Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cervarix (human papillomavirus1 type 16 L1 protein...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J07BM02

Updated on site: 05-Oct-2017

Ravimi nimetusCervarix
ATC koodJ07BM02
Toimeainehuman papillomavirus1 type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
TootjaGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarix süstesuspensioon

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

 

 

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 16 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 18 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

1Inimese papilloomiviirus = HPV

 

2adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab:

 

3-O-desaküül-4’- monofosforüül lipiid A´d (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbeeritud alumiinium hüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH)3)

kokku 0,5 milligrammi Al3+

4Trichoplusia ni´st aretatud Hi-5 Rix4446 rakkudel põhinevat Bakuloviirus ekspressioonisüsteemi kasutava rekombinantse DNA tehnoloogia abil välja töötatud kapsiidi valgu L1 mitteinfektsioosne viiruslaadne partikkel

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstesuspensioon.

Hägune valge suspensioon.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Cervarix on vaktsiin inimese papilloomiviiruse (HPV) teatud onkogeensete alatüüpide põhjustatud anogenitaalpiirkonna (emakakaela, häbeme, tupe ja päraku) vähieelsete kahjustuste ning emakakaela- ja pärakuvähi profülaktikaks ja on mõeldud kasutamiseks alates 9. eluaastast. Seda näidustust toetavate andmete kohta vt olulist informatsiooni lõikudes 4.4 ja 5.1.

Cervarix´i kasutamine peab olema kooskõlas kohalikult kehtivate ametlike soovitustega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vaktsineerimisskeem sõltub isiku vanusest.

Vanus esimese süsti ajal

Vaktsineerimine ja skeem

 

 

9 kuni 14 aastat (kaasa arvatud)*

Kaks annust, kumbki 0,5 ml. Teine annus manustatakse 5

kuni 13 kuud pärast esimest annust.

 

 

 

Alates 15. aasta vanusest

Kolm annust, igaüks 0,5 ml kuudel 0, 1 ja 6**

 

 

*Kui teine vaktsiiniannus manustatakse enne 5 kuu möödumist pärast esimest annust, tuleb alati manustada ka kolmas annus.

**Kui vaktsineerimisel on vajalik paindlikkus, võib teise annuse manustada 1 kuni 2,5 kuud pärast esimest annust ja kolmanda annuse 5 kuni 12 kuud pärast esimest annust.

Revaktsineerimise vajalikkus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Pärast Cervarix´i esimese annuse manustamist on vaktsineeritutel soovitatav läbida täielik Cervarix´i vaktsinatsioonikuur (vt lõik 4.4).

Lapsed (alla 9 aasta vanused)

Cervarix´i ei soovitata kasutada alla 9-aastastel lastel ohutuse ja immunogeensuse andmete puudumise tõttu selles vanusegrupis.

Manustamisviis

Cervarix manustatakse lihasesisese süstena deltalihase piirkonda (vt ka lõik 4.4 ja 4.5).

Cervarix’i ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix’i nahaaluse manustamise kohta (vt lõik 4.4).

Kui Cervarix’i manustatakse samaaegselt mõne teise süstitava vaktsiiniga, tuleb vaktsiinide manustamiseks kasutada alati erinevaid süstekohti (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab vastav meditsiiniline ravi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav harvadeks anafülaktilise reaktsiooni juhtudeks, mis võivad järgneda vaktsiini manustamisele.

Pärast vaktsineerimist või isegi enne vaktsineerimist võivad eriti teismelised minestada psühhogeense vastusena süstimisele. Minestamisega võivad kaasneda mitmed neuroloogilised nähud, nagu mööduvad nägemishäired, paresteesia ja toonilis-kloonilised jäsemete liigutused taastumise ajal. Vältimaks minestamisest tingitud vigastusi, peavad olema tagatud vajalikud protseduurid.

Cervarix’i manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel esineb kõrge palavikuga kulgev haigus. Kerge haigestumine, nt nohu, ei ole vaktsineerimise vastunäidustus.

Vaktsiini ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix´i nahaaluse manustamise kohta.

Nagu ka teisi lihasesiseselt manustatavaid ravimeid, tuleb Cervarix´i manustada ettevaatusega trombotsütopeenia või hüübimishäiretega patsientidele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib tekkida verejooks.

Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi kaitsev immuunvastus ilmneda kõigil vaktsineeritutel.

Cervarix annab kaitse ainult HPV alatüüpide 16 ja 18 põhjustatud haiguste eest ning teatud määral haiguste eest, mis on põhjustatud teatud teiste HPV onkogeensete alatüüpide poolt (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb seksuaalselt levivate haiguste vältimiseks jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Vaktsiin on ainult profülaktilise toimega ning ei oma mingit toimet aktiivsele HPV infektsioonile või arenenud kliinilisele haigusele. Vaktsiin ei avalda ravitoimet. Vaktsiin ei ole seetõttu näidustatud emakakaela vähi või tservikaalse intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) raviks. Vaktsiin ei ole mõeldud ka teiste HPV infektsiooniga seotud haiguskollete või olemasoleva HPV infektsiooni (vaktsiinis sisalduvate või mittesisalduvate alatüüpidega) progressiooni vältimiseks (vt lõik 5.1 „Efektiivsus naistel, kellel uuringusse kaasamisel oli HPV-16 või HPV-18 infektsioon“).

Vaktsineerimine ei asenda regulaarset emakakaela vähi seiret. Kuna ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ja Cervarix ei taga kaitset kõigi HPV alatüüpide või olemasoleva HPV infektsiooni vastu, jääb rutiinne emakakaela vähi seire ülioluliseks vahendiks ning seda tuleb rakendada vastavalt kohalikele soovitustele.

Vaktsiini kaitsetoime kestus ei ole kindlaks määratud. Revaktsinatsiooni(de) vajadus ning ajastamine ei ole kindlaks määratud.

Puuduvad andmed Cervarix´i kasutamise kohta immuunpuudulikkusega patsientidel, näiteks immunosupressiivset ravi saavatel isikutel, välja arvatud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-ga) nakatunud asümptomaatilistel patsientidel, kelle kohta on piiratud immunogeensuse andmed saadaval (vt lõik 5.1). Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi nendel isikutel tekkida adekvaatset immuunvastust.

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse ja efektiivsuse andmed, mis toetaksid Cervarix´i ja teiste HPV vaktsiinide vaheldumisi kasutamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliine või verepõhiseid tooteid 3 kuu jooksul enne vaktsiini esimese annuse manustamist.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Cervarix’i võib manustada samaaegselt kombineeritud kordusvaktsiiniga, mis sisaldab difteeriat (d), teetanust (T) ja läkaköha [atsellulaarset] (pa) koos inaktiveeritud poliomüeliidiga (IPV) või ilma - (dTpa, dTpa-IPV vaktsiinid), ilma, et tekiks kliiniliselt märkimisväärne antikehade vastuse häiritus kummagi vaktsiini ühegi koostisosa suhtes. Kombineeritud dTpa-IPV järjestikune manustamine, millele üks kuu hiljem järgneb Cervarix, kaldus esile kutsuma madalamaid HPV-16 ja anti-HPV-18 geomeetrilisi keskmisi tiitreid (GMTsid) kui ainult Cervarix manustamisel. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada.

Cervarix’i võib manustada samaaegselt hepatiit A (inaktiveeritud) ja hepatiit B (rDNA) kombineeritud vaktsiiniga (Twinrix) või hepatiit B (rDNA) vaktsiiniga (Engerix B).

Cervarix’i manustamine samaaegselt Twinrix’iga ei ole näidanud kliiniliselt olulist antikehade vastuse muutumist HPV ja hepatiit A antigeenide suhtes. Anti-HBs antikehade geomeetriline keskmine kontsentratsioon oli koosmanustamisel oluliselt madalam, kuid selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada, kuna seroprotektsiooni määr ei muutu.

Anti-HBs ≥10 mIU/ml saavutanud isikute osakaal oli vaktsiinide koosmanustamise korral 98,3% ja ainult Twinrix’i manustamise korral 100%. Sarnaseid tulemusi täheldati, kui Cervarix’i manustati samaaegselt Engerix B-ga, mille korral 97,9% uuritavatel saavutati anti-HBs ≥ 10 mIU/ml, samas kui ainult Engerix B manustamisel saavutati sama tase 100% uuritavatel.

Kui Cervarix’i antakse samaaegselt teise süstitava vaktsiiniga, tuleks vaktsiinid alati manustada erinevates süstekohtades.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate umbes 60% Cervarix´i saanud naistest. Puuduvad andmed hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide mõju kohta Cervarix´i toimele.

Kasutamine koos süsteemsete immunosupressiivsete ravimpreparaatidega

Vt lõik 4.4.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole teostatud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Rasedate registritest, epidemioloogilistest uuringutest ja seoses vaktsiini juhusliku manustamisega kliiniliste uuringute käigus rasedate naiste kohta saadud andmed ei ole piisavad järeldamaks, kas vaktsineerimine Cervarix´iga omab rasedusele negatiivseid toimeid, kaasa arvatud spontaanabort, või mitte.

Siiski teatati kliinilises arendusprogrammis kokku 10 476 rasestumisest, sealhulgas 5387 naisest, kes olid saanud Cervarix´i. Teatud lõpptulemuste (nt normaalne laps, kaasasündinud väärarengutega laps, enneaegne sünnitus ja spontaanne abort) esinemissagedus oli erinevates ravigruppides kokkuvõttes sarnane.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet viljakusele, rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal eelistatav Cervarix´i kasutamist vältida. Rasedatel või rasestuda proovivatel naistel soovitatakse vaktsineerimine raseduse lõpuni edasi lükata või vaktsineerimiskuur katkestada.

Imetamine

Imetamise ajal emale manustatud Cervarix´i mõju imikule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Cervarix´i võib imetamise ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu ületab võimalikud ohud.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõned lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimed võivad ajutiselt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid 10…72-aastased tüdrukud ja naised (79,2% olid registreerimisel 10…25-aastased), manustati 16 142 naisele Cervarix´i ning 13 811 naisele kontrollsüst. Vaktsineerituid jälgiti tõsiste kõrvaltoimete hindamiseks kogu uuringu perioodil. Eelnevalt kindlaks määratud uuritavate alamhulka (Cervarix = 8130 versus kontroll = 5786) jälgiti peale iga süsti 30 päeva kõrvaltoimete osas. Kahes kliinilises uuringus, kus osalesid meessoost isikud vanuses

10...18 aastat, said 2617 meest Cervarix’i ja neid jälgiti aktiivse ohutusseire käigus.

Kõige sagedamini esinevaks vaktsineerimise järgseks reaktsiooniks oli süstekoha valu, mis esines 78% juhtudest. Üldjuhul olid reaktsioonid kerged või mõõdukad ning lühiajalised.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Vaktsineerimisega võimalikus seoses olevad kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele:

Esinemissagedused on toodud järgmiselt:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100, <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100)

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

 

Aeg-ajalt

Pearinglus

Seedetrakti häired

Sage

Seedetrakti nähud, kaasa arvatud iiveldus,

 

 

oksendamine, kõhulahtisus ja kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Sügelus/kihelus, lööve, nõgestõbi

kahjustused

Väga sage

Lihasevalu

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage

Liigesevalu

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid, sealhulgas valu,

manustamiskoha reaktsioonid

Sage

punetus, turse, väsimus

 

Palavik (≥ 38°C)

 

Aeg-ajalt

Muud süstekoha reaktsioonid nagu

Turuletulekujärgsed andmed

 

induratsioon, lokaalsed tundlikkushäired

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata*

Lümfadenopaatia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata*

Allergilised reaktsioonid (sealhulgas

 

 

anafülaktilised ja anafülaktoidsed

 

 

reaktsioonid), angioödeem

Närvisüsteemi häired

Teadmata*

Minestamine või vasovagaalne reaktsioon

 

 

vastusena süstimisele, millega mõnikord

 

 

kaasnevad toonilis-kloonilised liigutused (vt

 

 

lõik 4.4)

*Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati spontaanselt, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust.

Kliinilistes uuringutes on sarnast ohutusprofiili täheldatud eelneva või kaasuva HPV nakkusega isikutel ja onkogeense HPV DNA suhtes negatiivsetel või HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes seronegatiivsetel isikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: vaktsiinid, papilloomiviiruse vaktsiinid, ATC kood: J07BM02

Toimemehhanism

Cervarix on adjuveeritud mittenakkuslik rekombinantne vaktsiin, mis on valmistatud onkogeensete HPV alatüüpide 16 ja 18 kapsiidivalgu L1 puhastatud viiruslaadsetest osakestest (VLP). VLP´d ei sisalda viiruse DNA´d, mistõttu ei ole nad võimelised nakatama rakke ega põhjustama haigust.

Loomuuringud on näidanud, et L1 VLP vaktsiinide toime avaldub humoraalse immuunvastuse vahendusel.

HPV alatüübid 16 ja 18 põhjustavad hinnanguliselt ligikaudu 70% emakakaelavähi, 90% pärakuvähi, 70% HPV-infektsiooniga seotud häbeme ja tupe kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia ning 78% HPV-infektsiooniga seotud päraku kõrge astme (AIN 2/3) intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest. Teised onkogeensed HPV alatüübid võivad samuti põhjustada anogenitaalpiirkonna vähke (ligikaudu 30%). HPV 45, -31 ja -33 on kolm kõige tavalisemat vaktsiinis mittesisalduvat HPV alatüüpi, mida on sedastatud lamerakulise emakakaelavähi (12,1%) ja adenokartsinoomi (8,5%) korral.

Termin "anogenitaalpiirkonna vähieelsed kahjustused" lõigus 4.1 vastab kõrge astme emakakaela intraepiteliaalsele neoplaasiale (CIN 2/3), vulva kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VIN2/3), tupe kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VaIN2/3) ja päraku kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (AIN 2/3).

Kliinilised uuringud

Kliiniline efektiivsus 15- kuni 25-aastastel naistel

Cervarix´i efektiivsust hinnati kahes kontrollitud topeltpimedas randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, kus osales 19 778 naist vanuses 15…25 aastat.

II faasi uuringusse (uuring 001/007) registreeriti ainult naised, kes olid:

-HPV onkogeensete alatüüpide DNA suhtes negatiivsed (alatüübid 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ja 68)

-HPV 16 ja HPV 18 suhtes seronegatiivsed

-normaalse tsütoloogiaga

Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 infektsioon. Kaheteistkuulist püsivat infektsiooni hinnati kui täiendavat tulemusnäitajat.

III faasi uuringusse (uuring 008) registreeriti täpsustamata HPV infektsiooni staatusega naisi, st sõltumata esialgsest tsütoloogiast, HPV seroloogiast ja DNA staatusest. Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 (HPV-16/18) nakkusega seotud CIN2+. 2. ja 3. astme (CIN2/3) emakakaela intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN) ja emakakaela in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelavähi surroogaatmarkeritena. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid 6 ja 12 kuud kestnud püsivat infektsiooni.

Emakakaelavähi sobiva surrogaatmarkerina 15...25 aasta vanustel naistel on näidatud ka püsivat infektsiooni, mis kestab vähemalt 6 kuud.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu populatsioonis, kes olid onkogeensete HPV alatüüpide suhtes negatiivsed

Vaktsiini efektiivsust hinnati uuringus 001 vaktsineeritud naistel (N=1 113) 27 kuu jooksul pärast vaktsineerimist. Uuringus 001 vaktsineeritud naiste alamhulka (N=776) jälgiti edasi uuringus 007 6,4 aasta (keskmiselt 77 kuud) jooksul peale esimest annust (keskmiselt jälgiti 5,9 aastat). Uuringu 001 kontrollgrupis esines viis 12-kuulist HPV 16/18 infektsiooni juhtu (4 HPV 16, 1 HPV 18) ning vaktsiinigrupis üks HPV 16 juht. Uuringus 007 oli Cervarix´i efektiivsus 12-kuulise HPV 16/18 nakkuse suhtes 100% (95% CI: 80,5; 100). Kontrollgrupis esines kuusteist püsivat HPV 16 infektsiooni ja viis püsivat HPV 18 infektsiooni juhtu.

Uuringus HPV-023 jälgiti uuringu 001/007 Brasiilia kohorti (N=437) uuritavaid pärast esimese annuse manustamist keskmiselt 8,9 aasta jooksul (standardhälve 0,4 aastat). Uuringu lõpus ei esinenud HPV- 023 uuringu vaktsiinirühmas infektsioonijuhtumeid ega HPV-16 või HPV-18 seotud histopatoloogilisi kahjustusi. Platseebogrupis oli neli 6 kuud püsiva infektsiooni juhtu ja üks 12 kuud püsiva infektsiooni juht. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini ja platseeborühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu HPV 16 ja/või HPV 18 suhtes seronegatiivsetel naistel

Uuringus HPV-008 teostati esmased efektiivsuse analüüsid Protokollile Vastavuse kohordis (ATP kohort – According to Protocol cohort – hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust ja olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6ndal kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes). See kohort hõlmas naisi, kellel oli algtasemel normaalne või madala astme tsütoloogia ja ei kaasanud ainult neid naisi, kellel oli kõrgema astme tsütoloogia (0,5% kogu populatsioonist). Juhtude arvestamine ATP kohorti algas 1. päeval pärast kolmandat vaktsiiniannust.

74,0% uuringusse registreeritud naistest olid nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes naiivsed (st DNA negatiivsed ja seronegatiivsed uuringusse kaasamisel).

Tehtud on kaks HPV-008 uuringu analüüsi: sündmusest vallandatud analüüs tehti ATP kohordis kohe, kui leitud oli vähemalt 36 HPV-16/18 tüvega seotud CIN2+ juhtu, ja seejärel tehti uuringu lõpu analüüs.

Andmed vaktsiini efektiivsuse kohta esmase tulemusnäitaja CIN2 vastu uuringu lõpus on toodud Tabelis 1. Täiendaval analüüsil hinnati Cervarix’i efektiivsust HPV 16/18 seotud CIN3+vastu.

Tabel 1: Vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (ATP kohort)

 

 

 

 

ATP kohort(1)

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

Cervarix

 

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95% CI)

 

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

n = juhtude arv

 

 

 

 

 

(1)

ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja

 

seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16

(2)

või HPV-18).

 

 

 

 

 

Sisaldab 4 juhtu CIN2+ ja 2 juhtu CIN3+, kus kahjustuskoldes identifitseeriti teine

onkogeenne HPV alatüüp lisaks HPV-16 või HPV-18. Neid juhte ei kaasatud HPV alatüübi

määramise analüüsi (vt Tabeli alt).

(3) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Sündmusest vallandatud analüüsis oli tõhusus 92,9% (96,1% CI: 79,9; 98,3) CIN2+ vastu ja 80% (96,1% CI: 0,3; 98,1) CIN3+ vastu. Lisaks tõestati vaktsiini statistiliselt olulist tõhusust individuaalselt HPV-16 ja HPV-18 seotud CIN2+ vastu.

Mitme HPV alatüübiga juhtude edasise uuringu hinnangul on polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüsiga vähemalt ühes eelnevalt tehtud kahest tsütoloogia proovist tuvastatud HPV alatüübid, lisaks alatüüpidele, mis tuvastati haiguskoldes selgitamaks HPV alatüüpi(e), kõige suurema tõenäosusega haiguskolde põhjustajaks (HPV alatüübi määramine). Sellesse post-hoc analüüsi ei kaasatud juhte (vaktsiinigrupis ja kontrollgrupis), mida ei peetud põhjuslikult seotuks uuringu ajal omandatud HPV 16 või HPV 18 infektsiooniga.

Tuginedes HPV alatüübile post-hoc analüüsis, esines uuringu lõpu analüüsi kohaselt 1 CIN2+ juht vaktsiinigrupis versus 92 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) ja CIN3+ juhud puudusid vaktsiinigrupis versus 22 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 100% (95% CI: 81,8; 100)).

Sündmusest vallandatud analüüsi korral oli ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu oli 94,1% (96,1% CI: 83.4;98.5). ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1+ vastu oli 91,7% (96,1% CI: 82,4;96,7). Uuringu lõpu analüüsis oli ATP kohordis vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 92,8% (95% CI: 87,1; 96,4).

Uuringu analüüsi lõpuks esines ATP kohordis vaktsiinirühmas 2 VIN2+ või VaIN2+ juhtu ja kontrollrühmas 7 juhtu, mis olid seotud HPV-16-ga või HPV-18-ga. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini- ja kontrollrühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

ATP kohordis uuringu lõpus täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) on toodud Tabelis 2.

Tabel 2: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (ATP kohort) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

ATP kohort(1)

 

 

 

 

HPV-16/18 tulemusnäitaja

 

Uuringu lõpu analüüs

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

(N =

(N = 7305)

(95% CI)

 

7338)

 

 

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

6 kuud kestnud püsiv

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infektsioon

 

 

 

12 kuud kestnud püsiv

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infektsioon

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16 või HPV-18)

(2) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Tõhususe tulemused sündmusest vallandatud analüüsi korral 6 kuud püsinud infektsiooni vastu olid 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) ja 12 kuud püsinud infektsiooni vastu 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4).

Efektiivsus HPV 16/18 vastu naistel, kellel esines HPV 16 või HPV 18 infektsioon uuringusse kaasamisel.

Puudus tõendus kaitse kohta haiguse vastu, mis oli põhjustatud HPV alatüüpide poolt, mille suhtes isikud olid HPV DNA positiivsed enne uuringusse kaasamist. Siiski olid isikud, kes olid enne

vaktsineerimist infitseeritud (HPV DNA positiivsed) ühe vaktsiinis sisalduva HPV tüvega, kaitstud kliinilise haiguse eest, mis oli põhjustatud teise vaktsiinis sisalduva HPV alatüübi poolt.

Efektiivsus HPV 16 ja 18 alatüüpide vastu naistel kas eelneva infektsiooni/haigusega või ilma.

Täieliku vaktsineerimise kohort (Total Vaccinated Cohort - TVC) hõlmas isikuid, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsiiniannuse olenemata nende algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort hõlmas naisi kas olemasoleva/eelneva HPV infektsiooniga või ilma. Juhtude arvestamine TVC kohorti algas 1. päeval pärast esimest annust.

Efektiivsuse näitajad on TVC kohordis madalamad, kuna see kohort kaasas naisi eelneva infektsiooni/haiguskolletega, mida Cervarix eeldatavalt ei mõjuta.

TVC võib olla ligilähedaselt sarnane naiste üldpopulatsiooniga vanusevahemikus 15...25 aastat.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus uuringu lõpus HPV-16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu on toodud Tabelis 3.

Tabel 3: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud kõrge taseme emakakaela kahjustuste vastu

 

 

TVC(1)

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs

(2)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

n

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

CIN3+

 

45,7% (22,9;62,2)

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort sisaldab naisi eelneva infektsiooni/kahjustuskoldega.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus uuringu lõpus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) on toodud Tabelis 4.

Tabel 4: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18

 

Uuringu lõpu analüüs(2)

tulemusnäitaja

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus (95% CI)

 

n/N

n/N

 

6 kuud kestnud

504/8863

1227/8870

60,9% (56,6;64,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

12 kuud kestnud

335/8648

767/8671

57,5% (51,7;62,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Vaktsiini üldine mõju emakakaela HPV haigusele

Uuringus HPV-008 võrreldi kõrge astme emakakaela kahjustuste esinemissagedust platseebo ja vaktsiinigrupis olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes. TVC ja TVC-naiivses kohordis näidati uuringu lõpus vaktsiini efektiivsust kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (Tabel 5).

TVC-naiivne kohort on TVC kohordi osarühm, mis sisaldab naisi, kellel on normaalne tsütoloogia, ning kes olid algtasemel HPV DNA negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja HPV 18 suhtes.

Tabel 5: Vaktsiini efektiivsus kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

 

Cervarix

 

Kontroll

% efektiivsus

 

 

N

Juhud

 

N

Juhud

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

 

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

 

45,6% (28,8;58,7)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

(1)

TVC naiivsed: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

 

vaktsiini), kellel on algtasemel normaalne tsütoloogia, kes on HPV DNA

 

negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja

(2)

HPV 18 suhtes.

 

 

 

 

 

 

TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

vaktsiini), olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(3) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Uuringu lõpu analüüsis vähendas Cervarix emakakaela raviprotseduure (sh emakakaela elektrokirurgiline linguga ekstsisioon [LEEP], külmnoaga konisatsioon ja laserprotseduurid) 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) võrra TVC-naiivsetel ja 33,2% võrra (95% CI: 20,8; 43,7) TVC patsientidel.

Rist-kaitse efektiivsus

Cervarix’i rist-kaitse efektiivsust histopatoloogiliste ja viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (püsiv infektsioon) hinnati uuringus HPV-008 12 vaktsiinis mittesisalduva onkogeense HPV alatüübi osas. Uuring ei olnud ülesehitatud hindamaks efektiivsust individuaalsest HPV alatüübist tingitud haiguse vastu. Esmaste tulemusnäitajate analüüsi segas mitmik-infektsioonide olemasolu CIN2+ kahjustuskolletes. Erinevalt histopatoloogilistest tulemusnäitajatest segasid mitmik-infektsioonid viroloogilisi tulemusnäitajaid vähem.

Ainult HPV-31, -33 ja -45 osas näidati järjekindlat rist-kaitset kõigi 6 kuu püsiva infektsiooni ja CIN2+ lõpp-punktide osas kõigis uuringu kohortides.

Uuringu lõpu vaktsiini efektiivsust vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpidega seotud 6 kuud kestnud püsiva infektsiooni ja CIN2+ vastu on toodud Tabelis 6 (ATP kohort).

Tabel 6: Vaktsiini efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpide vastu

ATP(1)

HPV alatüüp

 

6 kuud kestnud püsiv infektsioon

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

(95% CI)

 

 

n

n

 

n

n

 

 

HPV-16 seotud alatüübid (A9 liik)

 

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

 

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

 

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

 

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 seotud alatüübid (A7 liik)

 

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

 

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

 

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

 

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Teised alatüübid

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

 

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

 

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n= juhtude arv

(1) ATP: hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0. kuul ja 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes. Arvutati vaktsiini efektiivsuse usaldusintervalli piirid. Kui väärtus sisaldas 0, nt kui CI alumine piir oli <0, ei peetud efektiivsust statistiliselt oluliseks.

CIN3-vastane tõhusus on näidatud ainult HPV-31 vastu ja puudub tõestusmaterjal AIS-vastase kaitse suhtes ükskõik missuguse HPV alatüübi korral.

Kliiniline efektiivsus 26-aastastel ja vanematel naistel

Cervarixi efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (HPV-015), mis hõlmas kokku 5778 naist vanuses 26...72 aastat (mediaan: 37,0 aastat). Uuring korraldati Põhja- Ameerikas, Ladina-Ameerikas, Aasia Vaikse ookeani poolses osas ja Euroopas. Lõplik analüüs tehti uuringu lõppedes, 7 aastat pärast esimest vaktsineerimist.

Esmane tulemusnäitaja oli viroloogilise ja patohistoloogilise tulemusnäitaja kombinatsioon: HPV-16/18-ga seotud 6 kuud püsiv infektsioon ja/või CIN1+. Efektiivsuse esmased analüüsid tehti ATP kohordil, mida hinnati efektiivsuse suhtes, ja TVC kohordil, mis hõlmas kuni 15% naistest koosnevat alamrühma, kellel oli anamneesis HPV-ga seotud infektsioon või haigus (määratleti kui kahte või enamat järjestikust ebanormaalset Pap-testi leidu, ebanormaalset kolposkoopia leidu või emakakaela biopsiat või ravi pärast ebanormaalset Pap-testi või kolposkoopia leidu). Selle alamrühma kaasamine võimaldas hinnata profülaktilist efektiivsust populatsioonis, mis arvatakse peegeldavat igapäevapraktikas täheldavat, kuna täiskasvanud naised on vanuserühm, kellele üldjuhul emakakaelavähi sõeluuring tehakse.

Vaktsiini efektiivsus uuringu lõppedes on kokkuvõtlikult esitatud alljärgnevas tabelis.

Puuduvad tõendid selle kohta, kas vähemalt 6 kuud kestva püsiva infektsiooni ennetamine on emakakaelavähi profülaktika sobiv surrogaatmarker 26-aastastel ja vanematel naistel.

Tabel 7: Vaktsiini efektiivsus uuringu HPV-015 lõppedes

Tulemus-

 

ATP(1)

 

 

 

TVC(2)

 

näitaja

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

 

 

 

(96,2% CI)

 

 

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

 

n/N

n/N

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6K PI ja/või

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

209/2778

56,8% (43,8;

CIN1+

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

67,0)

6K PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0;

 

33/2733

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

99,7)

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

78,5)

6K PI ainult

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

uuritavatel,

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

kes on

 

 

 

 

 

 

 

 

uuringu

 

 

 

 

 

 

 

 

alguses sero-

 

 

 

 

 

 

 

 

positiivsed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ristkaitse efektiivsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

71/2775

29% (<0; 52,5)

6K PI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

60/2775

63,9%

6K PI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N = uuritavate arv igas rühmas

n = uuritavate arv igas rühmas, kes teatasid vähemalt ühest sündmusest 6K PI = 6 kuud püsiv infektsioon

CI = usaldusvahemik

ASC-US (Atypical Cells of Undetermined Significance) = kindlaks määramata tähendusega atüüpilised rakud (ebanormaalne tsütoloogiline leid)

(1) 3 vaktsiiniannust, DNA-negatiivsed ja seronegatiivsed 0-kuul (kui ei ole täpsustatud) ja asjakohaste HPV alatüüpide (HPV-16 ja/või HPV-18) suhtes DNA-negatiivsed 6. kuul

(2) vähemalt üks vaktsiiniannus, sõltumata HPV DNA-st ja serostaatusest (kui ei ole täpsustatud) 0-kuul. Hõlmab 15% uuritavaid, kellel esines anamneesis varasem HPV haigus/infektsioon.

Efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV tüüpidega seotud ≥ ASC-US (ebanormaalne tsütoloogia) vastu oli 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektiivsus CIN1+ vastu olenemata kahjustuskoldes tuvastatud HPV tüübist oli 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Puudusid tõendid HPV poolt põhjustatud haiguse vastase kaitse kohta 25-aastastel ja vanematel uuritavatel, kes olid uuringuga liitumise ajal DNA-positiivsed ja/või ebanormaalse tsütoloogilise leiuga.

Immunogeensus

Immuunvastus Cervarix’ile pärast esmast vaktsinatsiooni kuuri

HPV vaktsiinide puhul ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade tiitrit, mis tagab kaitse vaktsiini HPV alatüüpide põhjustatud CIN 2 või 3 või püsiva infektsiooni vastu.

HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes tekkivat immuunvastust mõõdeti tüübispetsiifilise otsese ELISA testiga (2. versioon, MedImmune meetod, GSK poolt modifitseeritud), mis korreleerus viiruse pseudotüübil põhineva neutralisatsiooni testiga (PBNA).

Cervarix´i kolme annuse indutseeritud immunogeensust on hinnatud 5465-l naissoost isikul vanuses 9…55 aastat ja enam kui 800-l meessoost isikul vanuses 10...18 aastat.

Kliinilistes uuringutes oli 18. kuuks pärast kolmanda annuse manustamist enam kui 99,9%-l algselt seronegatiivsel isikul toimunud serokonversioon nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes.

Vaktsiini indutseeritud IgG geomeetrilised keskmised tiitrid (GMT) olid märkimisväärselt suuremad võrreldes eelnevalt nakatunud, kuid hiljem HPV infektsioonist (looduslik nakkus) vabanenud naistega. Algselt seropositiivsetel ja seronegatiivsetel isikutel oli antikehade tiiter pärast vaktsineerimist sarnane.

Immuunvastuse püsimine Cervarix’ile

Uuringus 001/007 , kus osalesid vaktsineerimise hetkel 15…25-aastased naised, hinnati 76 kuu jooksul pärast esimese vaktsiiniannuse manustamist HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes tekkinud immuunvastust. Uuringus 023 (uuringu 001/007 alajaotus) hinnati immuunvastust jätkuvalt kuni 113 kuud. 92 isikul vaktsineeritute grupist olid immunogeensusandmed vahemikus [M107...M113] peale esimest vaktsiiniannust keskmiselt 8,9aastase jälgimisperioodi jooksul. 100% nendest isikutest (95% CI: 96,1; 100) jäid HPV 16 ja HPV 18 suhtes ELISA testis seropositiivseks.

Vaktsiini indutseeritud IgG GMT-s HPV 16 ja HPV 18 suhtes oli kõige kõrgem 7. kuul, seejärel see langes, et saavutada platoo 18. kuul [M107…M113] intervallis koos ELISA GMT-s HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes GMT siiski vähemalt 10 korda kõrgem kui ELISA GMT-s jälgitud naistel, kes paranesid HPV infektsioonist.

Uuringus 008 oli immunogeensus kuni 48. kuuni sarnane uuringus 001 täheldatud immuunvastusega. Neutraliseerivate antikehade osas täheldati sarnast kineetika profiili.

Teises kliinilises uuringus (uuring 014), mis viidi läbi 15…55-aastastel naistel, toimus serokonversioon mõlema HPV alatüübi suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul). GMT oli siiski madalam üle 25-aastastel naistel. Jätku-uuringus HPV-060 jälgiti kuni 10 aasta jooksul

470 uuritavat (142 vanuses 15...25 aastat, 172 vanuses 26...45 aastat ja 156 vanuses 46...55 aastat), kes osalesid uuringus HPV-014 ja said kolmest annusest koosneva vaktsineerimiskuuri. Kümme aastat pärast esimese annuse manustamist olid HPV-16 suhtes endiselt seropositiivsed 100%, 99,2% ja 96,3% ning HPV-18 suhtes 99,2%, 93,7% ja 83,8% uuritavatest vastavalt 15...25-aastaste, 26...45-aastaste ja 46...55-aastaste rühmas. Kõikides vanuserühmades püsisid geomeetrilised keskmised tiitrid HPV-16 suhtes vähemalt 5...32 korda ja HPV-18 suhtes vähemalt 3...14 korda kõrgemad väärtustest, mida täheldati loomulikust infektsioonist paranenud naistel mõlema antigeeni suhtes.

Anamnestilise immuunvastuse (immuunmälu) tõendus

Uuringus 024 (uuringu 001/007 alajaotus) manustati Cervarix’i annus 65 isikule keskmiselt 6,8 aasta möödudes pärast esimest vaktsinatsiooni. Alatüüpidele HPV-16 ja HPV-18 (ELISA järgi) tekkis ühe nädala ja ühe kuu möödudes pärast annuse manustamist anamnestiline immuunvastus. Geomeetrilised keskmised tiitrid üks kuu pärast annuse manustamist ületasid pärast esimest kolme annuselist vaktsineerimiskuuri tekkinud väärtused.

Cervarixi kaitse- efektiivsus noorukitel on immunogeensusnäitajate alusel eeldatavalt samasugune kui noortel täiskasvanud naistel

Koondanalüüsis (HPV-029, -30 & -48) tekkis serokonversioon 99,7% ja 100% 9aastasel tüdrukul vastavalt HPV tüüpide 16 ja 18 vastu pärast kolmandat annust (7. kuul), kusjuures GMT oli vastavalt vähemalt 1,4 ja 2,4 korda kõrgem kui 10…14-aastastel tüdrukutel ja 15…25-aastastel naistel.

Kahes 10…14-aastastel tüdrukutel läbi viidud kliinilises uuringus (HPV-012 & -013) toimus kõikidel isikutel serokonversioon HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul) vähemalt kaks korda kõrgemate GMT väärtustega võrreldes 15…25-aastaste naistega.

Kliinilistes uuringutes (HPV-070 ja HPV-048) 9...14aastaste tüdrukute puhul, kellel kasutatakse 2 annusega skeemi (kuud 0 ja 6 või kuud 0 ja 12), ja 15...25aastaste noorte naiste puhul, kellele manustatakse Cervarix'i standardse skeemi järgi (kuud 0, 1 ja 6), tekkis kõigil uuritavatel üks kuu pärast teise annuse manustamist serokonversioon nii HPV tüübi 16 kui ka 18 vastu. 9....14aastastel naistel ei olnud immuunvastus 2 annuse järel halvem kui 15...25aastastel naistel 3 annuse järel saavutatud immuunvastus.

Nendele immunogeensuse andmetele põhinedes võib eeldada, et Cervarix on efektiivne ka 9...14 aastastel.

Immuunvastuse kestus 26-aastastel ja vanematel naistel

26-aastastel ja vanematel naistel tehtud III faasi uuringus (HPV-015) saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni üks kuu pärast kolmanda annuse manustamist. 84 kuu pärast, s.t 78 kuud pärast täieliku vaktsinatsioonikuuri läbimist olid algselt seronegatiivsetest naistest 99,3% ja 95,9% endiselt seropositiivsed vastavalt anti-HPV-16 ja anti-HPV-18 antikehade suhtes. Kõik algselt seropositiivsed naised jäid seropositiivseks nii anti-HPV-16 kui ka anti-HPV-18 antikehade osas. Antikehatiitrid olid maksimaalsed 7. kuul ja vähenesid seejärel järk-järgult kuni 18. kuuni ning stabiliseerusid platootasemele, kus püsisid 84. kuuni.

Immunogeensus 10...18-aastastel meessoost isikutel

Immunogeensust meestel on hinnatud kahes kliinilises uuringus HPV-011 (N=173) ja HPV-040 (N=556). Andmed näitasid võrreldavat immunogeensust mees- ja naissoost isikutel. Uuringus HPV-011 saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni nii HPV-16 kui -18 suhtes ja GMT tasemed olid samaväärsed nendega, mida täheldati uuringus HPV-012 naistel vanuses 15...25 aastat.

Päraku vähieelsete kahjustuste ja vähi vastase kliinilise efektiivsuse andmete ülekandmine

Cervarix’iga ei ole päraku vähieelsete kahjustuste ennetamise efektiivsusuuringut läbi viidud. Kuid uuringud, mis on läbi viidud 9...14-aastastel tütarlastel (uuring HPV-071) ja 18...45-aastastel naistel (uuring HPV-010), on järjekindlalt näidanud tugevamat immuunvastust Cervarix’i kui võrdlusvaktsiini puhul, mille efektiivsusandmed päraku vähieelsete kahjustuste ennetamisel on veenvad ja näidanud kaitsetoimet.

Immunogeensus HIV-ga nakatunud naistel

Lõuna Aafrikas läbi viidud uuringus HPV-020 said Cervarix’i 22 HIV nakkuseta ja 42 HIV nakkusega isikut (WHO kliiniline aste 1; immuunsusele ATP kohort). Kõik isikud olid ELISA testi järgi üks kuu pärast kolmandat annust (7. kuu) seropositiivsed nii HPV-16 kui -18 suhtes ning seropositiivsus HPV- 16 ja -18 suhtes säilis kuni 12. kuuni. GMT paistis HIV-ga nakatunute rühmas olevat madalam (95% usaldusintervall ei kattunud). Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada. Funktsionaalseid antikehasid ei määratud. Kaitse kohta püsiva infektsiooni või vähieelsete kahjuste vastu HIV nakkusega naistel andmed puuduvad.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, spetsiifilise ja korduvtoksilisuse, lokaalse taluvuse, fertiilsuse, embrüo- loote ja postnataalse toksilisuse (kuni laktatsiooniperioodi lõpuni) mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Seroloogilised uuringud rottidel näitavad, et HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide vastased antikehad erituvad rinnapiima. Puuduvad andmed vaktsiini indutseeritud antikehade eritumise kohta inimese rinnapiima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid (NaCl)

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat (NaH2PO4.2 H2O)

Süstevesi

Adjuvandid vt lõik 2.

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Cervarix'i tuleb peale külmkapist välja võtmist manustada nii ruttu kui võimalik.

Vaktsiini stabiilsus on tõestatud juhul, kui seda on säilitatud väljaspool külmkappi kuni 3 ööpäeva temperatuurivahemikus 8 °C kuni 25 °C või kuni 1 ööpäev temperatuurivahemikus 25 °C kuni 37 °C. Kui vaktsiin on selle aja möödudes kasutamata, tuleb see minema visata.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml suspensiooni (butüül-)korgiga üheannuselises viaalis (I tüüpi klaas).

Pakendi suurused: 1, 10 ja 100 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Seismisel võib viaali tekkida peen valge sade koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus.

Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes.

Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada.

Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikat loksutada.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase registreerimise kuupäev: 20. september 2007.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarix süstesuspensioon, mitmeannuseline

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

 

 

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 16 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 18 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

1Inimese papilloomiviirus = HPV

 

2adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab:

 

3-O-desaküül-4’- monofosforüül lipiid A´d (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbeeritud alumiinium hüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH)3)

kokku 0,5 milligrammi Al3+

4Trichoplusia ni´st aretatud Hi-5 Rix4446 rakkudel põhinevat Bakuloviirus ekspressioonisüsteemi kasutava rekombinantse DNA tehnoloogia abil välja töötatud kapsiidi valgu L1 mitteinfektsioosne viiruslaadne partikkel

Mitmeannuseline mahuti. Viaalis olevate annuste arv vt lõik 6.5.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon.

Hägune valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cervarix on vaktsiin inimese papilloomiviiruse (HPV) teatud onkogeensete alatüüpide põhjustatud anogenitaalpiirkonna (emakakaela, häbeme, tupe ja päraku) vähieelsete kahjustuste ning emakakaela- ja pärakuvähi profülaktikaks ja on mõeldud kasutamiseks alates 9. eluaastast. Seda näidustust toetavate andmete kohta vt olulist informatsiooni lõikudes 4.4 ja 5.1.

Cervarix´i kasutamine peab olema kooskõlas kohalikult kehtivate ametlike soovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vaktsineerimisskeem sõltub isiku vanusest.

Vanus esimese süsti ajal

Vaktsineerimine ja skeem

 

 

9 kuni 14 aastat (kaasa arvatud)*

Kaks annust, kumbki 0,5 ml. Teine annus manustatakse

5 kuni 13 kuud pärast esimest annust.

 

 

 

Alates 15. aasta vanusest

Kolm annust, igaüks 0,5 ml kuudel 0, 1 ja 6**

 

 

*Kui teine vaktsiiniannus manustatakse enne 5 kuu möödumist pärast esimest annust, tuleb alati manustada ka kolmas annus.

**Kui vaktsineerimisel on vajalik paindlikkus, võib teise annuse manustada 1 kuni 2,5 kuud pärast esimest annust ja kolmanda annuse 5 kuni 12 kuud pärast esimest annust. Revaktsineerimise vajalikkus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Pärast Cervarix´i esimese annuse manustamist on vaktsineeritutel soovitatav läbida täielik Cervarix´i vaktsinatsioonikuur (vt lõik 4.4).

Lapsed (alla 9 aasta vanused)

Cervarix´i ei soovitata kasutada alla 9-aastastel lastel ohutuse ja immunogeensuse andmete puudumise tõttu selles vanusegrupis.

Manustamisviis

Cervarix manustatakse lihasesisese süstena deltalihase piirkonda (vt ka lõik 4.4 ja 4.5).

Cervarix’i ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix’i nahaaluse manustamise kohta (vt lõik 4.4).

Kui Cervarix’i manustatakse samaaegselt mõne teise süstitava vaktsiiniga, tuleb vaktsiinide manustamiseks kasutada alati erinevaid süstekohti (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab vastav meditsiiniline ravi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav harvadeks anafülaktilise reaktsiooni juhtudeks, mis võivad järgneda vaktsiini manustamisele.

Pärast vaktsineerimist või isegi enne vaktsineerimist võivad eriti teismelised minestada psühhogeense vastusena süstimisele. Minestamisega võivad kaasneda mitmed neuroloogilised nähud, nagu mööduvad nägemishäired, paresteesia ja toonilis-kloonilised jäsemete liigutused taastumise ajal. Vältimaks minestamisest tingitud vigastusi, peavad olema tagatud vajalikud protseduurid.

Cervarix’i manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel esineb kõrge palavikuga kulgev haigus. Kerge haigestumine, nt nohu, ei ole vaktsineerimise vastunäidustus.

Vaktsiini ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix´i nahaaluse manustamise kohta.

Nagu ka teisi lihasesiseselt manustatavaid ravimeid, tuleb Cervarix´i manustada ettevaatusega trombotsütopeenia või hüübimishäiretega patsientidele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib tekkida verejooks.

Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi kaitsev immuunvastus ilmneda kõigil vaktsineeritutel.

Cervarix annab kaitse ainult HPV alatüüpide 16 ja 18 põhjustatud haiguste eest ning teatud määral haiguste eest, mis on põhjustatud teatud teiste HPV onkogeensete alatüüpide poolt (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb seksuaalselt levivate haiguste vältimiseks jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Vaktsiin on ainult profülaktilise toimega ning ei oma mingit toimet aktiivsele HPV infektsioonile või arenenud kliinilisele haigusele. Vaktsiin ei avalda ravitoimet. Vaktsiin ei ole seetõttu näidustatud emakakaela vähi või tservikaalse intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) raviks. Vaktsiin ei ole mõeldud ka teiste HPV infektsiooniga seotud haiguskollete või olemasoleva HPV infektsiooni (vaktsiinis sisalduvate või mittesisalduvate alatüüpidega) progressiooni vältimiseks (vt lõik 5.1 „Efektiivsus naistel, kellel uuringusse kaasamisel oli HPV-16 või HPV-18 infektsioon“).

Vaktsineerimine ei asenda regulaarset emakakaela vähi seiret. Kuna ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ja Cervarix ei taga kaitset kõigi HPV alatüüpide või olemasoleva HPV infektsiooni vastu, jääb rutiinne emakakaela vähi seire ülioluliseks vahendiks ning seda tuleb rakendada vastavalt kohalikele soovitustele.

Vaktsiini kaitsetoime kestus ei ole kindlaks määratud. Revaktsinatsiooni(de) vajadus ning ajastamine ei ole kindlaks määratud.

Puuduvad andmed Cervarix´i kasutamise kohta immuunpuudulikkusega patsientidel, näiteks immunosupressiivset ravi saavatel isikutel, välja arvatud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-ga) nakatunud asümptomaatilistel patsientidel, kelle kohta on piiratud immunogeensuse andmed saadaval (vt lõik 5.1). Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi nendel isikutel tekkida adekvaatset immuunvastust.

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse ja efektiivsuse andmed, mis toetaksid Cervarix´i ja teiste HPV vaktsiinide vaheldumisi kasutamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliine või verepõhiseid tooteid 3 kuu jooksul enne vaktsiini esimese annuse manustamist.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Cervarix’i võib manustada samaaegselt kombineeritud kordusvaktsiiniga, mis sisaldab difteeriat (d), teetanust (T) ja läkaköha [atsellulaarset] (pa) koos inaktiveeritud poliomüeliidiga (IPV) või ilma - (dTpa, dTpa-IPV vaktsiinid), ilma, et tekiks kliiniliselt märkimisväärne antikehade vastuse häiritus kummagi vaktsiini ühegi koostisosa suhtes. Kombineeritud dTpa-IPV järjestikune manustamine, millele üks kuu hiljem järgneb Cervarix, kaldus esile kutsuma madalamaid HPV-16 ja anti-HPV-18 geomeetrilisi keskmisi tiitreid (GMTsid) kui ainult Cervarix manustamisel. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada.

Cervarix’i võib manustada samaaegselt hepatiit A (inaktiveeritud) ja hepatiit B (rDNA) kombineeritud vaktsiiniga (Twinrix) või hepatiit B (rDNA) vaktsiiniga (Engerix B).

Cervarix’i manustamine samaaegselt Twinrix’iga ei ole näidanud kliiniliselt olulist antikehade vastuse muutumist HPV ja hepatiit A antigeenide suhtes. Anti-HBs antikehade geomeetriline keskmine kontsentratsioon oli koosmanustamisel oluliselt madalam, kuid selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada, kuna seroprotektsiooni määr ei muutu.

Anti-HBs ≥10 mIU/ml saavutanud isikute osakaal oli vaktsiinide koosmanustamise korral 98,3% ja ainult Twinrix’i manustamise korral 100%. Sarnaseid tulemusi täheldati, kui Cervarix’i manustati

samaaegselt Engerix B-ga, mille korral 97,9% uuritavatel saavutati anti-HBs ≥ 10 mIU/ml, samas kui ainult Engerix B manustamisel saavutati sama tase 100% uuritavatel.

Kui Cervarix’i antakse samaaegselt teise süstitava vaktsiiniga, tuleks vaktsiinid alati manustada erinevates süstekohtades.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate umbes 60% Cervarix´i saanud naistest. Puuduvad andmed hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide mõju kohta Cervarix´i toimele.

Kasutamine koos süsteemsete immunosupressiivsete ravimpreparaatidega

Vt lõik 4.4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole teostatud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Rasedate registritest, epidemioloogilistest uuringutest ja seoses vaktsiini juhusliku manustamisega kliiniliste uuringute käigus rasedate naiste kohta saadud andmed ei ole piisavad järeldamaks, kas vaktsineerimine Cervarix´iga omab rasedusele negatiivseid toimeid, kaasa arvatud spontaanabort, või mitte.

Siiski teatati kliinilises arendusprogrammis kokku 10 476 rasestumisest, sealhulgas 5387 naisest, kes olid saanud Cervarix´i. Teatud lõpptulemuste (nt normaalne laps, kaasasündinud väärarengutega laps, enneaegne sünnitus ja spontaanne abort) esinemissagedus oli erinevates ravigruppides kokkuvõttes sarnane.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet viljakusele, rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal eelistatav Cervarix´i kasutamist vältida. Rasedatel või rasestuda proovivatel naistel soovitatakse vaktsineerimine raseduse lõpuni edasi lükata või vaktsineerimiskuur katkestada.

Imetamine

Imetamise ajal emale manustatud Cervarix´i mõju imikule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Cervarix´i võib imetamise ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu ületab võimalikud ohud.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõned lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimed võivad ajutiselt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid 10…72-aastased tüdrukud ja naised (79,2% olid registreerimisel 10…25 aastased), manustati 16 142 naisele Cervarix´i ning 13 811 naisele kontrollsüst. Vaktsineerituid jälgiti tõsiste kõrvaltoimete hindamiseks kogu uuringu perioodil. Eelnevalt kindlaks

määratud uuritavate alamhulka (Cervarix = 8130 versus kontroll = 5786) jälgiti peale iga süsti 30 päeva kõrvaltoimete osas. Kahes kliinilises uuringus, kus osalesid meessoost isikud vanuses 10...18 aastat, said 2617 meest Cervarix’i ja neid jälgiti aktiivse ohutusseire käigus.

Kõige sagedamini esinevaks vaktsineerimise järgseks reaktsiooniks oli süstekoha valu, mis esines 78% juhtudest. Üldjuhul olid reaktsioonid kerged või mõõdukad ning lühiajalised.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Vaktsineerimisega võimalikus seoses olevad kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele:

Esinemissagedused on toodud järgmiselt:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100, <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100)

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

 

Aeg-ajalt

Pearinglus

Seedetrakti häired

Sage

Seedetrakti nähud, kaasa arvatud iiveldus,

 

 

oksendamine, kõhulahtisus ja kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Sügelus/kihelus, lööve, nõgestõbi

kahjustused

Väga sage

Lihasevalu

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage

Liigesevalu

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid, sealhulgas valu,

manustamiskoha reaktsioonid

Sage

punetus, turse, väsimus

 

Palavik (≥ 38°C)

 

Aeg-ajalt

Muud süstekoha reaktsioonid nagu

Turuletulekujärgsed andmed

 

induratsioon, lokaalsed tundlikkushäired

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata*

Lümfadenopaatia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata*

Allergilised reaktsioonid (sealhulgas

 

 

anafülaktilised ja anafülaktoidsed

 

 

reaktsioonid), angioödeem

Närvisüsteemi häired

Teadmata*

Minestamine või vasovagaalne reaktsioon

 

 

vastusena süstimisele, millega mõnikord

 

 

kaasnevad toonilis-kloonilised liigutused (vt

 

 

lõik 4.4)

*Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati spontaanselt, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust.

Kliinilistes uuringutes on sarnast ohutusprofiili on täheldatud eelneva või kaasuva HPV nakkusega isikutel ja onkogeense HPV DNA suhtes negatiivsetel või HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes seronegatiivsetel isikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: vaktsiinid, papilloomiviiruse vaktsiinid, ATC kood: J07BM02

Toimemehhanism

Cervarix on adjuveeritud mittenakkuslik rekombinantne vaktsiin, mis on valmistatud onkogeensete HPV alatüüpide 16 ja 18 kapsiidivalgu L1 puhastatud viiruslaadsetest osakestest (VLP). VLP´d ei sisalda viiruse DNA´d, mistõttu ei ole nad võimelised nakatama rakke ega põhjustama haigust.

Loomuuringud on näidanud, et L1 VLP vaktsiinide toime avaldub humoraalse immuunvastuse vahendusel.

HPV alatüübid 16 ja 18 põhjustavad hinnanguliselt ligikaudu 70% emakakaelavähi, 90% pärakuvähi, 70% HPV-infektsiooniga seotud häbeme ja tupe kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia ning 78% HPV-infektsiooniga seotud päraku kõrge astme (AIN 2/3) intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest. Teised onkogeensed HPV alatüübid võivad samuti põhjustada anogenitaalpiirkonna vähke (umbes 30%). HPV 45, -31 ja -33 on kolm kõige tavalisemat vaktsiinis mittesisalduvat HPV alatüüpi, mida on sedastatud lamerakulise emakakaelavähi (12,1%) ja adenokartsinoomi (8,5%) korral.

Termin "anogenitaalpiirkonna vähieelsed kahjustused" lõigus 4.1 vastab kõrge astme emakakaela intraepiteliaalsele neoplaasiale (CIN 2/3), vulva kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VIN2/3), tupe kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VaIN2/3) ja päraku kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (AIN 2/3).

Kliinilised uuringud

Kliiniline efektiivsus 15- kuni 25-aastastel naistel

Cervarix´i efektiivsust hinnati kahes kontrollitud topeltpimedas randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, kus osales 19 778 naist vanuses 15…25 aastat.

II faasi uuringusse (uuring 001/007) registreeriti ainult naised, kes olid:

-HPV onkogeensete alatüüpide DNA suhtes negatiivsed (alatüübid 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ja 68)

-HPV 16 ja HPV 18 suhtes seronegatiivsed

-normaalse tsütoloogiaga

Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 infektsioon. Kaheteistkuulist püsivat infektsiooni hinnati kui täiendavat tulemusnäitajat.

III faasi uuringusse (uuring 008) registreeriti täpsustamata HPV infektsiooni staatusega naisi, st sõltumata esialgsest tsütoloogiast, HPV seroloogiast ja DNA staatusest. Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 (HPV-16/18) nakkusega seotud CIN2+. 2. ja 3. astme (CIN2/3) emakakaela intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN) ja emakakaela in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelavähi surroogaatmarkeritena. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid 6 ja 12 kuud kestnud püsivat infektsiooni.

Emakakaelavähi sobiva surrogaatmarkerina 15...25 aasta vanustel naistel on näidatud ka püsivat infektsiooni, mis kestab vähemalt 6 kuud.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu populatsioonis, kes olid onkogeensete HPV alatüüpide suhtes negatiivsed

Vaktsiini efektiivsust hinnati uuringus 001 vaktsineeritud naistel (N=1 113) 27 kuu jooksul pärast vaktsineerimist. Uuringus 001 vaktsineeritud naiste alamhulka (N=776) jälgiti edasi uuringus 007 6,4 aasta (keskmiselt 77 kuud) jooksul peale esimest annust (keskmiselt jälgiti 5,9 aastat). Uuringu 001 kontrollgrupis esines viis 12-kuulist HPV 16/18 infektsiooni juhtu (4 HPV 16, 1 HPV 18) ning vaktsiinigrupis üks HPV 16 juht. Uuringus 007 oli Cervarix´i efektiivsus 12-kuulise HPV 16/18 nakkuse suhtes 100% (95% CI: 80,5; 100). Kontrollgrupis esines kuusteist püsivat HPV 16 infektsiooni ja viis püsivat HPV 18 infektsiooni juhtu.

Uuringus HPV-023 jälgiti uuringu 001/007 Brasiilia kohorti (N=437) uuritavaid pärast esimese annuse manustamist keskmiselt 8,9 aasta jooksul (standardhälve 0,4 aastat). Uuringu lõpus ei esinenud HPV- 023 uuringu vaktsiinirühmas infektsioonijuhtumeid ega HPV-16 või HPV-18 seotud histopatoloogilisi kahjustusi. Platseebogrupis oli neli 6 kuud püsiva infektsiooni juhtu ja üks 12 kuud püsiva infektsiooni juht. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini ja platseeborühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu HPV 16 ja/või HPV 18 suhtes seronegatiivsetel naistel

Uuringus HPV-008 teostati esmased efektiivsuse analüüsid Protokollile Vastavuse kohordis (ATP kohort – According to Protocol cohort – hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust ja olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6ndal kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes). See kohort hõlmas naisi, kellel oli algtasemel normaalne või madala astme tsütoloogia ja ei kaasanud ainult neid naisi, kellel oli kõrgema astme tsütoloogia (0,5% kogu populatsioonist). Juhtude arvestamine ATP kohorti algas 1. päeval pärast kolmandat vaktsiiniannust.

74,0% uuringusse registreeritud naistest olid nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes naiivsed (st DNA negatiivsed ja seronegatiivsed uuringusse kaasamisel).

Tehtud on kaks HPV-008 uuringu analüüsi: sündmusest vallandatud analüüs tehti ATP kohordis kohe, kui leitud oli vähemalt 36 HPV-16/18 tüvega seotud CIN2+ juhtu, ja seejärel tehti uuringu lõpu analüüs.

Andmed vaktsiini efektiivsuse kohta uuringu lõpus esmase tulemusnäitaja CIN2+ vastu on toodud Tabelis 1. Täiendaval analüüsil hinnati Cervarix’i efektiivsust HPV 16/18 seotud CIN3 vastu.

Tabel 1: Vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (ATP kohort)

 

 

 

 

ATP kohort(1)

 

 

HPV-16/18

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

Cervarix

 

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95% CI)

 

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

n = juhtude arv

 

 

 

 

 

(1)

ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja

 

seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16

(2)

või HPV-18).

 

 

 

 

 

Sisaldab 4 juhtu CIN2+ ja 2 juhtu CIN3+, kus kahjustuskoldes identifitseeriti teine

onkogeenne HPV alatüüp lisaks HPV-16 või HPV-18. Neid juhte ei kaasatud HPV alatüübi määramise analüüsi (vt Tabeli alt).

(3) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Sündmusest vallandatud analüüsis oli tõhusus 92,9% (96,1% CI: 79,9; 98,3) CIN2+ vastu ja 80% (96,1% CI: 0,3; 98,1) CIN3+ vastu. Lisaks tõestati vaktsiini statistiliselt olulist tõhusust individuaalselt HPV-16 ja HPV-18 seotud CIN2+ vastu.

Mitme HPV alatüübiga juhtude edasise uuringu hinnangul on polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüsiga vähemalt ühes eelnevalt tehtud kahest tsütoloogia proovist tuvastatud HPV alatüübid, lisaks alatüüpidele, mis tuvastati haiguskoldes selgitamaks HPV alatüüpi(e), kõige suurema tõenäosusega haiguskolde põhjustajaks (HPV alatüübi määramine). Sellesse post-hoc analüüsi ei kaasatud juhte (vaktsiinigrupis ja kontrollgrupis), mida ei peetud põhjuslikult seotuks uuringu ajal omandatud HPV 16 või HPV 18 infektsiooniga.

Tuginedes HPV alatüübile post-hoc analüüsis, esines uuringu lõpu analüüsi kohaselt 1 CIN2+ juht vaktsiinigrupis versus 92 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) ja CIN3+ juhud puudusid vaktsiinigrupis versus 22 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 100% (95% CI: 81,8; 100)).

Sündmusest vallandatud analüüsi korral oli ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 94,1% (96,1% CI: 83.4;98.5). ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1+ vastu oli 91,7% (96,1% CI: 82,4;96,7). Uuringu lõpu analüüsis oli ATP kohordis vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 92,8% (95% CI: 87,1; 96,4).

Uuringu analüüsi lõpuks esines ATP kohordis vaktsiinirühmas 2 VIN2+ või VaIN2+ juhtu ja kontrollrühmas 7 juhtu, mis olid seotud HPV-16-ga või HPV-18-ga. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini- ja kontrollrühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu uuringu lõpus (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) on toodud Tabelis 2.

Tabel 2: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (ATP kohort) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

ATP kohort(1)

 

 

 

 

HPV-16/18 tulemusnäitaja

 

Uuringu lõpu analüüs

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

(N =

(N = 7305)

(95% CI)

 

7338)

 

 

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

6 kuud kestnud püsiv

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infektsioon

 

 

 

12 kuud kestnud püsiv

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infektsioon

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16 või HPV-18)

(2) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Tõhususe tulemused sündmusest vallandatud analüüsi korral 6 kuud püsinud infektsiooni vastu olid 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) ja 12 kuud püsinud infektsiooni vastu 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4).

Efektiivsus HPV 16/18 vastu naistel, kellel esines HPV 16 või HPV 18 infektsioon uuringusse kaasamisel.

Puudus tõendus kaitse kohta haiguse vastu, mis oli põhjustatud HPV alatüüpide poolt, mille suhtes isikud olid HPV DNA positiivsed enne uuringusse kaasamist. Siiski olid isikud, kes olid enne vaktsineerimist infitseeritud (HPV DNA positiivsed) ühe vaktsiinis sisalduva HPV tüvega, kaitstud kliinilise haiguse eest, mis oli põhjustatud teise vaktsiinis sisalduva HPV alatüübi poolt.

Efektiivsus HPV 16 ja 18 alatüüpide vastu naistel kas eelneva infektsiooni/haigusega või ilma.

Täieliku vaktsineerimise kohort (Total Vaccinated Cohort - TVC) hõlmas isikuid, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsiiniannuse olenemata nende algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort hõlmas naisi kas olemasoleva/eelneva HPV infektsiooniga või ilma. Juhtude arvestamine TVC kohorti algas 1. päeval pärast esimest annust.

Efektiivsuse näitajad on TVC kohordis madalamad, kuna see kohort kaasas naisi eelneva infektsiooni/haiguskolletega, mida Cervarix eeldatavalt ei mõjuta.

TVC võib olla ligilähedaselt sarnane naiste üldpopulatsiooniga vanusevahemikus 15...25 aastat.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu uuringu lõpus on toodud Tabelis 3.

Tabel 3: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud kõrge taseme emakakaela kahjustuste vastu

 

 

TVC(1)

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs

(2)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

n

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

CIN3+

 

45,7% (22,9;62,2)

 

 

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort sisaldab naisi eelneva infektsiooni/kahjustuskoldega.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) uuringu lõpus on toodud Tabelis 4.

Tabel 4: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18

 

Uuringu lõpu analüüs(2)

 

tulemusnäitaja

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus (95%

 

n/N

n/N

 

CI)

6 kuud kestnud

504/8863

1227/8870

 

60,9% (56,6;64,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

 

12 kuud kestnud

335/8648

767/8671

 

57,5% (51,7;62,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Vaktsiini üldine mõju emakakaela HPV haigusele

Uuringus HPV-008 võrreldi kõrge astme emakakaela kahjustuste esinemissagedust platseebo ja vaktsiinigrupis olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes. TVC ja TVC-naiivses kohordis näidati vaktsiini efektiivsust kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu uuringu lõpus (Tabel 5). TVC-naiivne kohort on TVC kohordi osarühm, mis sisaldab naisi, kellel on normaalne tsütoloogia, ning kes olid algtasemel HPV DNA negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja HPV 18 suhtes.

Tabel 5: Vaktsiini efektiivsus kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

 

Cervarix

 

Kontroll

% efektiivsus

 

 

N

Juhud

 

N

Juhud

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

 

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

 

45,6% (28,8;58,7)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

(1)

TVC naiivsed: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

 

vaktsiini), kellel on algtasemel normaalne tsütoloogia, kes on HPV DNA

 

negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja

(2)

HPV 18 suhtes.

 

 

 

 

 

 

TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

vaktsiini), olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(3) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Uuringu lõpu analüüsis vähendas Cervarix emakakaela raviprotseduure (sh emakakaela elektrokirurgiline linguga ekstsisioon [LEEP], külmnoaga konisatsioon ja laserprotseduurid) 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) võrra TVC-naiivsetel ja 33,2% võrra (95% CI: 20,8; 43,7) TVC patsientidel.

Rist-kaitse efektiivsus

Cervarix’i rist-kaitse efektiivsust histopatoloogiliste ja viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (püsiv infektsioon) hinnati uuringus HPV-008 12 vaktsiinis mittesisalduva onkogeense HPV alatüübi osas. Uuring ei olnud ülesehitatud hindamaks efektiivsust individuaalsest HPV alatüübist tingitud haiguse vastu. Esmaste tulemusnäitajate analüüsi segas mitmik-infektsioonide olemasolu CIN2+ kahjustuskolletes. Erinevalt histopatoloogilistest tulemusnäitajatest segasid mitmik-infektsioonid viroloogilisi tulemusnäitajaid vähem.

Ainult HPV-31, -33 ja -45 osas näidati järjekindlat rist-kaitset kõigi 6 kuu püsiva infektsiooni ja CIN2+ lõpp-punktide osas kõigis uuringu kohortides.

Uuringu lõpu vaktsiini efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpidega seotud 6 kuud kestnud püsiva infektsiooni ja CIN2+ vastu on toodud Tabelis 6 (ATP kohort).

Tabel 6: Vaktsiini efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpide vastu

ATP(1)

HPV alatüüp

 

6 kuud kestnud püsiv infektsioon

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

(95% CI)

 

 

n

n

 

n

n

 

 

HPV-16 seotud alatüübid (A9 liik)

 

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

 

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

 

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

 

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 seotud alatüübid (A7 liik)

 

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

 

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

 

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

 

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Teised alatüübid

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

 

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

 

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n= juhtude arv

(1) ATP: hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul ja 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes.

Arvutati vaktsiini efektiivsuse usaldusintervalli piirid. Kui väärtus sisaldas 0, nt kui CI alumine piir oli <0, ei peetud efektiivsust statistiliselt oluliseks.

CIN3-vastane tõhusus on näidatud ainult HPV-31 vastu ja puudub tõestusmaterjal AISvastase kaitse suhtes ükskõik missuguse HPV alatüübi korral.

Kliiniline efektiivsus 26-aastastel ja vanematel naistel

Cervarixi efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (HPV-015), mis hõlmas kokku 5778 naist vanuses 26...72 aastat (mediaan: 37,0 aastat). Uuring korraldati Põhja- Ameerikas, Ladina-Ameerikas, Aasia Vaikse ookeani poolses osas ja Euroopas. Lõplik analüüs tehti uuringu lõppedes, 7 aastat pärast esimest vaktsineerimist.

Esmane tulemusnäitaja oli viroloogilise ja patohistoloogilise tulemusnäitaja kombinatsioon: HPV-16/18-ga seotud 6 kuud püsiv infektsioon ja/või CIN1+. Efektiivsuse esmased analüüsid tehti ATP kohordil, mida hinnati efektiivsuse suhtes, ja TVC kohordil, mis hõlmas kuni 15% naistest koosnevat alamrühma, kellel oli anamneesis HPV-ga seotud infektsioon või haigus (määratleti kui kahte või enamat järjestikust ebanormaalset Pap-testi leidu, ebanormaalset kolposkoopia leidu või emakakaela biopsiat või ravi pärast ebanormaalset Pap-testi või kolposkoopia leidu). Selle alamrühma kaasamine võimaldas hinnata profülaktilist efektiivsust populatsioonis, mis arvatakse peegeldavat igapäevapraktikas täheldavat, kuna täiskasvanud naised on vanuserühm, kellele üldjuhul emakakaelavähi sõeluuring tehakse.

Vaktsiini efektiivsus uuringu lõppedes on kokkuvõtlikult esitatud alljärgnevas tabelis.

Puuduvad tõendid selle kohta, kas vähemalt 6 kuud kestva püsiva infektsiooni ennetamine on emakakaelavähi profülaktika sobiv surrogaatmarker 26-aastastel ja vanematel naistel.

Tabel 7: Vaktsiini efektiivsus uuringu HPV-015 lõppedes

Tulemus-

 

ATP(1)

 

 

 

TVC(2)

 

näitaja

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

n/N

n/N

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

(96,2% CI)

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6K PI ja/või

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

209/2778

56,8% (43,8;

CIN1+

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

67,0)

6K PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0;

 

33/2733

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

99,7)

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

78,5)

6K PI ainult

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

uuritavatel,

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

kes on

 

 

 

 

 

 

 

 

uuringu

 

 

 

 

 

 

 

 

alguses sero-

 

 

 

 

 

 

 

 

positiivsed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ristkaitse efektiivsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

71/2775

29% (<0; 52,5)

6K PI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

60/2775

63,9%

6K PI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N = uuritavate arv igas rühmas

n = uuritavate arv igas rühmas, kes teatasid vähemalt ühest sündmusest 6K PI = 6 kuud püsiv infektsioon

CI = usaldusvahemik

ASC-US (Atypical Cells of Undetermined Significance) = kindlaks määramata tähendusega atüüpilised rakud (ebanormaalne tsütoloogiline leid)

(1) 3 vaktsiiniannust, DNA-negatiivsed ja seronegatiivsed 0-kuul (kui ei ole täpsustatud) ja asjakohaste HPV alatüüpide (HPV-16 ja/või HPV-18) suhtes DNA-negatiivsed 6. kuul

(2) vähemalt üks vaktsiiniannus, sõltumata HPV DNA-st ja serostaatusest (kui ei ole täpsustatud) 0-kuul. Hõlmab 15% uuritavaid, kellel esines anamneesis varasem HPV haigus/infektsioon.

Efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV tüüpidega seotud ≥ ASC-US (ebanormaalne tsütoloogia) vastu oli 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektiivsus CIN1+ vastu olenemata kahjustuskoldes tuvastatud HPV tüübist oli 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Puudusid tõendid HPV poolt põhjustatud haiguse vastase kaitse kohta 25-aastastel ja vanematel uuritavatel, kes olid uuringuga liitumise ajal DNA-positiivsed ja/või ebanormaalse tsütoloogilise leiuga.

Immunogeensus

Immuunvastus Cervarix’ile pärast esmast vaktsinatsiooni kuuri

HPV vaktsiinide puhul ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade tiitrit, mis tagab kaitse vaktsiini HPV alatüüpide põhjustatud CIN 2 või 3 või püsiva infektsiooni vastu.

HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes tekkivat immuunvastust mõõdeti tüübispetsiifilise otsese ELISA testiga (2. versioon, MedImmune metodoloogia, GSK poolt modifitseeritud), mis korreleerus viiruse pseudotüübil põhineva neutralisatsiooni testiga (PBNA).

Cervarix´i kolme annuse indutseeritud immunogeensust on hinnatud 5465-l naissoost isikul vanuses 9…55 aastat ja enam kui 800-l meessoost isikul vanuses 10...18 aastat.

Kliinilistes uuringutes oli 18. kuuks pärast kolmanda annuse manustamist enam kui 99,9%-l algselt seronegatiivsel isikul toimunud serokonversioon nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes.

Vaktsiini indutseeritud IgG geomeetrilised keskmised tiitrid (GMT) olid märkimisväärselt suuremad võrreldes eelnevalt nakatunud, kuid hiljem HPV infektsioonist (looduslik nakkus) vabanenud naistega. Algselt seropositiivsetel ja seronegatiivsetel isikutel oli antikehade tiiter pärast vaktsineerimist sarnane.

Immuunvastuse püsimine Cervarix’ile

Uuringus 001/007 , kus osalesid vaktsineerimise hetkel 15…25-aastased naised, hinnati 76 kuu jooksul pärast esimese vaktsiiniannuse manustamist HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes tekkinud immuunvastust. Uuringus 023 (uuringu 001/007 alajaotus) hinnati immuunvastust jätkuvalt kuni 113 kuud. 92 isikul vaktsineeritute grupist olid immunogeensusandmed vahemikus [M107...M113] peale esimest vaktsiiniannust keskmiselt 8,9aastase jälgimisperioodi jooksul. 100% nendest isikutest (95% CI: 96,1; 100) jäid HPV 16 ja HPV 18 suhtes ELISA testis seropositiivseks.

Vaktsiini indutseeritud IgG GMT-s HPV 16 ja HPV 18 suhtes oli kõige kõrgem 7. kuul, seejärel see langes, et saavutada platoo 18. kuul [M107…M113] intervallis koos ELISA GMT-s HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes GMT siiski vähemalt 10 korda kõrgem kui ELISA GMT-s jälgitud naistel,kes paranesid HPV infektsioonist.

Uuringus 008 oli immunogeensus kuni 48. kuuni sarnane uuringus 001 täheldatud immuunvastusega. Neutraliseerivate antikehade osas täheldati sarnast kineetika profiili.

Teises kliinilises uuringus (uuring 014), mis viidi läbi 15…55-aastastel naistel, toimus serokonversioon mõlema HPV alatüübi suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul). GMT oli siiski madalam üle 25-aastastel naistel. Jätku-uuringus HPV-060 jälgiti kuni 10 aasta jooksul

470 uuritavat (142 vanuses 15...25 aastat, 172 vanuses 26...45 aastat ja 156 vanuses 46...55 aastat), kes osalesid uuringus HPV-014 ja said kolmest annusest koosneva vaktsineerimiskuuri. Kümme aastat pärast esimese annuse manustamist olid HPV-16 suhtes endiselt seropositiivsed 100%, 99,2% ja 96,3% ning HPV-18 suhtes 99,2%, 93,7% ja 83,8% uuritavatest vastavalt 15...25-aastaste, 26...45-aastaste ja 46...55-aastaste rühmas. Kõikides vanuserühmades püsisid geomeetrilised keskmised tiitrid HPV-16 suhtes vähemalt 5...32 korda ja HPV-18 suhtes vähemalt 3...14 korda kõrgemad väärtustest, mida täheldati loomulikust infektsioonist paranenud naistel mõlema antigeeni suhtes.

Anamnestilise immuunvastuse (immuunmälu) tõendus

Uuringus 024 (uuringu 001/007 alajaotus) manustati Cervarix’i annus 65 isikule keskmiselt 6,8 aasta möödudes pärast esimest vaktsinatsiooni. Alatüüpidele HPV-16 ja HPV-18 (ELISA järgi) tekkis ühe nädala ja ühe kuu möödudes pärast annuse manustamist anamnestiline immuunvastus. Geomeetrilised keskmised tiitrid üks kuu pärast annuse manustamist ületasid pärast esimest kolme annuselist vaktsineerimiskuuri tekkinud väärtused.

Cervarixi kaitse- efektiivsus noorukitel on immunogeensusnäitajate alusel eeldatavalt samasugune kui noortel täiskasvanud naistel

Koondanalüüsis (HPV-029,-30 & -48) tekkis serokonversioon 99,7% ja 100% 9aastasel tüdrukul vastavalt HPV tüüpide 16 ja 18 vastu pärast kolmandat annust (7. kuul), kusjuures GMT oli vastavalt vähemalt 1,4 ja 2,4 korda kõrgem kui 10…14-aastastel tüdrukutel ja 15…25-aastastel naistel.

Kahes 10…14-aastastel tüdrukutel läbi viidud kliinilises uuringus (HPV-012 & -013) toimus kõikidel isikutel serokonversioon HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul) vähemalt kaks korda kõrgemate GMT väärtustega võrreldes 15…25-aastaste naistega.

Kliinilistes uuringutes (HPV-070 ja HPV-048) 9...14aastaste tüdrukute puhul, kellel kasutatakse 2 annusega skeemi (kuud 0 ja 6 või kuud 0 ja 12), ja 15...25aastaste noorte naiste puhul, kellele manustatakse Cervarix'i standardse skeemi järgi (kuud 0, 1 ja 6), tekkis kõigil uuritavatel üks kuu pärast teise annuse manustamist serokonversioon nii HPV tüübi 16 kui ka 18 vastu. 9....14aastastel naistel ei olnud immuunvastus 2 annuse järel halvem kui 15...25aastastel naistel 3 annuse järel saavutatud immuunvastus.

Nendele immunogeensuse andmetele põhinedes võib eeldada, et Cervarix on efektiivne ka 9…14 aastastel.

Immuunvastuse kestus 26-aastastel ja vanematel naistel

26-aastastel ja vanematel naistel tehtud III faasi uuringus (HPV-015) saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni üks kuu pärast kolmanda annuse manustamist. 84 kuu pärast, s.t 78 kuud pärast täieliku vaktsinatsioonikuuri läbimist olid algselt seronegatiivsetest naistest 99,3% ja 95,9% endiselt seropositiivsed vastavalt anti-HPV-16 ja anti-HPV-18 antikehade suhtes. Kõik algselt seropositiivsed naised jäid seropositiivseks nii anti-HPV-16 kui ka anti-HPV-18 antikehade osas. Antikehatiitrid olid maksimaalsed 7. kuul ja vähenesid seejärel järk-järgult kuni 18. kuuni ning stabiliseerusid platootasemele, kus püsisid 84. kuuni.

Immunogeensus 10...18-aastastel meessoost isikutel

Immunogeensust meestel on hinnatud kahes kliinilises uuringus HPV-011 (N=173) ja HPV-040 (N=556). Andmed näitasid võrreldavat immunogeensust mees- ja naissoost isikutel. Uuringus HPV-011 saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni nii HPV-16 kui -18 suhtes ja GMT tasemed olid samaväärsed nendega, mida täheldati uuringus HPV-012 naistel vanuses 15...25 aastat.

Päraku vähieelsete kahjustuste ja vähi vastase kliinilise efektiivsuse andmete ülekandmine

Cervarix’iga ei ole päraku vähieelsete kahjustuste ennetamise efektiivsusuuringut läbi viidud. Kuid uuringud, mis on läbi viidud 9...14-aastastel tütarlastel (uuring HPV-071) ja 18...45-aastastel naistel (uuring HPV-010), on järjekindlalt näidanud tugevamat immuunvastust Cervarix’i kui võrdlusvaktsiini puhul, mille efektiivsusandmed päraku vähieelsete kahjustuste ennetamisel on veenvad ja näidanud kaitsetoimet.

Immunogeensus HIV-ga nakatunud naistel

Lõuna Aafrikas läbi viidud uuringus HPV-020 said Cervarix’i 22 HIV nakkuseta ja 42 HIV nakkusega isikut (WHO kliiniline aste 1; immuunsusele ATP kohort). Kõik isikud olid ELISA testi järgi üks kuu pärast kolmandat annust (7. kuu) seropositiivsed nii HPV-16 kui -18 suhtes ning seropositiivsus HPV 16 ja 18 suhtes säilis kuni 12. kuuni. GMT paistis HIV-ga nakatunute rühmas olevat madalam (95% usaldusintervall ei kattunud). Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada. Funktsionaalseid antikehasid ei määratud. Kaitse kohta püsiva infektsiooni või vähieelsete kahjuste vastu HIV nakkusega naistel andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, spetsiifilise ja kroonilise toksilisuse, lokaalse taluvuse, fertiilsuse, embrüo- loote ja postnataalse toksilisuse (kuni laktatsiooniperioodi lõpuni) mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Seroloogilised uuringud rottidel näitavad, et HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide vastased antikehad erituvad rinnapiima. Puuduvad andmed vaktsiini indutseeritud antikehade eritumise kohta inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid (NaCl)

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat (NaH2PO4.2 H2O)

Süstevesi

Adjuvandid vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Cervarix'i tuleb peale külmkapist välja võtmist manustada nii ruttu kui võimalik.

Vaktsiini stabiilsus on tõestatud juhul, kui seda on säilitatud väljaspool külmkappi kuni 3 ööpäeva temperatuurivahemikus 8 °C kuni 25 °C või kuni 1 ööpäev temperatuurivahemikus 25 °C kuni 37 °C. Kui vaktsiin on selle aja möödudes kasutamata, tuleb see minema visata.

Peale esmast avamist soovitatakse kohe ära kasutada. Kui koheselt ei kasutata peab vaktsiini hoidma külmkapis (2°C...8°C). Kui 6 tunni jooksul pole vaktsiin ära kasutatud tuleb see hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Kasutamise kohta peale esmast avamist vt lõik 6.3

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml suspensiooni (butüül-)korgiga kaheannuselises viaalis (I tüüpi klaas).

Pakendi suurused: 1, 10 ja 100 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Seismisel võib viaali tekkida peen valge sade koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus.

Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes.

Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada.

Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikat loksutada.

Mitmeannuselist viaali kasutades peab iga 0,5 ml annuse võtma steriliseeritud nõela ja süstlaga; viaali sisu saastumise vältimiseks peab kasutusele võtma ettevaatusabinõud.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase registreerimise kuupäev: 20. september 2007.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cervarix, süstesuspensioon eeltäidetud süstlas

Inimese papilloomiviiruse vaktsiin [alatüüpide 16 ja 18] (rekombinantne, adjuveeritud, adsorbeeritud)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab:

 

 

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 16 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

Inimese papilloomiviiruse1

alatüübi 18 L1 valk2,3,4

20 mikrogrammi

1Inimese papilloomiviirus = HPV

 

2adjuveeritud AS04´ga, mis sisaldab:

 

3-O-desaküül-4’- monofosforüül lipiid A´d (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbeeritud alumiinium hüdroksiidile, hüdreeritud (Al(OH)3)

kokku 0,5 milligrammi Al3+

4Trichoplusia ni´st aretatud Hi-5 Rix4446 rakkudel põhinevat Bakuloviirus ekspressioonisüsteemi kasutava rekombinantse DNA tehnoloogia abil välja töötatud kapsiidi valgu L1 mitteinfektsioosne viiruslaadne partikkel

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon eeltäidetud süstlas.

Hägune valge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cervarix on vaktsiin inimese papilloomiviiruse (HPV) teatud onkogeensete alatüüpide põhjustatud anogenitaalpiirkonna (emakakaela, häbeme, tupe ja päraku) vähieelsete kahjustuste ning emakakaela- ja pärakuvähi profülaktikaks ja on mõeldud kasutamiseks alates 9. eluaastast. Seda näidustust toetavate andmete kohta vt olulist informatsiooni lõikudes 4.4 ja 5.1.

Cervarix´i kasutamine peab olema kooskõlas kohalikult kehtivate ametlike soovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vaktsineerimisskeem sõltub isiku vanusest.

Vanus esimese süsti ajal

Vaktsineerimine ja skeem

 

 

9 kuni 14 aastat (kaasa arvatud)*

Kaks annust, kumbki 0,5 ml. Teine annus

manustatakse 5 kuni 13 kuud pärast esimest annust.

 

 

 

 

Alates 15. aasta vanusest

Kolm annust, igaüks 0,5 ml kuudel 0, 1 ja 6**

 

 

*Kui teine vaktsiiniannus manustatakse enne 5 kuu möödumist pärast esimest annust, tuleb alati manustada ka kolmas annus.

**Kui vaktsineerimisel on vajalik paindlikkus, võib teise annuse manustada 1 kuni 2,5 kuud pärast esimest annust ja kolmanda annuse 5 kuni 12 kuud pärast esimest annust. Revaktsineerimise vajalikkus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Pärast Cervarix´i esimese annuse manustamist on vaktsineeritutel soovitatav läbida täielik Cervarix´i vaktsinatsioonikuur (vt lõik 4.4).

Lapsed (alla 9 aasta vanused)

Cervarix´i ei soovitata kasutada alla 9-aastastel lastel ohutuse ja immunogeensuse andmete puudumise tõttu selles vanusegrupis.

Manustamisviis

Cervarix manustatakse lihasesisese süstena deltalihase piirkonda. (vt ka lõik 4.4 ja 4.5)

Cervarix’i ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix’i nahaaluse manustamise kohta (vt lõik 4.4).

Kui Cervarix’i manustatakse samaaegselt mõne teise süstitava vaktsiiniga, tuleb vaktsiinide manustamiseks kasutada alati erinevaid süstekohti (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab vastav meditsiiniline ravi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav harvadeks anafülaktilise reaktsiooni juhtudeks, mis võivad järgneda vaktsiini manustamisele.

Pärast vaktsineerimist või isegi enne vaktsineerimist võivad eriti teismelised minestada psühhogeense vastusena süstimisele. Minestamisega võivad kaasneda mitmed neuroloogilised nähud, nagu mööduvad nägemishäired, paresteesia ja toonilis-kloonilised jäsemete liigutused taastumise ajal. Vältimaks minestamisest tingitud vigastusi, peavad olema tagatud vajalikud protseduurid.

Cervarix’i manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel esineb kõrge palavikuga kulgev haigus. Kerge haigestumine, nt nohu, ei ole vaktsineerimise vastunäidustus.

Vaktsiini ei tohi mitte mingil tingimusel manustada veeni ega nahasiseselt. Puuduvad andmed Cervarix´i nahaaluse manustamise kohta.

Nagu ka teisi lihasesiseselt manustatavaid ravimeid, tuleb Cervarix´i manustada ettevaatusega trombotsütopeenia või hüübimishäiretega patsientidele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib tekkida verejooks.

Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi kaitsev immuunvastus ilmneda kõigil vaktsineeritutel.

Cervarix annab kaitse ainult HPV alatüüpide 16 ja 18 põhjustatud haiguste eest ning teatud määral haiguste eest, mis on põhjustatud teatud teiste HPV onkogeensete alatüüpide poolt (vt lõik 5.1).

Seetõttu tuleb seksuaalselt levivate haiguste vältimiseks jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Vaktsiin on ainult profülaktilise toimega ning ei oma mingit toimet aktiivsele HPV infektsioonile või arenenud kliinilisele haigusele. Vaktsiin ei avalda ravitoimet. Vaktsiin ei ole seetõttu näidustatud emakakaela vähi või tservikaalse intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) raviks. Vaktsiin ei ole mõeldud ka teiste HPV infektsiooniga seotud haiguskollete või olemasoleva HPV infektsiooni (vaktsiinis sisalduvate või mittesisalduvate alatüüpidega) progressiooni vältimiseks (vt lõik 5.1 „Efektiivsus naistel, kellel uuringusse kaasamisel oli HPV-16 või HPV-18 infektsioon“).

Vaktsineerimine ei asenda regulaarset emakakaela vähi seiret. Kuna ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ja Cervarix ei taga kaitset kõigi HPV alatüüpide või olemasoleva HPV infektsiooni vastu, jääb rutiinne emakakaela vähi seire ülioluliseks vahendiks ning seda tuleb rakendada vastavalt kohalikele soovitustele.

Vaktsiini kaitsetoime kestus ei ole kindlaks määratud. Revaktsinatsiooni(de) vajadus ning ajastamine ei ole kindlaks määratud.

Puuduvad andmed Cervarix´i kasutamise kohta immuunpuudulikkusega patsientidel, näiteks immunosupressiivset ravi saavatel isikutel, välja arvatud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-ga) nakatunud asümptomaatilistel patsientidel, kelle kohta on piiratud immunogeensuse andmed saadaval (vt lõik 5.1). Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi nendel isikutel tekkida adekvaatset immuunvastust.

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse ja efektiivsuse andmed, mis toetaksid Cervarix´i ja teiste HPV vaktsiinide vaheldumisi kasutamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliine või verepõhiseid tooteid 3 kuu jooksul enne vaktsiini esimese annuse manustamist.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Cervarix’i võib manustada samaaegselt kombineeritud kordusvaktsiiniga, mis sisaldab difteeriat (d), teetanust (T) ja läkaköha [atsellulaarset] (pa) koos inaktiveeritud poliomüeliidiga (IPV) või ilma - (dTpa, dTpa-IPV vaktsiinid), ilma, et tekiks kliiniliselt märkimisväärne antikehade vastuse häiritus kummagi vaktsiini ühegi koostisosa suhtes. Kombineeritud dTpa-IPV järjestikune manustamine, millele üks kuu hiljem järgneb Cervarix, kaldus esile kutsuma madalamaid HPV-16 ja anti-HPV-18 geomeetrilisi keskmisi tiitreid (GMTsid) kui ainult Cervarix manustamisel. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus ei ole teada.

Cervarix’i võib manustada samaaegselt hepatiit A (inaktiveeritud) ja hepatiit B (rDNA) kombineeritud vaktsiiniga (Twinrix) või hepatiit B (rDNA) vaktsiiniga (Engerix B).

Cervarix’i manustamine samaaegselt Twinrix’iga ei ole näidanud kliiniliselt olulist antikehade vastuse muutumist HPV ja hepatiit A antigeenide suhtes. Anti-HBs antikehade geomeetriline keskmine kontsentratsioon oli koosmanustamisel oluliselt madalam, kuid selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada, kuna seroprotektsiooni määr ei muutu.

Anti-HBs ≥10 mIU/ml saavutanud isikute osakaal oli vaktsiinide koosmanustamise korral 98,3% ja ainult Twinrix’i manustamise korral 100%. Sarnaseid tulemusi täheldati, kui Cervarix’i manustati

samaaegselt Engerix B-ga, mille korral 97,9% uuritavatel saavutati anti-HBs ≥ 10 mIU/ml, samas kui ainult Engerix B manustamisel saavutati sama tase 100% uuritavatel.

Kui Cervarix’i antakse samaaegselt teise süstitava vaktsiiniga, tuleks vaktsiinid alati manustada erinevates süstekohtades.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate umbes 60% Cervarix´i saanud naistest. Puuduvad andmed hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatide mõju kohta Cervarix´i toimele.

Kasutamine koos süsteemsete immunosupressiivsete ravimpreparaatidega

Vt lõik 4.4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole teostatud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Rasedate registritest, epidemioloogilistest uuringutest ja seoses vaktsiini juhusliku manustamisega kliiniliste uuringute käigus rasedate naiste kohta saadud andmed, ei ole piisavad järeldamaks, kas vaktsineerimine Cervarix´iga omab rasedusele negatiivseid toimeid, kaasa arvatud spontaanabort, või mitte.

Siiski teatati kliinilises arendusprogrammis kokku 10 476 rasestumistest, sealhulgas 5387 naisest, kes olid saanud Cervarix´i. Teatud lõpptulemuste (nt normaalne laps, kaasasündinud väärarengutega laps, enneaegne sünnitus ja spontaanne abort) esinemissagedus oli erinevates ravigruppides kokkuvõttes sarnane.

Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal eelitatav Cervarix´i kasutamist vältida. Rasedatel või rasestuda proovivatel naistel soovitatakse vaktsineerimine raseduse lõpuni edasi lükata või vaktsineerimiskuur katkestada.

Olemasolevad andmed on ebapiisavad soovitamaks Cervarix´i kasutamist raseduse ajal, mistõttu vaktsineerimine tuleb edasi lükata kuni raseduse lõpuni.

Imetamine

Imetamise ajal emale manustatud Cervarix´i mõju imikule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Cervarix´i võib imetamise ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu ületab võimalikud ohud.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõned lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimed võivad ajutiselt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid 10…72-aastased tüdrukud ja naised (79,2% olid registreerimisel 10…25 aastased), manustati 16 142 naisele Cervarix´i ning 13811 naisele kontrollsüst. Vaktsineerituid jälgiti tõsiste kõrvaltoimete hindamiseks kogu uuringu perioodil. Eelnevalt kindlaks määratud uuritavate alamhulka (Cervarix = 8130 versus kontroll = 5786) jälgiti peale iga süsti 30 päeva kõrvaltoimete osas. Kahes kliinilises uuringus, kus osalesid meessoost isikud vanuses 10...18 aastat, said 2617 meest Cervarix’i ja neid jälgiti aktiivse ohutusseire käigus.

Kõige sagedamini esinevaks vaktsineerimise järgseks reaktsiooniks oli süstekoha valu, mis esines 78% juhtudest. Üldjuhul olid reaktsioonid kerged või mõõdukad ning lühiajalised.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Vaktsineerimisega võimalikus seoses olevad kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele:

Esinemissagedused on toodud järgmiselt:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100, <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100)

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

 

Aeg-ajalt

Pearinglus

Seedetrakti häired

Sage

Seedetrakti nähud, kaasa arvatud iiveldus,

 

 

oksendamine, kõhulahtisus ja kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Sügelus/kihelus, lööve, nõgestõbi

kahjustused

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Lihasevalu

kahjustused

Sage

Liigesevalu

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid, sealhulgas valu,

manustamiskoha reaktsioonid

Sage

punetus, turse, väsimus

 

Palavik (≥ 38°C)

 

Aeg-ajalt

Muud süstekoha reaktsioonid nagu

Turuletulekujärgsed andmed

 

induratsioon, lokaalsed tundlikkushäired

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata*

Lümfadenopaatia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata*

Allergilised reaktsioonid (sealhulgas

 

 

anafülaktilised ja anafülaktoidsed

 

 

reaktsioonid), angioödeem

Närvisüsteemi häired

Teadmata*

Minestamine või vasovagaalne reaktsioon

 

 

vastusena süstimisele, millega mõnikord

 

 

kaasnevad toonilis-kloonilised liigutused (vt

 

 

lõik 4.4)

*Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati spontaanselt, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust.

Kliinilistes uuringutes on sarnast ohutusprofiili on täheldatud eelneva või kaasuva HPV nakkusega isikutel ja onkogeense HPV DNA suhtes negatiivsetel või HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes seronegatiivsetel isikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: vaktsiinid, papilloomiviiruse vaktsiinid, ATC kood: J07BM02

Toimemehhanism

Cervarix on adjuveeritud mittenakkuslik rekombinantne vaktsiin, mis on valmistatud onkogeensete HPV alatüüpide 16 ja 18 kapsiidivalgu L1 puhastatud viiruslaadsetest osakestest (VLP). VLP´d ei sisalda viiruse DNA´d, mistõttu ei ole nad võimelised nakatama rakke ega põhjustama haigust.

Loomuuringud on näidanud, et L1 VLP vaktsiinide toime avaldub humoraalse immuunvastuse vahendusel.

HPV alatüübid 16 ja 18 põhjustavad hinnanguliselt ligikaudu 70% emakakaelavähi, 90% pärakuvähi, 70% HPV-infektsiooniga seotud häbeme ja tupe kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia ning 78% HPV-infektsiooniga seotud päraku kõrge astme (AIN 2/3) intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest. Teised onkogeensed HPV alatüübid võivad samuti põhjustada anogenitaalpiirkonna vähke (umbes 30%). HPV 45, -31 ja -33 on kolm kõige tavalisemat vaktsiinis mittesisalduvat HPV alatüüpi, mida on sedastatud lamerakulise emakakaelavähi (12,1%) ja adenokartsinoomi (8,5%) korral.

Termin "anogenitaalpiirkonna vähieelsed kahjustused" lõigus 4.1 vastab kõrge astme emakakaela intraepiteliaalsele neoplaasiale (CIN 2/3), vulva kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VIN2/3), tupe kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (VaIN2/3) ja päraku kõrge astme intraepiteliaalsele neoplaasiale (AIN 2/3).

Kliinilised uuringud

Kliiniline efektiivsus 15- kuni 25-aastastel naistel

Cervarix´i efektiivsust hinnati kahes kontrollitud topeltpimedas randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, kus osales 19 778 naist vanuses 15…25 aastat.

II faasi uuringusse (uuring 001/007) registreeriti ainult naised, kes olid:

-HPV onkogeensete alatüüpide DNA suhtes negatiivsed (alatüübid 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ja 68)

-HPV 16 ja HPV 18 suhtes seronegatiivsed

-normaalse tsütoloogiaga

Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 infektsioon. Kaheteistkuulist püsivat infektsiooni hinnati kui täiendavat tulemusnäitajat.

III faasi uuringusse (uuring 008) registreeriti täpsustamata HPV infektsiooni staatusega naisi, st sõltumata esialgsest tsütoloogiast, HPV seroloogiast ja DNA staatusest. Esmane tulemusnäitaja oli HPV 16 ja/või HPV 18 (HPV-16/18) nakkusega seotud CIN2+. 2. ja 3. astme (CIN2/3) emakakaela intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN) ja emakakaela in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelavähi surroogaatmarkeritena. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid 6 ja 12 kuud kestnud püsivat infektsiooni.

Emakakaelavähi sobiva surrogaatmarkerina 15...25 aasta vanustel naistel on näidatud ka püsivat infektsiooni, mis kestab vähemalt 6 kuud.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu populatsioonis, kes olid onkogeensete HPV alatüüpide suhtes negatiivsed

Vaktsiini efektiivsust hinnati uuringus 001 vaktsineeritud naistel (N=1 113) 27 kuu jooksul pärast vaktsineerimist. Uuringus 001 vaktsineeritud naiste alamhulka (N=776) jälgiti edasi uuringus 007 6,4 aasta (keskmiselt 77 kuud) jooksul peale esimest annust (keskmiselt jälgiti 5,9 aastat). Uuringu 001

kontrollgrupis esines viis 12-kuulist HPV 16/18 infektsiooni juhtu (4 HPV 16, 1 HPV 18) ning vaktsiinigrupis üks HPV 16 juht. Uuringus 007 oli Cervarix´i efektiivsus 12-kuulise HPV 16/18 nakkuse suhtes 100% (95% CI: 80,5; 100). Kontrollgrupis esines kuusteist püsivat HPV 16 infektsiooni ja viis püsivat HPV 18 infektsiooni juhtu.

Uuringus HPV-023 jälgiti uuringu 001/007 Brasiilia kohorti (N=437) uuritavaid pärast esimese annuse manustamist 8,9 aasta jooksul (standardhälve 0,4 aastat). Uuringu lõpus ei esinenud HPV-023 uuringu vaktsiinirühmas infektsioonijuhtumeid ega HPV-16 või HPV-18 seotud histopatoloogilisi kahjustusi.

Platseebogrupis oli neli 6 kuud püsiva infektsiooni juhtu ja üks 12 kuud püsiva infektsiooni juht. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini ja platseeborühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

Profülaktiline efektiivsus HPV 16/18 nakkuse vastu HPV 16 ja/või HPV 18 suhtes seronegatiivsetel naistel

Uuringus HPV-008 teostati esmased efektiivsuse analüüsid Protokollile Vastavuse kohordis (ATP kohort – According to Protocol cohort – hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust ja olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6ndal kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes). See kohort hõlmas naisi, kellel oli algtasemel normaalne või madala astme tsütoloogia ja ei kaasanud ainult neid naisi, kellel oli kõrgema astme tsütoloogia (0,5% kogu populatsioonist). Juhtude arvestamine ATP kohorti algas 1. päeval pärast kolmandat vaktsiiniannust.

74,0% uuringusse registreeritud naistest olid nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes naiivsed (st DNA negatiivsed ja seronegatiivsed uuringusse kaasamisel).

Tehtud on kaks HPV-008 uuringu analüüsi: sündmusest vallandatud analüüs tehti ATP kohordis kohe, kui leitud oli vähemalt 36 HPV-16/18 tüvega seotud CIN2+ juhtu, ja seejärel tehti uuringu lõpu analüüs.

Andmed vaktsiini efektiivsuse kohta uuringu lõpus esmase tulemusnäitaja CIN2 vastu on toodud Tabelis 1. Täiendaval analüüsil hinnati Cervarix’i efektiivsust HPV 16/18 seotud CIN3+ vastu.

Tabel 1: Vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu (ATP kohort)

 

 

 

 

ATP kohort(1)

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

Cervarix

 

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95% CI)

 

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

n = juhtude arv

 

 

 

 

 

(1)

ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja

 

seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16

(2)

või HPV-18).

 

 

 

 

 

Sisaldab 4 juhtu CIN2+ ja 2 juhtu CIN3+, kus kahjustuskoldes identifitseeriti teine

onkogeenne HPV alatüüp lisaks HPV-16 või HPV-18. Neid juhte ei kaasatud HPV alatüübi määramise analüüsi (vt Tabeli alt).

(3) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Sündmusest vallandatud analüüsis oli tõhusus 92,9% (96,1% CI: 79,9; 98,3) CIN2+ vastu ja 80% (96,1% CI: 0,3; 98,1) CIN3+ vastu. Lisaks tõestati vaktsiini statistiliselt olulist tõhusust individuaalselt HPV-16 ja HPV-18 seotud CIN2+ vastu.

Mitme HPV alatüübiga juhtude edasise uuringu hinnangul on polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüsiga vähemalt ühes eelnevalt tehtud kahest tsütoloogia proovist tuvastatud HPV alatüübid, lisaks alatüüpidele, mis tuvastati haiguskoldes selgitamaks HPV alatüüpi(e), kõige suurema

tõenäosusega haiguskolde põhjustajaks (HPV alatüübi määramine). Sellesse post-hoc analüüsi ei kaasatud juhte (vaktsiinigrupis ja kontrollgrupis), mida ei peetud põhjuslikult seotuks uuringu ajal omandatud HPV 16 või HPV 18 infektsiooniga.

Tuginedes HPV alatüübile post-hoc analüüsis, esines uuringu lõpu analüüsi kohaselt 1 CIN2+ juht vaktsiinigrupis versus 92 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) ja CIN3+ juhud puudusid vaktsiinigrupis versus 22 juhtu kontrollgrupis (efektiivsus 100% (95% CI: 81,8; 100)).

Sündmusest vallandatud analüüsi korral oli ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 94,1% (96,1% CI: 83.4;98.5). ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1+ vastu oli 91,7% (96,1% CI: 82,4;96,7). Uuringu lõpu analüüsis oli ATP kohordis vaktsiini efektiivsus HPV 16/18 seotud CIN1 vastu 92,8% (95% CI: 87,1; 96,4).

Uuringu analüüsi lõpuks esines ATP kohordis vaktsiinirühmas 2 VIN2+ või VaIN2+ juhtu ja kontrollrühmas 7 juhtu, mis olid seotud HPV-16-ga või HPV-18-ga. Uuring ei olnud piisavalt suur vaktsiini- ja kontrollrühma erinevuste tõestamiseks nende tulemusnäitajate osas.

ATP kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) uuringu lõpus on toodud Tabelis 2.

Tabel 2: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (ATP kohort) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

ATP kohort(1)

 

 

 

 

HPV-16/18 tulemusnäitaja

 

Uuringu lõpu analüüs

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

(N =

(N = 7305)

(95% CI)

 

7338)

 

 

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

6 kuud kestnud püsiv

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infektsioon

 

 

 

12 kuud kestnud püsiv

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infektsioon

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) ATP: hõlmab naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul DNA negatiivsed ja seronegatiivsed ning 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV alatüüpide suhtes (HPV-16 või HPV-18)

(2) Keskmine jälgimisperiood 40 kuud pärast 3. annust.

Tõhususe tulemused sündmusest vallandatud analüüsi korral 6 kuud püsinud infektsiooni vastu olid 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) ja 12 kuud püsinud infektsiooni vastu 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4).

Efektiivsus HPV 16/18 vastu naistel, kellel esines HPV 16 või HPV 18 infektsioon uuringusse kaasamisel.

Puudus tõendus kaitse kohta haiguse vastu, mis oli põhjustatud HPV alatüüpide poolt, mille suhtes isikud olid HPV DNA positiivsed enne uuringusse kaasamist. Siiski olid isikud, kes olid enne vaktsineerimist infitseeritud (HPV DNA positiivsed) ühe vaktsiinis sisalduva HPV tüvega, kaitstud kliinilise haiguse eest, mis oli põhjustatud teise vaktsiinis sisalduva HPV alatüübi poolt.

Efektiivsus HPV 16 ja 18 alatüüpide vastu naistel kas eelneva infektsiooni/haigusega või ilma.

Täieliku vaktsineerimise kohort (Total Vaccinated Cohort - TVC) hõlmas isikuid, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsiiniannuse olenemata nende algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort hõlmas naisi kas olemasoleva/eelneva HPV infektsiooniga või ilma. Juhtude arvestamine TVC kohorti algas 1. päeval pärast esimest annust.

Efektiivsuse näitajad on TVC kohordis madalamad, kuna see kohort kaasas naisi eelneva infektsiooni/haiguskolletega, mida Cervarix eeldatavalt ei mõjuta.

TVC võib olla ligilähedaselt sarnane naiste üldpopulatsiooniga vanusevahemikus 15...25 aastat.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu uuringu lõpus on toodud Tabelis 3.

Tabel 3: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud kõrge taseme emakakaela kahjustuste vastu

 

 

TVC(1)

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs

(2)

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

n

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

CIN3+

 

45,7% (22,9;62,2)

 

 

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest. See kohort sisaldab naisi eelneva infektsiooni/kahjustuskoldega.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

TVC kohordis täheldatud vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (6 kuud ja 12 kuud kestnud püsiv infektsioon) uuringu lõpus on toodud Tabelis 4.

Tabel 4: Vaktsiini efektiivsus HPV-16/18 (TVC) seotud viroloogiliste tulemusnäitajate vastu

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18

 

Uuringu lõpu analüüs(2)

 

tulemusnäitaja

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus (95%

 

n/N

n/N

 

CI)

6 kuud kestnud

504/8863

1227/8870

 

60,9% (56,6;64,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

 

12 kuud kestnud

335/8648

767/8671

 

57,5% (51,7;62,8)

püsiv infektsioon

 

 

 

 

N = isikute arv igas grupis n = juhtude arv

(1) TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 vaktsiiniannuse) olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(2) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Vaktsiini üldine mõju emakakaela HPV haigusele

Uuringus HPV-008 võrreldi kõrge astme emakakaela kahjustuste esinemissagedust platseebo ja vaktsiinigrupis olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes. TVC ja TVC-naiivses kohordis näidati vaktsiini efektiivsust kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu uuringu lõpus (Tabel 5). TVC-naiivne kohort on TVC kohordi osarühm, mis sisaldab naisi, kellel on normaalne tsütoloogia, ning kes olid algtasemel HPV DNA negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja HPV 18 suhtes.

Tabel 5: Vaktsiini efektiivsus kõrge astme emakakaela kahjustuste vastu olenemata HPV DNA tüübist kahjustuskoldes

 

 

 

 

Uuringu lõpu analüüs(3)

 

 

Cervarix

 

Kontroll

% efektiivsus

 

 

N

Juhud

 

N

Juhud

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

 

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

 

TVC-naiivsed (1)

 

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

 

45,6% (28,8;58,7)

N = isikute arv igas grupis

 

 

 

 

 

(1)

TVC naiivsed: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

 

vaktsiini), kellel on algtasemel normaalne tsütoloogia, kes on HPV DNA

 

negatiivsed 14 onkogeense HPV alatüübi suhtes ja seronegatiivsed HPV-16 ja

(2)

HPV 18 suhtes.

 

 

 

 

 

 

TVC: sisaldab kõiki vaktsineeritud isikuid (kes said vähemalt 1 annuse

vaktsiini), olenemata algtaseme HPV DNA staatusest, tsütoloogiast ja serostaatusest.

(3) Keskmine jälgimisperiood 44 kuud pärast 1. annust.

Uuringu lõpu analüüsis vähendas Cervarix emakakaela raviprotseduure (sh emakakaela elektrokirurgiline linguga ekstsisioon [LEEP], külmnoaga konisatsioon ja laserprotseduurid) 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) võrra TVC-naiivsetel ja 33,2% võrra (95% CI: 20,8; 43,7) TVC patsientidel.

Rist-kaitse efektiivsus

Cervarix’i rist-kaitse efektiivsust histopatoloogiliste ja viroloogiliste tulemusnäitajate vastu (püsiv infektsioon) hinnati uuringus HPV-008 12 vaktsiinis mittesisalduva onkogeense HPV alatüübi osas. Uuring ei olnud ülesehitatud hindamaks efektiivsust individuaalsest HPV alatüübist tingitud haiguse vastu. Esmaste tulemusnäitajate analüüsi segas mitmik-infektsioonide olemasolu CIN2+ kahjustuskolletes. Erinevalt histopatoloogilistest tulemusnäitajatest segasid mitmik-infektsioonid viroloogilisi tulemusnäitajaid vähem.

Ainult HPV-31, -33 ja -45 osas näidati järjekindlat rist-kaitset kõigi 6 kuu püsiva infektsiooni ja CIN2+ lõpp-punktide osas kõigis uuringu kohortides.

Uuringu lõpu vaktsiini efektiivsust vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpidega seotud 6 kuud kestnud püsiva infektsiooni ja CIN2+ vastu on toodud Tabelis 6 (ATP kohort).

Tabel 6: Vaktsiini efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV alatüüpide vastu

ATP(1)

HPV alatüüp

 

6 kuud kestnud püsiv infektsioon

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

(95% CI)

 

 

n

n

 

n

n

 

 

HPV-16 seotud alatüübid (A9 liik)

 

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

 

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

 

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

 

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 seotud alatüübid (A7 liik)

 

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

 

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

 

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

 

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Teised alatüübid

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

 

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

 

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n= juhtude arv

(1) ATP: hõlmas naisi, kes said 3 vaktsiiniannust, kes olid 0 kuul ja 6. kuul DNA negatiivsed asjakohaste HPV tüüpide suhtes.

Arvutati vaktsiini efektiivsuse usaldusintervalli piirid. Kui väärtus sisaldas 0, nt kui CI alumine piir oli <0, ei peetud efektiivsust statistiliselt oluliseks.

CIN3-vastane tõhusus on näidatud ainult HPV-31 vastu ja puudub tõestusmaterjal AIS-vastase kaitse suhtes ükskõik missuguse HPV tüübi korral.

Kliiniline efektiivsus 26-aastastel ja vanematel naistel

Cervarixi efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (HPV-015), mis hõlmas kokku 5778 naist vanuses 26...72 aastat (mediaan: 37,0 aastat). Uuring korraldati läbi Põhja-Ameerikas, Ladina-Ameerikas, Aasia Vaikse ookeani poolses osas ja Euroopas. Lõplik analüüs tehti uuringu lõppedes, 7 aastat pärast esimest vaktsineerimist.

Esmane tulemusnäitaja oli viroloogilise ja patohistoloogilise tulemusnäitaja kombinatsioon: HPV-16/18-ga seotud 6 kuud püsiv infektsioon ja/või CIN1+. Efektiivsuse esmased analüüsid tehti ATP kohordil, mida hinnati efektiivsuse suhtes, ja TVC kohordil, mis hõlmas kuni 15% naistest koosnevat alamrühma, kellel oli anamneesis HPV-ga seotud infektsioon või haigus (määratleti kui kahte või enamat järjestikust ebanormaalset Pap-testi leidu, ebanormaalset kolposkoopia leidu või emakakaela biopsiat või ravi pärast ebanormaalset Pap-testi või kolposkoopia leidu). Selle alamrühma kaasamine võimaldas hinnata profülaktilist efektiivsust populatsioonis, mis arvatakse peegeldavat igapäevapraktikas täheldavat, kuna täiskasvanud naised on vanuserühm, kellele üldjuhul emakakaelavähi sõeluuring tehakse.

Vaktsiini efektiivsus uuringu lõppedes on kokkuvõtlikult esitatud alljärgnevas tabelis.

Tabel 7: Vaktsiini efektiivsus uuringu HPV-015 lõppedes

Tulemus-

 

ATP(1)

 

 

 

TVC(2)

 

näitaja

Cervarix

Kontroll

 

% efektiivsus

 

Cervarix

Kontroll

% efektiivsus

 

 

 

 

(96,2% CI)

 

 

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

 

n/N

n/N

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6K PI ja/või

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

209/2778

56,8% (43,8;

CIN1+

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

67,0)

6K PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0;

 

33/2733

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

99,7)

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

78,5)

6K PI ainult

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

uuritavatel,

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

kes on

 

 

 

 

 

 

 

 

uuringu

 

 

 

 

 

 

 

 

alguses sero-

 

 

 

 

 

 

 

 

positiivsed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ristkaitse efektiivsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

71/2775

29% (<0; 52,5)

6K PI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

60/2775

63,9%

6K PI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N = uuritavate arv igas rühmas

n = uuritavate arv igas rühmas, kes teatasid vähemalt ühest sündmusest 6K PI = 6 kuud püsiv infektsioon

CI = usaldusvahemik

ASC-US (Atypical Cells of Undetermined Significance) = kindlaks määramata tähendusega atüüpilised rakud (ebanormaalne tsütoloogiline leid)

(1) 3 vaktsiiniannust, DNA-negatiivsed ja seronegatiivsed 0-kuul (kui ei ole täpsustatud) ja asjakohaste HPV alatüüpide (HPV-16 ja/või HPV-18) suhtes DNA-negatiivsed 6. kuul

(2) vähemalt üks vaktsiiniannus, sõltumata HPV DNA-st ja serostaatusest (kui ei ole täpsustatud) 0-kuul. Hõlmab 15% uuritavaid, kellel esines anamneesis varasem HPV haigus/infektsioon.

Efektiivsus vaktsiinis mittesisalduvate onkogeensete HPV tüüpidega seotud ≥ ASC-US (ebanormaalne tsütoloogia) vastu oli 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektiivsus CIN1+ vastu olenemata kahjustuskoldes tuvastatud HPV tüübist oli 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Puudusid tõendid HPV poolt põhjustatud haiguse vastase kaitse kohta 25-aastastel ja vanematel uuritavatel, kes olid uuringuga liitumise ajal DNA-positiivsed ja/või ebanormaalse tsütoloogilise leiuga.

Immunogeensus

Immuunvastus Cervarix’ile pärast esmast vaktsinatsiooni kuuri

HPV vaktsiinide puhul ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade tiitrit, mis tagab kaitse vaktsiini HPV alatüüpide põhjustatud CIN 2 või 3 või püsiva infektsiooni vastu.

HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes tekkivat immuunvastust mõõdeti tüübispetsiifilise otsese ELISA testiga (2. versioon, MedImmune metodoloogia, GSK poolt modifitseeritud), mis korreleerus viiruse pseudotüübil põhineva neutralisatsiooni testiga (PBNA).

Cervarix´i kolme annuse indutseeritud immunogeensust on hinnatud 5465-l naissoost isikul vanuses 9…55 aastat ja enam kui 800-l meessoost isikul vanuses 10...18 aastat.

Kliinilistes uuringutes oli 18. kuuks pärast kolmanda annuse manustamist enam kui 99,9%-l algselt seronegatiivsel isikul toimunud serokonversioon nii HPV 16 kui ka HPV 18 suhtes.

Vaktsiini indutseeritud IgG geomeetrilised keskmised tiitrid (GMT) olid märkimisväärselt suuremad võrreldes eelnevalt nakatunud, kuid hiljem HPV infektsioonist (looduslik nakkus) vabanenud naistega. Algselt seropositiivsetel ja seronegatiivsetel isikutel oli antikehade tiiter pärast vaktsineerimist sarnane.

Immuunvastuse püsimine Cervarix’ile

Uuringus 001/007 , kus osalesid vaktsineerimise hetkel 15…25-aastased naised, hinnati 76 kuu jooksul pärast esimese vaktsiiniannuse manustamist HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes tekkinud immuunvastust. Uuringus 023 (uuringu 001/007 alajaotus) hinnati immuunvastust jätkuvalt kuni 113 kuud. 92 isikul vaktsineeritute grupist olid immunogeensusandmed vahemikus [M107...M113] peale esimest vaktsiiniannust keskmiselt 8,9aastase jälgimisperioodi jooksul. 100% nendest isikutest (95% CI: 96,1; 100) jäid HPV 16 ja HPV 18 suhtes ELISA testis seropositiivseks.

Vaktsiini indutseeritud IgG GMT-s HPV 16 ja HPV 18 suhtes oli kõige kõrgem 7. kuul, seejärel see langes, et saavutada platoo 18. kuul [M107…M113] intervallis koos ELISA GMT-s HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide suhtes GMT siiski vähemalt 10 korda kõrgem kui ELISA GMT-s jälgitud naistel,kes paranesid HPV infektsioonist.

Uuringus 008 oli immunogeensus kuni 48. kuuni sarnane uuringus 001 täheldatud immuunvastusega. Neutraliseerivate antikehade osas täheldati sarnast kineetika profiili.

Teises kliinilises uuringus (uuring 014), mis viidi läbi 15…55-aastastel naistel, toimus serokonversioon mõlema HPV alatüübi suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul). GMT oli siiski madalam üle 25-aastastel naistel. Jätku-uuringus HPV-060 jälgiti kuni 10 aasta jooksul

470 uuritavat (142 vanuses 15...25 aastat, 172 vanuses 26...45 aastat ja 156 vanuses 46...55 aastat), kes osalesid uuringus HPV-014 ja said kolmest annusest koosneva vaktsineerimiskuuri. Kümme aastat pärast esimese annuse manustamist olid HPV-16 suhtes endiselt seropositiivsed 100%, 99,2% ja 96,3% ning HPV-18 suhtes 99,2%, 93,7% ja 83,8% uuritavatest vastavalt 15...25-aastaste, 26...45-aastaste ja 46...55-aastaste rühmas. Kõikides vanuserühmades püsisid geomeetrilised keskmised tiitrid HPV-16 suhtes vähemalt 5...32 korda ja HPV-18 suhtes vähemalt 3...14 korda kõrgemad väärtustest, mida täheldati loomulikust infektsioonist paranenud naistel mõlema antigeeni suhtes.

Anamnestilise immuunvastuse (immuunmälu) tõendus

Uuringus 024 (uuringu 001/007 alajaotus) manustati Cervarix’i annus 65 isikule keskmiselt 6,8 aasta möödudes pärast esimest vaktsinatsiooni. Alatüüpidele HPV-16 ja HPV-18 (ELISA järgi) tekkis ühe nädala ja ühe kuu möödudes pärast annuse manustamist anamnestiline immuunvastus. Geomeetrilised keskmised tiitrid üks kuu pärast annuse manustamist ületasid pärast esimest kolme annuselist vaktsineerimiskuuri tekkinud väärtused.

Cervarixi kaitse- efektiivsus noorukitel on immunogeensusnäitajate alusel eeldatavalt samasugune kui noortel täiskasvanud naistel

Koondanalüüsis (HPV-029,-30 & -48) tekkis serokonversioon 99,7% ja 100% 9aastasel tüdrukul vastavalt HPV tüüpide 16 ja 18 vastu pärast kolmandat annust (7. kuul), kusjuures GMT oli vastavalt vähemalt 1,4 ja 2,4 korda kõrgem kui 10…14-aastastel tüdrukutel ja 15…25-aastastel naistel.

Kahes 10…14-aastastel tüdrukutel läbi viidud kliinilises uuringus (HPV-012 & -13) toimus kõikidel isikutel serokonversioon HPV alatüüpide 16 ja 18 suhtes pärast kolmanda annuse manustamist (7. kuul) vähemalt kaks korda kõrgemate GMT väärtustega võrreldes 15…25-aastaste naistega. Nendele immunogeensuse andmetele põhinedes võib eeldada, et Cervarix on efektiivne ka 9…14-aastastel.

Kliinilistes uuringutes (HPV-070 ja HPV-048) 9...14aastaste tüdrukute puhul, kellel kasutatakse 2 annusega skeemi (kuud 0 ja 6 või kuud 0 ja 12), ja 15...25aastaste noorte naiste puhul, kellele manustatakse Cervarix'i standardse skeemi järgi (kuud 0, 1 ja 6), tekkis kõigil uuritavatel üks kuu pärast teise annuse manustamist serokonversioon nii HPV tüübi 16 kui ka 18 vastu. 9....14aastastel naistel ei olnud immuunvastus 2 annuse järel halvem kui 15...25aastastel naistel 3 annuse järel saavutatud immuunvastus.

Nendele immunogeensuse andmetele põhinedes võib eeldada, et Cervarix on efektiivne ka 9…14- aastastel.

Immuunvastuse kestus 26-aastastel ja vanematel naistel

26-aastastel ja vanematel naistel tehtud III faasi uuringus (HPV-015) saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni üks kuu pärast kolmanda annuse manustamist. 84 kuu pärast, s.t 78 kuud pärast täieliku vaktsinatsioonikuuri läbimist olid algselt seronegatiivsetest naistest 99,3% ja 95,9% endiselt seropositiivsed vastavalt anti-HPV-16 ja anti-HPV-18 antikehade suhtes. Kõik algselt seropositiivsed naised jäid seropositiivseks nii anti-HPV-16 kui ka anti-HPV-18 antikehade osas. Antikehatiitrid olid maksimaalsed 7. kuul ja vähenesid seejärel järk-järgult kuni 18. kuuni ning stabiliseerusid platootasemele, kus püsisid 84. kuuni.

Immunogeensus 10...18-aastastel meessoost isikutel

Immunogeensust meestel on hinnatud kahes kliinilises uuringus HPV-011 (N=173) ja HPV-040 (N=556). Andmed näitasid võrreldavat immunogeensust mees- ja naissoost isikutel. Uuringus HPV-011 saavutasid kõik uuritavad serokonversiooni nii HPV-16 kui -18 suhtes ja GMT tasemed olid samaväärsed nendega, mida täheldati uuringus HPV-012 naistel vanuses 15...25 aastat.

Päraku vähieelsete kahjustuste ja vähi vastase kliinilise efektiivsuse andmete ülekandmine

Cervarix’iga ei ole päraku vähieelsete kahjustuste ennetamise efektiivsusuuringut läbi viidud. Kuid uuringud, mis on läbi viidud 9...14-aastastel tütarlastel (uuring HPV-071) ja 18...45-aastastel naistel (uuring HPV-010), on järjekindlalt näidanud tugevamat immuunvastust Cervarix’i kui võrdlusvaktsiini puhul, mille efektiivsusandmed päraku vähieelsete kahjustuste ennetamisel on veenvad ja näidanud kaitsetoimet.

Immunogeensus HIV-ga nakatunud naistel

Lõuna Aafrikas läbi viidud uuringus HPV-020 said Cervarix’i 22 HIV nakkuseta ja 42 HIV nakkusega isikut (WHO kliiniline aste 1; immuunsusele ATP kohort). Kõik isikud olid ELISA testi järgi üks kuu pärast kolmandat annust (7. kuu) seropositiivsed nii HPV-16 kui -18 suhtes ning seropositiivsus HPV 16 ja 18 suhtes säilis kuni 12. kuuni. GMT paistis HIV-ga nakatunute rühmas olevat madalam (95% usaldusintervall ei kattunud). Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada. Funktsionaalseid antikehasid ei määratud. Kaitse kohta püsiva infektsiooni või vähieelsete kahjuste vastu HIV nakkusega naistel andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, spetsiifilise ja korduvtoksilisuse, lokaalse taluvuse, fertiilsuse, embrüo- loote ja postnataalse toksilisuse (kuni laktatsiooniperioodi lõpuni) mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Seroloogilised uuringud rottidel näitavad, et HPV 16 ja HPV 18 alatüüpide vastased antikehad erituvad rinnapiima. Puuduvad andmed vaktsiini indutseeritud antikehade eritumise kohta inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid (NaCl)

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat (NaH2PO4.2 H2O)

Süstevesi

Adjuvandid vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Cervarix'i tuleb peale külmkapist välja võtmist manustada nii ruttu kui võimalik.

Vaktsiini stabiilsus on tõestatud juhul, kui seda on säilitatud väljaspool külmkappi kuni 3 ööpäeva temperatuurivahemikus 8 °C kuni 25 °C või kuni 1 ööpäev temperatuurivahemikus 25 °C kuni 37 °C. Kui vaktsiin on selle aja möödudes kasutamata, tuleb see minema visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml suspensiooni (butüül)korgiga eeltäidetud süstlas (I tüüpi klaas) koos nõeltega või ilma.

Pakendi suurused: pakendis 1 ja 10 eeltäidetud süstelit koos nõeltega või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Seismisel võib süstlas täheldada peene valge sademe tekkimist koos selle peal oleva selge värvitu lahusega. See ei ole riknemise tunnus.

Süstla sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste muutuste suhtes.

Kirjeldatud muutuste korral tuleb vaktsiin hävitada.

Enne kasutamist tuleb vaktsiini hoolikat loksutada.

Eeltäidetud süstlas vaktsiini manustamise juhised

1.Hoides süstla silindrit ühes käes

(vältige süstla kolvist kinni hoidmist), keerake maha süstla kate, keerates seda vastupäeva.

Süstla kolb

Süstla silinder

Süstla kate

2.Nõela kinnitamiseks süstla külge keerake nõela päripäeva, kuni tunnete,

et see on kinnitunud.

3. Eemaldage nõelakaitse, mis võib

mõnikord olla tugevalt kinni.

Nõelakaitse

4. Manustage vaktsiin.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase registreerimise kuupäev: 20. september 2007.

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu