Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cosentyx (secukinumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AC10

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusCosentyx
ATC koodL04AC10
Toimeainesecukinumab
TootjaNovartis Europharm Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cosentyx 150 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbri viaal sisaldab 150 mg sekukinumabi (Secukinumabum)*. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 150 mg sekukinumabi.

*Sekukinumab on interleukiin-17A-le selektiivne rekombinantne täielikult humaniseeritud monoklonaalne antikeha. Sekukinumab kuulub IgG1/κ-klassi, mida toodetakse hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary – CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber

Pulber on valge tahke lüofilisaat.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Naastuline psoriaas

Cosentyx on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes vajavad süsteemset ravi.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i monoteraapia või kombinatsioonravi metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (vt lõik 5.1).

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust tavaravile.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Cosentyx on ette nähtud kasutamiseks Cosentyx’i näidustuste diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelvalve ja juhendamise all.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Psoriaatiline artriit

Patsientidele, kellel on kaasuvalt mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas või kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust TNFα inhibiitoritele, on soovitatav annus 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Teistele patsientidele on soovitatav annus 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Anküloseeriv spondüliit

Soovitatav annus on 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Andmed näitavad, et kõikide ülal loetletud näidustuste korral saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 16-nädalase ravi jooksul. Kui pärast 16-nädalast ravi ei ole ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Mõnede osalise ravivastuse saavutanud patsientide seisund võib veelgi paraneda jätkates ravi pärast 16 nädalat.

Patsientide erirühmad

Eakad (65 aastat ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- / maksakahjustus

Cosentyx’i ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Cosentyx’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Cosentyx’i manustada subkutaanse süstena. Võimalusel vältida süstekohtadena nahapiirkondi, millel on psoriaasikahjustus. Süstelahuse pulber tuleb enne kasutamist lahustada. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt lõik 6.6 ja kasutusjuhendit vt pakendi infolehest.

4.3Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiive infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cosentyx võib potentsiaalselt suurendada infektsioonide riski. Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i saanud patsientidel täheldatud infektsioonide esinemist (vt lõik 4.8). Enamik neist olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, ning ravi katkestamine ei olnud vajalik.

Cosentyx’i toimemehhanismiga seonduvalt teatati psoriaasi kliinilistes uuringutes mittetõsistest mukokutaansetest infektsioonidest sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga (3,55 100 patsiendiaasta kohta sekukinumabiga versus 1,00 100 patsiendiaasta kohta platseeboga) (vt lõik 4.8).

Krooniliste või anamneesis korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb Cosentyx’i kasutamist kaaluda ettevaatusega.

Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid meditsiinilist abi infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite esinemise korral. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning Cosentyx’i ei tohi uuesti manustada enne, kui infektsioon on paranenud.

Tuberkuloosile vastuvõtlikkuse suurenemisest ei ole kliinilistes uuringutes teatatud. Siiski ei tohi

Cosentyx’i kasutada aktiivse tuberkuloosiga patsientidel. Enne Cosentyx-ravi alustamist tuleb latentse tuberkuloosiga patsientidel kaaluda tuberkuloosivastase ravi tegemist.

Crohni tõbi

Cosentyx’i tuleb ettevaatusega välja kirjutada Crohni tõvega patsientidele, sest kliinilistes uuringutes täheldati nii Cosentyx’i kui ka platseeborühmas Crohni tõve ägenemisi, millest mõned juhud olid tõsised. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, keda ravitakse Cosentyx’iga ning kellel on Crohni tõbi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i kasutanud patsientidel esinenud harva anafülaktilise reaktsiooni juhte. Kui teil tekib anafülaksia või muu tõsine allergiline reaktsioon, tuleb Cosentyx’i manustamine koheselt lõpetada ning alustada asjakohase raviga.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiine ei tohi kasutada samaaegselt Cosentyx’iga.

Cosentyx’i kasutavad patsiendid võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiine. Meningokoki ja inaktiveeritud gripiviirusega vaktsineerimise järgse adekvaatse immuunvastuse vähemalt 4-kordse meningokoki ja gripiviiruse antikehatiitri tõusuga saavutanute osakaal uuringus oli ligikaudu sama nii 150 mg sekukinumabi kui ka platseebot saanud tervete vabatahtlike seas. Andmed viitavad sellele, et Cosentyx ei pärsi humoraalset immuunvastust meningokoki ja gripivaktsiinile.

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Cosentyx’i tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sealhulgas bioloogilisi preparaate või fototeraapiat (vt ka lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Cosentyx’iga manustada (vt ka lõik 4.4).

Naastulise psoriaasiga isikuid hõlmanud uuringus ei täheldatud sekukinumabi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) vahelisi koostoimeid.

Cosentyx’i ja metotreksaadi ja/või kortikosteroidide kooskasutamisel ei ole artriidi (sealhulgas psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientidel) kliinilistes uuringutes koostoimeid täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed sekukinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Cosentyx’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas sekukinumab eritub rinnapiima. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ning ei ole teada, kas sekukinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna sekukinumab võib rinnapiima toidul oleval imikul kõrvaltoimeid tekitada, tuleb teha otsus, kas katkestada Cosentyx-ravi või rinnaga toitmine ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Cosentyx-ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Sekukinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Cosentyx ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Erinevatel näidustustel (naastuline psoriaas, psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja teised autoimmuunhaigused) raviti Cosentyx’iga pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes kokku 6804 patsienti. Nendest 3671 patsienti said Cosentyx-ravi vähemalt ühe aasta, mis annab ravimise ajaks 6450 patsiendiaastat.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasi korral

Koondati nelja platseebokontrolliga III faasi kliinilise uuringu andmed hindamaks Cosentyx’i ohutust võrreldes platseeboga kuni 12 nädalat ravi alustamisest. Kokku hinnati 2076 patsienti (692 patsienti said 150 mg, 690 patsienti 300 mg ja 694 patsienti platseebot).

Kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (kõige sagedamini nasofarüngiit, riniit). Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed psoriaatilise artriidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 1003 patsienti (703 patsienti said Cosentyx’i ja 300 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 1061 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli psoriaatilise artriidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 245 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil psoriaatilise artriidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimed anküloseeriva spondüliidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga anküloseeriva spondüliidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 590 patsienti (394 patsienti said Cosentyx’i ja 196 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 755 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 460 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistest uuringutest ja ka turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse järgi, kõige sagedasem esimesena. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhinevad vastavad esinemissageduste kategooriad järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete nimekiri kliinilistest uuringutest1) ja turuletulekujärgsest kogemusest

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

infestatsioonid

Sage

Suupiirkonna herpes

 

Aeg-ajalt

Suulimaskesta kandidiaas

 

 

Tinea pedis

 

 

Väliskõrvapõletik

 

Teadmata

Limaskestade ja naha kandidiaas (sealhulgas

 

 

söögitoru kandidiaas)

Vere ja lümfisüsteemi

Aeg-ajalt

Neutropeenia

häired

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv

Anafülaktilised reaktsioonid

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Konjunktiviit

Respiratoorsed, rindkere

Sage

Rinorröa

ja mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt

Urtikaaria

kahjustused

 

 

1) Naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientide platseeboga kontrollitud kliinilised uuringud (III faas) kasutades kas 300 mg, 150 mg või platseebot kuni 12-nädalases (psoriaas) või 16-nädalases (PsA ja AS) ravis

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid

Naastulise psoriaasi kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil (kokku 1382 Cosentyx’i patsienti ja 694 platseebo patsienti kuni 12-nädalases ravis) teatati 28,7%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest infektsioonidest võrreldes 18,9%-ga platseeborühmas. Suurem osa infektsioonidest olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, mille tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Olles kooskõlas ravimi toimemehhanismiga, tõusis limaskesta või naha kandidiaaside esinemine, kuid juhud olid kerged kuni mõõdukad, ei olnud tõsised, allusid standardravile ja selle tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsiseid infektsioone esines 0,14%-l Cosentyx’i rühmas ja 0,3%-l platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Kogu raviperioodi vältel (kokku raviti Cosentyx’iga 3430 patsienti, enamikku patsiente kuni 52 nädalat) teatati infektsioonidest 47,5%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,9 juhtu

patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil). Tõsistest infektsioonidest teatati 1,2%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,015 juhtu patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil).

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia

Psoriaasi III faasi kliinilistes uuringutes täheldati neutropeeniat sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga, kuid enamik juhte olid kerged, mööduvad ja pöörduvad. Neutropeeniast <1,0...0,5x109/l (CTCAE 3. aste) teatati 18 patsiendil 3430-st (0,5%), kes said sekukinumabravi, annusest sõltumatud ja infektsioonidega ajalise seoseta olid 15 juhtu 18-st. Tõsisemast neutropeeniast ei ole teatatud. Ülejäänud 3 juhtu olid mittetõsised infektsioonid, millel esines ravivastus standardravile ning Cosentyx-ravi ei olnud vaja katkestada.

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral oli neutropeenia esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia <0,5x109/l (CTCAE 4. aste) juhtudest teatati harva.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Cosentyx’iga täheldati kliinilistes uuringutes urtikaariat ning harva anafülaktilise reaktsiooni juhte (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes tekkisid vähem kui 1%-l patsientidest sekukinumabi antikehad kuni 52-nädalasel ravimisel Cosentyx’iga. Ligikaudu pooled ravist tingitud ravimivastased antikehad olid neutraliseerivad, kuid seda ei seostatud efektiivsuse kadumise või farmakokineetiliste kõrvalekalletega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole teatatud üleannustamise juhtudest.

Intravenoosselt on kliinilistes uuringutes manustatud kuni 30 mg/kg (ligikaudu 2000 kuni 3000 mg) ilma annust limiteeriva toksilise toimeta. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC10

Toimemehhanism

Sekukinumab on täielikult humaniseeritud IgG1/κ monoklonaalne antikeha, mis seondub selektiivselt proinflammatoorse tsütokiini interleukiin-17A-ga (IL-17A) ja neutraliseerib selle. Sekukinumabi toime on suunatud IL-17A vastu, inhibeerides selle koostoimet IL-17 retseptoriga, mis on ekspresseeritud erinevatel rakutüüpidel, sealhulgas keratinotsüütidel. Selle tulemusena inhibeerib sekukinumab proinflammatoorsete tsütokiinide, kemokiinide ja koekahjustuse mediaatorite vabanemist ning vähendab IL-17A vahendatud toimeid autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste puhul. Sekukinumabi kliiniliselt oluline tase jõuab nahka, kus see vähendab paiksete põletikumarkerite taset. Sekukinumabravi otsese tulemusena väheneb naastulise psoriaasi kolletes esinev punetus, induratsioon ja ketendus.

IL-17A on organismiomane tsütokiin, mis osaleb normaalsetes põletikulistes ja immuunreaktsioonides. IL-17A-l on tähtis roll naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi patogeneesis ning erinevalt haiguskolleteta nahast esineb naastulise psoriaasi nahakolletes ning psoriaatilise artriidi korral sünoviaalkoes selle ülesregulatsioon. IL-17 produtseerivate rakkude esinemine oli oluliselt suurem anküloseeriva spondüliidiga patsientide fassettliigeste subkondraalses luuüdis.

Farmakodünaamilised toimed

Sekukinumabi saavatel patsientidel suureneb esialgu kogu (vaba ja sekukinumabiga seondunud) IL-17A sisaldus seerumis. Sellele järgneb sisalduse aeglane vähenemine sekukinumabiga seondunud IL-17A vähenenud kliirensi tõttu, mis näitab, et sekukinumab seob selektiivselt vaba IL-17A, millel on tähtis roll naastulise psoriaasi patogeneesis.

Sekukinumabi uuringus vähenes pärast ühte kuni kahte ravinädalat oluliselt infiltreeruvate epidermaalsete neutrofiilide ja erinevate neutrofiilidega seotud markerite tase, mis on suurenenud naastulisest psoriaasist haaratud nahas.

On näidatud, et sekukinumab vähendab põletikumarker C-reaktiivse valgu sisaldust (1- kuni 2-nädalase ravi jooksul).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati neljas randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus keskmise kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kes vajasid fototeraapiat või süsteemset ravi [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Cosentyx’i 150 mg ja 300 mg annuste efektiivsust ja ohutust hinnati võrreldes platseebo või etanertseptiga. Lisaks hinnati ühes uuringus pikaajalist raviskeemi võrreldes „vastavalt vajadusele kasutatava kordusravi“ skeemiga

[SCULPTURE].

Platseebokontrolliga uuringutesse kaasatud 2403 patsiendist 79% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 45%-l ei olnud mittebioloogiline ravi ja 8%-l bioloogiline ravi (6%-l anti-TNF ravi ja 2%-l anti-p40 ravi) tulemust andnud. Ligikaudu 15...25%-l III faasi uuringutes osalenud patsientidest esines ravieelselt psoriaatiline artriit (PsA).

Psoriaasi uuringus 1 (ERASURE) hinnati 738 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE) hinnati 1306 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Etanertsepti rühma randomiseeritud patsiendid said 50 mg annuseid kaks korda nädalas 12 nädala jooksul, millele järgnes 50 mg manustamine kord nädalas. Nii uuringus 1 kui uuringus 2 läksid platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 12. nädalal saavutanud ravivastust, üle ravile Cosentyx’iga (150 mg või 300 mg), mida manustati nädalatel 12, 13, 14 ja 15 ning millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus alates 16. nädalast. Kõiki patsiente jälgiti kuni 52 nädalat pärast uuringuravi esimest manustamist.

Psoriaasi uuringus 3 (FEATURE) hinnati 177 süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Psoriaasi uuringus 4 (JUNCTURE) hinnati 182 pen-süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i pen-süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Nii uuringus 3 kui uuringus 4 said Cosentyx-ravi saama randomiseeritud patsiendid 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Patsiendid randomiseeriti ka saama platseebot nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Psoriaasi uuringus 5 (SCULPTURE) hinnati 966 patsienti. Kõik patsiendid said Cosentyx’i annuses 150 mg või 300 mg nädalatel 0, 1, 2, 3, 4, 8 ja 12, seejärel randomiseeriti patsiendid saama kas säilitusravi sama annusega kord kuus alates 12. nädalast või „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“ skeemi sama annusega. Patsiendid, kes randomiseeriti saama „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“, ei saavutanud piisavalt püsivat ravivastust ning seetõttu on soovitatav fikseeritud igakuine säilitusravi skeem.

Esmased kaastulemusnäitajad platseebo ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes oli patsientide protsent, kes saavutasid PASI 75 ravivastuse ja IGA mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ ravivastuse võrreldes platseeboga 12. nädalal (vt tabelid 2 ja 3). 300 mg annus viis tõhusama naha puhastumiseni (eriti „puhta“ või „peaaegu puhta“ naha saavutamiseni) efektiivsuse tulemusnäitajate

PASI 90, PASI 100 ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuse puhul kõikides uuringutes, kusjuures maksimaalset toimet täheldati 16. nädalal; seetõttu soovitatakse kasutada seda annust.

Tabel 2 Kliinilise ravivastuse PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ kokkuvõte psoriaasi uuringutes 1, 3 ja 4 (ERASURE, FEATURE ja JUNCTURE)

 

 

 

Nädal 12

 

Nädal 16

Nädal 52

 

Platseebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

Uuring 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

PASI 50 ravivastus n (%)

22 (8,9%)

187 (77%)

 

 

 

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

 

(84,5%)

PASI 75 ravivastus n (%)

11 (4,5%)

 

 

 

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

PASI 90 ravivastus n (%)

(1,2%)

88 (36,2%)

 

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

 

(60,0%)

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,8%)

31 (12,8%)

70 (28,6%)

51 (21,0%)

49 (20,2%)

 

 

 

 

 

 

(41,6%)

 

(39,2%)

IGA mod 2011 „puhas“

(2,40%)

või „peaaegu puhas“

 

 

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(5,1%)

51 (86,4%)

51 (87,9%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(0,0%)

-

-

-

-

 

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

27 (45,8%)

35 (60,3%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,0%)

25 (43,1%)

-

-

-

-

 

 

 

(8,5%)

 

 

 

 

 

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(8,2%)

48 (80,0%)

58 (96,7%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(3,3%)

-

-

-

-

 

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

24 (40,0%)

33 (55,0%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n(%)

(0,0%)

10 (16,7%)

16 (26,7%)

-

-

-

-

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

*IGA mod 2011 on 5-astmeline skaala, kus „0 = puhas“, „1 = peaaegu puhas“, „2 = kerge“, „3 = keskmine“ või „4 = raske“ vastavalt arsti poolt induratsiooni, punetuse ja ketenduse alusel psoriaasi raskusele antud üldhinnangule. Eduka ravi („puhas“ või „peaaegu puhas“) puhul ei esinenud psoriaasi nähtusid või esines haiguskollete normaalne kuni roosa värvus, puudus naastu paksenemine ning puudus või esines minimaalne paikne ketendus.

**p-väärtused võrreldes platseeboga ja kohandatud kordsuse järgi: p<0,0001.

Tabel 3 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE)

 

 

Nädal 12

 

 

Nädal 16

 

 

Nädal 52

 

 

Platseebo

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

Patsientide arv

PASI 50

226 (70,0%)

257 (79,6%)

234 (72,4%)

ravivastus

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

 

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

16 (4,9%)

142 (44,0%)

189 (58,5%)

179 (55,4%)

ravivastus

 

(67,0%)

(77,1%)

 

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

ravivastus

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 100

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

ravivastus

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

„puhas“ või

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

„peaaegu

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

puhas“

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p-väärtused võrreldes etanertseptiga: p=0,0250

Täiendavas psoriaasiuuringus (CLEAR) hinnati 676 patsienti. Sekukinumab 300 mg saavutas esmased ja teisesed tulemusnäitajad, näidates ustekinumabist paremaid tulemusi 16. nädalal PASI 90 ravivastuses (esmane tulemusnäitaja), 4. nädalal PASI 75 ravivastuse saavutamise kiiruses ning

52. nädalal PASI 90 pika-ajalises ravivastuses. Sekukinumabi paremat efektiivsust võrreldes ustekinumabiga PASI 75/90/100 ravivastuses ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) täheldati varakult ning toime püsis 52. nädalani.

Tabel 4 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte uuringus CLEAR

 

 

Nädal 4

 

 

Nädal 16

 

Nädal 52

 

 

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

 

300 mg

 

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Patsientide arv

 

 

 

PASI 75

(49,7%)**

(20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

70 (21,0%)

(5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

(38,3%)

(12,2%)

(83,2%)

226 (67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

“puhas” või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“peaaegu puhas” ravivastus n (%)

* Sekukinumabiga ravitud patsientidel kasutati 300 mg annust nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, edaspidi said patsiendid sama annust iga 4 nädala järel kuni nädalani 52. Ustekinumabiga ravitud patsientidel kasutati 45 mg või 90 mg annust nädalatel 0 ja 4, seejärel iga 12 nädala järel kuni nädalani 52 (kinnitatud annustamisjuhiste kohaselt kasutati kehakaalu järgi kohandatud annust)

**p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 esmasele tulemusnäitajale PASI 90 16. nädalal ning teisesele tulemusnäitajale PASI 75 4. nädalal

***p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 teisesele tulemusnäitajale PASI 90 52. nädalal

Cosentyx oli efektiivne varem süsteemset ravi mittesaanud, bioloogilist ravi mittesaanud, varem bioloogilist/TNF-vastast ravi saanud ja varem bioloogilise/TNF-vastase raviga tulemust mittesaavutanud patsientidel. Kaasuva psoriaatilise artriidi patsientide populatsioonis oli PASI 75 paranemine sarnane naastulise psoriaasiga patsientide üldpopulatsioonis täheldatuga.

Cosentyx’i seostati toime kiire avaldumisega; 300 mg annuse kasutamisel täheldati PASI keskmist vähenemist 50% võrra 3. nädalaks.

Joonis 1 Keskmise PASI skoori protsentuaalne muutus aja jooksul võrreldes ravieelsega uuringus 1 (ERASURE)

PASI % muutus võrreldes ravieelsega

Ravinädalad

n = hinnatud patsientide arv

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Platseebo (n=245)

Naastulise psoriaasi spetsiifiline paiknemine/vormid

Kahes täiendavas platseebokontrolliga uuringus täheldati paranemist nii küünte psoriaasis (TRANSFIGURE, 198 patsienti) kui ka palmoplantaarses naastulises psoriaasis (GESTURE, 205 patsienti). TRANSFIGURE uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel,

kellel olid haigusest haaratud ka küüned, hinnati olulist paranemist küünepsoriaasi tõsiduse indeksis (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) võrreldes ravieelsega ning 16. nädalal näitas sekukinumab paremust võrreldes platseeboga (46,1% 300 mg korral, 38,4% 150 mg korral ja 11,7% platseebo korral). GESTURE uuringus näitas sekukinumab 16. nädalal paremust võrreldes platseeboga (33,3% 300 mg korral, 22,1% 150 mg korral ja 1,5% platseebo korral), kui hinnati olulist paranemist ppIGA 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) mõõduka kuni raske palmoplantaarse naastulise psoriaasiga patsientidel.

Platseebokontrolliga uuringus hinnati 102 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske peanaha psoriaas, vastavalt PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) skoor ≥12, IGA mod 2011 peanaha skoor 3 või enam ning peanaha kahjustus vähemalt 30% ulatuses. 12. nädalal näitas sekukinumab 300 mg paremust võrreldes platseeboga, mis oli määratletud kui PSSI 90 oluline paranemine (52,9% versus 2,0%) võrreldes ravieelsega ning IGA mod 2011 peanaha skoor 0 või 1 (56,9% versus 5,9%). Mõlema tulemusnäitaja paremus püsis ka sekukinumabi patsientidel, kes jätkasid ravi 24. nädalani.

Elukvaliteet/patsiendi kirjeldatud tulemused

12. nädalal (uuringud 1...4) demonstreeriti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest võrreldes platseeboga. DLQI keskmine vähenemine (paranemine) võrreldes ravieelsega jäi vahemikku -10,4...-11,6 sekukinumabi 300 mg annuse, -7,7...-10,1 sekukinumabi 150 mg annuse versus -1,1...-1,9 platseebo puhul

12. nädalal. Täheldatud paranemine püsis 52 nädala jooksul (uuringud 1 ja 2).

Nelikümmend protsenti uuringutes 1 ja 2 osalenutest täitsid psoriaasi sümptomite päevikut©. Mõlemas nimetatud uuringus päevikut täitnud osalejate puhul demonstreeriti patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite (sügelus, valu ja ketendus) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest 12. nädalal võrreldes platseeboga.

4. nädalal näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga (CLEAR) statistiliselt olulist DLQI paranemist võrreldes ravieelsega, see tulemus püsis 52. nädalani.

6 ja 52. nädalal (CLEAR) näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga psoriaasi sümptomite päevikus© toodud patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist.

Peanaha psoriaasi uuringus näitas sekukinumab võrreldes platseeboga patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist (vähenemine) 12. nädalal.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 1003 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel (≥3 turses ja

≥3 valulikku liigest) hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendesse uuringutesse kaasati PsA iga alatüübiga patsiente, sealhulgas need, kellel esines polüartikulaarne artriit ilma reumatoidsõlmekeste leiuta, spondüliit koos perifeerse artriidiga, asümmeetriline perifeerne artriit, distaalsete interfalangeaalliigeste haaratus ja mutileeriv artriit. Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli PsA diagnoos olnud keskmiselt 3,9...5,3 aastat. Enamikel patsientidel esinesid ka aktiivse psoriaasi nahakahjustused või dokumenteeritud psoriaasi anamnees. Enam kui 62%-l ja 47%-l PsA patsientidest esines ravieelselt vastavalt entesiit ja daktüliit. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) 20 ravivastus 24. nädalal.

Psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PsA uuring 1) ja psoriaatilise artriidi uuringus 2 (PsA uuring 2) olid vastavalt 29% ja 35% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud selle kasutamise kas efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

PsA uuringus 1 (FUTURE 1) hinnati 606 patsienti, kellest 60,7% said samaaegselt metotreksaati. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said veenisiseselt 10 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal teised platseebot saanud patsiendid viidi üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

PsA uuringus 2 (FUTURE 2) hinnati 397 patsienti, kellest 46,6% said samaaegselt metotreksaati.

Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg, 150 mg või 300 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), viidi 16. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse

manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes olid 16. nädalaks saavutanud ravivastuse, viidi 24. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

Ravi Cosentyx’iga viis haiguse aktiivsuse näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga

24. nädalal (vt tabel 5).

Tabel 5 Kliiniline ravivastus 24. nädalal PsA uuringus 2

 

 

 

Nädal 24

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide arv

 

 

 

 

 

ACR20 ravivastus n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

ACR50 ravivastus n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

ACR70 ravivastus n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Patsientide arv, kellel oli

ravieelselt psoriaasist haaratud

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

3% kehapinna suurusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75 ravivastus n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Daktüliidi taandumine n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Entesiidi taandumine n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud ACR70, daktüliit ja entesiit, mis olid uurimuslikud tulemusnäitajad.

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni.

ACR: Ameerika Reumatoloogia Kolleegium; PASI: psoriaasist haaratud kehapinna ja selle raskuse indeks; DAS: haiguse aktiivsuse skoor; BSA: kehapinna suurus

†Ravieelse daktüliidiga patsiendid (vastavalt n=27, 33, 32, 46) ‡Ravieelse entesiidiga patsiendid (vastavalt n=65, 68, 64, 56)

Cosentyx’i toime algas juba 2. nädalal. ACR 20 statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga saavutati 3. nädalal. 16. nädalal olid Cosentyx’iga ravitud patsientidel oluliselt paranenud haiguse tunnused ja sümptomid, sh esinesid ACR 20 oluliselt kõrgemad ravivastuse määrad (33,3%, 60,0% ja 57,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul) võrreldes platseeboga (18,4%).

Joonisel 2 on toodud ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent visiitide järgi.

Joonis 2 ACR20 ravivastus PsA uuringus 2 aja jooksul kuni 24. nädalani

Ravivastuse saavutanute protsent

Aeg (nädalad)

Sarnaseid ravivastuseid esmase ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate osas täheldati PsA patsientidel hoolimata sellest, kas nad said samaaegset ravi metotreksaadiga või mitte. 24. nädalal täheldati

Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes said samaaegset ravi metotreksaadiga, kõrgemat ACR 20 ravivastust (44,7%, 47,7% ja 54,4% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 20,0%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastust (27,7%, 31,8% ja 38,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 8,0%-ga platseebo kasutamisel). Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes ei saanud samaaegset ravi metotreksaadiga, oli kõrgem ACR 20 ravivastus (15,4%, 53,6% ja 53,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 10,4%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastus (9,6%, 37,5% ja 32,1% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 6,3%-ga platseebo kasutamisel).

Cosentyx’iga ravitud TNFα-vastast ravi mittesaanud ja anti-TNFα-IR patsientidel oli 24. nädalal oluliselt kõrgem ACR 20 ravivastus võrreldes platseeboga; veidi kõrgemat ravivastust täheldati TNFα-vastast ravi mittesaanud rühmas (TNFα-vastast ravi mittesaanud: 37%, 64% ja 58% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 15,9%-ga platseebo puhul; anti-TNFα-IR: 15%, 30% ja 46% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 14,3%-ga platseebo puhul). Anti-TNFα-IR patsientide alarühmas täheldati ainult 300 mg annuse puhul olulisemalt kõrgemat ACR 20 ravivastuse määra võrreldes platseeboga (p<0,05) ja kliiniliselt märkimisväärset paremust võrreldes 150 mg-ga mitme teisese tulemusnäitaja osas. PASI 75 ravivastuse paranemist täheldati mõlemas alarühmas ning 300 mg annus oli statistiliselt olulise soodsa toimega anti-TNFα-IR patsientidele.

Aksiaalse haaratusega PsA patsientide arv oli liiga väike, et võimaldada tähendusrikast hindamist.

Paranemist täheldati ACR skooride kõigi komponentide, kaasa arvatud patsiendi poolt valule antud hinnangu osas. Patsientide protsent, kes saavutasid ravivastuse modifitseeritud PsA ravivastuse kriteeriumide (PsARC) alusel, oli 24. nädalal suurem Cosentyx’iga ravitud patsientidel (37,4%, 59,0% ja 61,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel) kui platseebo puhul (26,5%).

PsA uuringus 1 ja PsA uuringus 2 püsis efektiivsus kuni 52. nädalani. PsA uuringusse 2 kaasatud 200 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama Cosentyx’i annuses 150 mg ja 300 mg, said 52. nädalal endiselt ravi 178 patsienti (89%). 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 150 mg

Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 39 ja 20 patsienti. 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 300 mg Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 44 ja 24 patsienti.

Radioloogiline ravivastus

PsA patsientidel ei ole veel tõestatud struktuurse liigeskahjustuse progresseerumise pidurdumist, kasutades kliinilistes uuringutes lubatud subkutaanset küllastusannust.

PsA uuringus 1 hinnati liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt ja seda väljendati modifitseeritud Sharpi üldskoori (mTSS) ja selle komponentide, erosiooni skoori (ES) ja liigesepilu kitsenemise skoori (JSN) muutusena 24. ja 52. nädalal võrreldes ravieelsega. Tabelis 6 on toodud 24. nädala andmed.

Tabel 6 Modifitseeritud Sharpi üldskoori muutus psoriaatilise artriidi korral

 

Platseebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Üldskoor

 

 

 

Ravieelne

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Keskmine muutus

0,57

0,02*

0,13*

24. nädalal

 

 

 

*p<0,05 nominaalse, kuid kohandamata p-väärtuse põhjal

110 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnesid subkutaansed annused 75 mg või 150 mg

Liigesekahjustuse pidurdumine püsis Cosentyx-ravi kasutamisel kuni 52. nädalani.

Patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist (defineeriti kui mTSS muutust ≤0,5 võrreldes ravieelsega) randomiseerimisest kuni 24. nädalani, oli 92,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 75 mg subkutaanse säilitusannuse, 82,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 150 mg subkutaanse säilitusannuse ja 75,7% platseebo puhul. Kasutades sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosset küllastusannust – millele järgnes kas 75 mg või 150 mg subkutaanne säilitusannus ning platseeborühmas üleviimine 75 mg või 150 mg subkutaansele manustamisele iga 4 nädala järel, kas 16. või 24. nädalal, oli patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist 24. nädalast kuni 52. nädalani, vastavalt 85,8%, 85,7% ja 86,8%.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

PsA uuringus 2 täheldati Cosentyx’i annustega 150 mg (p=0,0555) ja 300 mg (p=0,0040) ravitud patsientidel füüsilise funktsiooni paranemist võrreldes platseebot saanud patsientidega, hinnatuna tervise hindamise küsimustiku-puude indeksi (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) järgi 24. nädalal. HAQ-DI skoori paranemist täheldati hoolimata eelnevast TNFα-vastase ravi kasutamisest. Sarnaseid tulemusi täheldati PsA uuringus 1.

Cosentyx’iga ravitud patsiendid kirjeldasid tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist, mõõdetuna SF-36 PCS (Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 terviseküsimustiku füüsilise komponendi kokkuvõte) skoori alusel (p<0,001). Täheldati statistiliselt olulist uurimuslike tulemusnäitajate paranemist, mida hinnati kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) skooride alusel, 150 mg ning 300 mg kasutamisel võrreldes platseeboga (vastavalt 7,97; 5,97 versus 1,63). Sarnased tulemused esinesid ka PsA uuringus 1 ning efektiivsus püsis kuni 52. nädalani.

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 590 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse anküloseeriva spondüliidiga (AS) patsientidel, kellel oli Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi diagnoos olnud keskmiselt 2,7...5,8 aastat. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja vähemalt 20% paranemine ASAS 20 (Assessment of

Spondyloarthritis International Society, spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu) kriteeriumide alusel 16. nädalal.

Anküloseeriva spondüliidi uuringus 1 (AS uuring 1) ja anküloseeriva spondüliidi uuringus 2 (AS uuring 2) olid vastavalt 27,0% ja 38,8% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud TNFα-vastase ravi efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

AS uuringus 1 (MEASURE 1) hinnati 371 patsienti, kellest 14,8% ja 33,4% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 10 mg/kg veenisiseselt nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal kõik teised platseebopatsiendid 24. nädalal läksid üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

AS uuringus 2 (MEASURE 2) hinnati 219 patsienti, kellest 11,9% ja 14,2% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg või 150 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. 16. nädalal randomiseeriti algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendid saama Cosentyx’i

(75 mg või 150 mg subkutaanselt) kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

AS uuringus 2 viis ravi 150 mg Cosentyx’iga haiguse aktiivsuse näitajate suurema paranemiseni 16. nädalal võrreldes platseeboga (vt tabel 7).

Tabel 7 Kliiniline ravivastus 16. nädalal AS uuringus 2

 

Platseebo

75 mg

150 mg

Tulemus (p-väärtus

vs.

platseebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

ASAS 20 ravivastus, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

ASAS 40 ravivastus, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (post-BSL/BSL suhe)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS osaline remissioon, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP suurem paranemine

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud BASDAI 50 ja ASDAS-CRP

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni

ASAS: spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu kriteeriumid; BASDAI: Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; hsCRP: kõrgtundlik C-reaktiivne valk; ASDAS: anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor; BSL: ravieelne; LS: vähimruudu

AS uuringus 2 algas Cosentyx 150 mg toime juba 1. nädalal ASAS 20 osas (parem platseebost) ning 2. nädalal ASAS 40 osas.

ASAS 20 ravivastused olid paranenud 16. nädalal nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud (68,2% vs. 31,1%; p<0,05) kui anti-TNFα-IR patsientidel (50,0% vs. 24,1%; p<0,05) Cosentyx 150 mg kasutamisel võrreldes platseeboga.

Mõlemas AS uuringus täheldati Cosentyx’iga ravitud patsientidel (150 mg AS uuringus 2 ja mõlemad raviskeemid AS uuringus 1) haiguse tunnuste ja sümptomite olulist paranemist 16. nädalal; võrreldava suurusjärgu ravivastus ja efektiivsus jäid püsima kuni 52. nädalani nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud kui anti-TNFα-IR patsientidel. AS uuringus 2 said 52. nädalal endiselt ravi 61 (84,7%) patsienti 72-st, kes randomiseeriti algselt saama Cosentyx 150 mg. 72-st Cosentyx 150 mg rühma randomiseeritud patsientidest 45 ja 35 saavutasid vastavalt ASAS 20/40 ravivastuse.

Lülisamba liikuvus

Patsientidel, kes said ravi 150 mg Cosentyx’iga, paranes lülisamba liikuvus, mida hinnati BASMI alusel 16 nädalal võrreldes ravieelsega nii uuringus 1(-0,40 versus -0,12 platseeborühmas; p=0,0114) ja kui ka uuringus 2 (-0,51 versus -0,22 platseeborühmas; p=0,0533). Liikuvuse paranemine püsis 52. nädalani.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

AS uuringus 1 ja uuringus 2 täheldati 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mida hinnati AS elukvaliteedi küsimustiku (AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) alusel ning füüsilise komponendi kokkuvõte (SF-36 Physical Component Summary, SF-36PCS) alusel (p<0,001). 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel täheldati ka statistiliselt olulist paranemist füüsilise funktsiooni uurimuslikes tulemusnäitajates, mida hinnati Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalse indeksiga (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) võrreldes platseeboga (-2,15 versus -0,68) ning väsimuse vähenemist kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) väsimuse skaala skooride alusel võrreldes platseeboga (8,10 versus 3,30). Selline paranemine püsis kuni 52. nädalani.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel sünnist kuni 6. eluaastani ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel sünnist kuni 2. eluaastani (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel vanuses 6 kuni 18 eluaastat ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel vanuses 2 kuni 18 eluaastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Naastuline psoriaas

Imendumine

Pärast vedela ravimvormina 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele, saabus sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis 43,2±10,4 μg/ml 2...14 päeva pärast annuse manustamist.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saabus pärast 150 mg või 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (vastavalt 13,7±4,8 µg/ml või 27,3±9,5 µg/ml) 5...6 päeva pärast annuse manustamist.

Pärast ravimi esialgset üks kord nädalas manustamist esimese kuu jooksul jäi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg vahemikku 31...34 päeva.

Andmesimulatsiooni põhjal oli pärast 150 mg või 300 mg subkutaanset manustamist tasakaaluseisundi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax,ss) vastavalt 27,6 µg/ml ja 55,2 µg/ml. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitab sellele, et ravimi üks kord kuus manustamisel saavutatakse tasakaaluseisund pärast 20 nädalat.

Võrreldes ühekordse annuse manustamise järgselt täheldatud plasmakontsentratsiooniga, ilmnes populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, et pärast korduvat üks kord kuus manustamist säilitusravi ajal, esines maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 2-kordne suurenemine.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et naastulise psoriaasiga patsientidel imendus sekukinumab keskmise absoluutse biosaadavusega 73%. Uuringute lõikes arvutati absoluutse biosaadavuse vahemikuks 60...77%.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi keskmine jaotusruumala terminaalfaasis (Vz) vahemikku 7,10...8,60 liitrit, mis näitab, et sekukinumabi perifeerne jaotumine on piiratud.

Biotransformatsioon

Suurem osa IgG eliminatsioonist toimub rakusisese katabolismi teel, millele järgneb vedela-faasi või retseptor-vahendatud endotsütoos.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi vahemikku 0,13...0,36 l/päevas. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli keskmine süsteemne kliirens (CL) naastulise psoriaasiga patsientidel 0,19 l/päevas. Sugu ei mõjutanud kliirensit. Kliirens oli annusest ja ajast sõltuv.

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg, hinnatuna populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, oli naastulise psoriaasiga patsientidel 27 päeva, jäädes ravimi intravenoosse manustamisega psoriaasi uuringute lõikes vahemikku 18...46 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Sekukinumabi ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat naastulise psoriaasiga patsientidel hinnati mitmes uuringus, kus manustati intravenoosseid annuseid vahemikus 1x 0,3 mg/kg kuni

3x 10 mg/kg ning subkutaanseid annuseid vahemikus 1x 25 mg kuni korduvate 300 mg annusteni. Kõikide annuseskeemide puhul oli plasmakontsentratsioon proportsionaalne annusega.

Psoriaatiline artriit

Sekukinumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel. Sekukinumabi biosaadavus psoriaatilise artriidiga patsientidel oli populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal 85%.

Anküloseeriv spondüliit

Sekukinumabi farmakokineetika anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel.

Patsientide erirühmad

Eakad

3430-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud naastulise psoriaasiga patsientidest kokku 230 olid

65-aastased või vanemad ja 32 patsienti 75-aastased või vanemad.

974-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud psoriaatilise artriidiga patsiendist kokku 85 olid

65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad.

571-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud anküloseeriva spondüliidiga patsiendist kokku 24 olid 65-aastased või vanemad ja 3 patsienti 75-aastased või vanemad.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal piiratud arvul eakatel (n=71 vanuses ≥65 aasta ja n=7 vanuses ≥75 aasta) olid eakatel ja alla 65-aastastel patsientidel täheldatud kliirensi väärtused sarnased.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Intaktse

Cosentyx’i, IgG monoklonaalse antikeha, eritumine neerude kaudu on arvatavasti vähene ja vähetähtis. IgG-d erituvad peamiselt katabolismi teel ja ei ole oodata maksakahjustuse mõju

Cosentyx’i kliirensile.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Sekukinumabi kliirens ja jaotusruumala suureneb vastavalt kehakaalu suurenemisele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Sekukinumabi või hiire hiirevastase IL-17A antikehaga läbi viidud kudede ristreaktiivsuse, farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kuna sekukinumab seondub (cynomolgus) makaakide ja inimese IL-17A-ga, uuriti selle ohutust makaakidel. Sekukinumabi kõrvaltoimeid ei täheldatud pärast ravimi subkutaanset manustamist makaakidele kuni 13 nädala vältel ja pärast intravenoosset manustamist kuni 26 nädala vältel (sh farmakokineetilised, farmakodünaamilised, immunogeensuse ja immunotoksilisuse (nt T-rakkudest sõltuva antikeha vastuse ja NK-rakkude aktiivsuse) hindamised). Ahvidel oli pärast kolmeteistkümne (13) üks kord nädalas manustatud 150 mg/kg subkutaanse annuse manustamist täheldatud keskmine kontsentratsioon seerumis märkimisväärselt kõrgem prognoositud keskmisest kontsentratsioonist seerumis, mida on oodata psoriaasiga patsientidel suurima kliinilise annuse kasutamisel. Sekukinumabi vastaseid antikehi täheldati ainult ühel ravimit saanud loomal. Sekukinumabi manustamisel tervetesse inimese kudedesse ei täheldatud mittespetsiifilist kudede ristreaktiivsust.

Sekukinumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Embrüo/loote arengu uuringus makaakidel ei põhjustanud kogu organogeneesi vältel kuni gestatsiooni lõpuni manustatud sekukinumab toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust või teratogeensust.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu ning pre- ja postnataalse arengu uuringutes hiirtel ei täheldatud hiire hiirevastase IL-17A antikeha kõrvaltoimeid. Nendes uuringutes kasutatud suur annus ületas IL-17A supressiooniks ja aktiivsuseks vajalikku maksimaalset efektiivset annust (vt lõik 4.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sukroos

Histidiin

Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Polüsorbaat 80

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril

2…8°C.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Cosentyx on saadaval värvitust klaasist viaalis, mis on kaetud halli kummikorgi ja alumiiniumtihendiga, millel on valge eemaldatav kate ning sisaldab 150 mg sekukinumabi.

Cosentyx on saadaval pakendis, milles on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks ette nähtud viaal sisaldab 150 mg sekukinumabi lahustamiseks steriilses süstevees. Saadud lahus peab olema selge ja värvitu kuni kergelt kollakas. Mitte kasutada, kui lüofiliseeritud pulber ei ole täielikult lahustunud või vedelik sisaldab silmaga nähtavaid osakesi, on hägune või tajutavalt pruunikas. Üksikasjalik kasutusjuhend on pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/980/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15.01.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cosentyx 150 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 1 ml-s 150 mg sekukinumabi (Secukinumabum)*.

*Sekukinumab on interleukiin-17A-le selektiivne rekombinantne täielikult humaniseeritud monoklonaalne antikeha. Sekukinumab kuulub IgG1/κ-klassi, mida toodetakse hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary – CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis (süstevedelik)

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Cosentyx on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes vajavad süsteemset ravi.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i monoteraapia või kombinatsioonravi metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (vt lõik 5.1).

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust tavaravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cosentyx on ette nähtud kasutamiseks Cosentyx’i näidustuste diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelvalve ja juhendamise all.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Psoriaatiline artriit

Patsientidele, kellel on kaasuvalt mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas või kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust TNFα inhibiitoritele, on soovitatav annus 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Teistele patsientidele on soovitatav annus 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Anküloseeriv spondüliit

Soovitatav annus on 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Andmed näitavad, et kõikide ülal loetletud näidustuste korral saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 16-nädalase ravi jooksul. Kui pärast 16-nädalast ravi ei ole ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Mõnede osalise ravivastuse saavutanud patsientide seisund võib veelgi paraneda jätkates ravi pärast 16 nädalat.

Patsientide erirühmad

Eakad (65 aastat ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- / maksakahjustus

Cosentyx’i ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Cosentyx’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Cosentyx’i manustada subkutaanse süstena. Võimalusel vältida süstekohtadena nahapiirkondi, millel on psoriaasikahjustus.

Pärast subkutaanse süstimise tehnika põhjalikku harjutamist võivad patsiendid ise Cosentyx’i süstida, kui arst peab seda asjakohaseks. Siiski peab arst tagama nõuetele vastava patsientide jälgimise.

Patsiente tuleb juhendada manustama Cosentyx’i täielikku kogust vastavalt pakendi infolehes toodud kasutusjuhendile. Üksikasjalikud manustamisjuhised on pakendi infolehes.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiive infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cosentyx võib potentsiaalselt suurendada infektsioonide riski. Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i saanud patsientidel täheldatud infektsioonide esinemist (vt lõik 4.8). Enamik neist olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, ning ravi katkestamine ei olnud vajalik.

Cosentyx’i toimemehhanismiga seonduvalt teatati psoriaasi kliinilistes uuringutes mittetõsistest mukokutaansetest infektsioonidest sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga (3,55 100 patsiendiaasta kohta sekukinumabiga versus 1,00 100 patsiendiaasta kohta platseeboga) (vt lõik 4.8).

Krooniliste või anamneesis korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb Cosentyx’i kasutamist kaaluda ettevaatusega.

Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid meditsiinilist abi infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite esinemise korral. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning Cosentyx’i ei tohi uuesti manustada enne, kui infektsioon on paranenud.

Tuberkuloosile vastuvõtlikkuse suurenemisest ei ole kliinilistes uuringutes teatatud. Siiski ei tohi

Cosentyx’i kasutada aktiivse tuberkuloosiga patsientidel. Enne Cosentyx-ravi alustamist tuleb latentse tuberkuloosiga patsientidel kaaluda tuberkuloosivastase ravi tegemist.

Crohni tõbi

Cosentyx’i tuleb ettevaatusega välja kirjutada Crohni tõvega patsientidele, sest kliinilistes uuringutes täheldati nii Cosentyx’i kui ka platseeborühmas Crohni tõve ägenemisi, millest mõned juhud olid tõsised. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, keda ravitakse Cosentyx’iga ning kellel on Crohni tõbi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i kasutanud patsientidel esinenud harva anafülaktilise reaktsiooni juhte. Kui teil tekib anafülaksia või muu tõsine allergiline reaktsioon, tuleb Cosentyx’i manustamine koheselt lõpetada ning alustada asjakohase raviga.

Lateksile tundlikud inimesed

Cosentyx süstli eemaldatav nõelakate sisaldab loodusliku lateksi derivaati. Eemaldatavas nõelakattes ei ole senimaani täheldatud looduslikku lateksit. Siiski ei ole uuritud Cosentyx süstli kasutamist lateksile tundlikel inimestel ning on potentsiaalne risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, mida ei saa täielikult välistada.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiine ei tohi kasutada samaaegselt Cosentyx’iga.

Cosentyx’i kasutavad patsiendid võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiine.

Meningokoki ja inaktiveeritud gripiviirusega vaktsineerimise järgse adekvaatse immuunvastuse vähemalt 4-kordse meningokoki ja gripiviiruse antikehatiitri tõusuga saavutanute osakaal uuringus oli ligikaudu sama nii 150 mg sekukinumabi kui ka platseebot saanud tervete vabatahtlike seas. Andmed viitavad sellele, et Cosentyx ei pärsi humoraalset immuunvastust meningokoki ja gripivaktsiinile.

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Cosentyx’i tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sealhulgas bioloogilisi preparaate või fototeraapiat (vt ka lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Cosentyx’iga manustada (vt ka lõik 4.4).

Naastulise psoriaasiga isikuid hõlmanud uuringus ei täheldatud sekukinumabi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) vahelisi koostoimeid.

Cosentyx’i ja metotreksaadi ja/või kortikosteroidide kooskasutamisel ei ole artriidi (sealhulgas psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientidel) kliinilistes uuringutes koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed sekukinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Cosentyx’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas sekukinumab eritub rinnapiima. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ning ei ole teada, kas sekukinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna sekukinumab võib rinnapiima toidul oleval imikul kõrvaltoimeid tekitada, tuleb teha otsus, kas katkestada Cosentyx-ravi või rinnaga toitmine ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Cosentyx-ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Sekukinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cosentyx ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Erinevatel näidustustel (naastuline psoriaas, psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja teised autoimmuunhaigused) raviti Cosentyx’iga pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes kokku

6804 patsienti. Nendest 3671 patsienti said Cosentyx-ravi vähemalt ühe aasta, mis annab ravimise ajaks 6450 patsiendiaastat.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasi korral

Koondati nelja platseebokontrolliga III faasi kliinilise uuringu andmed hindamaks Cosentyx’i ohutust võrreldes platseeboga kuni 12 nädalat ravi alustamisest. Kokku hinnati 2076 patsienti (692 patsienti said 150 mg, 690 patsienti 300 mg ja 694 patsienti platseebot).

Kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (kõige sagedamini nasofarüngiit, riniit). Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed psoriaatilise artriidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 1003 patsienti (703 patsienti said Cosentyx’i ja 300 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 1061 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli psoriaatilise artriidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 245 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil psoriaatilise artriidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimed anküloseeriva spondüliidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga anküloseeriva spondüliidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 590 patsienti (394 patsienti said Cosentyx’i ja 196 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 755 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 460 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistest uuringutest ja ka turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse järgi, kõige sagedasem esimesena. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhinevad vastavad esinemissageduste kategooriad järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete nimekiri kliinilistest uuringutest1) ja turuletulekujärgsest kogemusest

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

infestatsioonid

Sage

Suupiirkonna herpes

 

Aeg-ajalt

Suulimaskesta kandidiaas

 

 

Tinea pedis

 

 

Väliskõrvapõletik

 

Teadmata

Limaskestade ja naha kandidiaas (sealhulgas

 

 

söögitoru kandidiaas)

Vere ja lümfisüsteemi

Aeg-ajalt

Neutropeenia

häired

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv

Anafülaktilised reaktsioonid

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Konjunktiviit

Respiratoorsed, rindkere

Sage

Rinorröa

ja mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt

Urtikaaria

kahjustused

 

 

1) Naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientide platseeboga kontrollitud kliinilised uuringud (III faas) kasutades kas 300 mg, 150 mg või platseebot kuni 12-nädalases (psoriaas) või 16-nädalases (PsA ja AS) ravis

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid

Naastulise psoriaasi kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil (kokku 1382 Cosentyx’i patsienti ja 694 platseebo patsienti kuni 12-nädalases ravis) teatati 28,7%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest infektsioonidest võrreldes 18,9%-ga platseeborühmas. Suurem osa infektsioonidest olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, mille tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Olles kooskõlas ravimi toimemehhanismiga, tõusis limaskesta või naha kandidiaaside esinemine, kuid juhud olid kerged kuni mõõdukad, ei olnud tõsised, allusid standardravile ja selle tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsiseid infektsioone esines 0,14%-l Cosentyx’i rühmas ja 0,3%-l platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Kogu raviperioodi vältel (kokku raviti Cosentyx’iga 3430 patsienti, enamikku patsiente kuni 52 nädalat) teatati infektsioonidest 47,5%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,9 juhtu

patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil). Tõsistest infektsioonidest teatati 1,2%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,015 juhtu patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil).

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia

Psoriaasi III faasi kliinilistes uuringutes täheldati neutropeeniat sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga, kuid enamik juhte olid kerged, mööduvad ja pöörduvad. Neutropeeniast <1,0...0,5x109/l (CTCAE 3. aste) teatati 18 patsiendil 3430-st (0,5%), kes said sekukinumabravi, annusest sõltumatud ja infektsioonidega ajalise seoseta olid 15 juhtu 18-st. Tõsisemast neutropeeniast ei ole teatatud. Ülejäänud 3 juhtu olid mittetõsised infektsioonid, millel esines ravivastus standardravile ning Cosentyx-ravi ei olnud vaja katkestada.

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral oli neutropeenia esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia <0,5x109/l (CTCAE 4. aste) juhtudest teatati harva.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Cosentyx’iga täheldati kliinilistes uuringutes urtikaariat ning harva anafülaktilise reaktsiooni juhte (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes tekkisid vähem kui 1%-l patsientidest sekukinumabi antikehad kuni 52-nädalasel ravimisel Cosentyx’iga. Ligikaudu pooled ravist tingitud ravimivastased antikehad olid neutraliseerivad, kuid seda ei seostatud efektiivsuse kadumise või farmakokineetiliste kõrvalekalletega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole teatatud üleannustamise juhtudest.

Intravenoosselt on kliinilistes uuringutes manustatud kuni 30 mg/kg (ligikaudu 2000 kuni 3000 mg) ilma annust limiteeriva toksilise toimeta. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC10

Toimemehhanism

Sekukinumab on täielikult humaniseeritud IgG1/κ monoklonaalne antikeha, mis seondub selektiivselt proinflammatoorse tsütokiini interleukiin-17A-ga (IL-17A) ja neutraliseerib selle. Sekukinumabi toime on suunatud IL-17A vastu, inhibeerides selle koostoimet IL-17 retseptoriga, mis on ekspresseeritud erinevatel rakutüüpidel, sealhulgas keratinotsüütidel. Selle tulemusena inhibeerib sekukinumab proinflammatoorsete tsütokiinide, kemokiinide ja koekahjustuse mediaatorite vabanemist ning vähendab IL-17A vahendatud toimeid autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste puhul. Sekukinumabi kliiniliselt oluline tase jõuab nahka, kus see vähendab paiksete põletikumarkerite taset. Sekukinumabravi otsese tulemusena väheneb naastulise psoriaasi kolletes esinev punetus, induratsioon ja ketendus.

IL-17A on organismiomane tsütokiin, mis osaleb normaalsetes põletikulistes ja immuunreaktsioonides. IL-17A-l on tähtis roll naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi patogeneesis ning erinevalt haiguskolleteta nahast esineb naastulise psoriaasi nahakolletes ning psoriaatilise artriidi korral sünoviaalkoes selle ülesregulatsioon. IL-17 produtseerivate rakkude esinemine oli oluliselt suurem anküloseeriva spondüliidiga patsientide fassettliigeste subkondraalses luuüdis.

Farmakodünaamilised toimed

Sekukinumabi saavatel patsientidel suureneb esialgu kogu (vaba ja sekukinumabiga seondunud) IL-17A sisaldus seerumis. Sellele järgneb sisalduse aeglane vähenemine sekukinumabiga seondunud IL-17A vähenenud kliirensi tõttu, mis näitab, et sekukinumab seob selektiivselt vaba IL-17A, millel on tähtis roll naastulise psoriaasi patogeneesis.

Sekukinumabi uuringus vähenes pärast ühte kuni kahte ravinädalat oluliselt infiltreeruvate epidermaalsete neutrofiilide ja erinevate neutrofiilidega seotud markerite tase, mis on suurenenud naastulisest psoriaasist haaratud nahas.

On näidatud, et sekukinumab vähendab põletikumarker C-reaktiivse valgu sisaldust (1- kuni 2-nädalase ravi jooksul).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati neljas randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus keskmise kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kes vajasid fototeraapiat või süsteemset ravi [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Cosentyx’i 150 mg ja 300 mg annuste efektiivsust ja ohutust hinnati võrreldes platseebo või etanertseptiga. Lisaks hinnati ühes uuringus pikaajalist raviskeemi võrreldes „vastavalt vajadusele kasutatava kordusravi“ skeemiga

[SCULPTURE].

Platseebokontrolliga uuringutesse kaasatud 2403 patsiendist 79% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 45%-l ei olnud mittebioloogiline ravi ja 8%-l bioloogiline ravi (6%-l anti-TNF ravi ja 2%-l anti-p40 ravi) tulemust andnud. Ligikaudu 15...25%-l III faasi uuringutes osalenud patsientidest esines ravieelselt psoriaatiline artriit (PsA).

Psoriaasi uuringus 1 (ERASURE) hinnati 738 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE) hinnati 1306 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Etanertsepti rühma randomiseeritud patsiendid said 50 mg annuseid kaks korda nädalas 12 nädala jooksul, millele järgnes 50 mg manustamine kord nädalas. Nii uuringus 1 kui uuringus 2 läksid platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 12. nädalal saavutanud ravivastust, üle ravile Cosentyx’iga (150 mg või 300 mg), mida manustati nädalatel 12, 13, 14 ja 15 ning millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus alates 16. nädalast. Kõiki patsiente jälgiti kuni 52 nädalat pärast uuringuravi esimest manustamist.

Psoriaasi uuringus 3 (FEATURE) hinnati 177 süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Psoriaasi uuringus 4 (JUNCTURE) hinnati 182 pen-süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i pen-süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Nii uuringus 3 kui uuringus 4 said Cosentyx-ravi saama randomiseeritud patsiendid 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Patsiendid randomiseeriti ka saama platseebot nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Psoriaasi uuringus 5 (SCULPTURE) hinnati 966 patsienti. Kõik patsiendid said Cosentyx’i annuses 150 mg või 300 mg nädalatel 0, 1, 2, 3, 4, 8 ja 12, seejärel randomiseeriti patsiendid saama kas säilitusravi sama annusega kord kuus alates 12. nädalast või „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“ skeemi sama annusega. Patsiendid, kes randomiseeriti saama „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“, ei saavutanud piisavalt püsivat ravivastust ning seetõttu on soovitatav fikseeritud igakuine säilitusravi skeem.

Esmased kaastulemusnäitajad platseebo ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes oli patsientide protsent, kes saavutasid PASI 75 ravivastuse ja IGA mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ ravivastuse võrreldes platseeboga 12. nädalal (vt tabelid 2 ja 3). 300 mg annus viis tõhusama naha puhastumiseni (eriti „puhta“ või „peaaegu puhta“ naha saavutamiseni) efektiivsuse tulemusnäitajate

PASI 90, PASI 100 ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuse puhul kõikides uuringutes, kusjuures maksimaalset toimet täheldati 16. nädalal; seetõttu soovitatakse kasutada seda annust.

Tabel 2 Kliinilise ravivastuse PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ kokkuvõte psoriaasi uuringutes 1, 3 ja 4 (ERASURE, FEATURE ja JUNCTURE)

 

 

 

Nädal 12

 

Nädal 16

Nädal 52

 

Platseebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

Uuring 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

PASI 50 ravivastus n (%)

22 (8,9%)

187 (77%)

 

 

 

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

 

(84,5%)

PASI 75 ravivastus n (%)

11 (4,5%)

 

 

 

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

PASI 90 ravivastus n (%)

(1,2%)

88 (36,2%)

 

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

 

(60,0%)

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,8%)

31 (12,8%)

70 (28,6%)

51 (21,0%)

49 (20,2%)

 

 

 

 

 

 

(41,6%)

 

(39,2%)

IGA mod 2011 „puhas“

(2,40%)

või „peaaegu puhas“

 

 

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(5,1%)

51 (86,4%)

51 (87,9%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(0,0%)

-

-

-

-

 

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

27 (45,8%)

35 (60,3%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,0%)

25 (43,1%)

-

-

-

-

 

 

 

(8,5%)

 

 

 

 

 

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(8,2%)

48 (80,0%)

58 (96,7%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(3,3%)

-

-

-

-

 

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

24 (40,0%)

33 (55,0%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n(%)

(0,0%)

10 (16,7%)

16 (26,7%)

-

-

-

-

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

*IGA mod 2011 on 5-astmeline skaala, kus „0 = puhas“, „1 = peaaegu puhas“, „2 = kerge“, „3 = keskmine“ või „4 = raske“ vastavalt arsti poolt induratsiooni, punetuse ja ketenduse alusel psoriaasi raskusele antud üldhinnangule. Eduka ravi („puhas“ või „peaaegu puhas“) puhul ei esinenud psoriaasi nähtusid või esines haiguskollete normaalne kuni roosa värvus, puudus naastu paksenemine ning puudus või esines minimaalne paikne ketendus.

**p-väärtused võrreldes platseeboga ja kohandatud kordsuse järgi: p<0,0001.

Tabel 3 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE)

 

 

Nädal 12

 

 

Nädal 16

 

 

Nädal 52

 

 

Platseebo

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

Patsientide arv

PASI 50

226 (70,0%)

257 (79,6%)

234 (72,4%)

ravivastus

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

 

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

16 (4,9%)

142 (44,0%)

189 (58,5%)

179 (55,4%)

ravivastus

 

(67,0%)

(77,1%)

 

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

ravivastus

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 100

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

ravivastus

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

„puhas“ või

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

„peaaegu

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

puhas“

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p-väärtused võrreldes etanertseptiga: p=0,0250

Täiendavas psoriaasiuuringus (CLEAR) hinnati 676 patsienti. Sekukinumab 300 mg saavutas esmased ja teisesed tulemusnäitajad, näidates ustekinumabist paremaid tulemusi 16. nädalal PASI 90 ravivastuses (esmane tulemusnäitaja), 4. nädalal PASI 75 ravivastuse saavutamise kiiruses ning

52. nädalal PASI 90 pika-ajalises ravivastuses. Sekukinumabi paremat efektiivsust võrreldes ustekinumabiga PASI 75/90/100 ravivastuses ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) täheldati varakult ning toime püsis 52. nädalani.

Tabel 4 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte uuringus CLEAR

 

 

Nädal 4

 

 

Nädal 16

 

Nädal 52

 

 

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

 

300 mg

 

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Patsientide arv

 

 

 

PASI 75

(49,7%)**

(20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

70 (21,0%)

(5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

(38,3%)

(12,2%)

(83,2%)

226 (67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

“puhas” või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“peaaegu puhas” ravivastus n (%)

* Sekukinumabiga ravitud patsientidel kasutati 300 mg annust nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, edaspidi said patsiendid sama annust iga 4 näda järel kuni nädalani 52. Ustekinumabiga ravitud patsientidel kasutati 45 mg või 90 mg annust nädalatel 0 ja 4, seejärel iga 12 nädala järel kuni nädalani 52 (kinnitatud annustamisjuhiste kohaselt kasutati kehakaalu järgi kohandatud annust)

**p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 esmasele tulemusnäitajale PASI 90 16. nädalal ning teisesele tulemusnäitajale PASI 75 4. nädalal

***p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 teisesele tulemusnäitajale PASI 90 52. nädalal

Cosentyx oli efektiivne varem süsteemset ravi mittesaanud, bioloogilist ravi mittesaanud, varem bioloogilist/TNF-vastast ravi saanud ja varem bioloogilise/TNF-vastase raviga tulemust mittesaavutanud patsientidel. Kaasuva psoriaatilise artriidi patsientide populatsioonis oli PASI 75 paranemine sarnane naastulise psoriaasiga patsientide üldpopulatsioonis täheldatuga.

Cosentyx’i seostati toime kiire avaldumisega; 300 mg annuse kasutamisel täheldati PASI keskmist vähenemist 50% võrra 3. nädalaks.

Joonis 1 Keskmise PASI skoori protsentuaalne muutus aja jooksul võrreldes ravieelsega uuringus 1 (ERASURE)

PASI % muutus võrreldes ravieelsega

Ravinädalad

n = hinnatud patsientide arv

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Platseebo (n=245)

Naastulise psoriaasi spetsiifiline paiknemine/vormid

Kahes täiendavas platseebokontrolliga uuringus täheldati paranemist nii küünte psoriaasis (TRANSFIGURE, 198 patsienti) kui ka palmoplantaarses naastulises psoriaasis (GESTURE, 205 patsienti). TRANSFIGURE uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel,

kellel olid haigusest haaratud ka küüned, hinnati olulist paranemist küünepsoriaasi tõsiduse indeksis (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) võrreldes ravieelsega ning 16. nädalal näitas sekukinumab paremust võrreldes platseeboga (46,1% 300 mg korral, 38,4% 150 mg korral ja 11,7% platseebo korral). GESTURE uuringus näitas sekukinumab 16. nädalal paremust võrreldes platseeboga (33,3% 300 mg korral, 22,1% 150 mg korral ja 1,5% platseebo korral), kui hinnati olulist paranemist ppIGA 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) mõõduka kuni raske palmoplantaarse naastulise psoriaasiga patsientidel.

Platseebokontrolliga uuringus hinnati 102 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske peanaha psoriaas, vastavalt PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) skoor ≥12, IGA mod 2011 peanaha skoor 3 või enam ning peanaha kahjustus vähemalt 30% ulatuses. 12. nädalal näitas sekukinumab 300 mg paremust võrreldes platseeboga, mis oli määratletud kui PSSI 90 oluline paranemine (52,9% versus 2,0%) võrreldes ravieelsega ning IGA mod 2011 peanaha skoor 0 või 1 (56,9% versus 5,9%). Mõlema tulemusnäitaja paremus püsis ka sekukinumabi patsientidel, kes jätkasid ravi 24. nädalani.

Elukvaliteet/patsiendi kirjeldatud tulemused

12. nädalal (uuringud 1...4) demonstreeriti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest võrreldes platseeboga. DLQI keskmine vähenemine (paranemine) võrreldes ravieelsega jäi vahemikku -10,4...-11,6 sekukinumabi 300 mg annuse, -7,7...-10,1 sekukinumabi 150 mg annuse versus -1,1...-1,9 platseebo puhul

12. nädalal. Täheldatud paranemine püsis 52 nädala jooksul (uuringud 1 ja 2).

Nelikümmend protsenti uuringutes 1 ja 2 osalenutest täitsid psoriaasi sümptomite päevikut©. Mõlemas nimetatud uuringus päevikut täitnud osalejate puhul demonstreeriti patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite (sügelus, valu ja ketendus) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest 12. nädalal võrreldes platseeboga.

4. nädalal näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga (CLEAR) statistiliselt olulist DLQI paranemist võrreldes ravieelsega, see tulemus püsis 52. nädalani.

6 ja 52. nädalal (CLEAR) näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga psoriaasi sümptomite päevikus© toodud patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist.

Peanaha psoriaasi uuringus näitas sekukinumab võrreldes platseeboga patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist (vähenemine) 12. nädalal.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 1003 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel (≥3 turses ja

≥3 valulikku liigest) hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendesse uuringutesse kaasati PsA iga alatüübiga patsiente, sealhulgas need, kellel esines polüartikulaarne artriit ilma reumatoidsõlmekeste leiuta, spondüliit koos perifeerse artriidiga, asümmeetriline perifeerne artriit, distaalsete interfalangeaalliigeste haaratus ja mutileeriv artriit. Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli PsA diagnoos olnud keskmiselt 3,9...5,3 aastat. Enamikel patsientidel esinesid ka aktiivse psoriaasi nahakahjustused või dokumenteeritud psoriaasi anamnees. Enam kui 62%-l ja 47%-l PsA patsientidest esines ravieelselt vastavalt entesiit ja daktüliit. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) 20 ravivastus 24. nädalal.

Psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PsA uuring 1) ja psoriaatilise artriidi uuringus 2 (PsA uuring 2) olid vastavalt 29% ja 35% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud selle kasutamise kas efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

PsA uuringus 1 (FUTURE 1) hinnati 606 patsienti, kellest 60,7% said samaaegselt metotreksaati. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said veenisiseselt 10 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal teised platseebot saanud patsiendid viidi üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

PsA uuringus 2 (FUTURE 2) hinnati 397 patsienti, kellest 46,6% said samaaegselt metotreksaati.

Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg, 150 mg või 300 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), viidi 16. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse

manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes olid 16. nädalaks saavutanud ravivastuse, viidi 24. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

Ravi Cosentyx’iga viis haiguse aktiivsuse näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga

24. nädalal (vt tabel 5).

Tabel 5 Kliiniline ravivastus 24. nädalal PsA uuringus 2

 

 

 

Nädal 24

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide arv

 

 

 

 

 

ACR20 ravivastus n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

ACR50 ravivastus n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

ACR70 ravivastus n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Patsientide arv, kellel oli

ravieelselt psoriaasist haaratud

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

3% kehapinna suurusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75 ravivastus n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Daktüliidi taandumine n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Entesiidi taandumine n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud ACR70, daktüliit ja entesiit, mis olid uurimuslikud tulemusnäitajad.

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni.

ACR: Ameerika Reumatoloogia Kolleegium; PASI: psoriaasist haaratud kehapinna ja selle raskuse indeks; DAS: haiguse aktiivsuse skoor; BSA: kehapinna suurus

†Ravieelse daktüliidiga patsiendid (vastavalt n=27, 33, 32, 46) ‡Ravieelse entesiidiga patsiendid (vastavalt n=65, 68, 64, 56)

Cosentyx’i toime algas juba 2. nädalal. ACR 20 statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga saavutati 3. nädalal. 16. nädalal olid Cosentyx’iga ravitud patsientidel oluliselt paranenud haiguse tunnused ja sümptomid, sh esinesid ACR 20 oluliselt kõrgemad ravivastuse määrad (33,3%, 60,0% ja 57,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul) võrreldes platseeboga (18,4%).

Joonisel 2 on toodud ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent visiitide järgi.

Joonis 2 ACR20 ravivastus PsA uuringus 2 aja jooksul kuni 24. nädalani

Ravivastuse saavutanute protsent

Aeg (nädalad)

Sarnaseid ravivastuseid esmase ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate osas täheldati PsA patsientidel hoolimata sellest, kas nad said samaaegset ravi metotreksaadiga või mitte. 24. nädalal täheldati

Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes said samaaegset ravi metotreksaadiga, kõrgemat ACR 20 ravivastust (44,7%, 47,7% ja 54,4% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 20,0%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastust (27,7%, 31,8% ja 38,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 8,0%-ga platseebo kasutamisel). Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes ei saanud samaaegset ravi metotreksaadiga, oli kõrgem ACR 20 ravivastus (15,4%, 53,6% ja 53,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 10,4%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastus (9,6%, 37,5% ja 32,1% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 6,3%-ga platseebo kasutamisel).

Cosentyx’iga ravitud TNFα-vastast ravi mittesaanud ja anti-TNFα-IR patsientidel oli 24. nädalal oluliselt kõrgem ACR 20 ravivastus võrreldes platseeboga; veidi kõrgemat ravivastust täheldati TNFα-vastast ravi mittesaanud rühmas (TNFα-vastast ravi mittesaanud: 37%, 64% ja 58% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 15,9%-ga platseebo puhul; anti-TNFα-IR: 15%, 30% ja 46% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 14,3%-ga platseebo puhul). Anti-TNFα-IR patsientide alarühmas täheldati ainult 300 mg annuse puhul olulisemalt kõrgemat ACR 20 ravivastuse määra võrreldes platseeboga (p<0,05) ja kliiniliselt märkimisväärset paremust võrreldes 150 mg-ga mitme teisese tulemusnäitaja osas. PASI 75 ravivastuse paranemist täheldati mõlemas alarühmas ning 300 mg annus oli statistiliselt olulise soodsa toimega anti-TNFα-IR patsientidele.

Aksiaalse haaratusega PsA patsientide arv oli liiga väike, et võimaldada tähendusrikast hindamist.

Paranemist täheldati ACR skooride kõigi komponentide, kaasa arvatud patsiendi poolt valule antud hinnangu osas. Patsientide protsent, kes saavutasid ravivastuse modifitseeritud PsA ravivastuse kriteeriumide (PsARC) alusel, oli 24. nädalal suurem Cosentyx’iga ravitud patsientidel (37,4%, 59,0% ja 61,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel) kui platseebo puhul (29,6%).

PsA uuringus 1 ja PsA uuringus 2 püsis efektiivsus kuni 52. nädalani. PsA uuringusse 2 kaasatud 200 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama Cosentyx’i annuses 150 mg ja 300 mg, said 52. nädalal endiselt ravi 178 patsienti (89%). 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 150 mg

Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 39 ja 20 patsienti. 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 300 mg Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 44 ja 24 patsienti.

Radioloogiline ravivastus

PsA patsientidel ei ole veel tõestatud struktuurse liigeskahjustuse progresseerumise pidurdumist, kasutades kliinilistes uuringutes lubatud subkutaanset küllastusannust.

PsA uuringus 1 hinnati liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt ja seda väljendati modifitseeritud Sharpi üldskoori (mTSS) ja selle komponentide, erosiooni skoori (ES) ja liigesepilu kitsenemise skoori (JSN) muutusena 24. ja 52. nädalal võrreldes ravieelsega. Tabelis 6 on toodud 24. nädala andmed.

Tabel 6 Modifitseeritud Sharpi üldskoori muutus psoriaatilise artriidi korral

 

Platseebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Üldskoor

 

 

 

Ravieelne

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Keskmine muutus

0,57

0,02*

0,13*

24. nädalal

 

 

 

*p<0,05 nominaalse, kuid kohandamata p-väärtuse põhjal

110 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnesid subkutaansed annused 75 mg või 150 mg

Liigesekahjustuse pidurdumine püsis Cosentyx-ravi kasutamisel kuni 52. nädalani.

Patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist (defineeriti kui mTSS muutust ≤0,5 võrreldes ravieelsega) randomiseerimisest kuni 24. nädalani, oli 92,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 75 mg subkutaanse säilitusannuse, 82,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 150 mg subkutaanse säilitusannuse ja 75,7% platseebo puhul. Kasutades sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosset küllastusannust – millele järgnes kas 75 mg või 150 mg subkutaanne säilitusannus ning platseeborühmas üleviimine 75 mg või 150 mg subkutaansele manustamisele iga 4 nädala järel, kas 16. või 24. nädalal, oli patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist 24. nädalast kuni 52. nädalani, vastavalt 85,8%, 85,7% ja 86,8%.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

PsA uuringus 2 täheldati Cosentyx’i annustega 150 mg (p=0,0555) ja 300 mg (p=0,0040) ravitud patsientidel füüsilise funktsiooni paranemist võrreldes platseebot saanud patsientidega, hinnatuna tervise hindamise küsimustiku-puude indeksi (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) järgi 24. nädalal. HAQ-DI skoori paranemist täheldati hoolimata eelnevast TNFα-vastase ravi kasutamisest. Sarnaseid tulemusi täheldati PsA uuringus 1.

Cosentyx’iga ravitud patsiendid kirjeldasid tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist, mõõdetuna SF-36 PCS (Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 terviseküsimustiku füüsilise komponendi kokkuvõte) skoori alusel (p<0,001). Täheldati statistiliselt olulist uurimuslike tulemusnäitajate paranemist, mida hinnati kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) skooride alusel, 150 mg ning 300 mg kasutamisel võrreldes platseeboga (vastavalt 7,97; 5,97 versus 1,63). Sarnased tulemused esinesid ka PsA uuringus 1 ning efektiivsus püsis kuni 52. nädalani.

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 590 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse anküloseeriva spondüliidiga (AS) patsientidel, kellel oli Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi diagnoos olnud keskmiselt 2,7...5,8 aastat. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja vähemalt 20% paranemine ASAS 20 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu) kriteeriumide alusel 16. nädalal.

Anküloseeriva spondüliidi uuringus 1 (AS uuring 1) ja anküloseeriva spondüliidi uuringus 2 (AS uuring 2) olid vastavalt 27,0% ja 38,8% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud TNFα-vastase ravi efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

AS uuringus 1 (MEASURE 1) hinnati 371 patsienti, kellest 14,8% ja 33,4% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 10 mg/kg veenisiseselt nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal kõik teised platseebopatsiendid 24. nädalal läksid üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

AS uuringus 2 (MEASURE 2) hinnati 219 patsienti, kellest 11,9% ja 14,2% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg või 150 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. 16. nädalal randomiseeriti algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendid saama Cosentyx’i

(75 mg või 150 mg subkutaanselt) kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

AS uuringus 2 viis ravi 150 mg Cosentyx’iga haiguse aktiivsuse näitajate suurema paranemiseni 16. nädalal võrreldes platseeboga (vt tabel 7).

Tabel 7 Kliiniline ravivastus 16. nädalal AS uuringus 2

 

Platseebo

75 mg

150 mg

Tulemus (p-väärtus vs. platseebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

ASAS 20 ravivastus, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

ASAS 40 ravivastus, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (post-BSL/BSL suhe)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS osaline remissioon, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP suurem paranemine

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud BASDAI 50 ja ASDAS-CRP

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni

ASAS: spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu kriteeriumid; BASDAI: Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; hsCRP: kõrgtundlik C-reaktiivne valk; ASDAS: anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor; BSL: ravieelne; LS: vähimruudu

AS uuringus 2 algas Cosentyx 150 mg toime juba 1. nädalal ASAS 20 osas (parem platseebost) ning 2. nädalal ASAS 40 osas.

ASAS 20 ravivastused olid paranenud 16. nädalal nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud (68,2% vs. 31,1%; p<0,05) kui anti-TNFα-IR patsientidel (50,0% vs. 24,1%; p<0,05) Cosentyx 150 mg kasutamisel võrreldes platseeboga.

Mõlemas AS uuringus täheldati Cosentyx’iga ravitud patsientidel (150 mg AS uuringus 2 ja mõlemad raviskeemid AS uuringus 1) haiguse tunnuste ja sümptomite olulist paranemist 16. nädalal; võrreldava suurusjärgu ravivastus ja efektiivsus jäid püsima kuni 52. nädalani nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud kui anti-TNFα-IR patsientidel. AS uuringus 2 said 52. nädalal endiselt ravi 61 (84,7%) patsienti 72-st, kes randomiseeriti algselt saama Cosentyx 150 mg. 72-st Cosentyx 150 mg rühma randomiseeritud patsientidest 45 ja 35 saavutasid vastavalt ASAS 20/40 ravivastuse.

Lülisamba liikuvus

Patsientidel, kes said ravi 150 mg Cosentyx’iga, paranes lülisamba liikuvus, mida hinnati BASMI alusel 16 nädalal võrreldes ravieelsega nii uuringus 1(-0,40 versus -0,12 platseeborühmas; p=0,0114) ja kui ka uuringus 2 (-0,51 versus -0,22 platseeborühmas; p=0,0533). Liikuvuse paranemine püsis 52. nädalani.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

AS uuringus 1 ja uuringus 2 täheldati 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mida hinnati AS elukvaliteedi küsimustiku (AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) alusel ning füüsilise komponendi kokkuvõte (SF-36 Physical Component Summary, SF-36PCS) alusel (p<0,001). 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel täheldati ka statistiliselt olulist paranemist füüsilise funktsiooni uurimuslikes tulemusnäitajates, mida hinnati Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalse indeksiga (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) võrreldes platseeboga (-2,15 versus -0,68) ning väsimuse vähenemist kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) väsimuse skaala skooride alusel võrreldes platseeboga (8,10 versus 3,30). Selline paranemine püsis kuni 52. nädalani.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel sünnist kuni 6. eluaastani ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel sünnist kuni 2. eluaastani (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel vanuses 6 kuni 18 eluaastat ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel vanuses 2 kuni 18 eluaastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Naastuline psoriaas

Imendumine

Pärast vedela ravimvormina 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele, saabus sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis 43,2±10,4 μg/ml 2...14 päeva pärast annuse manustamist.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saabus pärast 150 mg või 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (vastavalt 13,7±4,8 µg/ml või 27,3±9,5 µg/ml) 5...6 päeva pärast annuse manustamist.

Pärast ravimi esialgset üks kord nädalas manustamist esimese kuu jooksul jäi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg vahemikku 31...34 päeva.

Andmesimulatsiooni põhjal oli pärast 150 mg või 300 mg subkutaanset manustamist tasakaaluseisundi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax,ss) vastavalt 27,6 µg/ml ja 55,2 µg/ml. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitab sellele, et ravimi üks kord kuus manustamisel saavutatakse tasakaaluseisund pärast 20 nädalat.

Võrreldes ühekordse annuse manustamise järgselt täheldatud plasmakontsentratsiooniga, ilmnes populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, et pärast korduvat üks kord kuus manustamist säilitusravi ajal, esines maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 2-kordne suurenemine.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et naastulise psoriaasiga patsientidel imendus sekukinumab keskmise absoluutse biosaadavusega 73%. Uuringute lõikes arvutati absoluutse biosaadavuse vahemikuks 60...77%.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi keskmine jaotusruumala terminaalfaasis (Vz) vahemikku 7,10...8,60 liitrit, mis näitab, et sekukinumabi perifeerne jaotumine on piiratud.

Biotransformatsioon

Suurem osa IgG eliminatsioonist toimub rakusisese katabolismi teel, millele järgneb vedela-faasi või retseptor-vahendatud endotsütoos.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi vahemikku 0,13...0,36 l/päevas. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli keskmine süsteemne kliirens (CL) naastulise psoriaasiga patsientidel 0,19 l/päevas. Sugu ei mõjutanud kliirensit. Kliirens oli annusest ja ajast sõltuv.

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg, hinnatuna populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, oli naastulise psoriaasiga patsientidel 27 päeva, jäädes ravimi intravenoosse manustamisega psoriaasi uuringute lõikes vahemikku 18...46 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Sekukinumabi ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat naastulise psoriaasiga patsientidel hinnati mitmes uuringus, kus manustati intravenoosseid annuseid vahemikus 1x 0,3 mg/kg kuni

3x 10 mg/kg ning subkutaanseid annuseid vahemikus 1x 25 mg kuni korduvate 300 mg annusteni. Kõikide annuseskeemide puhul oli plasmakontsentratsioon proportsionaalne annusega.

Psoriaatiline artriit

Sekukinumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel. Sekukinumabi biosaadavus psoriaatilise artriidiga patsientidel oli populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal 85%.

Anküloseeriv spondüliit

Sekukinumabi farmakokineetika anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel.

Patsientide erirühmad

Eakad

3430-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud naastulise psoriaasiga patsientidest kokku 230 olid

65-aastased või vanemad ja 32 patsienti 75-aastased või vanemad.

974-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud psoriaatilise artriidiga patsiendist kokku 85 olid

65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad.

571-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud anküloseeriva spondüliidiga patsiendist kokku 24 olid 65-aastased või vanemad ja 3 patsienti 75-aastased või vanemad.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal piiratud arvul eakatel (n=71 vanuses ≥65 aasta ja n=7 vanuses ≥75 aasta) olid eakatel ja alla 65-aastastel patsientidel täheldatud kliirensi väärtused sarnased.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Intaktse

Cosentyx’i, IgG monoklonaalse antikeha, eritumine neerude kaudu on arvatavasti vähene ja vähetähtis. IgG-d erituvad peamiselt katabolismi teel ja ei ole oodata maksakahjustuse mõju

Cosentyx’i kliirensile.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Sekukinumabi kliirens ja jaotusruumala suureneb vastavalt kehakaalu suurenemisele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sekukinumabi või hiire hiirevastase IL-17A antikehaga läbi viidud kudede ristreaktiivsuse, farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kuna sekukinumab seondub (cynomolgus) makaakide ja inimese IL-17A-ga, uuriti selle ohutust makaakidel. Sekukinumabi kõrvaltoimeid ei täheldatud pärast ravimi subkutaanset manustamist makaakidele kuni 13 nädala vältel ja pärast intravenoosset manustamist kuni 26 nädala vältel (sh farmakokineetilised, farmakodünaamilised, immunogeensuse ja immunotoksilisuse (nt T-rakkudest sõltuva antikeha vastuse ja NK-rakkude aktiivsuse) hindamised). Ahvidel oli pärast kolmeteistkümne (13) üks kord nädalas manustatud 150 mg/kg subkutaanse annuse manustamist täheldatud keskmine kontsentratsioon seerumis märkimisväärselt kõrgem prognoositud keskmisest kontsentratsioonist seerumis, mida on oodata psoriaasiga patsientidel suurima kliinilise annuse kasutamisel. Sekukinumabi vastaseid antikehi täheldati ainult ühel ravimit saanud loomal. Sekukinumabi manustamisel tervetesse inimese kudedesse ei täheldatud mittespetsiifilist kudede ristreaktiivsust.

Sekukinumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Embrüo/loote arengu uuringus makaakidel ei põhjustanud kogu organogeneesi vältel kuni gestatsiooni lõpuni manustatud sekukinumab toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust või teratogeensust.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu ning pre- ja postnataalse arengu uuringutes hiirtel ei täheldatud hiire hiirevastase IL-17A antikeha kõrvaltoimeid. Nendes uuringutes kasutatud suur annus ületas IL-17A supressiooniks ja aktiivsuseks vajalikku maksimaalset efektiivset annust (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trehaloosdihüdraat

Histidiin

Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Metioniin

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Vajadusel võib Cosentyx’i hoida külmkapist väljas, kuid ainult ühel korral kuni 4 järjestikust ööpäeva ning hoida toatemperatuuril kuni 30°C. Süstlid hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cosentyx on saadaval 1-milliliitrises klaasist süstlis, millel on FluroTec-kattega kolvi punnkork, 27G x

½″ kinnitatud nõel ja jäik stüreenbutadieenkummist nõelakate, mis on asetatud polükarbonaadist passiivsesse ohutuseseadmesse.

Cosentyx on saadaval 1 või 2 süstliga üksikpakendis ja 6 (3 pakendit 2) süstliga hulgipakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cosentyx 150 mg süstelahus on saadaval ühekordseks kasutamiseks ette nähtud süstlis. Süstlit mitte loksutada ega lasta külmuda. Süstli võib külmkapist välja võtta 20 minutit enne süstimist, et lasta sellel soojeneda toatemperatuurini.

Enne kasutamist on soovitatav visuaalselt süstlit kontrollida. Vedelik peab olema selge. Värvus varieerub värvitust kuni kergelt kollakani. Võite näha väikest õhumulli, mis on normaalne. Ärge kasutage, kui vedelik sisaldab silmaga nähtavaid osakesi, on hägune või tajutavalt pruunikas.

Üksikasjalik kasutusjuhend on pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/980/002

EU/1/14/980/003

EU/1/14/980/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cosentyx 150 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 1 ml-s 150 mg sekukinumabi (Secukinumabum)*.

*Sekukinumab on interleukiin-17A-le selektiivne rekombinantne täielikult humaniseeritud monoklonaalne antikeha. Sekukinumab kuulub IgG1/κ-klassi, mida toodetakse hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary – CHO) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (SensoReady pen-süstel)

Lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Cosentyx on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes vajavad süsteemset ravi.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i monoteraapia või kombinatsioonravi metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (vt lõik 5.1).

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust tavaravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cosentyx on ette nähtud kasutamiseks Cosentyx’i näidustuste diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelvalve ja juhendamise all.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Psoriaatiline artriit

Patsientidele, kellel on kaasuvalt mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas või kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust TNFα inhibiitoritele, on soovitatav annus 300 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega. Iga 300-milligrammine annus manustatakse kahe 150-milligrammise subkutaanse süstena.

Teistele patsientidele on soovitatav annus 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Anküloseeriv spondüliit

Soovitatav annus on 150 mg sekukinumabi subkutaanse süstena manustatuna esialgu nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, seejärel jätkatakse igakuise säilitusannusega.

Andmed näitavad, et kõikide ülal loetletud näidustuste korral saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 16-nädalase ravi jooksul. Kui pärast 16-nädalast ravi ei ole ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Mõnede osalise ravivastuse saavutanud patsientide seisund võib veelgi paraneda jätkates ravi pärast 16 nädalat.

Patsientide erirühmad

Eakad (65 aastat ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- / maksakahjustus

Cosentyx’i ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Lapsed

Cosentyx’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Cosentyx’i manustada subkutaanse süstena. Võimalusel vältida süstekohtadena nahapiirkondi, millel on psoriaasikahjustus.

Pärast subkutaanse süstimise tehnika põhjalikku harjutamist võivad patsiendid ise Cosentyx’i süstida, kui arst peab seda asjakohaseks. Siiski peab arst tagama nõuetele vastava patsientide jälgimise.

Patsiente tuleb juhendada manustama Cosentyx’i täielikku kogust vastavalt pakendi infolehes toodud kasutusjuhendile. Üksikasjalikud manustamisjuhised on pakendi infolehes.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiive infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Cosentyx võib potentsiaalselt suurendada infektsioonide riski. Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i saanud patsientidel täheldatud infektsioonide esinemist (vt lõik 4.8). Enamik neist olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, ning ravi katkestamine ei olnud vajalik.

Cosentyx’i toimemehhanismiga seonduvalt teatati psoriaasi kliinilistes uuringutes mittetõsistest mukokutaansetest infektsioonidest sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga (3,55 100 patsiendiaasta kohta sekukinumabiga versus 1,00 100 patsiendiaasta kohta platseeboga) (vt lõik 4.8).

Krooniliste või anamneesis korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb Cosentyx’i kasutamist kaaluda ettevaatusega.

Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid meditsiinilist abi infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite esinemise korral. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning Cosentyx’i ei tohi uuesti manustada enne, kui infektsioon on paranenud.

Tuberkuloosile vastuvõtlikkuse suurenemisest ei ole kliinilistes uuringutes teatatud. Siiski ei tohi

Cosentyx’i kasutada aktiivse tuberkuloosiga patsientidel. Enne Cosentyx-ravi alustamist tuleb latentse tuberkuloosiga patsientidel kaaluda tuberkuloosivastase ravi tegemist.

Crohni tõbi

Cosentyx’i tuleb ettevaatusega välja kirjutada Crohni tõvega patsientidele, sest kliinilistes uuringutes täheldati nii Cosentyx’i kui ka platseeborühmas Crohni tõve ägenemisi, millest mõned juhud olid tõsised. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, keda ravitakse Cosentyx’iga ning kellel on Crohni tõbi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on Cosentyx’i kasutanud patsientidel esinenud harva anafülaktilise reaktsiooni juhte. Kui teil tekib anafülaksia või muu tõsine allergiline reaktsioon, tuleb Cosentyx’i manustamine koheselt lõpetada ning alustada asjakohase raviga.

Lateksile tundlikud inimesed

Cosentyx pen-süstli eemaldatav kork sisaldab loodusliku lateksi derivaati. Eemaldatavas korgis ei ole senimaani täheldatud looduslikku lateksit. Siiski ei ole uuritud Cosentyx pen-süstli kasutamist lateksile tundlikel inimestel ning on potentsiaalne risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, mida ei saa täielikult välistada.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiine ei tohi kasutada samaaegselt Cosentyx’iga.

Cosentyx’i kasutavad patsiendid võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiine. Meningokoki ja inaktiveeritud gripiviirusega vaktsineerimise järgse adekvaatse immuunvastuse vähemalt 4-kordse meningokoki ja gripiviiruse antikehatiitri tõusuga saavutanute osakaal uuringus oli ligikaudu sama nii 150 mg sekukinumabi kui ka platseebot saanud tervete vabatahtlike seas. Andmed viitavad sellele, et Cosentyx ei pärsi humoraalset immuunvastust meningokoki ja gripivaktsiinile.

Samaaegne immunosupressiivne ravi

Cosentyx’i tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sealhulgas bioloogilisi preparaate või fototeraapiat (vt ka lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Cosentyx’iga manustada (vt ka lõik 4.4).

Naastulise psoriaasiga isikuid hõlmanud uuringus ei täheldatud sekukinumabi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) vahelisi koostoimeid.

Cosentyx’i ja metotreksaadi ja/või kortikosteroidide kooskasutamisel ei ole artriidi (sealhulgas psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientidel) kliinilistes uuringutes koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed sekukinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Cosentyx’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas sekukinumab eritub rinnapiima. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ning ei ole teada, kas sekukinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna sekukinumab võib rinnapiima toidul oleval imikul kõrvaltoimeid tekitada, tuleb teha otsus, kas katkestada Cosentyx-ravi või rinnaga toitmine ravi ajal ja vähemalt 20 nädalat pärast ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Cosentyx-ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Sekukinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cosentyx ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Erinevatel näidustustel (naastuline psoriaas, psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja teised autoimmuunhaigused) raviti Cosentyx’iga pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes kokku 6804 patsienti. Nendest 3671 patsienti said Cosentyx-ravi vähemalt ühe aasta, mis annab ravimise ajaks 6450 patsiendiaastat.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasi korral

Koondati nelja platseebokontrolliga III faasi kliinilise uuringu andmed hindamaks Cosentyx’i ohutust võrreldes platseeboga kuni 12 nädalat ravi alustamisest. Kokku hinnati 2076 patsienti (692 patsienti said 150 mg, 690 patsienti 300 mg ja 694 patsienti platseebot).

Kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (kõige sagedamini nasofarüngiit, riniit). Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed psoriaatilise artriidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 1003 patsienti (703 patsienti said Cosentyx’i ja 300 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 1061 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli psoriaatilise artriidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 245 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil psoriaatilise artriidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimed anküloseeriva spondüliidi korral

Cosentyx’i uuriti kahes platseebokontrolliga anküloseeriva spondüliidi kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 590 patsienti (394 patsienti said Cosentyx’i ja 196 patsienti platseebot) ning summaarne kasutusaeg uuringutes oli 755 patsiendiaastat (mediaankestus sekukinumabiga ravitud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi 1. uuringus 456 päeva ja 2. uuringus 460 päeva). Cosentyx’i ohutusprofiil anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli kooskõlas ohutusprofiiliga psoriaasi korral.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistest uuringutest ja ka turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse järgi, kõige sagedasem esimesena. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhinevad vastavad esinemissageduste kategooriad järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete nimekiri kliinilistest uuringutest1) ja turuletulekujärgsest kogemusest

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

infestatsioonid

Sage

Suupiirkonna herpes

 

Aeg-ajalt

Suulimaskesta kandidiaas

 

 

Tinea pedis

 

 

Väliskõrvapõletik

 

Teadmata

Limaskestade ja naha kandidiaas (sealhulgas

 

 

söögitoru kandidiaas)

Vere ja lümfisüsteemi

Aeg-ajalt

Neutropeenia

häired

 

 

Immuunsüsteemi häired

Harv

Anafülaktilised reaktsioonid

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Konjunktiviit

Respiratoorsed, rindkere

Sage

Rinorröa

ja mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt

Urtikaaria

kahjustused

 

 

1) Naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientide platseeboga kontrollitud kliinilised uuringud (III faas) kasutades kas 300 mg, 150 mg või platseebot kuni 12-nädalases (psoriaas) või 16-nädalases (PsA ja AS) ravis

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid

Naastulise psoriaasi kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil (kokku 1382 Cosentyx’i patsienti ja 694 platseebo patsienti kuni 12-nädalases ravis) teatati 28,7%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest infektsioonidest võrreldes 18,9%-ga platseeborühmas. Suurem osa infektsioonidest olid kerged kuni mõõdukad ülemiste hingamisteede infektsioonid, nagu nasofarüngiit, mille tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Olles kooskõlas ravimi toimemehhanismiga, tõusis limaskesta või naha kandidiaaside esinemine, kuid juhud olid kerged kuni mõõdukad, ei olnud tõsised, allusid standardravile ja selle tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsiseid infektsioone esines 0,14%-l Cosentyx’i rühmas ja 0,3%-l platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Kogu raviperioodi vältel (kokku raviti Cosentyx’iga 3430 patsienti, enamikku patsiente kuni 52 nädalat) teatati infektsioonidest 47,5%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,9 juhtu

patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil). Tõsistest infektsioonidest teatati 1,2%-l Cosentyx-ravi saanud patsientidest (0,015 juhtu patsiendiaasta kohta jälgimisperioodil).

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia

Psoriaasi III faasi kliinilistes uuringutes täheldati neutropeeniat sekukinumabi korral sagedamini võrreldes platseeboga, kuid enamik juhte olid kerged, mööduvad ja pöörduvad. Neutropeeniast <1,0...0,5x109/l (CTCAE 3. aste) teatati 18 patsiendil 3430-st (0,5%), kes said sekukinumabravi, annusest sõltumatud ja infektsioonidega ajalise seoseta olid 15 juhtu 18-st. Tõsisemast neutropeeniast ei ole teatatud. Ülejäänud 3 juhtu olid mittetõsised infektsioonid, millel esines ravivastus standardravile ning Cosentyx-ravi ei olnud vaja katkestada.

Psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral oli neutropeenia esinemissagedus sarnane psoriaasi uuringutega.

Neutropeenia <0,5x109/l (CTCAE 4. aste) juhtudest teatati harva.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Cosentyx’iga täheldati kliinilistes uuringutes urtikaariat ning harva anafülaktilise reaktsiooni juhte (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes tekkisid vähem kui 1%-l patsientidest sekukinumabi antikehad kuni 52-nädalasel ravimisel Cosentyx’iga. Ligikaudu pooled ravist tingitud ravimivastased antikehad olid neutraliseerivad, kuid seda ei seostatud efektiivsuse kadumise või farmakokineetiliste kõrvalekalletega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole teatatud üleannustamise juhtudest.

Intravenoosselt on kliinilistes uuringutes manustatud kuni 30 mg/kg (ligikaudu 2000 kuni 3000 mg) ilma annust limiteeriva toksilise toimeta. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC10

Toimemehhanism

Sekukinumab on täielikult humaniseeritud IgG1/κ monoklonaalne antikeha, mis seondub selektiivselt proinflammatoorse tsütokiini interleukiin-17A-ga (IL-17A) ja neutraliseerib selle. Sekukinumabi toime on suunatud IL-17A vastu, inhibeerides selle koostoimet IL-17 retseptoriga, mis on ekspresseeritud erinevatel rakutüüpidel, sealhulgas keratinotsüütidel. Selle tulemusena inhibeerib sekukinumab proinflammatoorsete tsütokiinide, kemokiinide ja koekahjustuse mediaatorite vabanemist ning vähendab IL-17A vahendatud toimeid autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste puhul. Sekukinumabi kliiniliselt oluline tase jõuab nahka, kus see vähendab paiksete põletikumarkerite taset. Sekukinumabravi otsese tulemusena väheneb naastulise psoriaasi kolletes esinev punetus, induratsioon ja ketendus.

IL-17A on organismiomane tsütokiin, mis osaleb normaalsetes põletikulistes ja immuunreaktsioonides. IL-17A-l on tähtis roll naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi patogeneesis ning erinevalt haiguskolleteta nahast esineb naastulise psoriaasi nahakolletes ning psoriaatilise artriidi korral sünoviaalkoes selle ülesregulatsioon IL-17 produtseerivate rakkude esinemine oli oluliselt suurem anküloseeriva spondüliidiga patsientide fassettliigeste subkondraalses luuüdis.

Farmakodünaamilised toimed

Sekukinumabi saavatel patsientidel suureneb esialgu kogu (vaba ja sekukinumabiga seondunud) IL-17A sisaldus seerumis. Sellele järgneb sisalduse aeglane vähenemine sekukinumabiga seondunud IL-17A vähenenud kliirensi tõttu, mis näitab, et sekukinumab seob selektiivselt vaba IL-17A, millel on tähtis roll naastulise psoriaasi patogeneesis.

Sekukinumabi uuringus vähenes pärast ühte kuni kahte ravinädalat oluliselt infiltreeruvate epidermaalsete neutrofiilide ja erinevate neutrofiilidega seotud markerite tase, mis on suurenenud naastulisest psoriaasist haaratud nahas.

On näidatud, et sekukinumab vähendab põletikumarker C-reaktiivse valgu sisaldust (1- kuni 2-nädalase ravi jooksul).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati neljas randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga

III faasi uuringus keskmise kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kes vajasid fototeraapiat või süsteemset ravi [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Cosentyx’i 150 mg ja 300 mg annuste efektiivsust ja ohutust hinnati võrreldes platseebo või etanertseptiga. Lisaks hinnati ühes uuringus pikaajalist raviskeemi võrreldes „vastavalt vajadusele kasutatava kordusravi“ skeemiga

[SCULPTURE].

Platseebokontrolliga uuringutesse kaasatud 2403 patsiendist 79% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 45%-l ei olnud mittebioloogiline ravi ja 8%-l bioloogiline ravi (6%-l anti-TNF ravi ja 2%-l anti-p40 ravi) tulemust andnud. Ligikaudu 15...25%-l III faasi uuringutes osalenud patsientidest esines ravieelselt psoriaatiline artriit (PsA).

Psoriaasi uuringus 1 (ERASURE) hinnati 738 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE) hinnati 1306 patsienti. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Etanertsepti rühma randomiseeritud patsiendid said 50 mg annuseid kaks korda nädalas 12 nädala jooksul, millele järgnes 50 mg manustamine kord nädalas. Nii uuringus 1 kui uuringus 2 läksid platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 12. nädalal saavutanud ravivastust, üle ravile Cosentyx’iga (150 mg või 300 mg), mida manustati nädalatel 12, 13, 14 ja 15 ning millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus alates 16. nädalast. Kõiki patsiente jälgiti kuni 52 nädalat pärast uuringuravi esimest manustamist.

Psoriaasi uuringus 3 (FEATURE) hinnati 177 süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Psoriaasi uuringus 4 (JUNCTURE) hinnati 182 pen-süstlit kasutavat patsienti võrreldes platseeboga pärast 12 nädalat kestnud ravi, et hinnata Cosentyx’i pen-süstli abil isemanustamise ohutust, talutavust ja kasutatavust. Nii uuringus 3 kui uuringus 4 said Cosentyx-ravi saama randomiseeritud patsiendid 150 mg või 300 mg annuseid nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Patsiendid randomiseeriti ka saama platseebot nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Psoriaasi uuringus 5 (SCULPTURE) hinnati 966 patsienti. Kõik patsiendid said Cosentyx’i annuses

150 mg või 300 mg nädalatel 0, 1, 2, 3, 4, 8 ja 12, seejärel randomiseeriti patsiendid saama kas säilitusravi sama annusega kord kuus alates 12. nädalast või „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“ skeemi sama annusega. Patsiendid, kes randomiseeriti saama „vastavalt vajadusele kasutatavat kordusravi“, ei saavutanud piisavalt püsivat ravivastust ning seetõttu on soovitatav fikseeritud igakuine säilitusravi skeem.

Esmased kaastulemusnäitajad platseebo ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes oli patsientide protsent, kes saavutasid PASI 75 ravivastuse ja IGA mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ ravivastuse võrreldes platseeboga 12. nädalal (vt tabelid 2 ja 3). 300 mg annus viis tõhusama naha puhastumiseni (eriti „puhta“ või „peaaegu puhta“ naha saavutamiseni) efektiivsuse tulemusnäitajate

PASI 90, PASI 100 ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuse puhul kõikides uuringutes, kusjuures maksimaalset toimet täheldati 16. nädalal; seetõttu soovitatakse kasutada seda annust.

Tabel 2 Kliinilise ravivastuse PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 „puhas“ või „peaaegu puhas“ kokkuvõte psoriaasi uuringutes 1, 3 ja 4 (ERASURE, FEATURE ja JUNCTURE)

 

 

 

Nädal 12

 

Nädal 16

Nädal 52

 

Platseebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

Uuring 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

PASI 50 ravivastus n (%)

22 (8,9%)

187 (77%)

 

 

 

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

 

(84,5%)

PASI 75 ravivastus n (%)

11 (4,5%)

 

 

 

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

PASI 90 ravivastus n (%)

(1,2%)

88 (36,2%)

 

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

 

(60,0%)

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,8%)

31 (12,8%)

70 (28,6%)

51 (21,0%)

49 (20,2%)

 

 

 

 

 

 

(41,6%)

 

(39,2%)

IGA mod 2011 „puhas“

(2,40%)

või „peaaegu puhas“

 

 

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(5,1%)

51 (86,4%)

51 (87,9%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(0,0%)

-

-

-

-

 

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

27 (45,8%)

35 (60,3%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n (%)

(0,0%)

25 (43,1%)

-

-

-

-

 

 

 

(8,5%)

 

 

 

 

 

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

-

-

-

-

PASI 50 ravivastus n (%)

(8,2%)

48 (80,0%)

58 (96,7%)

-

-

-

-

PASI 75 ravivastus n (%)

(3,3%)

-

-

-

-

 

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

(0,0%)

24 (40,0%)

33 (55,0%)

-

-

-

-

PASI 100 ravivastus n(%)

(0,0%)

10 (16,7%)

16 (26,7%)

-

-

-

-

IGA mod 2011 „puhas“

(0,0%)

-

-

-

-

või „peaaegu puhas“

 

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

*IGA mod 2011 on 5-astmeline skaala, kus „0 = puhas“, „1 = peaaegu puhas“, „2 = kerge“, „3 = keskmine“ või „4 = raske“ vastavalt arsti poolt induratsiooni, punetuse ja ketenduse alusel psoriaasi raskusele antud üldhinnangule. Eduka ravi („puhas“ või „peaaegu puhas“) puhul ei esinenud psoriaasi nähtusid või esines haiguskollete normaalne kuni roosa värvus, puudus naastu paksenemine ning puudus või esines minimaalne paikne ketendus.

**p-väärtused võrreldes platseeboga ja kohandatud kordsuse järgi: p<0,0001.

Tabel 3 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte psoriaasi uuringus 2 (FIXTURE)

 

 

Nädal 12

 

 

Nädal 16

 

 

Nädal 52

 

 

Platseebo

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

150 mg

300 mg

Etanertsept

Patsientide arv

PASI 50

226 (70,0%)

257 (79,6%)

234 (72,4%)

ravivastus

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

 

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

16 (4,9%)

142 (44,0%)

189 (58,5%)

179 (55,4%)

ravivastus

 

(67,0%)

(77,1%)

 

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

ravivastus

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 100

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

ravivastus

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

„puhas“ või

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

„peaaegu

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

puhas“

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p-väärtused võrreldes etanertseptiga: p=0,0250

Täiendavas psoriaasiuuringus (CLEAR) hinnati 676 patsienti. Sekukinumab 300 mg saavutas esmased ja teisesed tulemusnäitajad, näidates ustekinumabist paremaid tulemusi 16. nädalal PASI 90 ravivastuses (esmane tulemusnäitaja), 4. nädalal PASI 75 ravivastuse saavutamise kiiruses ning

52. nädalal PASI 90 pika-ajalises ravivastuses. Sekukinumabi paremat efektiivsust võrreldes ustekinumabiga PASI 75/90/100 ravivastuses ja IGA mod 2011 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) täheldati varakult ning toime püsis 52. nädalani.

Tabel 4 Kliinilise ravivastuse kokkuvõte uuringus CLEAR

 

 

Nädal 4

 

 

Nädal 16

 

Nädal 52

 

 

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

Sekukinumab

Ustekinumab*

 

300 mg

 

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Patsientide arv

 

 

 

PASI 75

(49,7%)**

(20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

70 (21,0%)

(5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

ravivastus n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGA mod 2011

(38,3%)

(12,2%)

(83,2%)

226 (67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

“puhas” või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“peaaegu puhas” ravivastus n (%)

* Sekukinumabiga ravitud patsientidel kasutati 300 mg annust nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, edaspidi said patsiendid sama annust iga 4 nädala järel kuni nädalani 52. Ustekinumabiga ravitud patsientidel kasutati 45 mg või 90 mg annust nädalatel 0 ja 4, seejärel iga 12 nädala järel kuni nädalani 52 (kinnitatud annustamisjuhiste kohaselt kasutati kehakaalu järgi kohandatud annust)

**p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 esmasele tulemusnäitajale PASI 90 16. nädalal ning teisesele tulemusnäitajale PASI 75 4. nädalal

***p-väärtused versus ustekinumab: p<0,0001 teisesele tulemusnäitajale PASI 90 52. nädalal

Cosentyx oli efektiivne varem süsteemset ravi mittesaanud, bioloogilist ravi mittesaanud, varem bioloogilist/TNF-vastast ravi saanud ja varem bioloogilise/TNF-vastase raviga tulemust mittesaavutanud patsientidel. Kaasuva psoriaatilise artriidi patsientide populatsioonis oli PASI 75 paranemine sarnane naastulise psoriaasiga patsientide üldpopulatsioonis täheldatuga.

Cosentyx’i seostati toime kiire avaldumisega; 300 mg annuse kasutamisel täheldati PASI keskmist vähenemist 50% võrra 3. nädalaks.

Joonis 1 Keskmise PASI skoori protsentuaalne muutus aja jooksul võrreldes ravieelsega uuringus 1 (ERASURE)

PASI % muutus võrreldes ravieelsega

Ravinädalad

n = hinnatud patsientide arv

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Platseebo (n=245)

Naastulise psoriaasi spetsiifiline paiknemine/vormid

Kahes täiendavas platseebokontrolliga uuringus täheldati paranemist nii küünte psoriaasis (TRANSFIGURE, 198 patsienti) kui ka palmoplantaarses naastulises psoriaasis (GESTURE, 205 patsienti). TRANSFIGURE uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel,

kellel olid haigusest haaratud ka küüned, hinnati olulist paranemist küünepsoriaasi tõsiduse indeksis (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) võrreldes ravieelsega ning 16. nädalal näitas sekukinumab paremust võrreldes platseeboga (46,1% 300 mg korral, 38,4% 150 mg korral ja 11,7% platseebo korral). GESTURE uuringus näitas sekukinumab 16. nädalal paremust võrreldes platseeboga (33,3% 300 mg korral, 22,1% 150 mg korral ja 1,5% platseebo korral), kui hinnati olulist paranemist ppIGA 0 või 1 ravivastuses (“puhas” või “peaaegu puhas”) mõõduka kuni raske palmoplantaarse naastulise psoriaasiga patsientidel.

Platseebokontrolliga uuringus hinnati 102 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske peanaha psoriaas, vastavalt PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) skoor ≥12, IGA mod 2011 peanaha skoor 3 või enam ning peanaha kahjustus vähemalt 30% ulatuses. 12. nädalal näitas sekukinumab 300 mg paremust võrreldes platseeboga, mis oli määratletud kui PSSI 90 oluline paranemine (52,9% versus 2,0%) võrreldes ravieelsega ning IGA mod 2011 peanaha skoor 0 või 1 (56,9% versus 5,9%). Mõlema tulemusnäitaja paremus püsis ka sekukinumabi patsientidel, kes jätkasid ravi 24. nädalani.

Elukvaliteet/patsiendi kirjeldatud tulemused

12. nädalal (uuringud 1...4) demonstreeriti dermatoloogia elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest võrreldes platseeboga. DLQI keskmine vähenemine (paranemine) võrreldes ravieelsega jäi vahemikku -10,4...-11,6 sekukinumabi 300 mg annuse, -7,7...-10,1 sekukinumabi 150 mg annuse versus -1,1...-1,9 platseebo puhul

12. nädalal. Täheldatud paranemine püsis 52 nädala jooksul (uuringud 1 ja 2).

Nelikümmend protsenti uuringutes 1 ja 2 osalenutest täitsid psoriaasi sümptomite päevikut©. Mõlemas nimetatud uuringus päevikut täitnud osalejate puhul demonstreeriti patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite (sügelus, valu ja ketendus) statistiliselt olulist paranemist ravieelsest 12. nädalal võrreldes platseeboga.

4. nädalal näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga (CLEAR) statistiliselt olulist DLQI paranemist võrreldes ravieelsega, see tulemus püsis 52. nädalani.

6 ja 52. nädalal (CLEAR) näitas sekukinumab võrreldes ustekinumabiga psoriaasi sümptomite päevikus© toodud patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist.

Peanaha psoriaasi uuringus näitas sekukinumab võrreldes platseeboga patsiendi poolt kirjeldatud sümptomite - sügelus, valu ja ketendus - statistiliselt olulist paranemist (vähenemine) 12. nädalal.

Psoriaatiline artriit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 1003 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel (≥3 turses ja

≥3 valulikku liigest) hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendesse uuringutesse kaasati PsA iga alatüübiga patsiente, sealhulgas need, kellel esines polüartikulaarne artriit ilma reumatoidsõlmekeste leiuta, spondüliit koos perifeerse artriidiga, asümmeetriline perifeerne artriit, distaalsete interfalangeaalliigeste haaratus ja mutileeriv artriit. Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli PsA diagnoos olnud keskmiselt 3,9...5,3 aastat. Enamikel patsientidel esinesid ka aktiivse psoriaasi nahakahjustused või dokumenteeritud psoriaasi anamnees. Enam kui 62%-l ja 47%-l PsA patsientidest esines ravieelselt vastavalt entesiit ja daktüliit. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) 20 ravivastus 24. nädalal.

Psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PsA uuring 1) ja psoriaatilise artriidi uuringus 2 (PsA uuring 2) olid vastavalt 29% ja 35% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud selle kasutamise kas efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

PsA uuringus 1 (FUTURE 1) hinnati 606 patsienti, kellest 60,7% said samaaegselt metotreksaati. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said veenisiseselt 10 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal teised platseebot saanud patsiendid viidi üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

PsA uuringus 2 (FUTURE 2) hinnati 397 patsienti, kellest 46,6% said samaaegselt metotreksaati.

Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg, 150 mg või 300 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), viidi 16. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse

manustamine kord kuus. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes olid 16. nädalaks saavutanud ravivastuse, viidi 24. nädalal üle Cosentyx-ravile (150 mg või 300 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

Ravi Cosentyx’iga viis haiguse aktiivsuse näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga

24. nädalal (vt tabel 5).

Tabel 5 Kliiniline ravivastus 24. nädalal PsA uuringus 2

 

 

 

Nädal 24

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide arv

 

 

 

 

 

ACR20 ravivastus n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

ACR50 ravivastus n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

ACR70 ravivastus n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Patsientide arv, kellel oli

ravieelselt psoriaasist haaratud

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

3% kehapinna suurusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75 ravivastus n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

PASI 90 ravivastus n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Daktüliidi taandumine n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Entesiidi taandumine n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud ACR70, daktüliit ja entesiit, mis olid uurimuslikud tulemusnäitajad.

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni.

ACR: Ameerika Reumatoloogia Kolleegium; PASI: psoriaasist haaratud kehapinna ja selle raskuse indeks; DAS: haiguse aktiivsuse skoor; BSA: kehapinna suurus

†Ravieelse daktüliidiga patsiendid (vastavalt n=27, 33, 32, 46) ‡Ravieelse entesiidiga patsiendid (vastavalt n=65, 68, 64, 56)

Cosentyx’i toime algas juba 2. nädalal. ACR 20 statistiliselt oluline erinevus võrreldes platseeboga saavutati 3. nädalal. 16. nädalal olid Cosentyx’iga ravitud patsientidel oluliselt paranenud haiguse tunnused ja sümptomid, sh esinesid ACR 20 oluliselt kõrgemad ravivastuse määrad (33,3%, 60,0% ja 57,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul) võrreldes platseeboga (18,4%).

Joonisel 2 on toodud ACR 20 ravivastuse saavutanud patsientide protsent visiitide järgi.

Joonis 2 ACR20 ravivastus PsA uuringus 2 aja jooksul kuni 24. nädalani

Ravivastuse saavutanute protsent

Aeg (nädalad)

Sarnaseid ravivastuseid esmase ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate osas täheldati PsA patsientidel hoolimata sellest, kas nad said samaaegset ravi metotreksaadiga või mitte. 24. nädalal täheldati

Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes said samaaegset ravi metotreksaadiga, kõrgemat ACR 20 ravivastust (44,7%, 47,7% ja 54,4% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 20,0%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastust (27,7%, 31,8% ja 38,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 8,0%-ga platseebo kasutamisel). Cosentyx’iga ravitud patsientidel, kes ei saanud samaaegset ravi metotreksaadiga, oli kõrgem ACR 20 ravivastus (15,4%, 53,6% ja 53,6% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 10,4%-ga platseebo kasutamisel) ja ACR 50 ravivastus (9,6%, 37,5% ja 32,1% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg puhul võrreldes 6,3%-ga platseebo kasutamisel).

Cosentyx’iga ravitud TNFα-vastast ravi mittesaanud ja anti-TNFα-IR patsientidel oli 24. nädalal oluliselt kõrgem ACR 20 ravivastus võrreldes platseeboga; veidi kõrgemat ravivastust täheldati TNFα-vastast ravi mittesaanud rühmas (TNFα-vastast ravi mittesaanud: 37%, 64% ja 58% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 15,9%-ga platseebo puhul; anti-TNFα-IR: 15%, 30% ja 46% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel võrreldes 14,3%-ga platseebo puhul). Anti-TNFα-IR patsientide alarühmas täheldati ainult 300 mg annuse puhul olulisemalt kõrgemat ACR 20 ravivastuse määra võrreldes platseeboga (p<0,05) ja kliiniliselt märkimisväärset paremust võrreldes 150 mg-ga mitme teisese tulemusnäitaja osas. PASI 75 ravivastuse paranemist täheldati mõlemas alarühmas ning 300 mg annus oli statistiliselt olulise soodsa toimega anti-TNFα-IR patsientidele.

Aksiaalse haaratusega PsA patsientide arv oli liiga väike, et võimaldada tähendusrikast hindamist.

Paranemist täheldati ACR skooride kõigi komponentide, kaasa arvatud patsiendi poolt valule antud hinnangu osas. Patsientide protsent, kes saavutasid ravivastuse modifitseeritud PsA ravivastuse kriteeriumide (PsARC) alusel, oli 24. nädalal suurem Cosentyx’iga ravitud patsientidel (37,4%, 59,0% ja 61,0% vastavalt 75 mg, 150 mg ja 300 mg kasutamisel) kui platseebo puhul (26,5%).

PsA uuringus 1 ja PsA uuringus 2 püsis efektiivsus kuni 52. nädalani. PsA uuringusse 2 kaasatud 200 patsiendist, kes esialgu randomiseeriti saama Cosentyx’i annuses 150 mg ja 300 mg, said 52. nädalal endiselt ravi 178 patsienti (89%). 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 150 mg

Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 39 ja 20 patsienti. 100 patsiendist, kes randomiseeriti saama 300 mg Cosentyx’i, saavutas ACR 20/50/70 ravivastuse vastavalt 64, 44 ja 24 patsienti.

Radioloogiline ravivastus

PsA patsientidel ei ole veel tõestatud struktuurse liigeskahjustuse progresseerumise pidurdumist, kasutades kliinilistes uuringutes lubatud subkutaanset küllastusannust.

PsA uuringus 1 hinnati liigesekahjustuse progresseerumise pidurdumist radioloogiliselt ja seda väljendati modifitseeritud Sharpi üldskoori (mTSS) ja selle komponentide, erosiooni skoori (ES) ja liigesepilu kitsenemise skoori (JSN) muutusena 24. ja 52. nädalal võrreldes ravieelsega. Tabelis 6 on toodud 24. nädala andmed.

Tabel 6 Modifitseeritud Sharpi üldskoori muutus psoriaatilise artriidi korral

 

Platseebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Üldskoor

 

 

 

Ravieelne

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Keskmine muutus

0,57

0,02*

0,13*

24. nädalal

 

 

 

*p<0,05 nominaalse, kuid kohandamata p-väärtuse põhjal

110 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnesid subkutaansed annused 75 mg või 150 mg

Liigesekahjustuse pidurdumine püsis Cosentyx-ravi kasutamisel kuni 52. nädalani.

Patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist (defineeriti kui mTSS muutust ≤0,5 võrreldes ravieelsega) randomiseerimisest kuni 24. nädalani, oli 92,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 75 mg subkutaanse säilitusannuse, 82,3% sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosse küllastusannuse – 150 mg subkutaanse säilitusannuse ja 75,7% platseebo puhul. Kasutades sekukinumabi 10 mg/kg intravenoosset küllastusannust – millele järgnes kas 75 mg või 150 mg subkutaanne säilitusannus ning platseeborühmas üleviimine 75 mg või 150 mg subkutaansele manustamisele iga 4 nädala järel, kas 16. või 24. nädalal, oli patsientide protsent, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist 24. nädalast kuni 52. nädalani, vastavalt 85,8%, 85,7% ja 86,8%.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

PsA uuringus 2 täheldati Cosentyx’i annustega 150 mg (p=0,0555) ja 300 mg (p=0,0040) ravitud patsientidel füüsilise funktsiooni paranemist võrreldes platseebot saanud patsientidega, hinnatuna tervise hindamise küsimustiku-puude indeksi (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) järgi 24. nädalal. HAQ-DI skoori paranemist täheldati hoolimata eelnevast TNFα-vastase ravi kasutamisest. Sarnaseid tulemusi täheldati PsA uuringus 1.

Cosentyx’iga ravitud patsiendid kirjeldasid tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist, mõõdetuna SF-36 PCS (Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 terviseküsimustiku füüsilise komponendi kokkuvõte) skoori alusel (p<0,001). Täheldati statistiliselt olulist uurimuslike tulemusnäitajate paranemist, mida hinnati kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) skooride alusel, 150 mg ning 300 mg kasutamisel võrreldes platseeboga (vastavalt 7,97; 5,97 versus 1,63). Sarnased tulemused esinesid ka PsA uuringus 1 ning efektiivsus püsis kuni 52. nädalani.

Anküloseeriv spondüliit

Cosentyx’i ohutust ja efektiivsust hinnati 590 patsiendil kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus aktiivse anküloseeriva spondüliidiga (AS) patsientidel, kellel oli Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 hoolimata ravist mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA), kortikosteroidi või haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (DMARD). Nendes uuringutes osalenud patsientidel oli anküloseeriva spondüliidi diagnoos olnud keskmiselt 2,7...5,8 aastat. Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja vähemalt 20% paranemine ASAS 20 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu) kriteeriumide alusel 16. nädalal.

Anküloseeriva spondüliidi uuringus 1 (AS uuring 1) ja anküloseeriva spondüliidi uuringus 2 (AS uuring 2) olid vastavalt 27,0% ja 38,8% patsientidest saanud eelnevalt ravi TNFα-vastase ravimiga ja lõpetanud TNFα-vastase ravi efektiivsuse puudumise või talumatuse tõttu (anti-TNFα-IR patsiendid).

AS uuringus 1 (MEASURE 1) hinnati 371 patsienti, kellest 14,8% ja 33,4% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 10 mg/kg veenisiseselt nädalatel 0, 2 ja 4, millele järgnes 75 mg või 150 mg subkutaanne manustamine kord kuus alates 8. nädalast. Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei olnud 16. nädalaks saavutanud ravivastust (varajane üleminek), ja 24. nädalal kõik teised platseebopatsiendid 24. nädalal läksid üle Cosentyx-ravile (75 mg või 150 mg subkutaanselt), millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus.

AS uuringus 2 (MEASURE 2) hinnati 219 patsienti, kellest 11,9% ja 14,2% kasutasid samaaegselt vastavalt metotreksaati või sulfasalasiini. Cosentyx’i rühma randomiseeritud patsiendid said 75 mg või 150 mg subkutaanselt nädalatel 0, 1, 2, 3 ja 4, millele järgnes sama annuse manustamine kord kuus. 16. nädalal randomiseeriti algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendid saama Cosentyx’i

(75 mg või 150 mg subkutaanselt) kord kuus.

Haigusnähud ja sümptomid

AS uuringus 2 viis ravi 150 mg Cosentyx’iga haiguse aktiivsuse näitajate suurema paranemiseni 16. nädalal võrreldes platseeboga (vt tabel 7).

Tabel 7 Kliiniline ravivastus 16. nädalal AS uuringus 2

 

Platseebo

75 mg

150 mg

Tulemus (p-väärtus vs. platseebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

ASAS 20 ravivastus, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

ASAS 40 ravivastus, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (post-BSL/BSL suhe)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS osaline remissioon, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP suurem paranemine

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; võrreldes platseeboga

Kõiki p-väärtusi on kohandatud testimise kordsuse järgi eelnevalt kindlaksmääratud hierarhia põhjal, välja arvatud BASDAI 50 ja ASDAS-CRP

Puuduva binaarse tulemusnäitaja puhul kasutati ravivastuse puudumise imputatsiooni

ASAS: spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu kriteeriumid; BASDAI: Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; hsCRP: kõrgtundlik C-reaktiivne valk; ASDAS: anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor; BSL: ravieelne; LS: vähimruudu

AS uuringus 2 algas Cosentyx 150 mg toime juba 1. nädalal ASAS 20 osas (parem platseebost) ning 2. nädalal ASAS 40 osas.

ASAS 20 ravivastused olid paranenud 16. nädalal nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud (68,2% vs. 31,1%; p<0,05) kui anti-TNFα-IR patsientidel (50,0% vs. 24,1%; p<0,05) Cosentyx 150 mg kasutamisel võrreldes platseeboga.

Mõlemas AS uuringus täheldati Cosentyx’iga ravitud patsientidel (150 mg AS uuringus 2 ja mõlemad raviskeemid AS uuringus 1) haiguse tunnuste ja sümptomite olulist paranemist 16. nädalal; võrreldava suurusjärgu ravivastus ja efektiivsus jäid püsima kuni 52. nädalani nii varem TNFα-vastast ravi mittesaanud kui anti-TNFα-IR patsientidel. AS uuringus 2 said 52. nädalal endiselt ravi 61 (84,7%) patsienti 72-st, kes randomiseeriti algselt saama Cosentyx 150 mg. 72-st Cosentyx 150 mg rühma randomiseeritud patsientidest 45 ja 35 saavutasid vastavalt ASAS 20/40 ravivastuse.

Lülisamba liikuvus

Patsientidel, kes said ravi 150 mg Cosentyx’iga, paranes lülisamba liikuvus, mida hinnati BASMI alusel 16 nädalal võrreldes ravieelsega nii uuringus 1(-0,40 versus -0,12 platseeborühmas; p=0,0114) ja kui ka uuringus 2 (-0,51 versus -0,22 platseeborühmas; p=0,0533). Liikuvuse paranemine püsis 52. nädalani.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

AS uuringus 1 ja uuringus 2 täheldati 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mida hinnati AS elukvaliteedi küsimustiku (AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) alusel ning füüsilise komponendi kokkuvõte (SF-36 Physical Component Summary, SF-36PCS) alusel (p<0,001). 150 mg Cosentyx’iga ravitud patsientidel täheldati ka statistiliselt olulist paranemist füüsilise funktsiooni uurimuslikes tulemusnäitajates, mida hinnati Bath’i anküloseeriva spondüliidi funktsionaalse indeksiga (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) võrreldes platseeboga (-2,15 versus -0,68) ning väsimuse vähenemist kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) väsimuse skaala skooride alusel võrreldes platseeboga (8,10 versus 3,30). Selline paranemine püsis kuni 52. nädalani.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel sünnist kuni 6. eluaastani ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel sünnist kuni 2. eluaastani (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Cosentyx’iga läbi viidud uuringute tulemusi naastulise psoriaasiga lastel vanuses 6 kuni 18 eluaastat ja kroonilise idiopaatilise artriidiga lastel vanuses 2 kuni 18 eluaastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Naastuline psoriaas

Imendumine

Pärast vedela ravimvormina 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele, saabus sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis 43,2±10,4 μg/ml 2...14 päeva pärast annuse manustamist.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saabus pärast 150 mg või 300 mg ühekordse subkutaanse annuse manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele sekukinumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (vastavalt 13,7±4,8 µg/ml või 27,3±9,5 µg/ml) 5...6 päeva pärast annuse manustamist.

Pärast ravimi esialgset üks kord nädalas manustamist esimese kuu jooksul jäi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg vahemikku 31...34 päeva.

Andmesimulatsiooni põhjal oli pärast 150 mg või 300 mg subkutaanset manustamist tasakaaluseisundi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax,ss) vastavalt 27,6 µg/ml ja 55,2 µg/ml. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitab sellele, et ravimi üks kord kuus manustamisel saavutatakse tasakaaluseisund pärast 20 nädalat.

Võrreldes ühekordse annuse manustamise järgselt täheldatud plasmakontsentratsiooniga, ilmnes populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, et pärast korduvat üks kord kuus manustamist säilitusravi ajal, esines maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 2-kordne suurenemine.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et naastulise psoriaasiga patsientidel imendus sekukinumab keskmise absoluutse biosaadavusega 73%. Uuringute lõikes arvutati absoluutse biosaadavuse vahemikuks 60...77%.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi keskmine jaotusruumala terminaalfaasis (Vz) vahemikku 7,10...8,60 liitrit, mis näitab, et sekukinumabi perifeerne jaotumine on piiratud.

Biotransformatsioon

Suurem osa IgG eliminatsioonist toimub rakusisese katabolismi teel, millele järgneb vedela-faasi või retseptor-vahendatud endotsütoos.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist naastulise psoriaasiga patsientidele jäi vahemikku 0,13...0,36 l/päevas. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli keskmine süsteemne kliirens (CL) naastulise psoriaasiga patsientidel 0,19 l/päevas. Sugu ei mõjutanud kliirensit. Kliirens oli annusest ja ajast sõltuv.

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg, hinnatuna populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, oli naastulise psoriaasiga patsientidel 27 päeva, jäädes ravimi intravenoosse manustamisega psoriaasi uuringute lõikes vahemikku 18...46 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Sekukinumabi ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat naastulise psoriaasiga patsientidel hinnati mitmes uuringus, kus manustati intravenoosseid annuseid vahemikus 1x 0,3 mg/kg kuni

3x 10 mg/kg ning subkutaanseid annuseid vahemikus 1x 25 mg kuni korduvate 300 mg annusteni. Kõikide annuseskeemide puhul oli plasmakontsentratsioon proportsionaalne annusega.

Psoriaatiline artriit

Sekukinumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel. Sekukinumabi biosaadavus psoriaatilise artriidiga patsientidel oli populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal 85%.

Anküloseeriv spondüliit

Sekukinumabi farmakokineetika anküloseeriva spondüliidiga patsientidel oli sarnane farmakokineetikaga naastulise psoriaasiga patsientidel.

Patsientide erirühmad

Eakad

3430-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud naastulise psoriaasiga patsientidest kokku 230 olid

65-aastased või vanemad ja 32 patsienti 75-aastased või vanemad.

974-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud psoriaatilise artriidiga patsiendist kokku 85 olid

65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad.

571-st kliinilistes uuringutes Cosentyx’i saanud anküloseeriva spondüliidiga patsiendist kokku 24 olid 65-aastased või vanemad ja 3 patsienti 75-aastased või vanemad.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal piiratud arvul eakatel (n=71 vanuses ≥65 aasta ja n=7 vanuses ≥75 aasta) olid eakatel ja alla 65-aastastel patsientidel täheldatud kliirensi väärtused sarnased.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Intaktse

Cosentyx’i, IgG monoklonaalse antikeha, eritumine neerude kaudu on arvatavasti vähene ja vähetähtis. IgG-d erituvad peamiselt katabolismi teel ja ei ole oodata maksakahjustuse mõju

Cosentyx’i kliirensile.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Sekukinumabi kliirens ja jaotusruumala suureneb vastavalt kehakaalu suurenemisele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sekukinumabi või hiire hiirevastase IL-17A antikehaga läbi viidud kudede ristreaktiivsuse, farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kuna sekukinumab seondub (cynomolgus) makaakide ja inimese IL-17A-ga, uuriti selle ohutust makaakidel. Sekukinumabi kõrvaltoimeid ei täheldatud pärast ravimi subkutaanset manustamist makaakidele kuni 13 nädala vältel ja pärast intravenoosset manustamist kuni 26 nädala vältel (sh farmakokineetilised, farmakodünaamilised, immunogeensuse ja immunotoksilisuse (nt T-rakkudest sõltuva antikeha vastuse ja NK-rakkude aktiivsuse) hindamised). Ahvidel oli pärast kolmeteistkümne (13) üks kord nädalas manustatud 150 mg/kg subkutaanse annuse manustamist täheldatud keskmine kontsentratsioon seerumis märkimisväärselt kõrgem prognoositud keskmisest kontsentratsioonist seerumis, mida on oodata psoriaasiga patsientidel suurima kliinilise annuse kasutamisel. Sekukinumabi vastaseid antikehi täheldati ainult ühel ravimit saanud loomal. Sekukinumabi manustamisel tervetesse inimese kudedesse ei täheldatud mittespetsiifilist kudede ristreaktiivsust.

Sekukinumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Embrüo/loote arengu uuringus makaakidel ei põhjustanud kogu organogeneesi vältel kuni gestatsiooni lõpuni manustatud sekukinumab toksilist toimet emasloomale, embrüotoksilisust või teratogeensust.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu ning pre- ja postnataalse arengu uuringutes hiirtel ei täheldatud hiire hiirevastase IL-17A antikeha kõrvaltoimeid. Nendes uuringutes kasutatud suur annus ületas IL-17A supressiooniks ja aktiivsuseks vajalikku maksimaalset efektiivset annust (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trehaloosdihüdraat

Histidiin

Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Metioniin

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Vajadusel võib Cosentyx’i hoida külmkapist väljas, kuid ainult ühel korral kuni 4 järjestikust ööpäeva ning hoida toatemperatuuril kuni 30°C. Pen-süstlid hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Cosentyx on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis, mis on paigutatud kolmnurgakujulisse läbipaistva aknaga ja etiketiga (SensoReady pen) pen-süstlisse. Pen-süstlis on 1-milliliitrine klaasist süstel, millel on FluroTec-kattega kolvi punnkork, 27G x ½″ kinnitatud nõel ja jäik stüreenbutadieenkummist nõelakate.

Cosentyx on saadaval 1 või 2 pen-süstliga üksikpakendis ja 6 (3 pakendit 2) pen-süstliga hulgipakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cosentyx 150 mg süstelahus on saadaval ühekordseks kasutamiseks ette nähtud pen-süstlis. Pen-süstlit mitte loksutada ega lasta külmuda. Pen-süstli võib külmkapist välja võtta 20 minutit enne süstimist, et lasta sellel soojeneda toatemperatuurini.

Enne kasutamist on soovitatav visuaalselt pen-süstlit kontrollida. Vedelik peab olema selge. Värvus varieerub värvitust kuni kergelt kollakani. Võite näha väikest õhumulli, mis on normaalne. Ärge kasutage, kui vedelik sisaldab silmaga nähtavaid osakesi, on hägune või tajutavalt pruunikas. Üksikasjalik kasutusjuhend on pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/980/004

EU/1/14/980/005

EU/1/14/980/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu