Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cerdelga (eliglustat) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AX10

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCerdelga
ATC koodA16AX10
Toimeaineeliglustat
TootjaGenzyme Europe BV

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 84 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 84,4 mg eliglustaati (tartraadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kapsel sisaldab 106 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Pärlmutrihelgiga sinakasrohelise läbipaistmatu kaane ja pärlmutrihelgiga valge läbipaistmatu kehaga kapsel, mille kehal on musta tindiga märgistus „GZ02“. Kapsli mõõdud vastavad suurusele „2“ (mõõtmed 18,0 × 6,4 mm).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Cerdelga on näidustatud 1. tüüpi Gaucher’ tõve pikaajaliseks raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ensüümi CYP2D6 aktiivsus on madal, keskmine või kõrge.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Cerdelga’ga peab alustama ja juhendama Gaucher’ tõve ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus CYP2D6 keskmise ja kõrge aktiivsusega (intermediate and extensive metabolisers) patsientidel on 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas. Soovitatav annus CYP2D6 madala aktiivsusega (poor metabolisers) patsientidel on 84 mg eliglustaati üks kord ööpäevas. Kui annus jääb manustamata, tuleb määratud annus võtta järgmisel ettenähtud ajal; järgmist annust ei tohi kahekordistada.

Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma. Peab vältima greibi või greibimahla tarbimist (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

CYP2D6 ülikõrge ja määratlemata aktiivsusega isikud

Cerdelga’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel CYP2D6 aktiivsus on ülitugev või määratlemata (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Cerdelga kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Seetõttu ei saa anda soovitusi annuste kohta.

Neerukahjustusega patsiendid

Cerdelga kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Seetõttu ei saa anda soovitusi annuste kohta.

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat)

Kliinilistesse uuringutesse kaasati piiratud arvul patsiente vanuses 65 aastat ja üle selle. Efektiivsus- ja ohutusprofiilis ei leitud olulisi erinevusi eakate ja noorte patsientide vahel.

Lapsed

Cerdelga ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Cerdelga’t võetaks suu kaudu. Kapslid tuleb tervelt alla neelata, soovitavalt koos veega, ning neid ei tohi purustada, lahustada ega avada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

CYP2D6 keskmise või kõrge aktiivsusega patsiendid, kes võtavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit samaaegselt CYP3A tugeva või mõõduka inhibiitoriga, ning patsiendid, kelle CYP2D6 madala aktiivsusega patsiendid, kes võtavad samaaegselt CYP3A tugevat inhibiitorit. Cerdelga kasutamine nendel juhtudel suurendab oluliselt eliglustaadi kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi alustamine; CYP2D6 genotüübi määramine

Enne ravi alustamist Cerdelga’ga tuleb määrata patsiendi CYP2D6 genotüüp, et kindlaks teha CYP2D6 aktiivsus (vt lõik 4.2 „Erirühmad“).

Ravimite koostoimed

Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 keskmise või kõrge aktiivsusega patsientidele, kes kasutavad CYP2D6 tugevat inhibiitorit (nt paroksetiin, fluoksetiin, kinidiin) või mõõdukat inhibiitorit

(nt duloksetiin, terbinafiin) samaaegselt CYP3A tugeva inhibiitori (nt klaritromütsiin, itrakonasool) või mõõduka inhibiitoriga (nt erütromütsiin, flukonasool) ja CYP2D6 madala aktiivsusega patsientidele, kes kasutavad CYP3A tugevat inhibiitorit. See kahjustab eliglustaadi mõlemat peamist metaboolset rada ja eeldatavasti põhjustab eliglustaadi kontsentratsiooni olulist tõusu vereplasmas (vt lõik 4.5). Kuigi põhjalikus QT-intervalli uuringus tervete vabatahtlikega olulisi QTc-intervalli pikenemisi ei täheldatud, põhjustab eliglustaadi kontsentratsioon vereplasmas, mis ületab eeldatavat maksimaalset kontsentratsiooni inimese vereplasmas (Cmax) 11 korda, farmakokineetilis- farmakodünaamilise mudeli põhjal eeldatavalt PR-, QRS- ja QTc-intervalli kerget pikenemist (vt lõik 5.1 „Elektrokardiograafiline hindamine“).

Cerdelga kasutamist koos CYP2D6 või CYP3A ühe tugeva või mõõduka inhibiitoriga vt lõik 4.5.

Cerdelga kasutamisel CYP3A tugevate indutseerijatega väheneb oluliselt eliglustaadi kontsentratsioon, mis võib vähendada eliglustaadi terapeutilist efektiivsust; seetõttu ei ole nende samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Olemasoleva südamehaigusega patsiendid

Cerdelga kasutamist olemasoleva südamehaigusega patsientidel ei ole kliiniliselt uuritud. Kuna Eliglustaat põhjustab suuremate plasmakontsentratsioonide korral eeldatavalt EKG intervallide vähest pikenemist, mistõttu tuleb vältida Cerdelga kasutamist südamehaigusega (südame paispuudulikkus, hiljutine äge müokardiinfarkt, bradükardia, kardiaalne blokaad, ventrikulaarne arütmia) ja pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel ning kombinatsioonis IA klassi (nt kinidiin) ja III klassi

(nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega.

Kliinilise ravivastuse jälgimine

Mõnedel eelnevalt ravimata patsientidel, täheldati pärast 9-kuulist ravi vähem kui 20%-st põrna mahu vähenemist (suboptimaalne tulemus; vt lõik 5.1). Neid patsiente tuleb jälgida edasise paranemise suhtes või kaaluda alternatiivset ravivõimalust.

Stabiilse haigusega patsiente, kes lähevad ensüümasendusravilt üle eliglustaadile, tuleb jälgida haiguse progresseerumise suhtes (nt 6 kuu pärast ja seejärel regulaarselt), et hinnata haiguse stabiilsust kõigi avaldumiskohtade põhjal. Suboptimaalse ravivastusega patsientidel peab personaalselt kaaluma ensüümasendusravi taasalustamist või alternatiivset raviviisi.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eliglustaati metaboliseerib eelkõige CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4. Samaaegne manustamine CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ainetega võib muuta eliglustaadi kontsentratsioone vereplasmas. Eliglustaat on in vitro P-gp ja CYP2D6 inhibiitor; eliglustaadi samaaegne manustamine P-gp või CYP2D6 substraadiks olevate ainetega võib suurendada nende ainete kontsentratsiooni vereplasmas.

Lõigus 4.5 nimetatud ainete nimekiri ei ole kõikehõlmav ja ravimit määraval arstil on soovitatav uurida kõikide määratud ravimite võimalikke koostoimeid eliglustaadiga nende ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Ained, mis võivad suurendada eliglustaadi süsteemset saadavust

Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 keskmise või kõrge aktiivsusega patsientidele, kes võtavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit samaaegselt CYP3A tugeva või mõõduka inhibiitoriga ning CYP2D6 madala aktiivsusega patsientidele, kes võtavad CYP3A tugevat inhibiitorit (vt lõik 4.3). Cerdelga kasutamisel neis tingimustes tõuseb eliglustaadi kontsentratsioon vereplasmas oluliselt.

CYP2D6 inhibiitorid

Keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsiendid

Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, samaaegselt CYP2D6 tugeva inhibiitori, paroksetiini, korduva manustamisega 30 mg üks kord ööpäevas suurenes eliglustaadi Cmax 7,3 korda ja AUC0–12 8,9 korda. Keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kes saavad samaaegset ravi CYP2D6 tugeva inhibiitoriga (nt paroksetiin, fluoksetiin, kinidiin, bupropioon), tuleb kaaluda eliglustaadi manustamist 84 mg üks kord ööpäevas.

Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, võib CYP2D6 mõõdukate inhibiitorite (nt duloksetiin, terbinafiin, moklobemiid, mirabegroon, tsinakaltseet, dronedaroon) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi süsteemse saadavuse suurenemist ligikaudu kuni 4 korda. CYP2D6 mõõdukate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

CYP3A inhibiitorid

Keskmine ja kõrge ensümaatiline aktiivsus:

Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, samaaegselt CYP3A tugeva inhibiitori, ketokonasooli, korduva manustamisega 400 mg üks kord ööpäevas suurenes eliglustaadi Cmax 3,8 korda ja AUC0–12 4,3 korda; CYP3A teiste tugevate inhibiitorite (nt klaritromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, kobitsistaat, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, tipravaniir, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, konivaptaan, botsepreviir) puhul võib eeldada sarnast toimet. CYP3A tugevate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, suurendab CYP3A mõõdukate inhibiitorite (nt erütromütsiin, tsiprofloksatsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil, aprepitant, atasanaviir, darunaviir, fosaprenaviir, imatiniib, tsimetidiin) samaaegne kasutamine eliglustaadi süsteemset saadavust eeldatavalt ligikaudu kuni 3 korda. CYP3A mõõdukate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Madala ensümaatilise aktiivsusega patsiendid

Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madalaensümaatilise aktiivsusega patsientidele võib CYP3A tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, klaritromütsiin, itrakonasool, kobitsistaat, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, tipravaniir, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, konivaptaan, botsepreviir) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi Cmax suurenemist 4,3 korda ja AUC0–24 suurenemist 6,2 korda. Madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel on CYP3A tugevate inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud.

Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele võib CYP3A mõõdukate inhibiitorite (nt erütromütsiin, tsiprofloksatsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil, aprepitant, atasanaviir, darunaviir, fosaprenaviir, imatiniib, tsimetidiin) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi Cmax suurenemist 2,4 korda ja AUC0–24 suurenemist 3,0 korda. Madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei ole CYP3A mõõdukate inhibiitorite kasutamine soovitatav.

CYP3A nõrkade inhibiitorite (nt amlodipiin, tsilastasool, fluvoksamiin, koldjuur, isoniasiid, ranitidiin, ranolasiin) kasutamisel madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

CYP2D6 inhibiitorite ja CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

Keskmise ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsiendid

Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole aeglane, võib CYP2D6 tugevate või mõõdukate inhibiitorite ja CYP3A tugevate või mõõdukate inhibiitorite samaaegsel kasutamisel eeldada eliglustaadi Cmax suurenemist kuni 17 korda ja AUC0–12 suurenemist kuni 25 korda. Keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel on CYP2D6 tugevate või mõõdukate inhibiitorite ja CYP3A tugevate või mõõdukate inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud.

Greibitooted sisaldavad üht või mitut komponenti, mis pärsivad CYP3A-d ja võivad eliglustaadi kontsentratsioone vereplasmas suurendada. Tuleb vältida greipide või greibimahla tarbimist.

Ained, mis võivad vähendada eliglustaadi süsteemset saadavust

CYP3A tugevad indutseerijad

Eliglustaadi korduval manustamisel annuses 127 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt rifampitsiini (CYP3A ja väljavoolu transporter P-gp tugev indutseerija) korduva manustamisega 600 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei olnud madal, langes eliglustaadi süsteemne saadavus ligikaudu 85%. Eliglustaadi korduval manustamisel annuses 84 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt rifampitsiini korduva manustamisega 600 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise

aktiivsusega patsientidele langes eliglustaadi süsteemne saadavus ligikaudu 95%. Madala, keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei ole CYP3A tugeva indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin ja naistepuna) samaaegne kasutamine eliglustaadiga soovitatav.

Ained, mille süsteemset saadavust võib eliglustaat suurendada

P-gp substraadid

Pärast P-gp substraadi digoksiini ühekordset manustamist annuses 0,25 mg samaaegselt eliglustaadiga

annuses 127 mg kaks korda ööpäevas suurenes digoksiini Cmax 1,7 korda ja AUClast 1,5 korda. Võib osutuda vajalikuks vähendada P-gp substraatideks olevate ainete (nt digoksiin, kolhitsiin, dabigatraan,

fenütoiin, pravastatiin) annuseid.

CYP2D6 substraadid

Pärast CYP2D6 substraadi metoprolooli ühekordset manustamist annuses 50 mg samaaegselt eliglustaadi korduva manustamisega annuses 127 mg kaks korda ööpäevas suurenes metoprolooli Cmax 1,5 korda ja AUC 2,1 korda. Võib osutuda vajalikuks vähendada CYP2D6 substraatideks olevate ainete annuseid. Need on muuhulgas teatavad antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid,

nt nortriptüliin, amitriptüliin, imipramiin ja desipramiin), fenotiasiinid, dekstrometorfaan ja atomoksetiin.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eliglustaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitav vältida Cerdelga kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas eliglustaat/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et eliglustaat eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada (mitte alustada) ravi Cerdelga’ga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Rottidel täheldati toimeid munanditele ja spermatogeneesi pöörduvat pärssimist (vt lõik 5.3). Selliste leidude olulisus inimesele ei ole teada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Cerdelga’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik kõrvaltoimeid on kerged ja mööduvad. Cerdelga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on kõhulahtisus, ligikaudu 6% patsientidest. Kõrvaltoime tõttu lõpetas püsivalt ravi vähem kui 2% Cerdelga’ga ravitud patsientidest.

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli minestus (0,76%). Kõik juhud olid seotud eelsoodumuseks olevate riskiteguritega ja näisid olevat vasovagaalse iseloomuga. Ükski neist juhtudest ei viinud uuringus osalemise katkestamiseni.

Kõrvaltoimete tabel

Cerdelga kõrvaltoimete üldine profiil põhineb kahe olulise tähtsusega uuringu ja ühe 4-aastase pikaajalise uuringu esmaste analüüsiperioodide koondtulemustel kokku 152 patsiendi kohta, kellele manustati eliglustaati mediaanse kestusega 51,9 nädalat (vahemikus 0,1 kuni 210,9 nädalat) ja kes olid 16...69 aasta vanused.

Kõrvaltoimed on järjestatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi (väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000)). Tabelis 1 on esitatud kõik kõrvaltoimed, millest teatati > 2% patsientidest. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel

Närvisüsteemi häired

Sagepeavalu*

Seedetrakti häired

 

 

Sage

iiveldus, kõhulahtisus*, kõhuvalu*, puhitus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Sage

artralgia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

väsimus

Kohaldati piirmäära

> 2%

*Platseebo kontrolliga keskses uuringus oli kõrvaltoimete esinemissagedus platseebo kasutamisel sama või suurem kui Cerdelga kasutamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Eliglustaadi tänini kõrgeimat kontsentratsiooni vereplasmas täheldati I faasi üheannuselises, annuse suurendamise uuringus tervete vabatahtlikega, milles uuritav võttis 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidele soovitatud annusest ligikaudu 21 korda suurema annuse. Vereplasma kõrgeima kontsentratsiooni (59 korda kõrgem kui tavaravi tingimustes) hetkel tekkisid uuritaval pööritustunne, märgatavad tasakaaluhäired, hüpotensioon, bradükardia, iiveldus ja oksendamine.

Ägeda üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX10.

Toimemehhanism

Eliglustaat on glükosüültseramiidi süntaasi tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor ning toimib 1. tüüpi Gaucher’ tõve korral substraati vähendava ravina. Substraati vähendava ravi eesmärk on vähendada põhilise substraadi glükosüültseramiidi (GL-1) sünteesi määra, et viia see kooskõlla 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel vähenenud katabolismi määraga, vältides sellega glükosüültseramiidi akumulatsiooni ja leevendades kliinilist avaldumist.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega olid enamikul neist patsientidest GL-1 tasemed vereplasmas tõusnud ning langesid pärast ravi Cerdelga’ga. Lisaks sellele olid kliinilises uuringus 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega, kelle seisund oli ensüümasendusraviga stabiliseerunud (st kes olid enne ravi alustamist Cerdelga’ga juba ensüümasendusraviga ravieesmärgid saavutanud), enamikul patsientidest GL-1 tasemed vereplasmas normaalsed ning vähenesid ravi käigus Cerdelga’ga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Soovitatavad annustamisskeemid (vt lõik 4.2) põhinevad keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide puhul kliinilistes uuringutes rakendatud annuse tiitrimisskeemide andmete farmakokineetilis-farmakodünaamilisel modelleerimisel ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsientide puhul füsioloogiapõhistel farmakokineetika andmetel.

Cerdelga olulise tähtsusega uuring varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega – uuring 02507 (ENGAGE)

Uuring 02507 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, mitmekeskuseline kliiniline uuring 40 patsiendiga, kellel oli 1. tüüpi Gaucher’ tõbi. Cerdelga rühmas manustati 9-kuulisel esmase analüüsi perioodil 3 patsiendile (15%) algannusena 42 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas ja

17 patsiendil (85%) suurendati annust tasemeni 84 mg kaks korda ööpäevas, võttes aluseks madalaimad kontsentratsioonid vereplasmas.

Tabel 2. Muutused 9. kuuks ravieelse tasemega võrreldes (esmasel analüüsiperioodil) uuringus 02507 Cerdelga’ga ravitud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega varem ravimata patsientidel

 

Platseebo*

Cerdelga

Erinevus

 

 

 

(Cerdelga –

p-väärtus

b

 

(n = 20)a

(n = 20)a

platseebo)

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

Põrna ruumala muutus MN (%)

2,26

-27,77

-30,0

< 0,0001

 

(esmane tulemusnäitaja)

[-36,8; -23,2]

 

 

 

 

 

Hemoglobiinitaseme absoluutne muutus (g/dl)

-0,54

0,69

1,22

0,0006

 

(teisene tulemusnäitaja)

[0,57; 1,88]

 

 

 

 

 

Maksa ruumala muutus MN (%)

1,44

-5,20

-6,64

0,0072

 

(teisene tulemusnäitaja)

[-11,37; -1,91]

 

 

 

 

 

Trombotsüütide arvu muutus protsentides (%)

-9,06

32,00

41,06

< 0,0001

(teisene tulemusnäitaja)

[23,95; 58,17]

 

 

 

 

MN = Multiplies of normal [kordi normist

suurem], CI = confidence interval [usaldusvahemik]

 

a Keskmised ravieelsed põrna mahud olid platseebo ja Cerdelga rühmas vastavalt 12,5 ja

13,9 korda normist suuremad ja keskmine maksa maht oli mõlemas rühmas 1,4 korda normist suurem. Keskmised hemoglobiinitasemed olid vastavalt 12,8 ja 12,1 g/dl ja trombotsüütide arvud 78,5 ja 75,1 × 109/l.

b Hinnangulised ja p-väärtused põhinevad ANCOVA mudelil * Kõik patsiendid viidud üle ravile Cerdelga’ga pärast 9. kuud.

Avatud meetodil pikaajalisel ravil Cerdelga’ga (jätkufaas) täheldati kõikidel, olemasolevate täielike andmetega patsientidel paranemise jätkumist kogu jätkufaasi vältel. Tulemused (muutus lähteväärtusega võrreldes) olid järgnevate tulemusnäitajate puhul pärast 18-kuulist, 30-kuulist ja 4,5- aastast ravi järgmised: hemoglobiinitaseme absoluutne muutus (g/dl) 1,1 (1,03), [n=39], 1,4 (0,93), [n=35] ja 1,4 (1,31), [n=12]; trombotsüütide arvu keskmine suurenemine (mm3) 58,5% (40,57%), [n=39], 74,6% (49,57%), [n=35] ja 86,8% (54,20%), [n=12]; põrna ruumala keskmine vähenemine (MN) 46,5% (9,75%), [n=38], 54,2% (9,51%), [n=32] ja 65,6% (7,43%), [n=13] ning maksa ruumala keskmine vähenemine 13,7% (10,65%), [n=38], 18,5% (11,22%), [n=32] ja 23,4% (10,59%), [n=13].

Pikaajalised kliinilised tulemused varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel – uuring 304

Uuring 304 oli Cerdelga ühe ravirühmaga avatud mitmekeskuseline uuring 26 patsiendiga. 4-aastase ravi läbis 19 patsienti. Neist 15 patsiendil (79%) suurendati annust tasemeni 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas; 4 patsienti (21%) jätkas annusega 42 mg kaks korda ööpäevas.

Kaheksateist patsienti läbisid 8-aastase ravi. Ühel patsiendil (6%) suurendati täiendavalt annust kuni 127 mg kaks korda ööpäevas. Neliteist patsienti (78%) jätkas ravi Cerdelga’ga 84 mg kaks korda ööpäevas. Kolm patsienti (17%) jätkas ravi annusega 42 mg kaks korda ööpäevas. Kuueteistkümnel patsiendil hinnati efektiivsuse tulemusnäitajat 8. aastal.

Cerdelga parandas 8-aastasel raviperioodil püsivalt elundite mahtu ja hematoloogilisi parameetreid (vt tabel 3).

Tabel 3. Lähteväärtuse muutus kuni 8. aastani uuringus 304

 

N

Ravieelne väärtus

Muutus

Standardhälve

 

 

(keskmine)

lähteväärtusega

 

 

 

 

võrreldes (keskmine)

 

Põrna maht (MN)

17,34

-67,9%

17,11

Hemoglobiinitase (g/dl)

11,33

2,08

1,75

Maksa maht (MN)

1,60

-31,0%

13,51

Trombotsüütide arv (× 109/l)

67,53

109,8%

114,73

MN = erinevus normaalsest kordades

Cerdelga keskne uuring ensüümasendusravilt üle toodud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega – uuring 02607 (ENCORE)

Uuring 02607 oli randomiseeritud, avatud, aktiivse kontrollrühmaga mitmekeskuseline samaväärsuse kliiniline uuring 159 patsiendiga, kelle seisund oli varem ensüümasendusraviga stabiliseeritud. Cerdelga rühmas suurendati 12-kuulisel esmase analüüsi perioodil 34 patsiendil (32%) annust tasemeni 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas ja 51 patsiendil (48%) tasemeni 127 mg kaks korda ööpäevas ning 21 patsienti (20%) jätkasid annusega 42 mg kaks korda ööpäevas.

Kõikide selles uuringus hinnatud annuste koondandmete põhjal oli Cerdelga haiguse stabiilsena hoidmisel Cerezyme’iga (imiglütseraas) samaväärne. Pärast 12-kuulist ravi oli Cerdelga rühmas esmase liittulemusnäitaja (koosnes kõigist neljast tabelis 4 märgitud komponendist) saavutanud patsientide osakaal 84,8% [95% usaldusvahemik 76,2%...91,3%], võrreldes 93,6% [95% usaldusvahemik 82,5%...98,7 %] Cerezyme’i rühmas. Patsientidest, kes üksikkomponentide osas stabiilsuse kriteeriume ei saavutanud, püsisid 1. tüüpi Gaucher’ tõve ravieesmärkide raames 12 patsienti 15-st Cerdelga rühma patsiendist ja 3 patsienti 3-st Cerezyme’i rühma patsiendist.

Rühmade vahel haiguse nelja üksikparameetri osas kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud (vt tabel 4).

Tabel 4. Muutused 12. kuuks ravieelse tasemega võrreldes (esmane analüüsiperiood) uuringus 02607 Cerdelgaga ravile üle viidud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel

 

Cerezyme

Cerdelga

 

(N = 47)**

(N = 99)

 

Keskmine [95% CI]

Keskmine [95% CI]

Põrna maht

 

 

Stabiilse põrna mahuga patsientide osakaal*a

100%

95,8%

Põrna mahu muutus MN protsentides (%)*

-3,01 [-6,41; 0,40]

-6,17 [-9,54; -2,79]

Hemoglobiinitase

 

 

Stabiilse hemoglobiinitasemega patsientide osakaala

100%

94,9%

Hemoglobiinitaseme absoluutne muutus (g/dl)

0,038 [-0,16; 0,23]

-0,21 [-0,35; -0,07]

Maksa maht

 

 

Stabiilse maksa mahuga patsientide osakaala

93,6%

96,0%

 

Cerezyme

Cerdelga

 

(N = 47)**

(N = 99)

 

Keskmine [95% CI]

Keskmine [95% CI]

Maksa mahu muutus MN (%)

3,57 [0,57; 6,58]

1,78 [-0,15; 3,71]

Trombotsüütide arv

 

 

Stabiilse trombotsüütide arvuga patsientide osakaala

100%

92,9%

Trombotsüütide arvu muutus protsentides (%)

2,93 [-0,56; 6,42]

3,79 [0,01; 7,57]

MN = erinevus normaalsest kordades, CI = usaldusvahemik

 

 

* Välja arvatud täieliku splenektoomiaga patsiendid.

 

 

**Kõik patsiendid viidud üle ravile Cerdelga’ga pärast 52 nädalat.

a Stabiilsuse kriteeriumid baseerudes muutustel 12. kuuks ravieelse tasemega võrreldes: hemoglobiinitaseme langus

≤ 1,5 g/dl, trombotsüütide arvu vähenemine ≤ 25%, maksa mahu suurenemine ≤ 20% ja põrna mahu suurenemine ≤ 25%. Patsientide üldarv (N) = uuringuplaanile vastav populatsioon

Avatud pikaajalisel raviperioodil Cerdelga’ga (jätkufaas) püsis stabiilsuse liittulemusnäitajale vastanud, täielike andmetega patsientide osakaal pärast 2 aastat 84,6% (n=136), pärast 3 aastat 84,4% (n=109) ja pärast 4 aastat 91,1% (n=45). Enamik uuringu katkestamistest jätkufaasis oli tingitud üleminekust kommertsiaalsele ravimile alates 3. aastast.. Haiguse üksikparameetrid - põrnaruumala, maksaruumala, hemoglobiinitasemed ja trombotsüütide arv püsisid 4 aasta jooksul stabiilsed (vt tabel 5).

Tabel 5. Muutused 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel uuringus 02607 pikaajalisel ravil Cerdelga’ga alates 12. kuust (esmane analüüs) kuni 48. kuuni.

 

2, aasta

3, aasta

4, aasta

 

 

 

 

 

 

 

 

Cerezyme

Cerdelgab

Cerezyme

Cerdelgab

Cerezyme

Cerdelgab

 

/Cerdelgaa

 

/Cerdelgaa

 

/Cerdelgaa

 

 

Keskmine

Keskmine

Keskmine

Keskmine

Keskmine

Keskmine

 

[95% CI]

[95% CI])

[95% CI]

[95% CI]

[95% CI]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv aasta

alguses (N)

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv aasta lõpus

(N)

 

 

 

 

 

 

Olemasolevate andmetega

patsiendid (N)

 

 

 

 

 

 

Põrna ruumala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabiilse põrnaruumalaga

31/33 (93,9)

69/72 (95,8)

12/12 (100,0)

65/68 (95,6)

2/2 (100,0)

28/30 (93,3)

patsiendid (%)*

[0,798; 0,993]

[0,883; 0,991]

[0,735; 1,000]

[0,876; 0,991]

[0,158; 1,000]

[0,779; 0,992]

 

 

 

 

 

 

 

Põrnaruumala muutus MN

-3,946

-6,814

-10,267

-7,126

-27,530

-13,945

(%)*

[-8,80; 0,91]

[-10,61; -3,02]

[-20,12; -0,42]

[-11,70; -2,55]

[-89,28; 34,22]

[-20,61; -7,28]

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobiinitase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabiilse

38/39 (97,4)

95/97 (97,9)

16/16 (100,0)

90/93 (96,8)

3/3 (100,0)

42/42 (100,0)

hemoglobiinitasemega

[0,865; 0,999]

[0,927; 0,997]

[0,794; 1,000]

[0,909; 0,993]

(0,292; 1,000]

[0,916; 1,000]

patsiendid (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobiinitaseme

0,034

-0,112

0,363

-0,103

0,383

0,290

lähteväärtuse muutus

[-0,31; 0,38]

[-0,26; 0,04]

[-0,01; 0,74]

[-0,27; 0,07]

[-1,62; 2,39]

[0,06; 0,53]

(g/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ruumala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabiilse maksaruumalaga

38/39 (97,4)

94/97 (96,9)

15/16 (93,8)

87/93 (93,5)

3/3 (100,0)

40/42 (95,2)

patsiendid (%)

(0,865; 0,999)

(0,912; 0,994)

[0,698; 0,998]

(0,865; 0,976)

[0,292; 1,000]

[0,838; 0,994]

 

 

 

 

 

 

 

Maksaruumala

0,080

2,486

-4,908

3,018

-14,410

-1,503

lähteväärtuse muutus MN

[-3,02; 3,18]

[0,50; 4,47]

[-11,53; 1,71]

[0;52; 5,52]

[-61,25; 32,43]

[-5,27; 2,26]

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabiilse trombotsüütide

33/39 (84,6)

92/97 (94,8)

13/16 (81,3)

87/93 (93,5)

3/3 (100,0)

40/42 (95,2)

arvuga patsiendid (%)

[0,695; 0,941]

[0,884; 0,983]

[0,544; 0,960]

[0,865; 0,976]

[0,292; 1,000]

[0,838; 0,994]

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide arvu

-0,363

2,216

0,719

5,403

-0,163

7,501

muutus (%)

[-6,60; 5,88]

[-1,31; 5,74]

[-8,20; 9,63]

[1,28; 9,52]

[-35,97; 35,64]

[1,01; 13,99]

 

 

 

 

 

 

 

Stabiilsuse liittulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cerdelga’ga ravitavad

30/39 (76,9)

85/97 (87,6)

12/16 (75,0)

80/93 (86,0)

3/3 (100,0)

38/42 (90,5)

stabiilsed patsiendid (%)

[0,607; 0,889]

[0,794; 0,934]

[0,476; 0,927]

[0,773; 0,923]

[0,292; 1,000]

[0,774; 0,973]

MN = erinevus normaalsest kordades, CI = usaldusvahemik * v.a täielikult eemaldatud põrnaga patsiendid

aCerezyme/Cerdelga – algselt juhuslikustatud Cerezyme’i rühma

bCerdelga – algselt juhuslikustatud Cerdelga rühma

Kliiniline kogemus CYP2D6 madala ja ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel

Kogemused madala või ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide ravist Cerdelga’ga on piiratud. Cerdelga kolme kliinilise uuringu esmase analüüsi periood hõlmas 5 madala ja 5 ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsienti. Kõikidele madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele manustati eliglustaati 42 mg kaks korda ööpäevas ja neist neljal (80%) oli adekvaatne kliiniline ravivastus. Enamikule (80%) ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidest manustati eliglustaati suurenevas annuses kuni 127 mg kaks korda ööpäevas ja kõigil oli adekvaatne kliiniline ravivastus. Ühel ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsiendil, kellele manustati eliglustaati 84 mg kaks korda ööpäevas, ei olnud adekvaatset ravivastust.

Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele ja 84 mg kaks korda ööpäevas CYP2D6 keskmise aktiivsusega patsientidele on süsteemne saadavus eeldatavalt sarnane. Ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei pruugi kontsentratsioon tõusta terapeutilisele tasemele. Ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide jaoks ei saa anda annustamissoovitusi.

Mõju luustiku patoloogiale

Pärast 9-kuulist ravi uuringus 02507 vähenes luuüdi infiltratsioon Gaucher’ rakkudega magnetresonantstomograafia abil selgroo nimmeosas ja reieluus mõõdetud luuüdi koormuse üldskoor (BMB, bone marrow burden) Cerdelga’ga ravitud patsientidel (n=19) keskmiselt 1,1 punkti võrreldes muutuse puudumisega platseebot saanud patsientidel (n=20). Viiel Cerdelga’ga ravitud patsiendil (26%) saavutati BMB skoori muutus vähemalt 2 punkti võrra.

Pärast 18-kuulist ja 30-kuulist ravi vähenes BMB skoor algselt Cerdelga rühma juhuslikustatud patsientidel keskmiselt vastavalt 2,2 punkti (n=18) ja 2,7 punkti (n=15) võrreldes keskmise langusega vastavalt 1 punkti võrra (n=20) ja 0,8 punkti võrra algselt platseeborühma juhuslikustatud patsientidel.

Pärast 18-kuulist ravi Cerdelga’ga avatud jätkufaasis suurenes lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse T-skoor keskmiselt (standardhälve) lähteväärtuselt -1,14 (1,0118; n=34), tasemele -0,918 (1,1601; n=33) normvahemikus. Pärast 30-kuulist ja 4,5-aastast ravi suurenes T-skoor jätkuvalt tasemele vastavalt -0,722 (1,1250; n=27) ja -0,533 (0,8031; n=9).

Uuringu 304 tulemused näitavad luustiku kestvat või jätkuvat paranemist vähemalt 8 aasta kestnud ravi ajal Cerdelga’ga.

Uuringus 02607 Cerdelga’ga ravitud patsientide selgroo nimmeosa ja reieluu luu mineraalse tiheduse T- ja Z-skoorid püsisid normaalses vahemikus 4 aasta vältel.

Elektrokardiograafiline hindamine

Eliglustaadi ühekordsel manustamisel annuses kuni 675 mg kliiniliselt olulist mõju QTc-intervalli pikenemisele ei täheldatud.

Fridericia korrektsiooni abil südame löögisageduse suhtes korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) hinnati randomiseeritud, platseebo ja aktiivse ravimiga (moksifloksatsiin 400 mg) kontrollitud üheannuselises ristuuringus 47 tervel uuritaval. Selles uuringus, milles osutus võimalikuks avastada väikesi mõjusid, oli pikima, platseebo suhtes kohandatud, ravieelse taseme suhtes korrigeeritud QTcF-intervalli

ühepoolse 95% usaldusvahemiku ülempiir alla 10 millisekundi, mis on ametlik ohutusepiir. Kuigi ilmne mõju südame löögisagedusele puudus, täheldati platseebo suhtes korrigeeritud PR-, QRS- ja QTc-intervallide kontsentratsioon-sõltuvat pikenemist ravieelse tasemega võrreldes.

Farmakokineetilis-farmakodünaamilise mudeli põhjal põhjustab eliglustaadi kontsentratsioon vereplasmas, mis ületab inimese eeldatavat Cmax 11 korda, PR-, QRS- ja QTcF-intervallide keskmist pikenemist (95% usaldusvahemiku ülempiir) vastvalt 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) ja 12,3 (14,2) millisekundit.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Cerdelga’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi Gaucher’ tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Cerdelga’ga läbi viidud uuringute tulemused laste alarühmade kohta vanuses 24 kuust kuni alla 18 aasta 1. ja 3. tüüpi Gaucher’ tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mediaanne aeg maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamiseni on 1,5 kuni 3 tundi pärast annustamist tulenevalt madalast suukaudsest biosaadavusest (< 5%) metabolismi tõttu maksa esmasel läbimisel. Eliglustaat on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Toit eliglustaadi farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas saavutati püsikontsentratsioon 4 päevaga 3-kordse või väiksema akumulatsiooni suhtega. CYP2D6 madala aktiivsusega isikutel ei ole uuritud eliglustaadi 84 mg üks kord ööpäevas suukaudu manustatavat annust.

Jaotumine

Eliglustaat seondub mõõdukalt inimese plasmavalkudega (76%...83%) ja jaotub põhiliselt vereplasmas. Jaotusmaht pärast intravenoosset manustamist oli 816 l, mis näitab laialdast jaotumist inimese kudedesse. Mittekliinilistes uuringutes tõestati eliglustaadi laialdast jaotumist kudedesse, sealhulgas luuüdisse.

Biotransformatsioon

Eliglustaat metaboliseerub ulatuslikult ja suure kliirensiga, põhiliselt CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Eliglustaadi esmasteks ainevahetusradadeks on oktanoüülkomponendi järjestikune oksüdatsioon, millele järgneb 2,3-dihüdro-1,4-bensodioksaani komponendi oksüdatsioon või nende kahe tee kombinatsioon, mille tulemusena tekib mitu oksüdatiivset metaboliiti.

Eritumine

Enamik suukaudselt manustatud annusest eritub uriiniga (41,8%) ja väljaheitega (51,4%), põhiliselt metaboliitidena. Eliglustaadi kogu keha kliirens oli pärast intravenoosset manustamist 86 l/h. Eliglustaadi korduval suukaudsel manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas on eliglustaadi eritumise poolväärtusaeg patsientidel, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, ligikaudu 4...7 tundi ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel 9 tundi.

Omadused erirühmades

CYP2D6 fenotüüp

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt on kõige tähtsam farmakokineetilist varieeruvust mõjutav tegur genotüübil põhinev CYP2D6 eeldatav fenotüüp. CYP2D6 aeglase metaboliseerija eeldatava fenotüübiga isikutel (ligikaudu 5–10% elanikkonnast) on eliglustaadi kontsentratsioonid suuremad kui keskmistel või kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel.

Sugu, kehakaal, vanus ja rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli soo, kehakaalu, vanuse ja rassi mõju eliglustaadi farmakokineetikale väike või puudus.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Eliglustaadi põhilised sihtelundid toksikoloogiauuringutes olid seedetrakt, lümfoidorganid, maks ainult rottidel ja reproduktiivsüsteem ainult isastel rottidel. Eliglustaadi toimed olid toksikoloogiauuringutes pöörduvad ning hilis- või korduvat toksilisust ei esinenud. Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes olid ohutusvarud 8- kuni 15-kordsed, lähtudes üldisest kontsentratsioonist vereplasmas, ja 1- kuni 2-kordsed, kasutades seondumata (vaba fraktsiooni) kontsentratsioone vereplasmas.

Eliglustaat ei mõjutanud kesknärvisüsteemi ega hingamist. Mittekliinilistes uuringutes täheldati kontsentratsioonist sõltuvaid toimeid südamele: inimese südame ioonikanalite, sealhulgas kaaliumi-, naatriumi- ja kaltsiumikanalite pärssimist kontsentratsioonides, mis ületasid ≥7 korda eeldatavat Cmax inimesel; naatriumi ioonikanali vahendatud toimeid ex vivo elektrofüsioloogia uuringus koera Purkinje kiududega (2-kordne eeldatav seondumata ravimi Cmax inimese vereplasmas); ning QRS- ja PR-intervallide pikenemist telemeetria ja südame erutusjuhtivuse uuringus anesteesias koertel toimetena, mis avaldusid 14 korda suurematel kontsentratsioonidel kui Cmax inimese vereplasmas või 2 korda suuremas kontsentratsioonis kui eeldatav vaba ravimi Cmax inimese vereplasmas.

Eliglustaat ei olnud mutageenne standardses genotoksilisuse analüüside kogumis ning sellel ei olnud kantserogeenset potentsiaali hiirte ja rottide standardsetes eluaegsetes bioanalüüsides. Kantserogeensuse uuringutes kasutatud kontsentratsioonid olid hiirtel ja rottidel vastavalt ligikaudu 4 ja 3 korda suuremad inimese keskmistest eeldatavatest eliglustaadi üldistest kontsentratsioonidest vereplasmas või vähem kui 1 kord, lähtudes seondumata kontsentratsioonidest plasmas.

Suguküpsetel isasrottidel ei täheldatud toimeid sperma parameetritele süsteemselt mittetoksiliste annustega. Rottidel täheldati pöörduvat spermatogeneesi pärssimist AUC põhjal inimese eeldatavat kontsentratsiooni 10-kordselt ületavate kontsentratsioonide korral, mis on süsteemne toksiline annus. Rottide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni ja munandisegmentide hüpoplaasiat süsteemse saadavuse korral, mis AUC põhjal ületas eeldatavat süstemset saadavust inimesel 10 korda.

Eliglustaat ja selle metaboliidid läbisid platsentat rottidel. 2 ja 24 tunni möödumisel annustamisest leiti lootekoest vastavalt 0,034% ja 0,013% märgistatud annusest.

Rottide loodetel täheldati emasloomale toksiliste annuste korral ajuvatsakeste dilatatsiooni ja ribide, nimmelülide ebanormaalse arvu ja paljude luude halva luustumise esinemissageduse suurenemist. Rottide ja küülikute embrüo ja loote arengut kliiniliselt asjakohaste kontsentratsioonideni ulatuvad annused (AUC põhjal) ei mõjutanud.

Rottide laktatsiooni uuring näitas, et 24 tunni jooksul pärast annust kandus järglastele üle 0,23% märgistatud annusest, mis näitab eliglustaadi ja/või sellega seotud ainete eritumist piima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Glütserooldibehenaat

Kapsli kest Želatiin

Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555) Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172) Indigotiin (E132)

Trükitint Šellaki glasuur

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Ammooniumhüdroksiid 28%

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PETG/COC.PETG/PCTFE-alumiiniumblister

Üks blistritasku sisaldab 14 kõvakapslit.

Üks pakend sisaldab 14, 56 või 196 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411DD, Naarden, Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/974/001 56 kapslit

EU/1/14/974/002 196 kapslit

EU/1/14/974/003 14 kapslit

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. jaanuar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu