidega) CXCR4ga seonduvate või duaalse/segatüüpi tropismiga viiruste puhul ebaõnnestunud. Ei ole andmeid teise retroviirusvastasesse klassi kuuluvalt ravimilt CELSENTRIle ülemineku kohta viroloogilise supressiooniga patsientidel. Tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Täiskasvanud

Soovitatav CELSENTRI annus on 150 mg (koos tugeva CYP3A inhibiitoriga, koos tugeva CYP3A indutseerijaga või ilma), 300 mg (ilma tugevate CYP3A inhibiitorite või indutseerijateta) või 600 mg kaks korda ööpäevas (koos tugeva CYP3A indutseerijaga, ilma tugeva CYP3A inhibiitorita) sõltuvalt koostoimetest samaaegselt manustatavate retroviirusvastaste ravimite ja muude ravimitega (vt

lõik 4.5).

Lapsed alates 2 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 10 kg

CELSENTRI soovitatav annus põhineb kehakaalul (kg) ja ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust. Kui laps ei ole võimeline usaldusväärselt CELSENTRI tablette neelama, tuleb välja kirjutada CELSENTRI suukaudne lahus (20 mg/ml).

CELSENTRI soovitatav annus on erinev sõltuvalt koostoimetest samaaegselt kasutatavate retroviirusvastaste ja teiste ravimitega. Vastav annustamine täiskasvanutel vt lõik 4.5.

Paljudel ravimitel on koostoimete tõttu märkimisväärne toime maraviroki ekspositsioonile. Enne CELSENTRI annuse määramist kehakaalu alusel tutvuge palun tabeliga 2 lõigus 4.5, et täpselt kindlaks määrata vastav täiskasvanu annus. Lapse annuse saab seejärel kindlaks määrata alltoodud tabeli 1 põhjal. Kui te ei ole kindel, küsige nõu apteekrilt.

Tabel 1: Soovitatav annustamisskeem lastele alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg

Täiskasvanu

Samaaegselt

Kehakaalul põhinev CELSENTRI annus lastel

kasutatavad

 

 

 

 

 

annus*

10 kuni

20 kuni

 

30 kuni

vähemalt

ravimid

 

 

alla 20 kg

alla 30 kg

 

alla 40 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

koos ravimitega,

 

 

 

 

 

150 mg kaks

mis on tugevad

50 mg

75 mg

 

100 mg

150 mg

CYP3A

 

korda

kaks korda

kaks korda

 

kaks korda

kaks korda

inhibiitorid (koos

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

 

ööpäevas

ööpäevas

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

indutseerijaga või

 

 

 

 

 

 

ilma)

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

koos ravimitega,

 

 

 

300 mg

300 mg

300 mg kaks

mis ei ole tugevad

Vastavaid annuseid toetavad

 

korda

CYP3A

 

kaks korda

kaks korda

andmed puuduvad

 

ööpäevas

inhibiitorid või

 

ööpäevas

ööpäevas

 

 

 

 

tugevad CYP3A

 

 

 

 

 

 

indutseerijad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Vastavaid annuseid toetavad andmed puuduvad ja CELSENTRIt

 

koos ravimitega,

600 mg kaks

mis on CYP3A

ei soovitata kasutada lastel, kes võtavad samaaegselt koostoimeid

korda

indutseerijad

omavaid ravimeid, mis täiskasvanute puhul näeksid enne 600 mg

ööpäevas

(ilma tugeva

kaks korda ööpäevas manustamist.

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

inhibiitorita)

 

 

 

 

 

* Põhineb ravimite koostoimetel (vt lõik 4.5)

Patsientide erirühmad

Eakad

Kogemus ravimi kasutamise kohta patsientidel vanuses >65 aastat on piiratud (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga <80 ml/min, kes saavad ka tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb maraviroki annust kohandada 150 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugeva CYP3A4 inhibeeriva toimega ained/raviskeemid on näiteks:

ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid (v.a tipranaviir/ritonaviir),

kobitsistaat,

itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin ja telitromütsiin,

telapreviir ja botsepreviir.

CELSENTRIt tuleb kasutada ettevaatlikult raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min), kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kindla annuse soovitamiseks neerukahjustusega lastele andmed puuduvad. Seetõttu tuleb CELSENTRIt nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel kasutamise kohta on andmed piiratud ning kindla annuse soovitamiseks lastele andmed puuduvad. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidel CELSENTRIt kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed (alla 2 aasta vanused või alla 10 kg kaaluvad lapsed)

CELSENTRI ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Maksahaigus

Maraviroki ohutust ja tõhusust ei ole märkimisväärse maksatalitluse häirega patsientidel spetsiifiliselt uuritud.

Maraviroki kasutamisega seoses on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse ja maksapuudulikkuse juhtudest. Peale selle täheldati varem ravitud HIV-nakkusega isikutel läbi viidud uuringutes maraviroki kasutamisel maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, kuigi maksatalitluse testide tulemustes ei leitud 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) kõrvalekallete üldist suurenemist (vt lõik 4.8). Maksa ja sapiteede häireid täheldati varem ravimata patsientidel aeg- ajalt ja need olid erinevate ravirühmade võrdlemisel tasakaalus (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksahaigusega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini esineda maksatalitluse häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale.

Kui nendel patsientidel täheldatakse ägeda hepatiidi nähte ja sümptomeid, eriti kui kahtlustatakse ravimiga seotud ülitundlikkust või koos maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisega kaasneb lööve või teised võimalikule ülitundlikkusele viitavad süsteemsed sümptomid (nt sügelev lööve, eosinofiilia või IgE sisalduse suurenemine), peab tõsiselt kaaluma maravirok-ravi katkestamist.

Andmed kaasneva B- ja/või C-hepatiidiviiruse infektsiooniga patsientide kohta on piiratud (vt

lõik 5.1). Neid patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral lugege palun nende ravimite kohta käivat ravimiteavet.

Ravimi kasutamise kogemus nõrgenenud maksafunktsiooniga patsientidel on piiratud ja seetõttu peavad sellised patsiendid kasutama maravirokit ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas raskeid ja potentsiaalselt eluohtlikke juhtumeid on kirjeldatud maravirok-ravi saanud patsientidel, kellest enamikel kasutati samaaegselt teisi nimetatud reaktsioonidega seotud ravimeid. Nendeks reaktsioonideks olid lööve, palavik ning mõnikord organite funktsiooni häired ja maksapuudulikkus. Kui tekivad raskete naha- või ülitundlikkusreaktsioonide nähud või sümptomid, tuleb maraviroki ja teiste kahtlustatavate ravimite kasutamine otsekohe lõpetada. Jälgida tuleb kliinilist seisundit ja vastavaid verenäitajaid ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

Kardiovaskulaarne ohutus

Maraviroki kasutamise kohta tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on andmed piiratud, seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel maravirokiga olla ettevaatlik. Kesksetes uuringutes varem ravitud patsientidel esines südamepärgarteritõbe sagedamini maravirokiga ravitud patsientidel kui nendel, kes said platseebot (jälgimisajal 11 juhtu 609 patsiendiaasta jooksul vs. 0 juhtu 111 patsiendiaasta jooksul). Varem ravimata patsientide uuringus esines selliseid nähte sama vähesel määral nii maraviroki kui ka kontrollravimi (efavirensi) kasutamise puhul.

Posturaalne hüpotensioon

Kui uuringute käigus tervetel vabatahtlikel manustati maravirokit suuremates annustes kui soovitatav annus, täheldati neil posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Ettevaatlik peab olema maraviroki manustamisel patsientidele, kes saavad samaaegselt vererõhku langetavaid ravimeid. Maravirokit peab ettevaatlikult kasutama ka raske neerupuudulikkusega patsientidel ning samuti patsientidel, kellel on anamneesis posturaalne hüpotensioon või esinevad selle riskifaktorid. Kaasuvate kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel võib olla suurem risk posturaalse hüpotensiooni poolt vallandatavate südame-veresoonkonna reaktsioonide tekkeks.

Neerukahjustus

Tõsise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi tugevate CYP3A inhibiitorite või võimendatud proteaasi inhibiitorite ja maravirokiga, on suurem risk posturaalse hüpotensiooni tekkeks. See risk tuleneb maraviroki maksimaalsete plasmakontsentratsioonide potentsiaalsest suurenemisest maraviroki samaaegsel manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitorite või võimendatud inhibiitoritega.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusvastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy – CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või organismis esinevate oportunistlike patogeenidega ja põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Olulised näited on

tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud kopsupõletik. Ükskõik millist põletikusümptomit tuleb hinnata ja alustada vajadusel ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Tropism

Maravirokit tuleb võtta ühe osana retroviirusvastasest raviskeemist. Maravirokit tuleb optimaalselt kombineerida teiste retroviirusvastaste ravimitega, millele patsiendi viirus on tundlik (vt lõik 5.1).

Maravirokit tohib kasutada ainult siis, kui hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad) (vt lõigud 4.1, 4.2 ja 5.1). Maraviroki kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

HIV-1 nakkusega patsientidel esineb aja jooksul viiruse tropismi muutumine. Seetõttu tuleb patsientidel ravi alustada kohe pärast tropismi testimist.

On näidatud, et väikese viiruse populatsiooni varem tuvastamata CXCR4ga seonduval viirusel on resistentsus teistesse klassidesse kuuluvate retroviirusvastaste ainete suhtes samasugune kui CCR5ga seonduval viirusel.

Maravirokit ei soovitata kasutada varem mitteravitud patsientidel selles populatsioonis läbi viidud kliinilise uuringu alusel (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Kui maravirokit manustatakse koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega, peavad arstid maraviroki annust vastavalt kohandama, sest need ravimid võivad mõjutada maraviroki kontsentratsioone ja ravitoimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Selle ravimi kombineerimisel teiste retroviirusvastaste ravimitega tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda ka nende ravimite omaduste kokkuvõtetega.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse mitmeteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suur kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel ja/või pikaajalise kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) puhul. Patsientidele tuleb soovitada arsti poole pöördumist, kui neil esinevad liigesevalud, liigeste jäikus või liikumisraskused.

Võimalik toime immuunsusele

CCR5 antagonistid võivad potentsiaalselt nõrgendada immuunvastust mõnedele nakkustele. Seda tuleb arvestada eriti selliste nakkuste ravimisel, nagu aktiivne tuberkuloos ja invasiivsed seennakkused. AIDSiga kaasnevate nakkuste esinemissagedus oli olulisetähtsusega uuringutes maraviroki- ja platseeborühmas sarnane.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maravirok on tsütokroom P450 CYP3A4 substraat. Maraviroki samaaegne manustamine ensüümi CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada maraviroki kontsentratsiooni ja nõrgendada tema ravitoimet. Maraviroki koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega võib maraviroki plasmakontsentratsiooni suurendada. Maraviroki samaaegsel manustamisel koos tugevate CYP3A4

inhibiitorite ja/või indutseerijatega on soovitatav maraviroki annuste kohandamine. Täpsemad detailid samaaegselt manustatavate ravimite kohta on toodud allpool (vt tabel 2).

Inimese maksa mikrosoomide ja rekombinantsete ensüümsüsteemidega läbi viidud uuringud on näidanud, et maravirok kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri enamikke P450 ensüümisüsteemi ensüüme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maravirokil ei olnud kliiniliselt olulist toimet midasolaami, suukaudselt manustatavate etünüülöstradioolil ja levonorgestreelil põhinevate kontratseptiivide farmakokineetikale ega 6β- hüdroksükortisooli/kortisooli suhtele uriinis, mis viitab sellele, et see ravim ei inhibeeri ega indutseeri in vivo ensüümi CYP3A4. Suuremate maraviroki kontsentratsioonide puhul ei saa välistada võimalikku CYP2D6 inhibeerimist. In vitro ja kliinilistel uuringutel põhinevad andmed näitavad, et maraviroki mõju samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale on nõrk.

Renaalne kliirens moodustab ligikaudu 23% maraviroki täielikust kliirensist, kui maraviroki manustatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta. Et toimub nii passiivne kui ka aktiivne elimineerimine, on võimalik, et tekib konkurents ainult neerude kaudu elimineeruvate ravimitega. Samas ei mõjutanud maraviroki farmakokineetikat selle samaaegne manustamine tenofoviiri (eritub neerude kaudu) ja kotrimoksasooliga (sisaldab trimetoprimi, renaalset katioonide transpordi inhibiitorit). Lisaks ei mõjutanud maraviroki manustamine koos lamivudiini/zidovudiiniga lamivudiini (peamine renaalne kliirens) ega zidovudiini (ei metaboliseeru P450 ensüümsüsteemi abil ja eritub neerudega) farmakokineetikat. Maravirok inhibeerib P-glükoproteiini in vitro (IC50 on 183 μM). Kuid maravirok ei mõjuta oluliselt digoksiini farmakokineetikat in vivo. Ei ole välistatud, et maravirok võib suurendada P-glükoproteiini substraadi dabigatraaneteksilaadi ekspositsiooni.

Tabel 2: Koostoimed teiste ravimitega ja annustamise soovitused täiskasvanulea

Ravim ja terapeutiline

Toime toimeaine sisaldusele

Soovitused seoses

valdkond (uuringus kasutatud

Geomeetriliste keskmiste

koosmanustamisega

CELSENTRI annus)

muutus, kui ei ole teisiti

täiskasvanutel

 

määratletud

 

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

 

Retroviirusvastased ravimid

 

 

Farmakokineetika võimendajad

 

 

Kobitsistaat

Koostoimeid ei ole uuritud.

Koos kobitsistaati sisaldava

 

Kobitsistaat on tugev CYP3A4

raviskeemiga manustamisel tuleb

 

CELSENTRI annust vähendada

 

inhibiitor.

150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

Lamivudiin 150 mg kaks korda

Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13

Olulisi koostoimeid ei ole

ööpäevas

Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16

täheldatud/ei arvata olevat.

(maravirok 300 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

ööpäevas ja NRTIsid võib

Tenofoviir 300 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↔ 1,03

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↔ 1,03

kohandamata.

(maravirok 300 mg kaks korda

Tenofoviiri kontsentratsioone ei

 

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata

 

 

olevat).

 

Zidovudiin 300 mg kaks korda

Zidovudiini AUC12: ↔ 0,98

 

ööpäevas

Zidovudiini Cmax: ↔ 0,92

 

(maravirok 300 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

 

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

 

Integraasi inhibiitorid

Elvitegraviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 2,86

Elvitegraviir on näidustatud

150/100 mg üks kord ööpäevas

(2,33…3,51)

kasutamiseks ainult

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 2,15

kombinatsioonis ritonaviiriga

ööpäevas)

(1,71…2,69)

võimendatud teatud proteaasi

 

Maraviroki C12: ↑ 4,23

inhibiitoritega.

 

(3,47…5,16)

 

 

Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07

Elvitegraviir iseenesest ei tohiks

 

kliiniliselt olulisel määral

 

(0,96…1,18)

mõjutada maraviroki

 

Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01

ekspositsiooni ning täheldatud

 

(0,89…1,15)

toime on tingitud ritonaviirist.

 

Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09

Seega tuleb CELSENTRI annust

 

(0,95…1,26)

 

 

muuta vastavalt soovitustele, mis

 

 

kehtivad vastava PI/ritonaviiri

 

 

kombinatsiooniga

 

 

koosmanustamise puhul (vt “HIV

 

 

proteaasi inhibiitorid”).

Raltegraviir 400 mg kaks korda

Maraviroki AUC12: ↓ 0,86

Olulisi koostoimeid ei ole

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,79

täheldatud. CELSENTRIt 300 mg

(maravirok 300 mg kaks korda

Raltegraviiri AUC12: ↓ 0,63

kaks korda ööpäevas ja

ööpäevas)

raltegraviiri võib manustada koos

 

Raltegraviiri Cmax: ↓ 0,67

ilma annuseid kohandamata.

 

Raltegraviiri C12: ↓ 0,72

 

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi

inhibiitorid (NNRTId)

 

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: 0,55

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: 0,49

suurendada 600 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Efavirensi kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata

efavirensiga ilma tugeva

 

olevat).

CYP3A4 inhibiitorita. Eraldi

 

 

soovitused Efavirensi

 

 

kombinatsioon PIga, vt allpool.

Etraviriin 200 mg kaks korda

Maraviroki AUC12: ↓ 0,47

Etraviriini võib kasutada koos

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,40

ainult võimendatud proteaasi

(maravirok 300 mg kaks korda

 

inhibiitoritega. Etraviriini

ööpäevas)

Etraviriini AUC12: ↔ 1,06

kombinatsioon PIga, vt allpool.

 

Etraviriini Cmax: ↔ 1,05

 

 

Etraviriin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapiin 200 mg kaks kord

Maraviroki AUC12: võrrelduna

Võrdlemine teiste ravimitega

ööpäevas

teiste ravimitega

kinnitab, et CELSENTRIt

(maravirok 300 mg ühekordse

Maraviroki Cmax: võrrelduna

300 mg kaks korda ööpäevas ja

annusena)

teiste ravimitega

nevirapiini võib manustada koos

 

Nevirapiini kontsentratsioone ei

ilma annuseid kohandamata.

 

määratud, toimet ei arvata olevat.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

Botsepreviir

Maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53,

Maravirok 150 mg kaks korda

800 mg kolm korda ööpäevas

3,59)

ööpäevas, kui seda manustatakse

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54,

koos botsepreviiriga

ööpäevas)

4,36)

 

 

Maraviroki C12: ↑ 2,78

 

 

(2,40-3,23)

 

 

Maraviroki samaaegne

 

 

manustamine ei mõjuta

 

 

tõenäoliselt botsepreviiri

 

 

kontsentratsioone (varasemate

 

 

andmete ja botsepreviiri

 

 

eliminatsioonitee põhjal).

 

Telapreviir

Maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94,

Maravirok 150 mg kaks korda

750 mg kolm korda ööpäevas

11,34)

ööpäevas, kui seda manustatakse

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92,

koos telapreviiriga

ööpäevas)

10,32)

 

 

Maraviroki C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Maraviroki samaaegne

 

 

manustamine ei mõjuta

 

 

tõenäoliselt telapreviiri

 

 

kontsentratsioone (varasemate

 

 

andmete ja telapreviiri

 

 

eliminatsioonitee põhjal).

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PId)

 

 

Atasanaviir 400 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 3,57

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 2,09

vähendada 150 mg-ni kaks korda

(maravirok 300 mg kaks korda

Atasanaviiri kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

PIga, v.a kombinatsioonis

Atasanaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 4,88

tipranaviiri/ritonaviiriga, mille

300 mg/100 mg üks kord

Maraviroki Cmax: ↑ 2,67

puhul peab CELSENTRI annus

ööpäevas

Atasanaviiri/ritonaviiri

olema 300 mg kaks korda

(maravirok 300 mg kaks korda

kontsentratsioone ei määratud,

ööpäevas.

ööpäevas)

toimet ei arvata olevat.

 

Lopinaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 1,97

 

ööpäevas

Lopinaviiri/ritonaviiri

 

(maravirok 300 mg kaks korda

kontsentratsioone ei määratud,

 

ööpäevas)

toimet ei arvata olevat.

 

Sakvinaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 4,78

 

ööpäevas

Sakvinaviiri/ritonaviiri

 

(maravirok 100 mg kaks korda

kontsentratsioone ei määratud,

 

ööpäevas)

toimet ei arvata olevat.

 

Darunaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 2,29

 

ööpäevas

Darunaviiri/ritonaviiri

 

(maravirok 150 mg kaks korda

kontsentratsioonid olid

 

ööpäevas)

vastavuses teiste ravimitega

 

 

saadud andmetega.

 

Nelfinaviir

Manustamise kohta koos

 

 

nelfinaviiriga on andmed piiratud.

 

 

Nelfinaviir on tugev CYP3A4

 

 

inhibiitor ja suurendab arvatavasti

 

 

maraviroki kontsentratsiooni.

 

Indinaviir

Manustamise kohta koos

 

 

indinaviiriga on andmed piiratud.

 

 

Indinaviir on tugev CYP3A4

 

 

inhibiitor kontsentratsiooni.

 

 

Populatsiooni farmakokineetiline

 

 

analüüs III faasi uuringutes

 

 

näitas, et maraviroki annuse

 

 

vähendamine manustamisel koos

 

 

indinaviiriga annab maraviroki

 

 

vajaliku süsteemse toime.

 

Tipranaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↔ 0,86

 

ööpäevas

Tipranaviiri/ritonaviiri

 

(maravirok 150 mg kaks korda

kontsentratsioonid olid

 

ööpäevas)

vastavuses teiste ravimitega

 

 

saadud andmetega.

 

Fosamprenaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 2,49

Samaaegne kasutamine ei ole

700 mg/100 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 1,52

soovitatav. Amprenaviiri

ööpäevas

Maraviroki C12: ↑ 4,74

minimaalse

(maravirok 300 mg kaks korda

Amprenaviiri AUC12: ↓ 0,65

plasmakontsentratsiooni (Cmin)

ööpäevas)

märkimisväärne vähenemine võib

 

Amprenaviiri Cmax: ↓ 0,66

patsientidel põhjustada

 

Amprenaviiri C12: ↓ 0,64

viroloogilise ravivastuse

 

Ritonaviiri AUC12: ↓ 0,66

kadumist.

 

 

 

Ritonaviiri Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonaviiri C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas + lopinaviir/ritonaviir

Maraviroki Cmax: ↑ 1,25

vähendada 150 mg-ni kaks korda

400 mg/100 mg kaks korda

Efavirensi, lopinaviiri/ritonaviiri

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas

kontsentratsioone ei määratud,

efavirensi ja PIga (v.a

(maravirok 300 mg kaks korda

toimet ei arvata olevat.

tipranaviir/ritonaviir, mille puhul

ööpäevas)

 

peab annus olema 600 mg kaks

Efavirens 600 mg üks kord

Maraviroki AUC12: ↑ 5,00

korda ööpäevas).

ööpäevas + sakvinaviir/ritonaviir

Maraviroki Cmax: ↑ 2,26

CELSENTRI ja

1000 mg/100 mg kaks korda

Efavirensi, sakvinaviiri/ritonaviiri

ööpäevas

kontsentratsioone ei määratud,

fosamprenaviiri/ritonaviiri

(maravirok 100 mg kaks korda

toimet ei arvata olevat.

samaaegne kasutamine ei ole

ööpäevas)

 

soovitatav.

Efavirens ja atasanaviir/ritonaviir

Ei ole uuritud.

 

või darunaviir/ritonaviir

Atasanaviiri/ritonaviiri või

 

 

darunaviiri/ritonaviiri inhibeeriva

 

 

toime ulatuse põhjal efavirensi

 

 

puudumisel võib oodata

 

 

süsteemse toime tugevnemist.

 

Etraviriin ja darunaviir/ritonaviir

Maraviroki AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI annust tuleb

(maravirok 150 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↑ 1,77

vähendada 150 mg-ni kaks korda

ööpäevas)

Etraviriini AUC12: ↔ 1,00

ööpäevas manustamisel koos

 

 

etraviriini ja PIga.

 

Etraviriini Cmax: ↔ 1,08

 

 

 

Etraviriini C12: ↓ 0,81

CELSENTRI ja

 

 

 

Darunaviiri AUC12: ↓ 0,86

fosamprenaviiri/ritonaviiri

 

samaaegne kasutamine ei ole

 

Darunaviiri Cmax: ↔ 0,96

 

Darunaviiri C12: ↓ 0,77

soovitatav.

 

Ritonaviiri AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonaviiri Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonaviiri C12: ↓ 0,74

 

Etraviriin ja lopinaviir/ritonaviir,

Ei ole uuritud.

 

sakvinaviir/ritonaviir või

Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

atasanaviir/ritonaviir

sakvinaviiri/ritonaviiri või

 

 

atasanaviiri/ritonaviiri inhibeeriva

 

 

toime ulatuse põhjal etraviriini

 

 

puudumisel võib oodata

 

 

süsteemse toime tugevnemist.

 

ANTIBIOOTIKUMID

 

 

Sulfametoksasool/trimetoprim

Maraviroki AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

800 mg/160 mg kaks korda

Maraviroki Cmax: ↔ 1,19

ööpäevas ja

ööpäevas

Sulfametoksasooli/trimetoprimi

sulfametoksasooli/trimetoprimi

(maravirok 300 mg kaks korda

kontsentratsioone ei määratud,

võib manustada koos ilma

ööpäevas)

toimet ei arvata olevat.

annuseid kohandamata.

Rifampitsiin 600 mg üks kord

Maraviroki AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↓ 0,34

suurendada 600 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Rifampitsiini kontsentratsioone ei

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

määratud, toimet ei arvata olevat.

rifampitsiiniga tugeva CYP3A4

 

 

inhibiitori puudumisel. Seda

 

 

annuse kohandamist ei ole HIV-

 

 

patsientidel uuritud. Vt ka

 

 

lõik 4.4.

Rifampitsiin + efavirens

Kahe indutseerija kombinatsiooni

CELSENTRI kasutamine koos

 

ei ole uuritud. Seetõttu on oht, et

rifampitsiini + efavirensiga ei ole

 

kontsentratsioon väheneb

soovitav.

 

suboptimaalsele tasemele, mis

 

 

võib viia viroloogilise vastuse

 

 

kadumiseni ning võimaliku

 

 

resistentsuse tekkeni.

 

Rifabutiin + PI

Ei ole uuritud. Rifabutiin on

CELSENTRI annust tuleb

 

nõrgem indutseerija kui

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

rifampitsiin. Kui rifabutiini

ööpäevas manustamisel koos

 

rifabutiini ja PIga (v.a

 

kombineeritakse proteaasi

 

tipranaviir/ritonaviir, mille puhul

 

inhibiitoritega, mis on tugevad

 

peab annus olema 300 mg kaks

 

CYP3A4 inhibiitorid, võib see

 

korda ööpäevas). Vt ka lõik 4.4.

 

maraviroki toime täielikult

CELSENTRI ja

 

inhibeerida.

 

 

fosamprenaviiri/ritonaviiri

 

 

samaaegne kasutamine ei ole

 

 

soovitatav.

Klaritromütsiin

Ei ole uuritud, kuid mõlemad on

CELSENTRI annust tuleb

Telitromütsiin

tugevad CYP3A4 inhibiitorid ja

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

suurendavad tõenäoliselt

ööpäevas manustamisel koos

 

klaritromütsiini ja

 

maraviroki kontsentratsiooni.

 

telitromütsiiniga.

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

Karbamasepiin,

Ei ole uuritud, kuid need on

CELSENTRI annust tuleb

fenobarbitaal,

tugevad CYP3A4 indutseerijad ja

suurendada 600 mg-ni kaks korda

fenütoiin

vähendavad tõenäoliselt

ööpäevas manustamisel koos

 

maraviroki kontsentratsiooni.

karbamasepiini, fenobarbitaali

 

 

või fenütoiiniga ja ilma tugeva

 

 

CYP3A4 inhibiitorita.

SEENTEVASTASED RAVIMID

 

 

Ketokonasool 400 mg üks kord

Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI annust tuleb

ööpäevas

Maraviroki Cmax: ↑ 3,38

vähendada 150 mg-ni kaks korda

(maravirok 100 mg kaks korda

Ketokonasooli kontsentratsioone

ööpäevas manustamisel koos

ööpäevas)

ei määratud, toimet ei arvata

ketokonasooliga.

 

olevat.

 

Itrakonasool

Ei ole uuritud. Itrakonasool on

CELSENTRI annust tuleb

 

tugev CYP3A4 inhibiitor ja

vähendada 150 mg-ni kaks korda

 

suurendab tõenäoliselt maraviroki

ööpäevas manustamisel koos

 

süsteemset toimet.

itrakonasooliga.

Flukonasool

Flukonasool on keskmise

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

tugevusega CYP3A4 inhibiitor.

ööpäevas tuleb manustamisel

 

Populatsiooni

koos flukonasooliga kasutada

 

farmakokineetilised uuringud

ettevaatusega.

 

näitasid, et maraviroki annust ei

 

 

ole vaja kohandada.

 

VIIRUSVASTASED RAVIMID

 

 

HCV vastased ravimid

Pegüülitud interferooni ja

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

ribaviriini ei ole uuritud,

ööpäevas ja pegüülitud

 

koostoimeid ei arvata olevat.

interferooni või ribaviriini võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

NARKOMAANIAVASTASED RAVIMID

Metadoon

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja metadooni võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

Buprenorfiin

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja buprenorfiini võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

LIPIIDIDE SISALDUST LANGETAVAD RAVIMID

 

Statiinid

Ei ole uuritud, koostoimeid ei

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

 

arvata olevat.

ööpäevas ja statiine võib

 

 

manustada koos ilma annuseid

 

 

kohandamata.

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

Digoksiin 0,25 mg

Üksikannus

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Digoksiin. AUCt: ↔ 1,00

Digoksiin. Cmax: ↔ 1,04 Maraviroki kontsentratsioone ei ole määratud, koostoimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas ja digoksiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Maraviroki annuse 600 mg kaks korda ööpäevas toimet digoksiinile ei ole uuritud.

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Etünüülöstradiool 30 μg üks kord

Etünüülöstradiooli AUCt: 1,00

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas

Etünüülöstradiooli Cmax: 0,99

ööpäevas ja etünüülöstradiooli

(maravirok 100 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

võib manustada koos ilma

ööpäevas)

ole määratud, koostoimet ei

annuseid kohandamata.

 

arvata olevat.

 

Levonorgestreel 150 μg üks kord

Levonorgestreeli AUC12: 0,98

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

ööpäevas

Levonorgestreeli Cmax: 1,01

ööpäevas ja levonorgestreeli võib

(maravirok 100 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas)

määratud, koostoimet ei arvata

kohandamata.

 

olevat.

 

RAHUSTID

 

 

Bensodiasepiinid

 

 

Midasolaam 7,5 mg ühekordse

Midasolaami AUC: 1,18

CELSENTRIt 300 mg kaks korda

annusena

Midasolaami Cmax: 1,21

ööpäevas ja midasolaami võib

(maravirok 300 mg kaks korda

Maraviroki kontsentratsioone ei

manustada koos ilma annuseid

ööpäevas)

määratud, koostoimet ei arvata

kohandamata.

 

olevat.

 

RAVIMTAIMEDE TOOTED

 

 

Liht-naistepuna

Maraviroki ja liht-naistepuna

Maravirokit ja naistepuna või

(Hypericum perforatum)

koosmanustamisel võib väheneda

naistepuna sisaldavaid tooteid ei

 

maraviroki kontsentratsioon

soovitata koos kasutada.

 

suboptimaalsele tasemele, mis

 

 

võib viia viroloogilise vastuse

 

 

kadumiseni ning võimaliku

 

 

resistentsuse tekkeni maraviroki

 

 

suhtes.

 

a Maraviroki annustamissoovitused lastele, kui seda kasutatakse koos retroviirusvastaste või teiste ravimitega, vt tabel 1.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Maraviroki kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Maraviroki toime inimese rasedusele on teadmata. Loomkatsetes esines suurte annuste kasutamisel reproduktsioonitoksilisust. Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) oli uuritud liikidel piiratud (vt lõik 5.3).

Maravirokit võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas maravirok eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud toksikoloogilised andmed on näidanud maraviroki ulatuslikku eritumist piima. Primaarne farmakoloogiline aktiivsus (CCR5 retseptori afiinsus) oli uuritud liikidel piiratud (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule.

HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Puuduvad andmed maraviroki toime kohta inimeste fertiilsusele. Rottidel ei täheldatud ebasoodsat toimet isaste või emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Maravirok võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et maravirok-ravi ajal on esinenud pearinglust. Hinnates patsiendi autojuhtimise, rattasõidu või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja maraviroki kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Täiskasvanud

Raviga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahe IIb/III faasi uuringu koondatud andmetel varem ravitud täiskasvanud patsientide (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) kohta ja ühe uuringu andmetel varem ravimata patsientide (MERIT) kohta, kes olid nakatunud CCR5-troopse HIV-1 viirusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

IIb/III faasi uuringutes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed iiveldus, kõhulahtisus, väsimus ja peavalu. Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni <1/10).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allpool loetletud kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ei ole kohandatud ravi kestuse järgi.

Tabel 3: Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Kõrvaltoime

Sagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

pneumoonia, söögitoru kandidoos

aeg-ajalt

Hea-, pahaloomulised ja

sapijuhavähk, difuusne suurerakuline

harv

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

B-lümfotsütaarne lümfoom, Hodgkini

 

tsüstid ja polüübid)

tõbi, luumetastaasid,

 

 

maksametastaasid, kõhukelme

 

 

metastaasid, nasofarüngeaalne vähk,

 

 

söögitoru kartsinoom

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

sage

 

pantsütopeenia, granulotsütopeenia

harv

Ainevahetus- ja toitumishäired

anoreksia

sage

Psühhiaatrilised häired

depressioon, unetus

sage

Närvisüsteemi häired

krambid ja krambihood

aeg-ajalt

Südame häired

stenokardia

harv

Vaskulaarsed häired

posturaalne hüpotensioon (vt lõik 4.4)

aeg-ajalt

Seedetrakti häired

kõhuvalu, kõhupuhitus, iiveldus

sage

Maksa ja sapiteede häired

tõusnud alaniinaminotransferaas,

sage

 

tõusnud aspartaataminotransferaas

 

 

hüperbilirubineemia, tõusnud

aeg-ajalt

 

gammaglutamüültransferaas

 

 

toksiline hepatiit, maksapuudulikkus,

harv

 

maksatsirroos, vere alkaalse fosfataasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

allergilise iseloomuga

väga harv

 

maksapuudulikkus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

lööve

sage

 

Stevensi-Johnsoni sündroom /

harv/teadmata

 

toksiline epidermaalne nekrolüüs

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

müosiit, vere kreatiinfosfokinaasi

aeg-ajalt

kahjustused

sisalduse suurenemine

 

 

lihasatroofia

harv

Neerude ja kuseteede häired

neerupuudulikkus, proteinuuria

aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha

asteenia

sage

reaktsioonid

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Kirjeldatud on hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone, tüüpiliselt 2…6 nädalat pärast ravi alustamist, sh löövet, palavikku, eosinofiiliat ja maksareaktsioone (vt ka lõik 4.4). Naha- ja maksareaktsioonid võivad tekkida eraldi või kombineeritult.

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad tekkida retroviirusvastase kombineeritud ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või latentsete oportunistlike infektsioonide tõttu. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldiselt teadaolevad riskifaktorid, kaugelearenenud HIV haigus või kes on saanud pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi (CART). Esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Kirjeldatud on posturaalsest hüpotensioonist põhjustatud minestuse juhtusid.

Kõrvalekalded laboratoorsetes parameetrites

Tabelis 4 on ilma baasväärtusteta näidatud laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded, mille esinemissagedus oli ≥1%.

Tabel 4: Laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded esinemissagedusega ≥1% (ilma baasväärtusi arvestamata).

Uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2 (kuni 48 nädala ühendatud analüüs)

 

 

Maravirok 300 mg

Platseebo + OBT

Laboratoorne parameeter

Piirväärtus

kaks korda

N=207*

 

 

ööpäevas

(%)

 

 

+ OBT

 

 

 

N=421*

 

 

 

(%)

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Aspartaataminotransferaas

>5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaniinaminotransferaas

>5,0 x ULN

2,6

3,4

Üldine bilirubiin

>5,0 x ULN

5,5

5,3

Seedetrakti häired

 

 

 

Amülaas

>2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipaas

>2,0 x ULN

4,9

6,3

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

Absoluutne neutrofiilide arv

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: normaalse vahemiku ülemine piir (Upper Limit of Normal) OBT: optimeeritud foonravi (Optimised Background Therapy)

* Protsendid põhinevad kõigil patsientidel, kellel hinnati igat laboratoorset parameetrit

MOTIVATE uuringuid pikendati üle 96 nädala, kusjuures vaatlusfaasi pikendati 5 aastani, et hinnata maraviroki pikaajalist ohutust. Pikaajalise ohutuse/valitud tulemusnäitajad olid surm, AIDSiga piiritletud ilmingud, maksapuudulikkus, müokardiinfarkt/südamelihase isheemia, pahaloomulised kasvajad, rabdomüolüüs ja tõsised infektsioonid maravirok-ravi ajal. Selles vaatlusfaasis maravirok-ravi saanud isikutel oli valitud tulemusnäitajate esinemissagedus kooskõlas uuringutes varasematel ajamomentidel täheldatud esinemissagedusega.

Varem ravimata patsientidel oli 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus maraviroki ja efavirensi rühmas ühesugune.

Lapsed

Ravimi ohutusprofiil lastel põhineb uuringust A4001031 saadud 48. nädala ohutusandmetel. Uuringus said 103 HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud 2...18-aastast patsienti maravirokit kaks korda ööpäevas koos optimeeritud foonraviga (OBT). Üldiselt oli ohutusprofiil lastel sarnane täiskasvanute kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kliinilistes uuringutes oli suurimaks manustatud annuseks 1200 mg. Annuse suurendamist takistavaks kõrvaltoimeks oli posturaalne hüpotensioon.

Koertel ja ahvidel täheldati QT intervalli pikenemist vastavalt 6- ja 12-korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral, võrreldes plasmakontsentratsiooniga inimestel maksimaalse soovitatava annuse (300 mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel. Samas ei täheldatud maraviroki soovitatavate annuste kasutamisel kliiniliselt olulist QT intervalli pikenemist võrreldes

platseebo + OBTga III faasi kliinilistes uuringutes ega spetsiaalsetes farmakokineetika uuringutes, kus sooviti hinnata maraviroki mõju QT intervalli pikenemisele.

Ravi

Spetsiifilist antidooti maraviroki üleannustamise puhul ei ole. Üleannustamise ravi peab koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sh tuleb patsient panna selili lamama ja hinnata hoolikalt tema elulisi näitajaid, vererõhku ning EKGd.

Näidustusel võib imendumata aktiivse maraviroki eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib manustada ka aktiivsütt. Et maravirok seondub valkudega vähesel määral, võib dialüüsist ravimi eemaldamisel abi olla. Edasine tegevus peab toimuma vastavalt riiklikele soovitustele, kui need on olemas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained. ATC-kood: J05AX09

Toimemehhanism

Maravirok kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse CCR5 antagonistideks. Maravirok seondub selektiivselt inimese kemokiini CCR5 retseptoriga ja takistab CCR5ga seonduva HIV-1 tungimist rakkudesse.

Viirusvastane toime in vitro

Maravirokil puudub in vitro viirusvastane toime viiruste vastu, mis saavad kasutada CXCR4 oma sisenemise koretseptorina (mõlema retseptoriga seonduvad või CXCR4ga seonduvad viirused, mida kokku nimetatakse „CXCR4 kasutavateks“ viirusteks). Seerumi järgi kohandatud EC90 väärtus 43 primaarses HIV-1 kliinilises isolaadis oli 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, kusjuures erinevate testitud alatüüpide vahel olulisi muutusi ei esinenud. Maraviroki viirusvastast toimet HIV-2 vastu ei ole hinnatud. Üksikasjalikuma teabe saamiseks lugege CELSENTRI Euroopa avaliku hindamisaruande (EPAR) farmakoloogia lõiku Euroopa Ravimiameti (EMA) veebileheküljel.

Kasutatuna rakukultuuris koos teiste retroviirusvastaste ravimitega ei täheldatud maraviroki kombinatsiooni NRTIde, NNRTIde, PIde või HIV fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi suhtes antagonistlikku toimet.

Resistentsus

Viirus pääseb maraviroki käest kahel teel: viiruse valik, mis saab kasutada CXCR4 sisenemise koretseptorina (CXCR4-kasutavad viirused) või viiruse valik, mis jätkab CCR5 (CCR5ga seonduvad viirused) kasutamist.

In vitro

Pärast kahe CCR5-troopse viirusega (0 laboratoorset tüve, 2 kliinilist isolaati) läbi viidud katseseeriaid in vitro on valitud maraviroki suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 alatüübid. Maravirok- resistentsed viirused seondusid siiski CCR5ga ja CCR5ga seonduv viirus ei transformeerunud CXCR4 kasutavaks viiruseks.

Fenotüübiline resistentsus

Analüüside käigus, kus kasutati maraviroki lahjenduste seeriat, iseloomustati maravirok-resistentsete viiruste kontsentratsiooni-karakteristikkaari fenotüübist lähtudes ja kasutades kõveraid, mille puhul 100% inhibeerumist ei saavutatud. Traditsiooniline IC50/IC90 suhte muutus ei olnud sobiv parameeter fenotüübilise resistentsuse mõõtmiseks, sest need väärtused olid mõnikord muutumatud hoolimata oluliselt vähenenud tundlikkusest.

Genotüübiline resistentsus

Leiti, et mutatsioonid kuhjuvad gp120 ümbrik-glükoproteiinis (viiruse valk, mis seondub CCR5 koretseptoriga). Nende mutatsioonide paiknemine ei olnud erinevates isolaatides samasugune. Seetõttu ei ole nende mutatsioonide olulisus maraviroki tundlikkuse jaoks teistes viirustes teada.

Ristuv resistentsus in vitro

Rakukultuuris olid maravirokile tundlikud HIV-1 kliinilised isolaadid, mis olid resistentsed nii nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI), mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI), proteaasi inhibiitorite (PI) kui ka enfuvirtiidi suhtes. In vitro tekkinud maravirok-resistentsed viirused olid tundlikud fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi ja proteaasi inhibiitori sakvinaviiri suhtes.

In vivo

Varem ravitud patsiendid

Kesksetes uuringutes (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) esines 7,6% patsientidest tropismi muutus CCR5lt CXCR4le või duaalne/segatüüpi tropism sõeluuringu ja uuringu alguse vahel (4…6-nädalane periood).

Ravi ebaõnnestumine CXCR4-kasutavate viiruste tõttu

CXCR4-kasutavad viirused tuvastati maravirok-ravi ebaõnnestumise puhul umbes 60% patsientidest võrreldes 6% patsientidega platseebo + OBT ravirühmas, kellel ravi ebaõnnestus. Selleks, et uurida raviaegsete CXCR4-kasutavate viiruste võimalikku päritolu, teostati 20 väljavalitud patsiendil

(16 patsienti maraviroki rühmast ja 4 patsienti platseebo + OBT ravirühmast), kellel ravi ebaõnnestumisel tuvastati CXCR4-kasutavad viirused, viirustele üksikasjalik klonaalne analüüs. See analüüs näitas, et CXCR4-kasutavad viirused pärinesid pigem juba enne olemas olnud CXCR4- kasutavatest viirustest, mida ei avastatud enne ravi, kui algtasemel esinenud CCR5ga seonduvate viiruste mutatsioonidest. Tropismi analüüs pärast maravirok-ravi ebaõnnestumist CXCR4-kasutavate viiruste tõttu patsientidel, kellel algselt oli tegemist CCR5 viirusega näitas, et 33 patsiendil kokku 36 patsiendist pöördus viirusepopulatsioon enam kui 35 päeva möödudes tagasi CCR5ga seondumise juurde.

Ravi ebaõnnestumise ajal näis CXCR4-kasutatavate viiruste puhul kättesaadavate andmete põhjal resistentsuse profiil teiste retroviirusvastaste ravimite suhtes olevat samasugune kui CCR5ga seonduval viirusepopulatsioonil algtasemel. Siiski tuleb raviskeemi valimisel eeldada, et viirustel, mis on osaks varem tuvastamata CXCR4-kasutatava populatsioonist (st väike viirusepopulatsioon), on samasugune resistentsuse profiil kui CCR5ga seonduval populatsioonil.

Ravi ebaõnnestumine CCR5ga seonduvate viiruste tõttu

Fenotüübiline resistentsus: CCR5ga seonduva viirusega patsientide puhul esines maravirok-ravi ebaõnnestumisel 22 patsiendil 58-st viirus, millel oli vähenenud tundlikkus maraviroki suhtes. Ülejäänud 36 patsiendil ei täheldatud viiruse tundlikkuse vähenemist, määratuna eksperimentaalsete viroloogiliste analüüsidega valitud patsientide rühmal. Viimases rühmas oli markereid, mis viitasid ravijuhiste halvale järgimisele (väike ja varieeruv ravimisisaldus plasmas ja kõrge arvutatud OBT residuaalse tundlikkuse skoor). Ainult R5-viirusega patsientidel, kes ei ole ravile reageerinud, võib maravirok olla endiselt aktiivne juhul, kui maksimaalse inhibeerimise protsendi (MPI) väärtus on ≥95% (Phenosense Entry analüüs). In vivo residuaalne aktiivsus viiruste suhtes, mille MPI väärtus on <95%, ei ole teada.

Genotüübiline resistentsus

Peamisi mutatsioone (V3-ling) ei saa V3 järjestuse suure varieeruvuse ja analüüsitud proovide väikese arvu tõttu esile tuua.

Lapsed

48. nädala analüüsis (N=103) tuvastati viroloogilise ravivastuse kadumise ajal 5 patsiendil 23-st (22%) CCR5ga mitteseonduv viirus. Ühel täiendaval uuritaval tuvastati viroloogilise ravivastuse kadumise ajal CCR5ga seonduv viirus vähenenud tundlikkusega maraviroki suhtes, kuigi see ei püsinud ravi lõpuni. Uuritavate puhul, kellel ilmnes viroloogiline ravivastuse kadumine, täheldati üldjuhul nii maraviroki kui retroviirusvastase foonravi osas halba ravijärgimust. Üldiselt olid selles varem ravi saanud laste populatsioonis täheldatud resistentsusmehhanismid maraviroki suhtes sarnased täiskasvanute populatsioonides täheldatuga.

Kliinilised tulemused

Uuringud patsientidel, kelle viirus seondus CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud

Maraviroki kliinilist mõju (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega) vereplasma HIV RNA tasemetele ja CD4+ rakkude arvule uuriti kahes keskses randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n=1076) patsientidel, kes olid nakatunud CCR5ga seonduva HIV-1-ga, mis määrati Monogram Trofile testi abil.

Patsiendid, kes sobisid nendesse uuringutesse, puutusid eelnevalt kokku vähemalt kolme antiretroviraalse ravimiklassiga [≥1 nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI), ≥1 mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NNRTI), ≥2 proteaasi inhibiitorit (PI) ja/või enfuvirtiidi] või kellel dokumenteeriti resistentsus igast klassist vähemalt ühe ravimi suhtes. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 saama maravirokit 300 mg (annuse samasus) üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas või platseebot kombineerituna optimeeritud baasraviga, mis koosnes kolmest kuni kuuest retroviirusvastasest ravimist (välja arvatud väikeses annuses ritonaviir). OBT valiti isiku varasema ravianamneesi ja esialgse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse mõõtmiste alusel.

Tabel 5: Patsientide demograafilised ja baaskarakteristikud (kombineeritud uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

 

Maravirok

Platseebo + OBT

Demograafilised ja baaskarakteristikud

300 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

 

 

+ OBT

 

 

N=426

N=209

Vanus (aastates)

46,3

45,7

(Vanusevahemik, aastates)

21…73

29…72

Meessugu

89,7%

88,5%

Rass (Valge/must/muu)

85,2%/12%/2,8%

85,2%/12,4%/2,4%

Keskmine HIV-1 RNA-sisaldus (log10 koopiat/ml)

4,85

4,86

CD4+ rakkude lähtearvu mediaan (rakke/mm3)

166,8

171,3

(vahemik, rakke/mm3)

(2,0…820,0)

(1,0…675,0)

Viiruskoormus skriinimise ajal >100 000 koopiat/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

CD4+ rakkude lähtearv ≤200 rakku/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Patsientide arv (protsent) GSS skooriga:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq-i resistentsuse analüüs

Kesksetes kliinilistes uuringutes osales peale heledanahaliste patsientide teistest etnilistest gruppidest piiratud arvul patsiente, seetõttu on nende patsientide populatsioonide kohta kättesaadavaid andmeid väga vähe.

Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine võrreldes baasväärtusega patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus seondumise muutumise tõttu seondumiseks mõlema retseptori või CXCR4ga, oli suurem maraviroki 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT (+56 rakku/mm3) rühmas, kui patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus platseebo + OBT-ga (+13,8 rakku/mm3) sõltumata seondumisest.

Tabel 6: Efektiivsuse tulemused 48. nädalal (uuringute MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2 koondanalüüs)

Tulemused

Maravirok 300 mg

Platseebo +

Erinevus1

 

kaks korda ööpäevas

OBT

(usaldusintervall2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Keskmine muutus

-1,837

-0,785

-1,055

algväärtusest

 

 

(-1,327, -0,783)

(log koopiat/ml)

 

 

 

Patsientide protsent HIV-1

56,1%

22,5%

Riskisuhe: 4,76

RNAga <400 koopiat/ml

 

 

(3,24, 7,00)

Patsientide protsent HIV-1

45,5%

16,7%

Riskisuhe: 4,49

RNAga <50 koopiat/ml

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+ rakkude arv

 

 

 

Keskmine muutus

122,78

59,17

63,13

algväärtusest (rakke/ l)

 

 

(44,28, 81,99)2

1p-väärtus < 0,0001

2Kõigi tõhusust näitavate tulemusnäitajate puhul oli usaldusintervalliks 95%, v.a HIV-1 RNA sisalduse muutuse puhul

(võrreldes algväärtusega), siis oli usaldusintervalliks 97,5%.

MOTIVATE uuringute retrospektiivse analüüsi põhjal, kus kasutati tropismi testimiseks tundlikumat analüüsi (Trofile ES), oli ravieelselt määratud ainult CCR5-troopse viirusega patsientide seas ravivastuse määr (<50 koopiat/ml 48. nädalal) maraviroki + OBT ravirühmas (n=328) 48,2% ja platseebo + OBT ravirühmas (n=178) 16,3%.

Maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT ületas platseebot + OBT-d kõigis analüüsitud patsientide alarühmades (vt tabel 7). Patsientidel, kellel CD4+-rakkude algväärtus oli väga väike (st <50 rakku/ l), saavutati vähem soodsad ravitulemused. Sellel alarühmal oli halbade prognostiliste markerite, st laiaulatuslik resistentsus ja suur viiruse koormus algtasemel, tase kõrgem. Siiski oli ravi maravirokiga ikkagi märgatavalt edukam kui platseebo + OBTga (vt tabel 7).

Tabel 7: Patsientide, kellel saavutati HIV-1 RNA sisalduseks <50 koopiat/ml, osakaal erinevates alagruppides 48. nädalal (koondanalüüs uuringutest MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

Alagrupid

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml

Maravirok 300 mg

Platseebo + OBT

 

kaks korda ööpäevas

 

 

+ OBT

 

 

N=426

N=209

HIV-1 RNA sisaldus skriiningul

 

 

(koopiat/ml):

 

 

<100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

CD4+ rakkude algväärtus (rakku/ l):

 

 

<50

16,5%

2,6%

50...100

36,4%

12,0%

101…200

56,7%

21,8%

201…350

57,8%

21,0%

≥350

72,9%

38,5%

Toimivate ARV-ravimite hulk OBT1

 

 

puhul:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

1Põhineb GSSi skooril

Uuringud patsientidel, kelle viirus ei seondunud CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud

A4001029 näol oli tegu ettevalmistava uuringuga, mis viidi läbi patsientidel, kelle HIV-1 infektsioon seondus kahe retseptoriga või oli segatüüpi või seondus CXCR4ga, ja oli samasuguse ülesehitusega kui uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2. Selles uuringus ei näidatud paremust ega halvemust võrreldes platseebo + OBTga, kuigi ei esinenud ebasoodsaid tulemusi viiruskoormusele või CD4+ arvule.

Uuringud varem mitteravitud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime uuring (MERIT) hindas maravirokit võrreldes efavirensiga, mõlemad kombineeritud zidovudiini/lamivudiiniga (n=721, 1:1). Pärast 48-nädalast ravi ei saavutanud maravirok ei paremust ega halvemust võrreldes efavirensiga HIV-1 RNA <50 koopiat/ml tulemusnäitaja osas (vastavalt 65,3 vs 69,3 %, alumine usalduspiir –11,9%). Rohkem maravirokiga ravitud patsiente katkestas ravi tõhususe puudumise tõttu (43 vs 15) ja ravitõhususe puudumisega patsientide hulgas oli NRTI resistentsuse (peamiselt lamivudiin) omandanud patsientide proportsioon suurem maraviroki rühmas. Vähem patsiente lõpetas maraviroki kasutamise kõrvaltoimete tõttu (15 vs 49).

Uuringud kaasneva B- ja/või C-hepatiidiviiruse infektsiooniga patsientidel

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega manustatud maraviroki ohutust maksale HIV-1 infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV RNA tase <50 koopiat/ml ning esines kaasnev C- ja/või B-hepatiidiviiruse infektsioon. 70 uuringualust (Child-Pugh klass A, n=64; Child-Pugh klass B, n=6) randomiseeriti maraviroki rühma ja 67 uuringualust (Child-Pugh klass A, n=59; Child-Pugh klass B, n=8) platseeborühma.

Esmase eesmärgina hinnati 3. ja 4. raskusastme ALAT-i kõrvalekallete (>5x üle normivahemiku

ülempiiri (ULN), kui uuringueelsed ALAT väärtused olid ≤ ULN; või >3,5x kõrgemad väärtused võrreldes uuringueelsega, kui uuringueelsed ALAT väärtused olid > ULN) esinemissagedust

48. nädalal. Üks uuritav kummaski ravirühmas saavutas 48. nädalaks (8. nädalal platseeborühmas ja 36. nädalal maraviroki rühmas) esmase tulemusnäitaja.

Uuringud CCR5ga seonduva viirusega varem ravi saanud lastel

Uuring A4001031 on avatud mitmekeskuseline uuring CCR5ga seonduva HIV-1-ga (määratuna suurendatud tundlikkusega Trofile testi abil) nakatunud lastel (vanuses 2 aastat kuni alla 18 aastat). Uuritavatel pidi skriiningu ajal olema HIV-1 RNA tase üle 1000 koopia/ml.

Kõik uuringus osalejad (n = 103) said maravirokit kaks korda ööpäevas ja OBT-d. Maraviroki annustamine põhines kehapindalal ja annuseid kohandati selle alusel, kas uuringus osaleja sai tugevaid CYP3A inhibiitoreid ja/või indutseerijaid.

Eduka tropismi analüüsiga lastel tuvastati duaalse segatüüpi/CXCR4 tropismiga viirus ligikaudu 40% skriiningu proovides (umbes 30% 2...6-aastastel ja umbes 45% 12...18-aastastel), mis rõhutab tropismi analüüsi tähtsust ka lastel.

Uuringus osalejatest 52% olid naissoost ja 69% mustanahalised keskmise vanusega 10 aastat (vahemik: 2 aastat kuni 17 aastat). Ravieelselt oli keskmine plasma HIV-1 RNA 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik 2,4...6,2 log10 koopiat/ml), keskmine CD4+ rakkude arv oli 551 rakku/mm3 (vahemik 1...1654 rakku/mm3) ja keskmine CD4+ % oli 21% (vahemik 0...42%).

48. nädala analüüsi põhjal, kus andmete puudumine, ravivahetus või ravi lõpetamine võrdsustati ravi ebaõnnestumisega, saavutas 48% maraviroki ja OBT-ga ravitud uuritavatest plasma HIV-1 RNA taseme alla 48 koopiat/ml ja 65% plasma HIV-1 RNA taseme alla 400 koopiat/ml. Keskmine CD4+ rakkude arvu (protsentuaalne) suurenemine ravi algusest 48. nädalani oli 247 rakku/mm3 (5%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maraviroki imendumine on erinev mitmete maksimumidega. Tervetel vabatahtlikel saabus maraviroki maksimaalse plasmakontsentratsiooni meridiaan 2 tundi (ulatus 0,5…4 tundi) pärast 300 mg müügiloleva tableti ühekordset suukaudset manustamist. Soovitatavate annuste kasutamisel ei ole suukaudselt manustatud maraviroki farmakokineetika annusest sõltuv. 100 mg annuse puhul on absoluutne biosaadavus 23% ja 300 mg annuse puhul eeldatavalt 33%. Maravirok on väljavoolu transportija P-glükoproteiini substraat.

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas 300 mg tableti samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga maraviroki Cmax-i ja AUCd 33% võrra ning 75 mg suukaudse lahuse samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga vähendas maraviroki AUCd 73% võrra. Tablettidega läbi viidud uuringud näitasid suuremate annuste puhul toidu väiksemat mõju.

Täiskasvanute uuringutes (kus kasutati tablette) või laste uuringus (kus kasutati nii tablette kui suukaudset lahust) toiduga seotud piiranguid ei olnud. Tulemused ei näidanud efektiivsuse või ohutuse muutusi seoses ravimi manustamisega täis või tühja kõhuga. Seetõttu võivad täiskasvanud, noorukid ja

lapsed alates 2 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 10 kg võtta söögiaegadest sõltumatult maraviroki tablette ja suukaudset lahust soovitatavates annustes (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Maravirok seondub inimese plasmavalkudega (ligikaudu 76% ulatuses) ja omab vähest afiinsust albumiini ja alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Maraviroki jaotusruumala on umbes 194 l.

Biotransformatsioon

Inimestel läbi viidud uuringud ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel ja insenergeneetiliselt toodetud ensüümidel näitasid, et maravirok metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning selle tagajärjel tekivad metaboliidid, millel HIV-1 suhtes toimet ei ole. In vitro uuringud viitavad sellele, et peamiselt vastutab maraviroki metaboliseerumise eest ensüüm CYP3A4. In vitro uuringutest nähtub ka, et polümorfsed ensüümid CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 ei mõjuta oluliselt maraviroki metaboliseerumist.

Pärast 300 mg ravimi manustamist suu kaudu on peamine vereringes leiduv komponent maravirok (ligikaudu 42% radioaktiivse märgisega ravimist). Inimestel on kõige olulisem vereringes leiduv metaboliit sekundaarne amiin (ligikaudu 22% radioaktiivsusest), mis tekib N-dealküülimise tagajärjel. Sellel polaarsel metaboliidil ei ole märkimisväärset farmakoloogilist aktiivsust. Teised metaboliidid tekivad monooksüdatsiooni tulemusel ja moodustavad plasmas leiduvast radioaktiivsusest ainult väikese osa.

Eritumine

Massi tasakaalu ja eritumise uuring viidi läbi, kasutades ühekordset 300 mg 14C-märgistatud maraviroki annust. 168 tunni jooksul pärast manustamist leiti ligikaudu 20% radioaktiivse märgisega ravimist uriinist ja 76% väljaheitest. Peamine uriinis (keskmiselt 8% manustatud annusest) ja väljaheites (keskmiselt 25% manustatud annusest) leiduv komponent oli maravirok. Ülejäänud ravim eritati metaboliitidena. Pärast intravenoosset manustamist (30 mg) oli maraviroki poolväärtusaeg

13,2 tundi, 22% annusest eritus muutumatult uriiniga ja kogu kliirensi ning renaalse kliirensi väärtused olid vastavalt 44,0 l/h ja 10,17 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Maraviroki intensiivset farmakokineetikat hinnati 50-l varem ravi saanud CCR5ga seonduva HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 2...18 aastat (kehakaal 10,0...57,6 kg) kliinilise uuringu A4001031 annuse leidmise perioodis. Intensiivse farmakokineetilise hindamise päevadel manustati annused koos toiduga ja neid optimeeriti, et saavutada annustamisintervalli keskmine kontsentratsioon (Ckeskm) üle 100 ng/ml; muidu manustati maravirokit koos toiduga või ilma. Maraviroki algannus leiti täiskasvanu annuste põhjal, kohandades kehapindala (BSA) 1,73 m2 laste ja noorukite BSA-l (m2) põhinevate vahemikega. Lisaks põhines annus sellel, kas uuritavad said optimeeritud foonravi osana tugevaid CYP3A inhibiitoreid (38/50), tugevaid CYP3A indutseerijaid (2/50) või teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis ei ole tugevad CYP3A inhibiitorid ega tugevad CYP3A indutseerijaid (10/50). Farmakokineetikat hinnati pisteliselt kõigil uuritavatel, sealhulgas veel 47 uuritaval, kes said tugevaid CYP3A inhibiitoreid ja ei osalenud annuse leidmise perioodis. Tugevate CYP3A inhibiitorite ja/või indutseerijate mõju maraviroki farmakokineetilistele näitajatele lastel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

BSA-l (m2) põhinevad vahemikud on muudetud kehakaalul (kg) põhinevateks vahemikeks, et lihtsustada annustamist ja vähendada annustamisvigu (vt lõik 4.2). Kehakaalul (kg) põhinevate annuste kasutamisel varem ravi saanud HIV-1 infektsiooniga lastel saavutatakse sarnased maraviroki ekspositsiooni väärtused nagu varem ravi saanud täiskasvanutel, kes saavad ravi soovitatavate

annustega koos samaaegselt kasutatavate ravimitega. Alla 2-aastastel lastel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).

Eakad

1/2a ja 3. faasi uuringute (vanus 16…65 aastat) populatsioonianalüüs on läbi viidud ja mingit vanuse mõju pole täheldatud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Uuringus võrreldi maraviroki ühekordse 300 mg annuse farmakokineetikat raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, n=6) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (ESRD) tervete vabatahtlikega (n=6). Maraviroki kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUCinf) geomeetrilised keskmised (CV%) olid järgmised: terved vabatahtlikud (normaalne neerufunktsioon) 1348,4 ng·h/ml (61%), raske neerukahjustusega patsiendid 4367,7 ng·h/ml (52%), terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel pärast dialüüsi) 2677,4 ng h/ml (40%) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel enne dialüüsi) 2805,5 ng h/ml (45%). Maksimaalne plasmakontsentratsioon (C max) (CV%) oli 335,6 ng/ml (87%) tervetel vabatahtlikel (normaalne neerufunktsioon), 801,2 ng/ml (56%) raske neerukahjustusega patsientidel, 576,7 ng/ml (51%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel pärast dialüüsi) ja 478,5 ng/ml (38%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel enne dialüüsi). Terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli dialüüsil vaid minimaalne mõju ravimi ekspositsioonile. Ravimi ekspositsioon tõsise neerupuudulikkusega patsientidel ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli samas suurusjärgus kui maraviroki 300 mg annuse ühekordsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Seetõttu ei ole neerukahjustusega patsientidel, kes saavad maravirokit ilma tugeva CYP3A4 inhibiitorita, vaja CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Lisaks sellele võrreldi uuringus maraviroki mitmekordse annustamise farmakokineetikat kasutamisel koos sakvinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas; tugev CYP3A4 inhibiitor) 7 päeva vältel kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50...≤80 ml/min, n=6) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30...≤50 ml/min, n=6) tervete vabatahtlikega (n=6). Uuritavatele manustati erineva sagedusega maraviroki 150 mg annuseid (terved vabatahtlikud – iga 12 tunni järel; kerge neerukahjustus – iga 24 tunni järel; mõõdukas neerukahjustus

– iga 48 tunni järel). Maraviroki keskmine plasmakontsentratsioon (Cavg) 24 tunni vältel oli normaalse neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ja 223,7 ng/ml. Maraviroki Cavg 24…48 tundi pärast manustamist oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel väike (Cavg: 32,8 ng/ml). Seetõttu võib pikema kui 24-tunnise annustamisintervalli korral neerukahjustusega patsientidel ravimi ekspositsioon ajavahemikus 24…48 tundi pärast manustamist olla ebapiisav.

Neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb maraviroki annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Maksakahjustus

Maravirok metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksas. Ühes uuringus võrreldi maraviroki 300 mg üksikannuse farmakokineetikat kerge (Child-Pugh klass A, n=8) ja mõõduka (Child-Pugh

klass B, n=8) maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega (n=8). Geomeetrilised Cmax ja AUClast keskmised suhted olid vastavalt 11% ja 25% suuremad kerge maksakahjustusega ja 32% ja 46% suuremad mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Toimet mõõduka maksakahjustuse puhul võidakse alahinnata piiratud andmete tõttu patsientide kohta, kellel on vähenenud metabolismivõime, sest nendel on renaalne kliirens suurem. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rass

Olulist erinevust europiidsete, aasia ja negroidsete patsientide vahel ei ole täheldatud. Farmakokineetikat ei ole teistel rassidel hinnatud.

Sugu

Olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) esines ahvidel (100% retseptori hõivatusest) ja piiratud määral hiirtel, rottidel, küülikutel ning koertel. Hiirtel ja inimestel, kellel puuduvad CCR5 retseptorid geneetiliselt, ei ole teatatud olulistest kõrvalmõjudest.

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et maravirokil on võime pikendada QTc intervalli supraterapeutilistes annustes ilma arütmiat tekitamata.

Korduvtoksilisuse uuringud rotil identifitseerisid maksa kui peamise mürgisuse sihtorgani (suurenes transaminaaside aktiivsus, sapijuha hüperplaasia ja nekroos).

Maraviroki kartsinogeenset potentsiaali hinnati 6 kuud kestvas uuringus transgeensete hiirtega ja 24-kuulises uuringus rottidega. Hiirtel ei teatatud mingit tüüpi kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulisest suurenemisest süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas ekspositsiooni inimesel 7…39 korda (seostumata AUC 0…24 tunni mõõtmised) annuse puhul 300 mg kaks korda ööpäevas. Rottidel põhjustas maraviroki manustamine süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas 21 korda inimestel eeldatavat ekspositsiooni, kilpnäärme adenoome, mida seostati adaptiivsete muutustega maksas. Seda peeti inimestel ebaoluliseks. Peale selle esines uuringus rottidel süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas vähemalt 15 korda inimestel eeldatavat süsteemset ekspositsiooni, pahaloomulist sapijuhakasvajat (cholangiocarcinoma) (2 isasel 60-st annusega 900 mg/kg) ja healoomulist sapijuhakasvajat (cholangioma) (1 emasel 60-st annusega 500 mg/kg).

In vitro ja in vivo katseseeriates (sh bakteriaalse pöördmutatsiooni testis ja inimese lümfotsüütide ning rottide luuüdi mikrotuumade kromosoomaberratsiooni uuringutes) ei avaldanud maravirok mutageenset ega genotoksilist toimet.

Maraviroki manustamine annustes kuni 1000 mg/kg ei mõjutanud emaste/isaste rottide viljakust ega isaste seemnerakke. Selliste annuste puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud embrüo/loote arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 ja 34 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Küülikutel esines väliseid väärarendeid 7 lootel emasloomale toksiliste annuste korral ja keskmise annuse korral 75 mg/kg 1 lootel.

Rottidega tehtud pre- ja postnataalse arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 27 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Esines motoorse aktiivsuse kerge suurenemine nii noortel kui ka täiskasvanud isastel rottidel, kes said ravimit suurtes annustes. Emastel loomadel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Maraviroki manustamisel emasloomadele ei muutunud teised järglaste arengut iseloomustavad parameetrid, sh viljakus ja reproduktiivne võimekus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhape (veevaba)

Naatriumtsitraatdihüdraat

Sukraloos

Naatriumbensoaat

Maasika maitseaine

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmakordset avamist: 60 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC. 60 päeva pärast pudeli esmakordset avamist tuleb lahus minema visata. Suukaudse lahuse äraviskamise kuupäev tuleb märkida selleks ettenähtud kohta karbil. Kuupäev tuleb kirjutada kohe pärast pudeli esmakordset avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel lastekindel kork ja mis sisaldab 230 ml maraviroki 20 mg/ml lahust. Pakendisse kuulub ka termoplastilisest elastomeerist pudeli adapter ja 10 ml suukaudne aplikaator, mis koosneb polüpropüleensilindrist (gradueeritud milliliitrite kaupa) ja polüetüleenkolvist.

Suukaudne aplikaator on ette nähtud suukaudse lahuse määratud annuse täpseks mõõtmiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road Brentford Middlesex

TW8 9GS Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/418/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuli 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu