Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDafiro HCT
ATC koodC09DX01
Toimeaineamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
TootjaNovartis Europharm Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (Amlodipinum) (amlodipiinbesülaadina), 160 mg valsartaani (Valsartanum) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg amlodipiini (Amlodipinum) (amlodipiinbesülaadina), 160 mg valsartaani (Valsartanum) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (Amlodipinum) (amlodipiinbesülaadina), 160 mg valsartaani (Valsartanum) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg amlodipiini (Amlodipinum) (amlodipiinbesülaadina), 160 mg valsartaani (Valsartanum) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg amlodipiini (Amlodipinum) (amlodipiinbesülaadina), 320 mg valsartaani (Valsartanum) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valged, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud „NVR“ ja teisele „VCL“.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollased, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud

„NVR“ ja teisele „VDL“.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud „NVR“ ja teisele „VEL“.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunikaskollased, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud

„NVR“ ja teisele „VHL“.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunikaskollased, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud

„NVR“ ja teisele „VFL“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni asendusravi täiskasvanud patsientidel, kelle vererõhk on adekvaatse kontrolli all, kasutades kombinatsioonravi amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga (HCT), mida võetakse kas kolme eraldi preparaadina või kahte toimeainet sisaldava preparaadi ja ühte toimeainet sisaldava preparaadina.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Dafiro HCT soovitatav annus on üks tablett ööpäevas, eelistatult hommikul võetuna.

Enne Dafiro HCT’le üleminekut peaks patsientide seisund olema samaaegselt võetavate üksikute komponentide püsivate annustega kontrolli all. Üleminekul peaks Dafiro HCT annus põhinema kombinatsiooni üksikute komponentide annustel.

Dafiro HCT maksimaalne soovitatav annus on 10 mg/320 mg/25 mg.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Dafiro HCT kasutamine vastunäidustatud anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3) ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus, glomerular filtration rate (GFR)<30 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Valsartaani sisalduse tõttu on Dafiro HCT vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg ning seetõttu ei sobi Dafiro HCT sellele patsientide rühmale (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole amlodipiini annustamisoovitusi kehtestatud. Viies sobivaid hüpertensiivseid maksakahjustusega patsiente (vt lõik 4.1) üle Dafiro HCT-ravile, tuleb kasutada kombinatsioonravis amlodipiini minimaalset saadaolevat annust.

Südamepuudulikkus ja koronaartõbi

Dafiro HCT, iseäranis maksimaalses annuses, kasutamise kogemus südamepuudulikkuse ja koronaartõvega patsientidel on piiratud. Ettevaatlik peab olema südamepuudulikkuse ja koronaartõvega patsientide ravimisel, eriti kui kasutatakse Dafiro HCT maksimaalset annust 10 mg/320 mg/25 mg.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Kuna andmed eakate patsientide kohta on piiratud, tuleb sellel patsiendigrupil ravimit kasutada. ettevaatusega ja sealjuures teostada sagedasi vererõhu mõõtmisi, iseäranis Dafiro HCT maksimaalse annuse korral, mis on 10 mg/320 mg/25 mg. Viies sobivaid hüpertensiooniga eakaid patsiente (vt lõik 4.1) üle Dafiro HCT-ravile, tuleb kasutada kombinatsioonravis amlodipiini minimaalset saadaolevat annust.

Lapsed

Puudub Dafiro HCT asjakohane kasutus lastel (alla 18-aastastel patsientidel) essentsiaalse hüpertensiooni näidustusel.

Manustamisviis Suukaudne.

Dafiro HCT tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Tablette tuleb neelata tervelt koos veega iga päev ühel ja samal ajal, eelistatult hommikul.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidi derivaatide, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Maksakahjustus, biliaarne tsirroos või kolestaas.

Raske neerukahjustus (glomerulaarse filtratsiooni määr GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuuria ja dialüüsipatsiendid.

Dafiro HCT samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske hüpertensioon.

Šokk (kaasa arvatud kardiogeenne šokk).

Vasaku vatsakese väljavoolutrakti ahenemine (nt hüpertoofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raskekujuline aordi stenoos).

Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi ajal ei ole kindlaks tehtud.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Ülemäärast vererõhu langust (sh ortostaatilist hüpotensiooni) täheldati 1,7% patsientidest, kes said Dafiro HCT’d maksimaalses annuses (10 mg/320 mg/25 mg), võrreldes 1,8%-ga valsartaani/hüdroklorotiasiidi (320 mg/25 mg), 0,4%-ga amlodipiini/valsartaani (10 mg/320 mg) ja 0,2%-ga hüdroklorotiasiidi/amlodipiini (25 mg/10 mg) saanud patsientidel kontrollitud uuringus mõõduka kuni raske komplitseerumata hüpertensiooniga patsientidel.

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Dafiro HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Dafiro HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Kui Dafiro HCT kasutamise ajal tekib ülemäärane vererõhu langus, tuleb patsient panna lamavasse asendisse ja vajadusel manustada veeni füsioloogilist lahust. Ravi võib pärast vererõhu stabiliseerimist jätkata.

Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Dafiro HCT kontrollitud uuringus 320 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi vastupidised toimed seerumi kaaliumsisaldusele ligikaudu tasakaalustasid teineteist paljudel patsientidel. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Regulaarsete intervallide järel tuleb määrata seerumi elektrolüütide sisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaalu häired.

Võimalike elektrolüütide tasakaaluhäirete tuvastamiseks tuleks kindlaksmääratud intervallidega teostada seerumi elektrolüütide ja kaaliumi perioodilist määramist, iseäranis nende patsientide puhul, kellel esinevad muud riskifaktorid, nagu neerufunktsiooni häire, teiste ravimite tarvitamine või elektrolüütide tasakaalu häire anamneesis.

Valsartaan

Kasutamine samaaegselt kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumitaset.

Hüdroklorotiasiid

Ravi Dafiro HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Dafiro HCT manustamine lõpetada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni.

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Dafiro HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Neerukahjustus

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Dafiro HCT’d kasutatakse neerukahjustusega patsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide, (sealhulgas kaaliumi), kreatiniini ja kusihappe taseme perioodiline jälgimine. Dafiro HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustusega, anuuriaga või dialüüsi saavatel patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) ei ole vaja Dafiro HCT annust muuta.

Neeruarteri stenoos

Dafiro HCT’d tuleks hüpertensiooni ravis kasutada ettevaatusega ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel kuna vere kusihappe ja seerumi kreatiniini tase võivad sellistel patsientidel tõusta.

Neerusiirdamine

Seni puuduvad andmed, mis kinnitaksid Dafiro HCT kasutamise ohutust hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Maksakahjustus

Valsartaan eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovituslikke annuseid ei ole kindlaks määratud. Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg ning seetõttu ei ole Dafiro HCT selle patsiendigrupi jaoks sobiv (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Angioödeem

Valsartaaniga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel patsientidel oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleks Dafiro HCT kasutamine koheselt lõpetada ja seda ei tohiks uuesti määrata.

Südamepuudulikkus ja koronaartõbi/varasem müokardiinfarkt

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel inimestel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest, on ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning (harva) ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Sarnaseid tagajärgi on kirjeldatud valsartaani puhul. Südamepuudulikkuse või varasema müokardiinfarktiga patsientide läbivaatuse hulka peab alati kuuluma neerufunktsiooni hindamine.

Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (PRAISE-2), mis hindas amlodipiini kasutamist mitteisheemilise etioloogiaga NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni klassifikatsiooni järgi) III ja IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravis, seostati amlodipiini kopsuturse esinemissageduse suurenemisega vaatamata sellele, et amlodipiini ja platseebo võrdlemisel ei esinenud olulist erinevust südamepuudulikkuse süvenemise sageduses.

Kaltsiumkanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada kardiovaskulaarhaiguste ja suremuse riski.

Ettevaatlik peab olema südamepuudulikkuse ja koronaartõvega patsientide ravimisel, eriti kui kasutatakse Dafiro HCT maksimaalset annust 10 mg/320 mg/25 mg, sest nende patsientide kohta saadud andmed on piiratud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos

Nagu ka kõigi teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema mitraalklapi stenoosi või olulise, kuid mitte raske aordi stenoosiga patsientide ravimisel.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei ole soovitatav raseduse ajal. Välja arvatud juhul kui AIIRA-ravi jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse korral tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi ravida angiotensiin II antagonisti valsartaaniga, kuna nendel patsientidel mõjutab põhihaigus reniin-angiotensiini süsteemi. Seetõttu ei soovitata Dafiro HCT’d sellele patsiendigrupile.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Muud ainevahetushäired

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Dafiro HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral. Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Dafiro HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Dafiro HCT’ga katkestada.Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Dafiro HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädala jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni.

Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema tõenäosusega allergia või astmaga patsientidel.

Eakad (65-aastased ja vanemad)Kuna andmed eakate patsientide kohta on piiratud, tuleb sellel patsiendigrupil ravimit kasutada ettevaatusega ja sealjuures teostada sagedasi vererõhu mõõtmisi, eriti Dafiro HCT maksimaalse annuse korral, mis on 10 mg/320 mg/25 mg.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, ARBide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, ARBide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja ARBe ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dafiro HCT’ga ei ole läbi viidud formaalseid koostoimete uuringuid teiste ravimitega. Seega on antud lõigus toodud ainult informatsioon üksikute toimeainete teadaolevate koostoimete kohta teiste ravimitega.

Samas on tähtis arvestada sellega, et Dafiro HCT võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Dafiro HCT

Teadaolevad

Ravimite koostoime mõju teiste ravimitega

üksik-

koostoimed järgmiste

 

komponent

ravimitega

 

Valsartaan ja

Liitium

AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori

hüdroklorotiasii

 

antagonistide, sealhulgas valsartaani, või tiasiidide

d

 

samaaegsel kasutamisel liitiumiga on täheldatud

 

 

seerumi liitiumisisalduse pöörduvat suurenemist ning

 

 

sellega kaasnevat toksilisust. Tiasiidid vähendavad

 

 

liitiumi renaalset kliirensit, seetõttu võib eeldada

 

 

Dafiro HCT kasutamisel liitiumimürgistuse riski

 

 

suurenemist. Samaaegse kasutamise korral on

 

 

soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas

 

 

jälgimine.

Valsartaan

Kaaliumi säästvad

Kui kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamist

 

diureetikumid,

koos valsartaaniga peetakse vajalikuks, soovitatakse

 

kaaliumipreparaadid,

sageli kontrollida plasma kaaliumisisaldust.

 

kaaliumi sisaldavad

 

 

soolaasendajad ja

 

 

muud kaaliumisisaldust

 

 

suurendada võivad

 

 

ained

 

Amlodipiin

Greipfruut või

Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või

 

greipfruudimahl

greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna

 

 

biosaadavus võib mõnedel patsientidel tõusta, mille

 

 

tulemusena tugevneb vererõhku langetav toime.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Dafiro HCT

Teadaolevad

Ravimite koostoime mõju teiste ravimitega

üksik-

koostoimed järgmiste

 

komponent

ravimitega

 

Amlodipiin

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või

 

(st ketokonasool,

mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi

 

itrakonasool,

inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid nagu

 

ritonaviir)

erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või

 

 

diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini

 

 

ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende

 

 

farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib

 

 

olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu võib olla

 

 

vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

 

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed CYP3A4 indutseerijate toimest

 

(antikonvulsandid, [nt

amlodipiinile. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin,

 

karbamasepiin,

naistepuna) samaaegsel manustamisel võib

 

fenobarbitaal,

amlodipiini plasmakontsentratsioon väheneda.

 

fenütoiin, fosfenütoiin,

Seetõttu tuleb amlodipiini koos CYP3A4

 

primidoon],

indutseerijatega manustada ettevaatusega.

 

rifampitsiin,

 

 

naistepuna)

 

 

Simvastatiin

Mitme 10 mg amlodipiini annuse ja 80 mg

 

 

simvastatiini samaaegne manustamine viis

 

 

simvastatiini ekspositsiooni 77% suurenemiseni

 

 

võrreldes ainult simvastatiini manustamisega.

 

 

Amlodipiini kasutavatel patsientidel on soovitatav

 

 

piirata simvastatiini annust 20 mg päevas.

 

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni

 

 

manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud

 

 

surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja

 

 

kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu

 

 

soovitatakse pahaloomulise hüpertermia

 

 

soodumusega patsientidel ja pahaloomulise

 

 

hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid

 

 

(nt amlodipiini).

Valsartaan ja

Mittesteroidsed

Samaaegselt manustatuna võivad MSPVA’d

hüdroklorotiasiid

põletikuvastased ained

vähendada nii angiotensiin II antagonistide ja

 

(MSPVA’d), sh

hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivset toimet. Peale

 

selektiivsed

selle võib Dafiro HCT ja MSPVA’te samaaegsel

 

tsüklooksügenaas-2

kasutamisel tekkida neerufunktsiooni halvenemine

 

inhibiitorid (COX-2

ning kaaliumi kontsentratsiooni tõus seerumis.

 

inhibiitorid),

Seetõttu on ravikuuri alguses soovitatav jälgida

 

atsetüülsalitsüülhape

patsiendi neerufunktsiooni ja ühtlasi säilitada

 

(>3 g ööpäevas) ja

adekvaatne vedelikubilanss.

 

mitteselektiivsed

 

 

MSPVA’d

 

Valsartaan

Tagasihaarde

Inimese maksakoel läbi viidud in vitro uuringute

 

transporteri

tulemused viitavad, et valsartaan on maksa

 

inhibiitorid

tagasihaarde transporteri OATP1B1 ja maksast

 

(rifampitsiin,

väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat.

 

tsüklosporiin) või

Samaaegne manustamine koos tagasihaaret

 

väljavoolu vahendava

vahendavate transporterite inhibiitoritega

 

transporteri

(rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu

 

 

inhibiitorid (ritonaviir) vahendavate transporterite inhibiitoritega (ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni.

Hüdroklorotiasii

Alkohol,barbituraadid

d

ja narkootilised ained

Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Amantadiin

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada

 

amantadiini kõrvatoimete riski.

Antikolinergilised

Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen)

ravimid ja teised

toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus

seedetrakti motoorikat

suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao

mõjutavad ravimid

tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata,

 

et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad

 

vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Diabeedivastased

Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks

ravimid (nt insuliin ja

võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine.

suukaudsed

 

diabeediravimid)

 

Metformiin

Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest

 

hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse

 

neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi

 

tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

diasoksiid

kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda

 

hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh

 

hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini

 

hüperglükeemiline toime.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib

 

suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi

 

tüsistuste riski.

Tsütotoksilised ravimid

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada

 

tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid,

 

metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada

 

nende müoelosupressiivset toimet

Digitaalise glükosiidid

Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

 

hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada

 

digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

Joodi sisaldavad

Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral

kontrastained

on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk,

 

eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel.

 

Enne manustamist on vajalik patsientide

 

rehüdreerimine.

Ioonvahetusvaigud

Kolestüramiin või kolestipool vähendavad

 

tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

 

imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide

 

subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse

 

aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu

 

manustamisaegade muutmine nii, et

 

hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi

 

enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

 

Seerumi

Hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet võivad

 

kaaliumisisaldust

suurendada samaaegne kaliureetiliste diureetikumide,

 

mõjutavad ravimid

kortikosteroidide, lahtistite, adrenokortikotroopse

 

 

hormooni (AKTH), amfoteritsiini, karbenoksolooni,

 

 

penitsilliin G, salitsüülhappe derivaatide või

 

 

antiarütmikumide manustamine. Kui neid ravimeid

 

 

määratakse koos amlodipiini /valsartaani

 

 

/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga, on soovitatav

 

 

plasma kaaliumisisalduse jälgimine.

 

Seerumi

Selliste ravimite, nagu antidepressandid,

 

naatriumisisaldust

psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid

 

mõjutavad ravimid

jms toimel võib tugevneda diureetikumide

 

 

hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema

 

 

nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

 

Ravimid, mis võivad

Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi

 

esile kutsuda torsades

ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad

 

de pointes’i tekke

esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III

 

 

klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

 

Podagra raviks

Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine

 

kasutatavad

võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib

 

preparaadid

suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib

 

(probenetsiid,

olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse

 

sulfiinpürasoon,

suurendamine.

 

allopurinool)

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

 

 

samaaegne manustamine võib suurendada

 

 

allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide

 

 

esinemissagedust.

 

Metüüldopa

Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel

 

 

kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud

 

 

hemolüütilise aneemia teket.

 

Mittedepolariseerivad

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

 

lihasrelaksandid (nt

kuraare derivaatide toimet.

 

tubokurariin)

 

 

Teised

Tiasiidid tugevdavad teiste antihüpertensiivsete

 

antihüpertensiivsed

ravimite (nt guanetidiin, metüüldopa,

 

ravimid

beetablokaatorid, vasodilataatorid, kaltsiumikanali

 

 

blokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiini

 

 

retseptorite blokaatorid [ARBid] ja reniini otsesed

 

 

inhibiitorid) vererõhku langetavat toimet.

 

Pressoorsed amiinid

Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

 

(nt noradrenaliin,

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime

 

adrenaliin)

kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et

 

 

välistada nende kasutamist.

 

D-vitamiin ja

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

 

kaltsiumisoolad

manustamine koos D-vitamiini või

 

 

kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi

 

 

kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi

 

 

diureetikumide samaaegne kasutamine võib

 

 

patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia

 

 

tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline

 

 

kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia

 

 

hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi

 

 

tagasiimendumist neerutorukestes.

 

 

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARBide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAASi kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, ARBide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Amlodipiin

Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Amlodipiini manustamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Valsartaan

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib põhjustada teratogeneesi riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad selles ravimite klassis esineda sarnased riskid. Välja arvatud juhul kui AIIRA- ravi jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse ilmnemisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib põhjustada loote kahjustusi (neerufunktsiooni kahjustus, oligohüdramnion, kraniaalne hüpoplaasia) ja vastsündinu kahjustusi (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on aset leidnud perioodil alates raseduse teisest trimestrist, tuleks ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut.

Lapsi, kelle emad on kasutanud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Puudub kogemus Dafiro HCT kasutamise kohta rasedatel naistel. Tuginedes toimeainete olemasolevatele andmetele ei ole Dafiro HCT kasutamine soovitatav raseduse esimesel trimestril ja on vastunäidustatud teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Puuduvad andmed valsartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal. Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni. Dafiro HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Dafiro HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik. Üle tuleks minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine imetamise ajal oleks ohutu, iseäranis vastsündinu imetamise või enneaegselt sündinud lapse korral.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta puuduvad kliinilised uuringud Dafiro HCT’ga.

Valsartaan

Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonile isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg/ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust

320 mg/ööpäevas ja 60 kg patsienti).

Amlodipiin

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Dafiro HCT’d tarvitavad patsiendid peavad autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestama sellega, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus või väsimus.

Amlodipiinil võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Kui patsiendil esinevad Dafiro HCT manustamise tagajärjel pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonikiirus olla vähenenud.

4.8Kõrvaltoimed

Allpool toodud Dafiro HCT ohutusprofiil põhineb Dafiro HCT’ga läbi viidud kliinilistel uuringutel ja üksikkomponentide, amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi teadaolevatel ohutusomadustel.

Ohutusandmete kokkuvõte

Dafiro HCT ohutust maksimaalse annuse 10 mg/320 mg/25 mg kasutamisel on hinnatud ühes kontrollitud lühiajalises (8 nädalat) kliinilises uuringus 2271 patsiendil, kellest 582 said valsartaani kombinatsioonis amlodipiini ja hüdroklorotiasiidiga. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerged ja mööduvad ning vajasid vaid harva ravi katkestamist. Selles aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus olid kõige sagedasemad Dafiro HCT-ravi katkestamise põhjused pearinglus ja hüpotensioon (0,7%).

8-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus ei täheldatud kolmikravi kasutamisel olulisi uusi või ettenägematuid kõrvaltoimeid võrreldes monoteraapia või kaksikravi komponentide teadaolevate toimetega.

8-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus Dafiro HCT puhul täheldatud laboratoorsete näitajate muutused olid kerged ja kooskõlas üksikkomponentide farmakoloogilise toimemehhanismiga. Valsartaani olemasolu kolmikkombinatsioonis vähendas hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Järgmisi MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud Dafiro HCT (amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid) ning amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi eraldi kasutamisel.

Väga sage: ≥1/10; sage: ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100; harv: ≥1/10 000 kuni <1/1000; väga harv: <1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA

Kõrvaltoimed

Sagedus

 

 

 

organsüsteemi

 

Dafiro

Amlodipiin

Valsartaan

HCT

klass

 

HCT

 

 

 

Vere ja

Agranulotsütoos,

--

--

--

Väga harv

lümfisüsteemi

luuüdipuudulikkus

 

 

 

 

häired

Hemoglobiinisisalduse ja

--

--

Teadmata

--

 

hematokriti langus

 

 

 

 

 

Hemolüütiline aneemia

--

--

--

Väga harv

 

Leukopeenia

--

Väga harv

--

Väga harv

 

Neutropeenia

--

--

Teadmata

--

 

Trombotsütopeenia,

--

Väga harv

Teadmata

Harv

 

mõnikord koos purpuriga

 

 

 

 

 

Aplastiline aneemia

--

--

--

Teadmata

Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus

--

Väga harv

Teadmata

Väga harv

häired

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Aeg-ajalt

--

--

--

toitumishäired

Hüperkaltseemia

Aeg-ajalt

--

--

Harv

 

Hüperglükeemia

--

Väga harv

--

Harv

 

Hüperlipideemia

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Hüperurikeemia

Aeg-ajalt

--

--

Sage

 

Hüpokloreemiline alkaloos

--

--

--

Väga harv

 

Hüpokaleemia

Sage

--

--

Väga sage

 

Hüpomagneseemia

--

--

--

Sage

 

Hüponatreemia

Aeg-ajalt

--

--

Sage

 

Diabeetilise metaboolse

--

--

--

Harv

 

seisundi halvenemine

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

Depressioon

--

Aeg-ajalt

--

Harv

häired

Unetus/unehäired

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Harv

 

Meeleolu muutused

--

Aeg-ajalt

--

 

 

Segasusseisund

--

Harv

--

--

Närvisüsteemi

Koordinatsioonihäired

Aeg-ajalt

--

--

--

häired

Pearinglus

Sage

Sage

--

Harv

 

Posturaalne pearinglus,

Aeg-ajalt

--

--

--

 

pingutusel tekkiv pearinglus

 

 

 

 

 

Maitsehäire

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

Ekstrapüramidaalne

--

Teadmata

--

--

 

sündroom

 

 

 

 

 

Peavalu

Sage

Sage

--

Harv

 

Hüpertoonia

--

Väga harv

--

--

 

Letargia

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Paresteesia

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Harv

 

Perifeerne neuropaatia,

Aeg-ajalt

Väga harv

--

--

 

neuropaatia

 

 

 

 

 

Somnolentsus

Aeg-ajalt

Sage

--

--

 

Minestus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

Treemor

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Hüpesteesia

--

Aeg-ajalt

--

--

Silma

Äge suletud nurga glaukoom

--

--

--

Teadmata

kahjustused

Nägemistakistus

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Nägemishäired

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Harv

Kõrva ja

Kohin kõrvus

--

Aeg-ajalt

--

--

labürindi

Vertiigo

Aeg-ajalt

--

Aeg-ajalt

--

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

Südamepekslemine

--

Sage

--

--

 

Tahhükardia

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Arütmiad (kaasa arvatud

--

Väga harv

--

Harv

 

bradükardia, ventrikulaarne

 

 

 

 

 

tahhükardia ja kodade

 

 

 

 

 

virvendus)

 

 

 

 

 

Müokardiinfarkt

--

Väga harv

--

--

Vaskulaarsed

Õhetus

--

Sage

--

--

häired

Hüpotensioon

Sage

Aeg-ajalt

--

--

 

Ortostaatiline hüpotensioon

Aeg-ajalt

--

--

Sage

 

Flebiit, tromboflebiit

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Vaskuliit

--

Väga harv

Teadmata

--

Respiratoorsed,

Köha

Aeg-ajalt

Väga harv

Aeg-ajalt

--

rindkere ja

Hingeldus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

mediastiinumi

Respiratoorne distress,

--

--

--

Väga harv

häired

kopsuturse, pneumoniit

 

 

 

 

 

Riniit

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Kurguärritus

Aeg-ajalt

--

--

--

Seedetrakti

Ebamugavustunne kõhus,

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

Harv

häired

ülakõhuvalu

 

 

 

 

 

Halb hingeõhk

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Sooletegevuse muutused

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Kõhukinnisus

--

--

--

Harv

 

Söögiisu vähenemine

--

--

--

Sage

 

Kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Harv

 

Suukuivus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

Düspepsia

Sage

Aeg-ajalt

--

--

 

Gastriit

--

Väga harv

--

--

 

Igemete hüperplaasia

--

Väga harv

--

--

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

Sage

--

Sage

 

Pankreatiit

--

Väga harv

--

Väga harv

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Sage

Maksa ja

Kõrvalekalded

--

Väga harv**

Teadmata

--

sapiteede häired

maksafunktsiooni

 

 

 

 

 

analüüsides, sealhulgas vere

 

 

 

 

 

bilirubiinisisalduse tõus

 

 

 

 

 

Hepatiit

--

Väga harv

--

--

 

Intrahepaatiline kolestaas,

--

Väga harv

--

Harv

 

ikterus

 

 

 

 

Naha ja

Alopeetsia

--

Aeg-ajalt

--

 

nahaaluskoe

Angioödeem

--

Väga harv

Teadmata

--

kahjustused

Bulloosne dermatiit

--

--

Teadmata

--

 

Naha erütematoosluupuse

--

--

--

Väga harv

 

taolised reaktsioonid, naha

 

 

 

 

 

erütematoosluupuse

 

 

 

 

 

reaktiveerumine

 

 

 

 

 

Multiformne erüteem

--

Väga harv

--

Teadmata

 

Eksanteem

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Liighigistus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

Valgustundlikkusreaktsioon

--

Väga harv

--

Harv

 

*

 

 

 

 

 

Sügelus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Teadmata

--

 

Purpur

--

Aeg-ajalt

--

Harv

 

Lööve

--

Aeg-ajalt

Teadmata

Sage

 

Naha värvuse muutus

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Urtikaaria ja teised

--

Väga harv

--

Sage

 

lööbevormid

 

 

 

 

 

Nekrotiseeriv vaskuliit ja

--

--

--

Väga harv

 

toksiline

 

 

 

 

 

epidermaalnekrolüüs

 

 

 

 

 

Eksfoliatiivne dermatiit

--

Väga harv

--

--

 

Stevens-Johnson’i sündroom

--

Väga harv

--

--

 

Quincke’i ödeem

--

Väga harv

--

--

Lihas-skeleti ja

Liigesvalu

--

Aeg-ajalt

--

--

sidekoe

Seljavalu

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

kahjustused

Liigese turse

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Lihasspasm

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Teadmata

 

Lihasnõrkus

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Lihasvalu

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Teadmata

--

 

Jäsemevalu

Aeg-ajalt

--

--

--

 

Pahkluude turse

--

Sage

--

--

Neerude ja

Vere kreatiniinitaseme tõus

Aeg-ajalt

--

Teadmata

--

kuseteede häired

Urineerimishäired

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Nüktuuria

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Pollakisuuria

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

Neerufunktsiooni häire

--

--

--

Teadmata

 

Äge neerupuudulikkus

Aeg-ajalt

--

--

Teadmata

 

Neerupuudulikkus ja

--

--

Teadmata

Harv

 

-kahjustus

 

 

 

 

Reproduktiivse

Impotentsus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Sage

süsteemi ja

Günekomastia

 

Aeg-ajalt

--

--

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Käimisvõimetus, kõnnaku

Aeg-ajalt

--

--

--

manustamiskoha

häired

 

 

 

 

reaktsioonid

Asteenia

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Teadmata

 

Ebamugavustunne, halb

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

enesetunne

 

 

 

 

 

Väsimus

Sage

Sage

Aeg-ajalt

--

 

Mittekardiaalne

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

rindkerevalu

 

 

 

 

 

Tursed

Sage

Sage

--

--

 

Valu

--

Aeg-ajalt

--

--

 

Püreksia

--

--

--

Teadmata

Uuringud

Lipiidide sisalduse

 

--

 

Väga sage

 

suurenemine

 

 

 

 

 

Vere uurealämmastiku

Aeg-ajalt

--

--

--

 

taseme tõus

 

 

 

 

 

Vere kusihappesisalduse

Aeg-ajalt

--

--

 

 

suurenemine

 

 

 

 

 

Glükosuuria

 

 

 

Harv

 

Vere kaaliumisisalduse

Aeg-ajalt

--

--

--

 

langus

 

 

 

 

 

Vere kaaliumisisalduse tõus

--

--

Teadmata

--

 

Kehakaalu tõus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

--

 

Kehakaalu langus

--

Aeg-ajalt

--

--

*Vt lõik 4.4 Valgustundlikkus

**Enamasti seotud kolestaasiga

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Dafiro HCT üleannustamise kogemus puudub. Valsartaani üleannustamise põhiline sümptom on väljendunud hüpotensioon koos pearinglusega. Amlodipiini üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalik on ka reflektoorne tahhükardia. Amlodipiini puhul on kirjeldatud märkimisväärse ja potentsiaalselt pikaajalise süsteemse hüpotensiooni juhtusid, sh surmaga lõppevat šokki.

Ravi

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Dafiro HCT üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage monitooring, jäsemete ülestõstmine ning ringleva vere mahu ja uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonust ja vererõhku võib aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanalite blokaadi toimeid.

Amlodipiin

Kui ravimi manustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast amlodipiini manustamist vähendas oluliselt amlodipiini imendumist.

Amlodipiin ei ole tõenäoliselt hemodialüüsitav.

Valsartaan

Valsartaan ei ole tõenäoliselt hemodialüüsitav.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja hüpovoleemiaga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega.

Ei ole kindlaks tehtud, mil määral on hüdroklorotiasiid eemaldatav hemodialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid, teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX01.

Toimemehhanism

Dafiro HCT sisaldab kolme antihüpertensiivset ravimit, millel on teineteist täiendav vererõhku langetav toimemehhanism arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali blokaatorite ja valsartaan angiotensiin II antagonistide ravimrühma ning hüdroklorotiasiid kuulub tiasiiddiureetikumide ravimrühma. Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Dafiro HCT’d uuriti topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus hüpertensiivsetel patsientidel. Kokku said 2271 mõõduka kuni raske hüpertensiooniga (keskmine ravieelne süstoolne/diastoolne vererõhk oli 170/107 mmHg) patsienti raviks amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidi annuses 10 mg/320 mg/25 mg, valsartaani/ hüdroklorotiasiidi annuses 320 mg/25 mg, amlodipiini/valsartaani annuses 10 mg/320 mg või hüdroklorotiasiidi/amlodipiini annuses 25 mg/10 mg. Uuringu alguses määrati patsientidele väiksemad kombinatsioonravi annused, mida tiitriti raviannuseni 2. nädalaks.

8. nädalal oli süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine langus 39,7/24,7 mmHg Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg valsartaani/hüdroklorotiasiidi, 33,5/21,5 mmHg amlodipiini/valsartaani ja 31,5/19,5 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi puhul. Kombineeritud kolmikravi oli diastoolse ja süstoolse vererõhu langetamisel statistiliselt parem kõigist kolmest kombineeritud kaksikravist. Süstoolse/diastoolse vererõhu langus oli Dafiro HCT puhul 7,6/5,0 mmHg suurem kui valsartaani/ hüdroklorotiasiidi, 6,2/3,3 mmHg suurem kui amlodipiini/valsartaani ja 8,2/5,3 mmHg suurem kui amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kasutamisel. Täielik vererõhku langetav toime saavutati 2 nädalat pärast Dafiro HCT maksimaalse annuse kasutamist. Statistiliselt suurem protsent patsiente saavutas kontrolli vererõhu väärtuste üle (<140/90 mmHg) Dafiro HCT puhul (71%) võrreldes kolme kombineeritud kaksikraviga (45...54%) (p<0,0001).

283 patsiendi alagrupis, kellel mõõdeti vererõhku ambulatoorselt, täheldati 24-tunni süstoolse ja diastoolse vererõhu kliiniliselt ja statistiliselt suuremat langust kombineeritud kolmikravi kui valsartaani/hüdroklorotiasiidi, valsartaani/amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi/amlodipiini kasutamisel.

Amlodipiin

Toimemehhanism

Dafiro HCT amlodipiinkomponent inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese veresoonte silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui langeb vererõhk.

Farmakodünaamilised toimed

Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte- dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Südamelihase ja veresoonte silelihase kontraktiilsus sõltub ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide liikumisest nendesse rakkudesse spetsiifiliste ioonkanalite kaudu.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Ravimi pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust.

Plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis ravimi toimega nii noortel kui eakatel patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Nagu ka teiste kaltsiumikanali blokaatorite puhul, on puhkeolekus ja koormusel mõõdetud südamefunktsiooni hemodünaamilised näitajad amlodipiiniga ravitud normaalse vatsakeste funktsiooniga patsientidel üldjuhul näidanud südameindeksi vähest suurenemist ilma olulise mõjuta dP/dt-le või vasaku vatsakese lõppdiastoolsele rõhule või mahule. Hemodünaamika uuringutes ei ole amlodipiinil negatiivset inotroopset toimet, kui seda manustada terapeutilistes annustes tervetele loomadele ja inimestele (isegi koos beetablokaatoritega manustamisel inimestele).

Amlodipiin ei muuda tervetel loomadel ega inimestel sinuatriaalsõlme funktsiooni või atrioventrikulaarset ülejuhet. Kliinilistes uuringutes, kus amlodipiini manustati koos beetablokaatoritega hüpertensiooni või stenokardiaga patsientidele, ei täheldatud elektrokardiograafiliste näitajate muutusi.

Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud koronaararterite haiguse korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kasutamine hüpertensiooniga patsientidel

Viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks antihüpertensiivse ja lipiide langetava ravi uuringuks (ALLHAT), et võrrelda uuemaid medikamentoosseid ravimeetodeid: amlodipiin 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esmavaliku ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südamepärgarteritõve lisariskitegur, mille hulka kuuluvad eelnev müokardiinfarkt või insult (>6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus (kokku 51,5%), 2. tüüpi diabeet (36,1%), kõrge tihedusega lipoproteiin kolesterool <35 mg/dl või <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli surmaga lõppev südamepärgarteritõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Puudus oluline erinevus esmases tulemusnäitajas amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: riskide suhe (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (0,90…1,07),

p = 0,65. Teiste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusintervall [1,25…1,52], p <0,001). Kuid puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96. 95% usaldusintervall (0,89...1,02), p = 0,20.

Valsartaan

Toimemehhanism

Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. Ravim avaldab selektiivset toimet AT1-retseptorite alatüübile, mis vastutavad angiotensiin II teadaolevate toimete eest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.

Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabus maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga.

Hüdroklorotiasiid

Toimemehhanism

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses vääntorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Dafiro HCT’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kellel esineb essentsiaalne hüpertensioon. (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Muud: Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja ARBiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja ARBide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE inhibiitoreid ja ARBe ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel (vt lõik 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või ARBiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Lineaarsus

Amlodipiinil, valsartaanil ja hüdroklorotiasiidil on lineaarne farmakokineetika.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Pärast Dafiro HCT suukaudset manustamist tervetele täiskasvanutele saabusid amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 6...8 tunni, 3 tunni ja 2 tunni möödudes. Amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi imendumise kiirus ja ulatus Dafiro HCT’st on samasugune nagu eraldi ravimvormidena manustamisel.

Amlodipiin

Imendumine

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 6...12 tunni jooksul. Arvutuslik absoluutne biosaadavus on 64...80%. Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta ravimi manustamine koos toiduga.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud amlodipiiniga on näidanud, et hüpertensiivsetel patsientidel on ligikaudu 97,5% ringlevast ravimist seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult (ligikaudu 90%) inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8 päevast manustamist. 10% amlodipiinist eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% amlodipiini metaboliitidest eritub uriiniga.

Valsartaan

Imendumine

Pärast valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaanil. Koos toiduga manustamisel väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) umbes 40% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) umbes 50%, kuigi alates umbes 8. manustamisjärgsest tunnist on valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel. AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.

Jaotumine

Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%), peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult umbes 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st) kindlaks tehtud ravimi hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Valsartaanil on multieksponentsiaalne kineetika (t½α <1 t ja t½ß umbes 9 t). Valsartaan eritub muutumatul kujul peamiselt rooja (umbes 83% annusest) ja uriiniga (umbes 13% annusest). Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens umbes 2 l/t ja renaalne kliirens 0,62 l/t (umbes 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne annusega.

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on 3 korda suurem kui plasmas.

Biotransformatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul.

Eritumine

Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased)

Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg on sarnane noortel ja eakatel patsientidel. Eakatel patsientidel kipub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemusena suureneb kõvera alune pindala (AUC) ja pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg. Valsartaani keskmine AUC on eakatel 70% kõrgem kui noortel ning seetõttu tuleb annuse suurendamisel olla ettevaatlik.

Eakatel on valsartaani süsteemne ekspositsioon veidi suurem kui noortel, kuid selle kliinilist tähtsust ei ole tõestatud.

Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Kuna kolm komponenti on võrdselt hästi talutavad noorematel ja eakatel patsientidel, on soovitatav tavaliste annustamisskeemide kasutamine (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustus ei mõjuta oluliselt amlodipiini farmakokineetikat. Kuna valsartaani renaalne kliirens moodustab ainult 30% kogu plasmakliirensist, ei täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja ravimi süsteemse ekspositsiooni vahel.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele võib seetõttu manustada tavalise algannuse (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Dafiro HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustusega, anuuriaga või dialüüsi saavatel patsientidel (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksakahjustusega patsientidel on vähenenud amlodipiini kliirens, mille tulemusena suureneb AUC ligikaudu 40...60%. Kerge kuni keskmise raskusega kroonilise maksahaigusega patsientidel on valsartaani ekspositsioon (mõõdetud AUC väärtustena) keskmiselt kaks korda suurem kui tervetel vabatahtlikel (kohandatud vanuse, soo ja kehakaalu järgi). Valsartaani sisalduse tõttu on Dafiro HCT vastunäidustatud maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Amlodipiin/Valsartaan/Hüdroklorotiasiid

Amlodipiini, valsartaani, hüdroklorotiasiidi, valsartaani/hüdroklorotiasiidi, amlodipiini/valsartaani ja amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidiga (Dafiro HCT) erinevatel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutusuuringud ei ole näidanud süsteemse või sihtorganile toksilise toime ilminguid, mis mõjutaksid ebasoodsalt Dafiro HCT kliinilist kasutamist inimestel.

Kuni 13 nädalat kestnud prekliinilise ohutuse uuringud viidi läbi amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidiga rottidel. Selle kombinatsiooni kasutamine viis erütrotsüütide massi (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit ja retikulotsüüdid) oodatud vähenemiseni, seerumi uurea-, kreatiniini- ja kaaliumisisalduse suurenemiseni, jukstaglomerulaarse (JG) hüperplaasia tekkeni neerudes ja fokaalsete erosioonide tekkimiseni näärmemaos rottidel. Kõik need muutused olid pöörduvad pärast 4-nädalast taastumisperioodi ning need loeti farmakoloogilise toime tugevnemise ilminguteks.

Amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud genotoksilisuse või kartsinogeensuse suhtes, sest puudusid tõendid võimalikest koostoimetest nende ravimite vahel, mida on turustatud pikka aega. Samas on amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi eraldi testitud genotoksilisuse ja kartsinogeensuse suhtes ning saadud negatiivsed tulemused.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksikoloogia

Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktiivsuse uuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) sünnituse edasilükkumine, sünnitustegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Fertiilsuse vähenemine

Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/ m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesülaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti spermide tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees

Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

Valsartaan

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg päevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused

(600 mg/kg päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).

Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ja basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg päevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).

Küünisahvidel tekkisid võrreldavatel annustel sarnased muutused, kuigi raskekujulisemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid nefropaatiaks, sealhulgas vere uurealämmastiku- ja kreatiniinisisalduse suurenemine.

Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 4000

Talk

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 4000

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blistrid. Üks blister sisaldab 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 90, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.

280 tabletist koosnevad multipakendid, igaühes 20 pappkarpi, millest igaüks sisaldab 14 tabletti.

PVC/PVDC perforeeritud üheannuselised blistrid haiglas kasutamiseks: Pakendi suurused: 56, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti

280 tabletist koosnevad multipakendid, igaühes 4 pappkarpi, millest igaüks sisaldab 70 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/574/049-060

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04. november 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. november 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu