Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDafiro
ATC koodC09DB01
Toimeaineamlodipine / valsartan
TootjaNovartis Europharm Ltd.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dafiro 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Dafiro 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dafiro 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina) ja 80 mg valsartaani.

Dafiro 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina) ja 160 mg valsartaani.

Dafiro 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina) ja 160 mg valsartaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Dafiro 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumekollane, kaldservadega, ümmargune, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel poolel on märge „NVR” ja teisel „NV”.

Dafiro 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumekollane, ovaalne, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel poolel on märge „NVR” ja teisel „ECE”.

Dafiro 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollane, ovaalne, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel poolel on märge „NVR” ja teisel „UIC”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Dafiro on näidustatud täiskasvanutele, kellel ei ole amlodipiini või valsartaani monoteraapiaga saavutatud piisavat vererõhu langust.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Dafiro soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Dafiro 5 mg/80 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 5 mg amlodipiini või 80 mg valsartaani kasutamisel.

Dafiro 5 mg/160 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 5 mg amlodipiini või 160 mg valsartaani kasutamisel.

Dafiro 10 mg/160 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 10 mg amlodipiini või 160 mg valsartaani või Dafiro 5 mg/160 mg kasutamisel.

Dafiro’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Enne toimeaineid fikseeritud annustes sisaldava kombinatsiooni kasutuselevõtmist on soovitatav üksikkomponentide (st amlodipiini ja valsartaani) annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt otstarbekas, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Ravi mugavuse tagamiseks võib valsartaani ja amlodipiini eraldi tablettide/kapslitena saavad patsiendid üle viia toimeaineid samades annustes sisaldava Dafiro kasutamisele.

Neerukahjustus

Kliinilised andmed puuduvad raske neerukahjustusega patsientide kohta. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustustega patsientidel tuleks jälgida kaaliumi ja kreatiniini taset.

Maksakahjustus

Dafiro on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Dafiro manustamisel maksakahjustuse või sapiteede obstruktsiooniga patsientidele (vt lõik 4.4) tuleb olla ettevaatlik. Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole amlodipiini annustamisoovitusi kehtestatud. Viies sobivaid hüpertensiivseid maksakahjustusega patsiente (vt lõik 4.1) üle amlodipiin- või Dafiro-ravile, tuleb kasutada kas monoteraapiana või kombinatsioonravis amlodipiini minimaalset saadaolevat annust.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakate patsientide annust suurendades tuleb olla ettevaatlik. Viies sobivaid hüpertensiooniga eakaid patsiente (vt lõik 4.1) üle amlodipiin- või Dafiro-ravile, tuleb kasutada kas monoteraapiana või kombinatsioonravis amlodipiini minimaalset saadaolevat annust.

Lapsed

Dafiro ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne

Dafiro’t on soovitatav manustada koos vähese veega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos või kolestaas.

Dafiro samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Raske hüpertensioon.

Šokk (kaasa arvatud kardiogeenne šokk).

Vasaku vatsakese väljavoolutrakti ahenemine (nt hüpertoofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raskekujuline aordi stenoos).

Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi ajal ei ole kindlaks tehtud.

Rasedus

Raseduse ajal ei tohi alustada ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega. Välja arvatud juhul kui ravi jätkamine angiotensiin II retseptori antagonistidega on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse ilmnemisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Platseebokontrolliga uuringutes täheldati ülemäärast vererõhu langust 0,4% Dafiro-ravi saanud tüsistumata hüpertensiooniga patsientidest. Aktiveeritud reniin-angiotensiini süsteemiga patsientidel (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel), kes saavad angiotensiini retseptorite blokaatoreid, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Soovitatav on selle seisundi korrigeerimine enne Dafiro manustamist või hoolikas meditsiiniline jälgimine ravi alustamise ajal.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ja vajadusel manustada veeni 0,9% naatriumkloriidi lahust. Ravi võib pärast vererõhu stabiliseerimist jätkata.

Hüperkaleemia

Kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate ning kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimite (hepariin jt) kasutamisel koos Dafiro’ga tuleb olla ettevaatlik ning jälgida sagedasti kaaliumi taset.

Neeruarteri stenoos

Dafiro’t tuleks hüpertensiooni ravis kasutada ettevaatusega ühe- või kahepoolse või ainsa neeru puhul ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel kuna vere kusihappe ja seerumi kreatiniini tase võivad sellistel patsientidel tõusta.

Neerusiirdamine

Seni puuduvad andmed, mis kinnitaksid Dafiro kasutamise ohutust hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Maksakahjustus

Valsartaan eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovituslikke annuseid ei ole kindlaks määratud. Dafiro manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustuse või sapiteede obstruktsiooniga patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik.

Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ei ole vaja Dafiro annust muuta. Mõõduka neerukahjustustega patsientidel tuleks jälgida kaaliumi ja kreatiniini taset.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi ravida angiotensiin II antagonisti valsartaaniga, kuna nendel patsientidel mõjutab põhihaigus reniin-angiotensiini süsteemi.

Angioödeem

Valsartaaniga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel patsientidel oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleks Dafiro kasutamine koheselt lõpetada ja seda ei tohiks uuesti määrata.

Südamepuudulikkus/varasem müokardiinfarkt

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel inimestel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest, on ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning (harva) ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Sarnaseid tagajärgi on kirjeldatud valsartaani puhul. Südamepuudulikkuse või varasema müokardiinfarktiga patsientide läbivaatuse hulka peab alati kuuluma neerufunktsiooni hindamine.

Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (PRAISE-2), mis hindas amlodipiini kasutamist mitteisheemilise etioloogiaga NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni klassifikatsiooni järgi) III ja IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravis, seostati amlodipiini kopsuturse esinemissageduse suurenemisega vaatamata sellele, et amlodipiini ja platseebo võrdlemisel ei esinenud olulist erinevust südamepuudulikkuse süvenemise sageduses.

Kaltsiumkanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada kardiovaskulaarhaiguste ja suremuse riski.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos

Nagu ka kõigi teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema mitraalklapi stenoosi või olulise, kuid mitte raske aordi stenoosiga patsientide ravimisel.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, ARBide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja ARB-e ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Dafiro’t ei ole uuritud teistel patsientidel kui hüpertensioonihaiged.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonile iseloomulikud koostoimed

Koostoimete uuringuid Dafiro ja teiste ravimitega ei ole läbi viidud.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel Teised antihüpertensiivsed ravimid

Sageli kasutatavad antihüpertensiivsed ravimid (nt alfablokaatorid, diureetikumid) ja muud ravimid, mille kasutamisel võib esineda hüpotensiivne kõrvaltoime (nt tritsüklilised antidepressandid, prostata healoomulise hüperplaasia raviks kasutatavad alfablokaatorid) võivad suurendada kombinatsioonravimi antihüpertensiivset toimet.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Greipfruut või greipfruudimahl

Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna biosaadavus võib mõnedel patsientidel tõusta, mille tulemusena tugevneb vererõhku langetav toime.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad (antikonvulsandid, [nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, fosfenütoiin, primidoon], rifampitsiin, naistepuna)

Puuduvad andmed CYP3A4 indutseerijate toimest amlodipiinile. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) samaaegsel manustamisel võib amlodipiini plasmakontsentratsioon väheneda. Seetõttu tuleb amlodipiini koos CYP3A4 indutseerijatega manustada ettevaatusega.

Simvastatiin

Mitme 10 mg amlodipiini annuse ja 80 mg simvastatiini samaaegne manustamine viis simvastatiini ekspositsiooni 77% suurenemiseni võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini kasutavatel patsientidel on soovitatav piirata simvastatiini annust 20 mg päevas.

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid (nt amlodipiini).

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel Muud

Kliinilise koostoime uuringutes amlodipiiniga ei täheldatud olulisi muutusi atorvastatiini, digoksiini, varfariini ja tsüklosporiini farmakokineetikas.

Valsartaaniga seotud koostoimed

Samaaegset kasutamist ei soovitata Liitium

AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide, sealhulgas valsartaani ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvat suurenemist ning sellega kaasnevat toksilisust. Seetõttu, samaaegse kasutamise korral on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine. Kui samaaegselt kasutatakse ka diureetikumi, võib eeldada liitiumimürgistuse riski suurenemist Dafiro’ga.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud kaaliumisisaldust suurendada võivad ained

Kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamisel koos valsartaaniga on soovitatav plasma kaaliumisisalduse jälgimine.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (>3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVAd

Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVAdega võib antihüpertensiivse toime väheneda. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVAde samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni languse ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemise risk. Seetõttu on ravi alguses vajalik neerufunktsiooni jälgimine, samuti patsiendi piisav hüdratsioon.

Tagasihaarde transporteri inhibiitorid (rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendava transporteri inhibiitorid (ritonaviir)

Inimese maksakoel läbi viidud in vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARBide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAAS-i kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Muud

Valsartaani monoteraapia puhul ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ravimitega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Amlodipiin

Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Amlodipiini manustamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Valsartaan

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib põhjustada teratogeneesi riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad selles ravimite klassis esineda sarnased riskid. Välja arvatud juhul kui AIIRA- ravi jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse ilmnemisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib põhjustada loote kahjustusi (neerufunktsiooni kahjustus, oligohüdramnion, kraniaalne hüpoplaasia) ja vastsündinu kahjustusi (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on aset leidnud perioodil alates raseduse teisest trimestrist, tuleks ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut.

Lapsi, kelle emad on kasutanud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Dafiro kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi Dafiro’t imetamise ajal kasutada ning tuleks üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine imetamise ajal oleks ohutu, iseäranis vastsündinu imetamise või enneaegselt sündinud lapse korral.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta puuduvad kliinilised uuringud Dafiro’ga.

Valsartaan

Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonile isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg/ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust

320 mg/ööpäevas ja 60 kg patsienti).

Amlodipiin

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Dafiro’t tarvitavad patsiendid peavad autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestama sellega, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus või väsimus.

Amlodipiin mõjutab vähe või mõõdukalt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil esinevad ravimi manustamise tagajärjel pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonikiirus olla vähenenud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Dafiro ohutust on hinnatud viies kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 5175 patsienti, kellest 2613 said valsartaani kombinatsioonis amlodipiiniga. Järgmised kõrvaltoimed leiti olevat kõige sagedamini esinevad või kõige olulisemad või raskemad: nasofarüngiit, gripp, ülitundlikkus, peavalu, minestus, ortostaatiline hüpotensioon, tursed, pehme turse, näo turse, perifeersed tursed, väsimus, õhetus, asteenia ja kuumahood.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimed on loetletud järgmise esinemissageduse klassifikatsiooni järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

MedDRA

 

Kõrvaltoimed

 

Sagedus

 

 

organsüstemi

 

 

Dafiro

Amlodipiin

Valsartaan

 

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Nasofarüngiit

Sage

--

--

infestatsioonid

Gripp

Sage

--

--

Vere ja

Hemoglobiinisisalduse ja

--

--

Teadmata

lümfisüsteemi

hematokriti langus

 

 

 

häired

 

 

 

 

Leukopeenia

--

Väga harv

--

 

 

 

Neutropeenia

--

--

Teadmata

 

 

 

Trombotsütopeenia,

--

Väga harv

Teadmata

 

 

 

mõnikord koos purpuriga

 

 

 

Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus

Harv

Väga harv

Teadmata

häired

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Aeg-ajalt

--

--

toitumishäired

Hüperkaltseemia

Aeg-ajalt

--

--

 

 

 

Hüperglükeemia

--

Väga harv

--

 

 

 

Hüperlipideemia

Aeg-ajalt

--

--

 

 

 

Hüperurikeemia

Aeg-ajalt

--

--

 

 

 

Hüpokaleemia

Sage

--

--

 

 

 

Hüponatreemia

Aeg-ajalt

--

--

Psühhiaatrilised

Depressioon

--

Aeg-ajalt

--

häired

Ärevus

Harv

--

--

 

 

 

Unetus/unehäired

--

Aeg-ajalt

--

 

 

 

Meeleolu muutused

--

Aeg-ajalt

--

 

 

 

Segasusseisund

--

Harv

--

Närvisüsteemi

Koordinatsioonihäired

Aeg-ajalt

--

--

häired

Pearinglus

Aeg-ajalt

Sage

--

 

Posturaalne pearinglus,

Aeg-ajalt

--

--

 

pingutusel tekkiv pearinglus

 

 

 

 

Maitsehäire

--

Aeg-ajalt

--

 

Ekstrapüramidaalne

--

Teadmata

--

 

sündroom

 

 

 

 

Peavalu

Sage

Sage

--

 

Hüpertoonia

--

Väga harv

--

 

Paresteesia

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

 

Perifeerne neuropaatia,

--

Väga harv

--

 

neuropaatia

 

 

 

 

Somnolentsus

Aeg-ajalt

Sage

--

 

Minestus

--

Aeg-ajalt

--

 

Treemor

--

Aeg-ajalt

--

 

Hüpesteesia

--

Aeg-ajalt

--

Silma

Nägemistakistus

Harv

Aeg-ajalt

--

kahjustused

Nägemishäired

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

Kõrva ja

Kohin kõrvus

Harv

Aeg-ajalt

--

labürindi

Vertiigo

Aeg-ajalt

--

Aeg-ajalt

kahjustused

 

 

 

 

Südame häired

Südamepekslemine

Aeg-ajalt

Sage

--

 

Minestus

Harv

--

--

 

Tahhükardia

Aeg-ajalt

--

--

 

Arütmiad (kaasa arvatud

--

Väga harv

--

 

bradükardia, ventrikulaarne

 

 

 

 

tahhükardia ja kodade

 

 

 

 

virvendus)

 

 

 

 

Müokardiinfarkt

--

Väga harv

--

Vaskulaarsed

Õhetus

--

Sage

--

häired

Hüpotensioon

Harv

Aeg-ajalt

--

 

Ortostaatiline hüpotensioon

Aeg-ajalt

--

--

 

Vaskuliit

--

Väga harv

Teadmata

Respiratoorsed,

Köha

Aeg-ajalt

Väga harv

Aeg-ajalt

rindkere ja

Hingeldus

--

Aeg-ajalt

--

mediastiinumi

Kurguvalu

Aeg-ajalt

--

--

häired

Riniit

--

Aeg-ajalt

--

Seedetrakti

Ebamugavustunne kõhus,

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

häired

ülakõhuvalu

 

 

 

 

Sooletegevuse muutused

--

Aeg-ajalt

--

 

Kõhukinnisus

Aeg-ajalt

--

--

 

Kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

 

Suukuivus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

 

Düspepsia

--

Aeg-ajalt

--

 

Gastriit

--

Väga harv

--

 

Igemete hüperplaasia

--

Väga harv

--

 

Iiveldus

Aeg-ajalt

Sage

--

 

Pankreatiit

--

Väga harv

--

 

Oksendamine

--

Aeg-ajalt

--

Maksa ja

Kõrvalekalded

--

Väga harv*

Teadmata

sapiteede häired

maksafunktsiooni

 

 

 

 

analüüsides, sealhulgas vere

 

 

 

 

bilirubiinisisalduse tõus

 

 

 

 

Hepatiit

--

Väga harv

--

 

Intrahepaatiline kolestaas,

--

Väga harv

--

 

ikterus

 

 

 

Naha ja

Alopeetsia

--

Aeg-ajalt

--

nahaaluskoe

Angioödeem

--

Väga harv

Teadmata

kahjustused

Bulloosne dermatiit

--

--

Teadmata

 

Erüteem

Aeg-ajalt

--

--

 

Multiformne erüteem

--

Väga harv

--

 

Eksanteem

Harv

Aeg-ajalt

--

 

Liighigistus

Harv

Aeg-ajalt

--

 

Valgustundlikkusreaktsioon

--

Aeg-ajalt

--

 

Sügelus

Harv

Aeg-ajalt

Teadmata

 

Purpur

--

Aeg-ajalt

--

 

Lööve

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Teadmata

 

Naha värvuse muutus

--

Aeg-ajalt

--

 

Urtikaaria ja teised

--

Väga harv

--

 

lööbevormid

 

 

 

 

Eksfoliatiivne dermatiit

--

Väga harv

--

 

Stevens-Johnson’i sündroom

--

Väga harv

--

 

Quincke’i ödeem

--

Väga harv

--

Lihas-skeleti ja

Liigesvalu

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

sidekoe

Seljavalu

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

--

kahjustused

Liigese turse

Aeg-ajalt

--

--

 

Lihasspasm

Harv

Aeg-ajalt

--

 

Lihasnõrkus

--

Aeg-ajalt

Teadmata

 

Pahkluude turse

--

Sage

--

 

Raskustunne

Harv

--

--

Neerude ja

Vere kreatiniinitaseme tõus

--

--

Teadmata

kuseteede häired

Urineerimishäired

--

Aeg-ajalt

--

 

Nüktuuria

--

Aeg-ajalt

--

 

Pollakisuuria

Harv

Aeg-ajalt

--

 

Polüuuria

Harv

--

--

 

Neerupuudulikkus ja

--

--

Teadmata

 

-kahjustus

 

 

 

Reproduktiivse

Impotentsus

--

Aeg-ajalt

--

süsteemi ja

Erektsioonihäired

Harv

--

--

rinnanäärme

Günekomastia

--

Aeg-ajalt

--

häired

 

 

 

 

Üldised häired ja

Asteenia

Sage

Aeg-ajalt

--

manustamiskoha

Ebamugavustunne, halb

--

Aeg-ajalt

--

reaktsioonid

enesetunne

 

 

 

 

Väsimus

Sage

Sage

Aeg-ajalt

 

Näo turse

Sage

--

--

 

Kuumahood

Sage

--

--

 

Mittekardiaalne

--

Aeg-ajalt

--

 

rindkerevalu

 

 

 

 

Tursed

Sage

Sage

--

 

Perifeersed tursed

Sage

--

--

 

Valu

--

Aeg-ajalt

--

 

Lohuga turse

Sage

--

--

Uuringud

Vere kaaliumisisalduse tõus

--

--

Teadmata

 

Kehakaalu tõus

--

Aeg-ajalt

--

 

Kehakaalu langus

--

Aeg-ajalt

--

*Enamasti seotud kolestaasiga

Lisainformatsioon kombinatsiooni kohta

Amlodipiini teadaolev kõrvaltoime perifeerne turse esines amlodipiin/valsartaan kombinatsiooni kasutamisel vähemal määral kui ainult amlodipiini kasutamisel. Topeltpimedates kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes oli perifeerse turse esinemissagedus järgmine:

% patsientidest, kellel esines

Valsartaan (mg)

 

 

 

 

 

 

perifeerne turse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipiin

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmiselt esines perifeerset turset amlodipiin/valsartaan kombinatsiooni kõikide annuste kasutamisel 5,1% patsientidest.

Amlodipiin Sage Aeg-ajalt
Harv Väga harv

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Üksikkomponentide puhul (amlodipiin või valsartaan) eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed võivad olla ka Dafiro võimalikeks kõrvaltoimeteks, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turustamisjärgsel perioodil.

Unisus, pearinglus, südamepekslemine, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu turse. Unetus, meeleoluhäired (sealhulgas ärevus), depressioon, treemor, düsgeusia,

minestus, hüpesteesia, nägemishäired (sealhulgas diploopia), tinnitus, hüpotensioon, düspnoe, nohu, oksendamine, düspepsia, alopeetsia, purpur, nahavärvi muutused, liighigistamine, pruritus, eksanteem, lihasvalu, lihaskrambid, valu, urineerimishäired, suurenenud urineerimissagedus, impotentsus, günekomastia, valu rinnus, halb enesetunne, kaalutõus, kaalulangus.

Segasusseisund.

Leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, allergilised reaktsioonid, hüperglükeemia, hüpertoonia, perifeerne neuropaatia, müokardiinfarkt, arütmia (sealhulgas bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia ja kodade virvendusarütmia), vaskuliit, pankreatiit, gastriit, igemete hüperplaasia, hepatiit, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine*, angioödeem, multiformne erüteem, nõgestõbi, eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsonsi sündroom, Quincke ödeem, fotosensitiivsus.

* enamasti seotud kolestaasiga

On teatatud haruldastest ekstapüramidaalse sündroomi juhudest.

Valsartaan

Teadmata Hemoglobiinisisalduse langus, hematokriti langus, neutropeenia, trombotsütopeenia, kaaliumi sisalduse suurenemine seerumis, maksafunktsiooni näitajate tõus, sh bilirubiini tõus seerumis, neerupuudulikkus ja neerukahjustus, seerumi kreatiniini tõus, angioödeem, lihasvalu, vaskuliit, ülitundlikkus sh seerumtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Dafiro üleannustamise kogemus puudub. Valsartaani üleannustamise põhiline sümptom on väljendunud hüpotensioon koos pearinglusega. Amlodipiini üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalik on ka reflektoorne tahhükardia. Kirjeldatud on väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sh surmaga lõppevat šokki.

Ravi

Kui ravimi manustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast amlodipiini manustamist vähendas oluliselt amlodipiini imendumist. Dafiro üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage monitooring, jäsemete ülestõstmine ning ringleva vere mahu ja uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonust ja vererõhku võib aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanalite blokaadi toimeid.

Valsartaan ja amlodipiin ei ole tõenäoliselt hemodialüüsi teel eemaldatavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II antagonistid, kombinatsioonid; angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB01

Dafiro sisaldab kahte antihüpertensiivset ravimit, millel on teineteist täiendav vererõhku langetav toimemehhanism arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali blokaatorite ja valsartaan angiotensiin II antagonistide ravimrühma. Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mille tulemusena saavutatakse suurem vererõhu langus kui kummagi ravimi eraldi kasutamisel.

Amlodipiin/valsartaan

Amlodipiini ja valsartaani kombinatsioon viib vererõhu annusega seotud täiendava languseni kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi.

Platseeboga kontrollitud uuringud

Kahes platseebokontrolliga uuringus said Dafiro’t üks kord päevas üle 1400 hüpertensiooniga patsiendi. Uuringusse kaasati kerge kuni mõõduka tüsistumata arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥95 ja <110 mmHg). Uuringusse ei kaasatud kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiente (südamepuudulikkus, I tüüpi diabeet ja halvasti ravile alluv II tüüpi diabeet ning anamneesis viimase aasta jooksul esinenud müokardiinfarkt või insult).

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringud patsientidel, kes ei saavutanud ravivastust monoteraapia kasutamisel

Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud paralleelgruppidega uuringus ilmnes vererõhu normaliseerumine (minimaalne istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk <90 mmHg uuringu lõppedes) 75% amlodipiini/valsartaani

10 mg/160 mg saanud patsientidest ja 62% amlodipiini/valsartaani 5 mg/160 mg saanud patsientidest (need patsiendid ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat vererõhu langust 160 mg valsartaani kasutamisel) võrreldes 53%-ga patsientide seas, kes jätkasid valsartaani 160 mg annuse kasutamist. Amlodipiini 10 mg ja 5 mg lisamine viis süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languseni vastavalt 6,0/4,8 mmHg ja 3,9/2,9 mmHg võrra võrreldes patsientidega, kes jätkasid ainult 160 mg valsartaani võtmist.

Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud paralleelgruppidega uuringus ilmnes vererõhu normaliseerumine (minimaalne istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk <90 mmHg uuringu lõppedes) 78% amlodipiini/valsartaani

10 mg/160 mg saanud patsientidest (need patsiendid ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat vererõhu langust 10 mg amlodipiini kasutamisel) võrreldes 67%-ga patsientide seas, kes jätkasid 10 mg amlodipiini kasutamist. 160 mg valsartaani lisamine viis süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languseni vastavalt 2,9/2,1 mmHg võrreldes patsientidega, kes jätkasid ainult 10 mg amlodipiini võtmist.

Dafiro’t uuriti ka aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus osales 130 hüpertensiivset patsienti keskmise diastoolse vererõhuga ≥110 ja <120 mmHg. Selles uuringus (vererõhu algväärtus 171/113 mmHg) viis Dafiro manustamine (esialgu annuses 5 mg/160 mg, mida suurendati

10 mg/160 mg-ni) istuvas asendis mõõdetud vererõhu languseni 36/29 mmHg võrra. Võrdlusravimi lisinopriili/hüdroklorotiasiidi (esialgu annuses 10 mg/12,5 mg, mida suurendati 20 mg/12,5 mg-ni) puhul täheldatud vererõhu langus oli 32/28 mmHg.

Kahes pikaajalises jätku-uuringus püsis Dafiro toime ühe aasta jooksul. Dafiro-ravi järsk lõpetamine ei kutsu esile vererõhu kiiret tõusu.

Vanus, sugu, rass või kehamassi indeks (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) ei mõjutanud Dafiro-ravile reageerimist.

Dafiro’t ei ole uuritud teistel kui hüpertensiooniga patsientidel. Valsartaani on uuritud müokardi infarkti järgselt ja südamepuudulikkusega patsientidel. Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud koronaararterite haiguse korral.

Amlodipiin

Dafiro amlodipiinkomponent inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese veresoonte silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui langeb vererõhk. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Südamelihase ja veresoonte silelihase kontraktiilsus sõltub ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide liikumisest nendesse rakkudesse spetsiifiliste ioonkanalite kaudu.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Ravimi pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust.

Plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis ravimi toimega nii noortel kui eakatel patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Nagu ka teiste kaltsiumikanali blokaatorite puhul, on puhkeolekus ja koormusel mõõdetud südamefunktsiooni hemodünaamilised näitajad amlodipiiniga ravitud normaalse vatsakeste funktsiooniga patsientidel üldjuhul näidanud südameindeksi vähest suurenemist ilma olulise mõjuta dP/dt-le või vasaku vatsakese lõppdiastoolsele rõhule või mahule. Hemodünaamika uuringutes ei ole amlodipiinil negatiivset inotroopset toimet, kui seda manustada terapeutilistes annustes tervetele loomadele ja inimestele (isegi koos beetablokaatoritega manustamisel inimestele).

Amlodipiin ei muuda tervetel loomadel ega inimestel sinuatriaalsõlme funktsiooni või atrioventrikulaarset ülejuhet. Kliinilistes uuringutes, kus amlodipiini manustati koos beetablokaatoritega hüpertensiooni või stenokardiaga patsientidele, ei täheldatud elektrokardiograafiliste näitajate muutusi.

Kasutamine hüpertensiooniga patsientidel

Viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks antihüpertensiivse ja lipiide langetava ravi uuringuks (ALLHAT), et võrrelda uuemaid medikamentoosseid ravimeetodeid: amlodipiin 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esmavaliku ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südamepärgarteritõve lisariskitegur, mille hulka kuuluvad eelnev müokardiinfarkt või insult (>6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus (kokku 51,5%), 2. tüüpi diabeet (36,1%), kõrge tihedusega lipoproteiin kolesterool <35 mg/dl või <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli surmaga lõppev südamepärgarteritõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Puudus oluline erinevus esmases tulemusnäitajas amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: riskide suhe (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (0,90…1,07),

p = 0,65. Teiste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusintervall [1,25…1,52], p <0,001). Kuid puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96. 95% usaldusintervall (0,89...1,02), p = 0,20.

Valsartaan

Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. Ravim avaldab selektiivset toimet AT1-retseptorite alatüübile, mis vastutavad angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Valsartaani poolt põhjustatud AT1-retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT2-retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT1-retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT1- retseptoritele ja tal on tunduvalt (umbes 20000 korda) suurem afiinsus AT1-retseptorite suhtes kui AT2-retseptorite suhtes.

Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiini konverteerivale ensüümile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt (p <0,05) väiksem kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel oli anamneesis AKE inhibiitorravi ajal esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5%-ga AKE inhibiitorit saanud patsientidel (p <0,05). Valsartaan ei seondu ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.

Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.

Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabus maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga ja püsis pikaajalise ravi ajal. Valsartaanravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögi-hüpertensiooni ega muid kliinilisi kõrvalnähte.

Muud: Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja ARB-iga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja ARB-ide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE inhibiitoreid ja ARB-e ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel (vt lõik 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või ARB-iga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Lineaarsus

Amlodipiinil ja valsartaanil on lineaarne farmakokineetika.

Amlodipiin/valsartaan

Pärast Dafiro suukaudset manustamist saabub valsartaani ja amlodipiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas vastavalt 3 ja 6...8 tunni möödudes. Dafiro imendumise kiirus ja ulatus on samaväärsed eraldi tablettidena manustatud valsartaani ja amlodipiini biosaadavusega.

Amlodipiin

Imendumine: Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 6...12 tunni jooksul. Arvutuslik absoluutne biosaadavus on 64...80%. Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta ravimi manustamine koos toiduga.

Jaotumine: Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud amlodipiiniga on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast ravimist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon: Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult (ligikaudu 90%) inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine: Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast

7...8 päevast manustamist. 10% amlodipiinist eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% amlodipiini metaboliitidest eritub uriiniga.

Valsartaan

Imendumine: Pärast valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Koos toiduga manustamisel väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) umbes 40% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) umbes 50%, kuigi alates umbes 8. manustamisjärgsest tunnist on valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel. AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.

Jaotumine: Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%), peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult umbes 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st) kindlaks tehtud ravimi hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine: Valsartaanil on multieksponentsiaalne kineetika (t½α <1 t ja t½ß umbes 9 t). Valsartaan eritub muutumatul kujul peamiselt rooja (umbes 83% annusest) ja uriiniga (umbes 13% annusest). Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens umbes 2 l/t ja renaalne kliirens 0,62 l/t (umbes 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Patsientide erigrupid

Lapsed (alla 18-aastased)

Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg on sarnane noortel ja eakatel patsientidel. Eakatel patsientidel kipub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemusena suureneb kõvera alune pindala (AUC) ja pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg. Valsartaani keskmine AUC on eakatel 70% kõrgem kui noortel ning seetõttu tuleb annuse suurendamisel olla ettevaatlik.

Neerukahjustus

Neerukahjustus ei mõjuta oluliselt amlodipiini farmakokineetikat. Kuna valsartaani renaalne kliirens moodustab ainult 30% kogu plasmakliirensist, ei täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja ravimi süsteemse ekspositsiooni vahel.

Maksakahjustus

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksakahjustusega patsientidel on vähenenud amlodipiini kliirens, mille tulemusena suureneb AUC ligikaudu 40...60%. Kerge kuni keskmise raskusega kroonilise maksahaigusega patsientidel on valsartaani ekspositsioon (mõõdetud AUC väärtustena) keskmiselt kaks korda suurem kui tervetel vabatahtlikel (kohandatud vanuse, soo ja kehakaalu järgi). Maksahaigusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Amlodipiin/valsartaan

Võimaliku kliinilise tähtsusega loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed olid järgmised:

Isastel rottidel täheldati näärmelise mao põletiku patohistoloogilisi tunnuseid annuste puhul, mis olid umbes 1,9 (valsartaan) ja 2,6 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Suuremate annuste puhul täheldati nii emastel kui isastel rottidel maolimaskesta haavandeid ja erosioone. Sarnaseid muutusi täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 8,5...11,0 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg).

Neerude tubulaarse basofiilia/hüalinisatsiooni, dilatatsiooni ja silindrite, samuti lümfotsütaarse interstitsiaalse põletiku ja arterioolide mediaalse hüpertroofia esinemissageduse ja raskuse suurenemist täheldati annuste puhul, mis olid 8...13 (valsartaan) ja 7...8 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Sarnaseid muutusi täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 8,5...11,0 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg).

Embrüo/loote arengu uuringus rottidel täheldati kusejuha laienemist, rinnakulülide väärarenguid ja esikäpa luustumata faalankseid sagedamini annuste puhul, mis olid umbes 12 (valsartaan) ja 10 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Kusejuhade laienemist täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 12 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg). Selles uuringus täheldati vaid minimaalseid emaslooma mürgistuse tunnuseid (mõõdukas kehakaalu langus). Mõju arengule puudus kliinilisest ekspositsioonist (põhineb AUC-l) 3 (valsartaan) ja 4 (amlodipiin) korda suuremate väärtuste puhul.

Üksikkomponentide puhul ei ole täheldatud mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksikoloogia

Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktiivsuse uuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) sünnituse edasilükkumine, sünnitustegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Fertiilsuse vähenemine

Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/ m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesülaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti spermide tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees

Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

Valsartaan

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg päevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused

(600 mg/kg päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).

Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ja basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg päevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).

Küünisahvidel tekkisid võrreldavatel annustel sarnased muutused, kuigi raskekujulisemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid nefropaatiaks, sealhulgas vere uurealämmastiku ja kreatiniinisisalduse suurenemine.

Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dafiro 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 4000

Talk

Dafiro 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 4000

Talk

Dafiro 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 4000

Talk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blistrid. Üks blister sisaldab 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakend, mis sisaldab 280 (4x70 või 20x14) õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/PVDC ühikuannustega perforeeritud blisterpakendid. Üks blisterpakend sisaldab 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused: 56, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Dafiro 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. jaanuar 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu