Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDacogen
ATC koodL01BC08
Toimeainedecitabine
TootjaJanssen-Cilag International N V  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dacogen 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit sisaldab 50 mg detsitabiini (decitabinum).

Pärast 10 ml süsteveega lahustamist sisaldab üks infusioonilahuse kontsentraadi milliliiter 5 mg detsitabiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks viaal sisaldab 0,5 mmol kaaliumi (E340) ja 0,29 mmol naatriumi (E524).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (pulber infusioonilahuse valmistamiseks).

Valge või peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Dacogen on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni kohaselt de novo või sekundaarselt diagnoositud äge müeloidne leukeemia (AML) ja kes ei ole standardse keemiaravi kandidaadid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Dacogeni manustamist tuleb alustada kemoterapeutiliste ravimite kasutamises kogenud arsti juhendamisel.

Annustamine

Ravitsüklis manustatakse Dacogeni annuses 20 mg/m2 kehapinna kohta veenisisese infusioonina 1 tunni jooksul päevas viiel järjestikusel päeval (st kokku 5 annust ravitsükli kohta). Päevane koguannus ei tohi ületada 20 mg/m2 kehapinna kohta ja ravitsükli koguannus ei tohi ületada

100 mg/m2 kehapinna kohta. Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata niipea kui võimalik. Tsüklit tuleb korrata iga 4 nädala tagant patsiendi kliinilise ravivastuse ja täheldatud toksilisuse alusel. Soovitatav on patsiendi ravi vähemalt 4 tsükliga, kuid täieliku või osalise remissiooni saavutamine võib võtta rohkem kui 4 tsüklit. Ravi võib jätkata patsiendi ravivastuse saavutamiseni, kuni ravi on kasulik või esineb stabiilne haigus, st kui puudub haiguse väljendunud progresseerumine.

Kui pärast 4 tsüklit ei ole patsiendi hematoloogilised väärtused (nt trombotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv) taastunud ravieelsele tasemele või kui toimub haiguse progresseerumine (perifeerse vere blastide arvu suurenemine või luuüdi blastide arvu vähenemine), võib patsienti lugeda ravile mittealluvaks ja Dacogenile tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Premedikatsioon iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ei ole tavaravina soovituslik, ent on vajaduse korral lubatud.

Luuüdi supressiooni ja sellega seotud tüsistuste käsitlus

Luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooniga seotud kõrvaltoimed (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia ja palavikuga kulgev neutropeenia) on sagedased nii ravitud kui ka ravimata AMLiga patsientidel. Luuüdi supressiooni tüsistuste hulka kuuluvad infektsioonid ja veritsus. Ravi võib raviarsti äranägemisel edasi lükata, kui patsient kogeb luuüdi supressiooniga seotud tüsistusi nagu need, mida on allpool kirjeldatud:

palavikuga kulgev neutropeenia (palavik ≥ 38,5°C ja neutrofiilide absoluutarv < 1000/ l);

aktiivne viiruslik, bakteriaalne või seennakkus (st vajab intravenoosset infektsioonivastast või ulatuslikku toetavat ravi);

verejooks (seedetraktis, kuse-suguteedes, kopsuverejooks trombotsüütide arvuga < 25 000/ l või mis tahes verejooks kesknärvisüsteemis).

Ravi Dacogeniga võib jätkata niipea, kui need seisundid on paranenud või piisava raviga (infektsioonivastase ravi, vereülekande või kasvufaktoritega) stabiliseerunud.

Kliinilistes uuringutes vajas umbes kolmandik Dacogeni saanud patsientidest annuse edasilükkamist. Annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Lapsed

Dacogeni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud. Kui ilmneb maksakahjustuse süvenemine, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Dacogeni manustatakse veenisisese infusioonina. Tsentraalne veenikateeter ei ole vajalik.

Juhiseid ravimi manustamiseelseks valmistamiseks ja lahjendamiseks vt lõigust 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus detsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luuüdi supressioon

AMLiga patsientidel esinevad luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooni tüsistused, sealhulgas infektsioonid ja veritsus, võivad ravi ajal Dacogeniga ägeneda. Seetõttu on patsientidel suurem risk tõsiste infektsioonide tekkeks (mistahes patogeeni, nt bakter, seen ja viirus, tõttu), mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe ravida.

Kliinilistes uuringutes esines enamikul patsientidest algselt 3./4. astme müelosupressioon. Enamikul esialgsete 2. astme kõrvalekalletega patsientidel täheldati müelosupressiooni süvenemist ja seda esines sagedamini kui 1. või 0. astme kõrvalekalletega patsientidel. Dacogenist põhjustatud luuüdi supressioon on pöörduv. Kliinilise näidustuse alusel ja enne iga ravitsüklit tuleb regulaarselt määrata täisvere analüüs ning trombotsüütide arv. Luuüdi supressiooni või selle tüsistuste esinemisel võib ravi Dacogeniga katkestada ja/või rakendada vajaduse korral toetavaid meetmeid (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud põletikulise etioloogiata interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) (sh kopsu infiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest. Pulmonaalsete sümptomite ägeda alguse või seletamatu süvenemisega patsiente on vaja hoolikalt jälgida, et välistada IKH. Kui IKH esinemine kinnitatakse, tuleb alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks määratud. Dacogeni manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Dacogeni manustamisel raske neerukahjustusega patsientidele [kreatiniini kliirens (CrCl) < 30 ml/min] tuleb olla ettevaatlik ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Südamehaigus

Südame raske paispuudulikkuse või kliiniliselt ebastabiilse südamehaiguse anamneesiga patsiendid arvati kliinilistest uuringutest välja ning seetõttu ei ole Dacogeni ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel kindlaks tehtud.

Abiained

See ravim sisaldab viaali kohta 0,5 mmol kaaliumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „kaaliumivaba”.

See ravim sisaldab viaali kohta 0,29 mmol naatriumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim sõltuvalt infusioonivedeliku lahjendusest 0,6...6 mmol naatriumi annuse kohta. Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ametlikke kliinilisi koostoimete uuringuid detsitabiiniga läbi viidud ei ole.

Esineb koostoimete võimalus teiste ravimitega, mis aktiveeritakse samuti järjestikuse fosforüülimise teel (rakusisese fosfokinaasi tegevuse kaudu) ja/või mida metaboliseerivad ensüümid, mis osalevad detsitabiini inaktiveerimises (nt tsütidiini deaminaas). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui neid toimeaineid kombineeritakse detsitabiiniga.

Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju detsitabiinile

Tsütokroom (CYP) 450 vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad, sest detsitabiini ei metaboliseerita selle süsteemi kaudu, vaid oksüdatiivse deamiinimise teel.

Detsitabiini mõju samal ajal manustatavatele ravimpreparaatidele

Arvestades selle väikest seondumist plasmavalkudega in vitro (< 1%), on ebatõenäoline, et detsitabiin tõrjub samal ajal manustatavad ravimpreparaadid plasmavalkudelt välja. Detsitabiin on nõrk P-gp vahendatud transpordi inhibiitor in vitro ja seetõttu ei eeldata, et see mõjutab samal ajal manustatavate ravimpreparaatide P-gp vahendatud transporti (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad ravi ajal Dacogeniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältima rasestumist. Ohutu rasestumise aeg pärast ravi Dacogeniga ei ole teada. Mehed peavad ravi ajal Dacogeniga ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostama last (vt lõik 5.3).

Detsitabiini kasutamist koos hormonaalsete kontratseptiividega ei ole uuritud.

Rasedus

Dacogeni kasutamisest rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Uuringud on näidanud, et detsitabiin on rottidel ja hiirtel teratogeenne (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Põhinedes loomkatsete tulemustel ja ravimi toimemehhanismil, ei tohi Dacogeni kasutada raseduse ajal ja viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui Dacogeni kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi tarvitamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas detsitabiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Dacogen on imetamise ajal vastunäidustatud; seetõttu, kui on vajalik ravi selle ravimiga, tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Detsitabiini mõju kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Mittekliinilistes loomkatsetes mõjutab detsitabiin isaste loomade viljakust ja on mutageenne. Võimaliku viljatuks jäämise ohu tõttu ravi tagajärjel Dacogeniga tuleb meestel enne ravi alustamist mõelda sperma konserveerimise ja viljastumisvõimelistel naistel munarakkude külmsäilitamise üle.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Dacogenil on mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada, et neil võib ravi ajal esineda kõrvaltoimeid, nt aneemia. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 35%) on püreksia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Kõige sagedamad 3/4 astme kõrvaltoimed (≥ 20%) on kopsupõletik, trombotsütopeenia, neutropeenia, palavikuga kulgev neutropeenia ja aneemia.

Kliinilistes uuringutes esines 30%-l Dacogeniga ravitud patsientidest ja 25%-l võrdlusravimiga ravitud patsientidest kõrvaltoimeid, mille lõpptulemuseks oli surm ravi ajal või 30 päeva jooksul pärast viimast uuringuravimi annust.

Dacogeni ravirühmas esines naistel kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist sagedamini kui meestel (43% vs. 32%).

Kõrvaltoimete tabel

Dacogeniga ravitud 293-l AMLiga patsiendil teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1. Järgnev tabel kajastab andmeid AMLi kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Dacogeni kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed

 

Esinemis-

 

Esinemissagedus

 

 

Kõik

Astmed

 

sagedus (kõik

 

astmeda

3…4a

Organsüsteem

astmed)

Kõrvaltoime

(%)

(%)

Infektsioonid ja

Väga sage

kopsupõletik*

infestatsioonid

 

 

 

 

 

uroinfektsioon*

 

 

kõik muud infektsioonid

 

 

(viiruslikud, bakteriaalsed,

 

 

 

 

seentest põhjustatud)*,b,c,d

 

 

 

Sage

septiline šokk*

 

 

sepsis*

 

 

sinusiit

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

palavikuga kulgev

häired

 

neutropeenia*

 

 

 

 

neutropeenia*

 

 

trombotsütopeenia *, e

 

 

aneemia

 

 

leukopeenia

 

Aeg-ajalt

pantsütopeenia*

< 1

< 1

Immuunsüsteemi

Sage

ülitundlikkus, sealhulgas

< 1

häired

 

anafülaktiline reaktsioonf

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage

peavalu

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Väga sage

ninaverejooks

rindkere ja

 

 

 

 

Teadmata

interstitsiaalne

Teadmata

Teadmata

mediastiinumi häired

 

 

kopsuhaigus

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

kõhulahtisus

 

 

oksendamine

 

 

iiveldus

< 1

 

Sage

stomatiit

 

 

 

 

 

 

Teadmata

enterokoliit, sealhulgas

Teadmata

Teadmata

 

 

neutropeeniline koliit,

 

 

 

 

tüfliit*

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt

äge febriilne neutrofiilne

< 1

NA

kahjustused

 

dermatoos (Sweeti

 

 

 

 

sündroom)

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

püreksia

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

aRaskeim aste Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events) järgi.

bV.a pneumoonia, kuseteede infektsioon, sepsis, septiline šokk ja sinusiit.

cKõige sagedamini teatatud „muud infektsioonid“ uuringus DACO-016 olid oraalne herpes, kandidoos suus, farüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, tselluliit, bronhiit, nasofarüngiit.

dSealhulgas nakkuslik enterokoliit.

eSealhulgas trombotsütopeeniaga seotud veritsus, ka surmaga lõppenud juhtumid.

fSealhulgas eelistatud terminid ülitundlikkus, ravimite ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk,

anafülaktoidne reaktsioon, anafülaktoidne šokk. * Sisaldab surmaga lõppenud juhte.

NA = Ei kohaldata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kõige sagedamad Dacogeniga seotud hematoloogilised kõrvaltoimed on palavikuga kulgev neutropeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia ja leukopeenia.

Detsitabiini saavatel patsientidel teatati tõsise trombotsütopeenia kontekstis sellistest tõsistest veritsusega seotud ning mõnel juhul surmaga lõppenud kõrvaltoimetest nagu kesknärvisüsteemi (KNS) verejooks (2%) ja seedetrakti (GI) verejooks (2%).

Hematoloogilisi kõrvaltoimeid tuleb ohjata rutiinse täisvere näitajate jälgimisega ja vajaduse korral varajase toetava ravi manustamisega. Toetav ravi sisaldab neutropeenia korral profülaktiliselt antibiootikumide ja/või kasvufaktorite (nt G-CSF) toetavat manustamist ning vereülekannet aneemia või trombotsütopeenia korral kohalike ravijuhiste järgi. Detsitabiini manustamise edasilükkamise kohta vt lõik 4.2.

Infektsioonide ja infestatsioonidega seotud kõrvaltoimed

Detsitabiini saavatel patsientidel teatati tõsistest infektsiooniga seotud kõrvaltoimetest, mis võisid olla potentsiaalselt surmaga lõppevad, nagu septiline šokk, sepsis, pneumoonia ja muud infektsioonid (viraalsed, bakteriaalsed ja seennakkused).

Seedetrakti häired

Ravi ajal detsitabiiniga on teatatud enterokoliidi, sealhulgas neutropeenilise koliidi ja tüfliidi esinemisest. Enterokoliit võib põhjustada septilisi tüsistusi ja lõppeda surmaga.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud põletikulise etioloogiata interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) (sh kopsu infiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Puudub otsene üleannustamise kogemus inimesel ja spetsiifiline antidoot. Sellest hoolimata on kirjanduses avaldatud varajaste kliiniliste uuringuandmete põhjal 20 korda praegustest terapeutilistest annustest suuremate annuste puhul teatatud suurenenud luuüdi supressioonist, sealhulgas püsiv neutropeenia ja trombotsütopeenia. Toksilisus avaldub tõenäoliselt kõrvaltoimete ägenemisena (peamiselt luuüdi supressioon). Üleannustamise ravi peab olema toetav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid; ATC-kood: L01BC08

Toimemehhanism

Detsitabiin (5-asa-2’-deoksütsütidiin) on tsütidiini deoksünukleosiidi analoog, mis väikestes annustes pärsib selektiivselt DNA metüültransferaase, mille tulemusena tekib geeni promootori hüpometüleerimine ning kasvaja supressorgeenide võimalik reaktiveerumine, rakkude diferentseerumise soodustamine või rakkude vananemine, millele järgneb programmeeritud rakusurm.

Kliiniline kogemus

Dacogeni kasutamist uuriti avatud, randomiseeritud, mitmekeskuselises III faasi uuringus (DACO- 016) WHO klassifikatsiooni kohaselt de novo äsja diagnoositud või sekundaarse AMLiga patsientidel. Dacogeni (n = 242) võrreldi valikulise raviga (TC, n = 243), mis sisaldas arsti soovitusel ja patsiendi valikul ainult toetavat ravi (n = 28, 11,5%) või 20 mg/m2 tsütarabiini nahaalusi üks kord päevas 10 järjestikusel päeval ning seda ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant (n = 215; 88,5%). Dacogeni manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina 20 mg/m2 kohta üks kord päevas 5 järjestikusel päeval ja seda ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant.

Isikud, keda peeti standardse induktsioonkemoteraapia kandidaatideks, jäeti uuringust välja (vt alltoodud patsientide lähteandmed). Keskmine vanus ravikavatsuslikus populatsioonis (ITT) oli 73 aastat (vahemikus 64…91 aastat). 36%-l isikutest esines uuringu algul halb tsütogeneetika. Ülejäänud isikutel esines keskmise riskiga tsütogeneetika. Soodsa tsütogeneetikaga patsiente uuringusse ei võetud. 25%-l isikutest oli ECOG sooritusvõime ≥ 2. 81%-l isikutest esines olulisi kaasuvaid haigusi (nt infektsioon, südame-, kopsukahjustus). Dacogeniga ravitud patsientide arv rassilise kuuluvuse alusel oli 209 (86,4%) valge ja 33 (13,6%) Aasia rassi esindajat.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisene tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Progressiooni- ja intsidendivaba elulemus oli kolmas tulemusnäitaja.

Keskmine üldine elulemus Dacogeniga ravitud ITT populatsioonis oli 7,7 kuud võrreldes 5,0 kuuga isikutel tsütarabiinirühmas (riski suhtarv, hazard ratio, HR 0,85%; 95% CI: 0,69; 1,04; p = 0,1079). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid Dacogeni rühmas esines trend elulemuse paranemisele 15% suremusriski langusega (joonis 1). Kui hindamisel võeti arvesse potentsiaalselt haigust muutva järelravi (st induktsioonkemoteraapia või hüpometüleeriva aine) piirangut, näitas Dacogeni rühmas üldise elulemuse analüüs 20% suremusriski langust [HR = 0,80; 95% CI: 0,64, 0,99), p-väärtus = 0,0437)].

Joonis 1. Üldine elulemus (ITT populatsioonis)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Suremus (%)

Mediaan

95% CI

 

DACOGEN

(81)

7,7

(6,2; 9,2)

 

TC kokku

(82)

5,0

(4,3; 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,85 (0,69; 1,04)

 

protsentisikute

Logaritmiline p-väärtus:

0,1079

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ohustatud isikute arv

 

 

Aeg (kuud)

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

TC kokku

 

 

Lõplike elulemuse andmete analüüsis ühe lisa-aastaga näitas Dacogen kliinilise paranemise efekti üldisele elulemusele võrreldes TC rühmaga (vastavalt 7,7 kuud võrreldes 5,0 kuuga, HR = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99; nominaalne p-väärtus = 0,0373; joonis 2).

Joonis 2. Lõplike üldise elulemuse andmete analüüs (ITT populatsioonis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

Suremus (%)

 

 

 

Mediaan

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

 

 

 

219 (90)

 

 

 

 

7,7

 

 

 

(6,2; 9,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TC kokku

 

 

 

 

 

 

227 (93)

 

 

 

 

5,0

 

 

 

(4,3; 6,3)

 

protsentisikute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,82 (0,68; 0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logaritmiline p-väärtus:

0,0373

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ohustatud isikute arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg (kuud)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TC kokku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Põhinedes ITT populatsiooni esialgsel analüüsil, saavutati statistiliselt oluline erinevus täieliku remissiooni määras (CR + CRp) Dacogeni rühma isikute kasuks – 17,8% (43/242) võrreldes tsütarabiinirühma 7,8%-ga (19/243); ravierinevus 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Mediaanaeg parima vastuseni ja parima vastuse mediaankestus nendel patsientidel, kes saavutasid CR või CRp, oli vastavalt 4,3 ja 8,3 kuud. Progressioonivaba elulemus oli Dacogeni rühma isikutel oluliselt pikem – 3,7 kuud (95% CI: 2,7, 4,6) võrreldes tsütarabiinirühma 2,1 kuuga (95% CI: 1,9, 3,1), riskisuhe 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Need tulemused ja ka teised tulemusnäitajad on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Teised DACO-016 uuringu efektiivsuse tulemusnäitajad (ITT populatsioon)

 

 

 

TC (kombineeritud

 

 

Dacogen

 

rühm)

 

Tulemused

n = 242

 

n = 243

p-väärtus

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40, 4,78)b

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5, 4,1)b

 

(1,9, 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62, 0,90)b

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7, 4,6)b

 

(1,9, 3,1)b

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62, 0,91)b

 

 

 

 

 

 

CR = täielik remissioon; CRp = täielik remissioon puuduliku trombotsüütide taastumisega; EFS = intsidendivaba elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; OR = šansside suhe; HR = riski suhtarv

- = ei ole hinnatav

aEsitatud kui kuude mediaan

b95% usaldusvahemik

Üldine elulemus ja täieliku remissiooni määrad eelnevalt määratletud haigusega seotud alarühmades (st tsütogeeniline risk, ECOG tulemus, vanus, AMLi tüüp ja luuüdi blastide arvu algmäär) olid kooskõlas kogu uuringupopulatsiooni tulemustega.

Dacogeniga ravitud patsientidel (11%, 24/223) esines hüperglükeemia süvenemine võrreldes TC rühma patsientidega (6%, 13/212).

Samuti hinnati Dacogeni kasutamist esmase ravimina avatud ühe rühmaga II faasi uuringus (DACO- 017) 55 isikul vanuses üle 60 aasta, kellel esines WHO klassifikatsiooni kohaselt AML. Esmane tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni (CR) määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Dacogeni manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina 20 mg/m2 kohta üks kord päevas 5 järjestikusel päeval, ravitsüklit korrati iga 4 nädala tagant.

Ravikavatsuse analüüsis oli CRi määr 23,6% (95% CI: 13,2; 37) 13/55 Dacogeniga ravitud patsiendil. CRi mediaanaeg oli 4,1 kuud ja CRi mediaankestus 18,2 kuud. Üldise elulemuse mediaan ITT populatsioonis oli 7,6 kuud (95% CI: 5,7, 11,5).

Dacogeni efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud ägeda promüelotsüütaarse leukeemia või kesknärvisüsteemi leukeemiaga patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Dacogeniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta ägeda müeloidse leukeemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Detsitabiini populatsiooni farmakokineetilised parameetrid põhinesid 45-l AMLi või müelodüsplastilise sündroomiga (MDS) patsiendil läbiviidud kolme kliinilise uuringu koondandmetel, kasutades viiepäevast raviskeemi. Igas uuringus hinnati detsitabiini farmakokineetilisi parameetreid esimese ravitsükli viiendal päeval.

Jaotumine

Detsitabiini farmakokineetikat 1-tunnise veenisisese infusiooni järel kirjeldab lineaarne kahekambriline mudel, mida iseloomustab ravimi kiire eritumine tsentraalsest kambrist ja suhteliselt aeglane jaotumine perifeersest kambrist. Keskmise patsiendi (70 kg, kehapindala 1,73 m2) detsitabiini farmakokineetilised parameetrid on loetletud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Iga päev 20 mg/m2 Dacogeni 1-tunnise infusioonina iga 4 nädala tagant 5 päeva jooksul raviks saava keskmise patsiendi populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kokkuvõte

Parameeter a

Eeldatav väärtus

95% CI

Cmax (ng/ml)

88,5…129

AUCcum (ng/h/ml)

480…695

t1/2 (min)

68,2

54,2…79,6

Vdss (l)

84,1…153

CL (l/h)

249…359

a Koguannus ravitsükli kohta oli 100 mg/m2

Detsitabiinile on omane lineaarne farmakokineetika ja veenisisese infusiooni järel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 0,5 tunniga. Põhinedes mudeli simulatsioonil, olid farmakokineetilised parameetrid ajast sõltumatud (st ei muutunud tsüklite vahel) ja selle raviskeemiga ei täheldatud ravimi kuhjumist. Detsitabiini seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne (< 1%). Detsitabiini Vdss vähipatsientidel on suur, mis viitab ravimi jaotumisele perifeersetes kudedes. Sõltuvust vanusest, kreatiniini kliirensist, üldbilirubiinist või haigusest ei tuvastatud.

Biotransformatsioon

Rakusiseselt aktiveeritakse detsitabiin fosfokinaasi aktiivsuse kaudu läbi järjestikuse fosforüülumise vastavaks trifosfaadiks, mis seejärel seotakse DNA polümeraasi poolt. In vitro metabolismi andmed ja inimestel läbi viidud massitasakaalu uuringute tulemused viitasid, et tsütokroom P450 süsteem detsitabiini metabolismis ei osale. Peamiseks metabolismirajaks on tõenäoliselt deamiinimine tsütidiindeaminaasi poolt maksas, neerudes, seedetrakti epiteelis ja veres. Inimestel läbi viidud massitasakaalu uuringud näitasid, et detsitabiin muutumatul kujul plasmas moodustab 2,4% kogu radioaktiivsusest plasmas. Arvatakse, et peamistel veres ringlevatel metaboliitidel puudub farmakoloogiline aktiivsus. Nende metaboliitide olemasolu uriinis koos suure kogukliirensi ja uriinis muutumatul kujul esineva detsitabiini vähene eritumine uriiniga (~4% annusest) viitab sellele, et detsitabiin metaboliseerub märgatavalt in vivo. In vitro uuringud näitavad, et detsitabiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme terapeutilises maksimaalses plasmakontsentratsioonis (Cmax) rohkem kui 20 korda. Seega, CYP vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad ja detsitabiin tõenäoliselt ei interakteeru ainetega, mida metaboliseeritakse nende radade kaudu. Lisaks näitavad in vitro andmed, et detsitabiin on nõrk P-gp substraat.

Eritumine

Veenisisese manustamise järgne keskmine plasmakliirens vähipatsientidel oli > 200 l/h mõõduka patsientidevahelise kõikuvusega [variatsioonikordaja (CV) on umbes 50%]. Tundub, et ravimi eritumine muutumatul kujul mängib detsitabiini eritumises ainult väikest osa.

Tulemused massitasakaalu uuringust vähipatsientidel radioaktiivse 14C-detsitabiiniga näitasid, et 90% manustatud detsitabiinist (4% ravimi muutumatul kujul) eritub uriiniga.

Lisateave patsientide eripopulatsioonide kohta

Neeru- või maksakahjustuse, soo, vanuse või rassi mõju detsitabiini farmakokineetikale ei ole nõuetekohaselt uuritud. Lisateave patsientide eripopulatsioonide kohta saadi ülalpool märgitud kolme uuringu farmakokineetilistest andmetest ja ühest I faasi uuringust müelodüsplastilise sündroomiga isikutel (N = 14; 15 mg m2 x 3 tundi, iga 8 tunni järel x 3 päeva).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et detsitabiini farmakokineetika ei sõltu vanusest (uuritud vanusevahemik 40…87 aastat; mediaan 70 aastat).

Sugu

Detsitabiini populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näita kliiniliselt olulist erinevust meeste ja naiste vahel.

Rass

Enamik uuritud patsientidest olid valge nahavärviga. Sellele vaatamata viitas detsitabiini saava populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et rassil ei ole ilmset mõju detsitabiini toimele.

Maksakahjustus

Detsitabiini farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud. Ülalmainitud patsientidel läbi viidud massitasakaalu uuringute ja in vitro uuringute tulemused viitasid, et CYP ensüümid tõenäoliselt ei osale detsitabiini metabolismis. Lisaks viitasid piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika analüüsist, et ei esine olulist farmakokineetiliste parameetrite sõltuvust üldbilirubiini kontsentratsioonist vaatamata üldbilirubiini erinevale tasemele. Seega ei ole tõenäoline, et maksakahjustusega patsientidel oleks detsitabiini toime teistsugune.

Neerukahjustus

Detsitabiini farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud. Piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika analüüsist viitasid sellele, et ei esine olulist farmakokineetiliste parameetrite sõltuvust normaliseeritud kreatiniini kliirensist, mis on neerufunktsiooni näitaja. Seega ei ole tõenäoline, et kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel oleks detsitabiini toime teistsugune.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Detsitabiiniga ei ole ametlikke kantserogeensusuuringuid läbi viidud. Kirjanduse andmed viitavad, et detsitabiinil on kantserogeenne potentsiaal. Olemasolevad andmed in vitro ja in vivo uuringutest esitavad piisavalt tõendeid, et detsitabiinil on genotoksiline potentsiaal. Kirjanduse andmed viitavad ka, et detsitabiinil on kahjulik mõju reproduktiivse tsükli kõikidele aspektidele, sealhulgas viljakusele, embrüo-loote ja sünnijärgsele arengule. Rottidel ja hiirtel läbi viidud mitmetsüklilised korduvannusega toksilisuse uuringud viitasid, et peamine toksilisus ilmneb luuüdi supressioonina, sealhulgas toimed luuüdile, mis oli ravi lõpetamisel pöörduv. Samuti täheldati seedetrakti toksilisust ja isastel loomadel munandite atroofiat, mis ei olnud pöörduv kavandatud taastumisperioodi järel. Detsitabiini manustamine vastsündinud/noortele rottidele näitas vanemate rottidega võrreldavat üldise toksilisuse profiili. Luuüdi supressiooni esilekutsuvate annuste manustamine vastsündinud/noortele rottidele ei mõjutanud neuroloogilis-käitumuslikku arengut ja paljunemisvõimet. Teave lastel kasutamise kohta:

vt lõik 4.2.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kaaliumdivesinikfosfaat (E340)

Naatriumhüdroksiid (E524)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahus

Kontsentraati (valmistatud 10 ml steriilse süsteveega) tuleb 15 minuti jooksul pärast valmistamist edasi lahjendada külma (2…8°C) infusioonilahusega. Ettevalmistatud intravenoosset infusioonilahust võib säilitada temperatuuril 2…8°C maksimaalselt kuni 3 tundi, seejärel enne manustamist toatemperatuuril (20…25°) kuni 1 tund.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada eelpool soovitatud aja jooksul. Kasutaja kohustus on järgida soovitatud säilitamisaega ja -tingimusi ning tagada, et lahuse valmistamine on toimunud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml läbipaistev värvitu I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 50 mg detsitabiini, on suletud butüülist kummikorgi ja alumiiniumkatte ning plastikust eemaldatava kaanega.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitused ohutuks käitlemiseks

Naha kokkupuudet lahusega tuleb vältida ja kanda kaitsekindaid. Järgida tuleb standardset tsütotoksiliste ravimite käsitlemise korda.

Lahuse valmistamine

Pulber tuleb aseptiliselt lahustada 10 ml süstevees. Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust umbes

5 mg detsitabiini pH-ga 6,7…7,3. 15 minuti jooksul pärast valmistamist tuleb lahust edasi lahjendada külma infusioonilahusega [9 mg/ml (0,9%-line) naatriumkloriidi süstelahus või 5%-line glükoosi süstelahus] ravimi lõppkontsentratsioonini 0,1…1,0 mg/ml. Kõlblikkusaega ja lahuse valmistamisjärgse säilitamise eritingimusi vt lõik 6.3.

Dacogeni ei tohi manustada sama veenitee/infusiooniliini kaudu koos teiste ravimitega.

Hävitamine

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/792/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.09.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu