Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Duloxetine Zentiva (duloxetine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusDuloxetine Zentiva
ATC koodN06AX21
Toimeaineduloxetine
TootjaZentiva, k.s.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab duloksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 30 mg duloksetiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kapsel sisaldab 42,26...46,57 mg sahharoosi.

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab duloksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 60 mg duloksetiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kapsel sisaldab 84,51...93,14 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel pikkusega ligikaudu 15,9 mm, valge läbipaistmatu keha ja helesinise läbipaistmatu kaanega, sisaldab valkjaid kuni helepruunikas-kollaseid pelleteid.

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel pikkusega ligikaudu 19,4 mm, elevandiluuvärvi läbipaistmatu keha ja helesinise läbipaistmatu kaanega, sisaldab valkjaid kuni helepruunikas-kollaseid pelleteid.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Depressiooni ravi.

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

Generaliseerunud ärevushäire ravi.

Duloxetine Zentiva on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas kuni maksimaalse annuseni 120 mg ööpäevas ohutuse seisukohast. Kliinilisi tõendeid, mis viitaksid annuse suurendamise kasulikkusele patsientidel, kellel puudus ravivastus esialgsele soovitatavale annusele, siiski ei ole.

Ravivastus ilmneb tavaliselt pärast 2...4 ravinädalat.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist on soovitatav ravi jätkata mitu kuud, et vältida taasägenemist. Duloksetiiniga ravivastuse saanud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas, olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg-ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikule patsientidest.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (vt eelnevaid annustamissoovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kelle ravivastus annusele 60 mg on ebapiisav, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist on soovitatav ravi jätkata mitu kuud, et vältida taasägenemist.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon vereplasmas varieerub indiviiditi suurel määral (vt lõik 5.2). Seega võib mõnel patsiendil, kelle ravivastus annusele 60 mg oli ebapiisav, olla kasu annuse suurendamisest.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu pärast. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on ravivastuse paranemine seejärel ebatõenäoline.

Ravist saadavat kasu peab regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu järel; vt lõik 5.1).

Eripopulatsioonid

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Sarnaselt kõikide ravimitega peab eakaid ravima ettevaatlikult, eriti duloksetiini annusega 120 mg ööpäevas depressiooni või generaliseerunud ärevushäire näidustusel, mille kohta on vähe kliinilisi andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Duloxetine Zentiva’ga ei tohi ravida patsiente, kes põevad maksakahjustust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) Duloxetine Zentiva’t kasutada ei tohi; vt lõik 4.3.

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada depressiooni raviks lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, võimalike ohutus- ja efektiivsusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis lastel vanuses 7...17 aastat ei ole uuritud. Praeguseks teadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Ravi järsku lõpetamist peab vältima. Ravi lõpetamisel Duloxetine Zentiva’ga tuleb annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, võib kaaluda ravi taasalustamist eelnevalt määratud annuses. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma veelgi aeglasemalt.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloxetine Zentiva samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksakahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloxetine Zentiva’t ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõik 4.5).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidele on ravi alustamine Duloxetine Zentiva’ga vastunäidustatud, sest sellega kaasneb võimaliku hüpertensiivse kriisi oht (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambid

Duloxetine Zentiva’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis mania või diagnoositud bipolaarset meeleoluhäiret ja/või krampe.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Duloxetine Zentiva määramisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda kitsanurga glaukoomi ohuga patsientidele.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Duloksetiini on seostatud vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulise hüpertensiooniga mõnedel patsientidel. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline toime. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti eelneva hüpertensiooniga patsientidel. Teadaoleva hüpertensiooniga ja/või südamehaigusega patsientidel on seetõttu soovitatav jälgida vererõhku, eriti esimesel ravikuul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu tõttu. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kelle vererõhk ravi ajal duloksetiiniga püsivalt tõuseb, peab kaaluma annuse vähendamist või ravi järk-järgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Ravile allumata hüpertensiooniga patsientidel ei tohi alustada ravi duloksetiiniga (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võib duloksetiini kontsentratsioon vereplasmas olla tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotoninergiliste ainetega võib ravi ajal duloksetiiniga tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund – serotoniinisündroom - eriti kaasuva ravi korral teiste serotoninergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega, nt MAOI-d, või antipsühhootikumide või teiste dopamiiniantagonistidega, mis võivad mõjutada serotoninergilist mediaatorsüsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoninergilist ja/või dopaminergilist närviimpulsside ülekannet, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi algul ja annuse suurendamisel.

Naistepunaürt

Duloxetine Zentiva ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võivad kõrvaltoimed esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressioon ja generaliseerunud ärevushäire.

Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud riskiga. See risk püsib kuni olulise remissiooni tekkeni. Esimestel ravinädalatel või hiljemgi ei pruugi paranemist ilmneda, mistõttu tuleb patsienti hoolikalt jälgida kuni sellise paranemise tekkeni. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk suureneda.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse duloksetiiniga, võivad olla seotud suitsidaalsete juhtude suurenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seetõttu tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsientidel, kelle anamneesis on suitsidaalseid juhtumeid või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise risk teadaolevalt surrem, mistõttu peab neid ravi ajal hoolikalt jälgima. Platseebokontrolliga kliiniliste uurigute meta- analüüs psühhiaatriliste häirete ravist antidepressantidega näitas suitsidaalse käitumise riski tõusu antidepressantidega, võrreldes platseebot saanud patsientidega vanuses kuni 25 aastat.

Ravi ajal duloksetiiniga või vahetult pärast ravi lõppu on teatatud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise juhtudest (vt lõik 4.8).

Farmakoteraapiaga peab kaasnema patsientide, hoolikas jälgimine, eriti kõrge riskiga patsientide puhul ning eriti ravi alguses ja pärast annuse muutusi. Patsiendid (ning patsientide hooldajad) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu.

Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on ravi ajal duloksetiiniga või vahetult pärast ravi lõppu teatatud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise juhtudest. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Duloksetiiniga ei tohi ravida lapsi ja noorukeid vanuses kuni 18 aastat. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui

platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse põhjal otsustatakse siiski ravida, peab patsienti hoolikalt jälgima suitsidaalsete sümptomite suhtes (vt lõik 5.1). Lisaks puudub pikaajaline ohutusteave mõjust laste ja noorukite kasvule, sugulisele küpsemisele ning kognitiivsele ja käitumuslikule arengule (vt lõik 4.8).

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), sh duloksetiini puhul on teatatud veritsushäiretest, nt ekhümoosid, purpur ja gastrointestinaalset veritsus. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemiast, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik teatatud juhtumitest oli eakatel patsientidel, eriti kaasuva vedelikutasakaaluhäire korral hiljutises anamneesis või seda soodustavate teguriteon olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Ravi lõpetamine

Ärajätunähud on pärast ravi lõpetamist tavapärased, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid ligikaudu 45% duloksetiiniga ravitud ja 23% platseebot saanud patsientidest. SSRI-de ja SNRI-dega täheldatud ärajätunähtude tekke risk võib sõltuda mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid võivad siiski mõnedel patsientidel kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt mõne päeva jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem (2...3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Andmed depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire ravist eakatel patsientidel 120 mg duloksetiiniga on piiratud. Seetõttu peab eakate ravimisel maksimaalse annusega olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini

Duloksetiini turustatakse erinevate ravimi nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiiniga on teatatud maksakahjustuste juhtudest, k.a tõsine maksaensüümide aktiivsuse tõus (> 10 korda üle normi), hepatiit ja ikterus (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega seoses maksakahjustusega.

Sahharoos

Duloxetine Zentiva gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi- isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d)

Serotoniinsündroomi ohu tõttu ei tohi duloksetiini kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-dega) ning vähemalt 14 päeva pärast ravi lõppu MAOI-dega. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi alustada ravi MAOI-dega alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast ravi lõpetamist Duloxetine Zentiva’ga (vt lõik 4.3).

Duloxetine Zentiva’t ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse duloksetiiniga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid

CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, mistõttu duloksetiini kasutamine kombinatsioonis CYP1A2 tugevate inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini vereplasmakontsentratsiooni tõusu. CYP1A2 tugev inhibiitor - fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) - vähendas duloksetiini kliirensit vereplasmast ligikaudu 77 % võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei tohi Duloxetine Zentiva’t manustada koos CYP1A2 tugevate inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

Kesknärvisüsteemi (KNS) mõjutavad ravimid

Duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte ei ole süstemaatiliselt hinnatud, v.a selles lõigus kirjeldatud juhud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoninergilised ained

Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-dega, SNRI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid

Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid

Duloksetiin on CYP2D6 mõõdukas inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui duloksetiini kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA’d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised steroidid

In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained

Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR-i (rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu) tõusust. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2-antagonistid

Pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist duloksetiini imendumise kiiruse või ulatuse muutust.

CYP1A2 indutseerijad

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on peaaegu 50% võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse saadavuse (AUC) puhul, mis jäävad allapoole maksimaalsest kliinilisest süsteemsest saadavusest (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHN-ile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiini tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringu põhjal, kus osales 6 laktatsiooniga patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14% ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata duloksetiini imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud loomkatsetes isasloomade fertiilsust ning toimeid emasloomadele täheldati ainult emasloomale toksilistes annustes.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Enamik sagedastest kõrvaltoimetest olid siiski kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti taandusid.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansetest raporteerimistest ja platseebo- kontrolliga depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja diabeetilise neuropaatilise valu kliinilistest uuringutest (kokku 9454 patsienti, duloksetiini said 5703 ja platseebot 3751).

Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

Larüngiit

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

 

 

Ülitundlikkushäire

 

Endokriinsüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Hüpotüreoidism

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

Vähenenud

Hüperglükeemia

Veetustumine

 

 

söögiisu

(peamiselt täheldatud

Hüponatreemia

 

 

 

diabeetikutel)

SIADH6

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

Unetus

Suitsidaalsed

Suitsidaalne käitumine5,7

 

 

Ängistus

mõtted5,7

Mania

 

 

Libiido langus

Unehäired

Hallutsinatsioonid

 

 

Ärevus

Bruksism

Agressiivsus ja viha

 

 

Orgasmi häired

Orienteerumishäired

 

 

 

Ebatavalised

Apaatia

 

 

 

unenäod

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Peavalu

Pearinglus

Müokloonus

Serotoniinisündroom6

 

Unisus

Letargia

Akatiisia7

Krambid1

 

 

Treemor

Närvilisus

Psühhomotoorne rahutus6

 

 

Paresteesia

Tähelepanuhäired

Ekstrapüramidaal

 

 

 

Düsgeusia

sümptomid6

 

 

 

Düskineesia

 

 

 

 

Rahutute jalgade

 

 

 

 

sündroom

 

 

 

 

Une halb kvaliteet

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Silma kahjustused

 

 

 

 

Hägune

Müdriaas

Glaukoom

 

 

nägemine

Nägemishäired

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Tinnitus1

Peapööritus

 

 

 

 

Kõrvavalu

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

Südame

Tahhükardia

 

 

 

pekslemine

Supraventrikulaarne

 

 

 

 

arütmia, peamiselt

 

 

 

 

kodade fibrillatsioon

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Vererõhu tõus3

Minestus2

Hüpertensiivne kriis3,6

 

 

Õhetamine

Hüpertensioon3,7

 

 

 

 

Ortostaatiline

 

 

 

 

hüpotensioon2

 

 

 

 

Perifeerne

 

 

 

 

külmatunne

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Haigutamine

Pitsitus kurgus

 

 

 

 

Ninaverejooks

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Iiveldus

Kõhukinnisus

Gastrointestinaalne

Stomatiit

 

Suukuivus

Kõhulahtisus

verejooks7

Hematokeesia

 

 

Kõhuvalu

Gastroenteriit

Halb hingeõhk

 

 

Oksendamine

Eruktatsioon

Mikroskoopiline koliit9

 

 

Düspepsia

Gastriit

 

 

 

Kõhupuhitus

Düsfaagia

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

Hepatiit3

Maksapuudulikkus6

 

 

 

Maksaensüümide

Kollatõbi6

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

alkaalne fosfataas)

 

 

 

 

Äge maksakahjustus

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Suurenenud

Öine higistamine

Stevensi-Johnsoni

Kutaanne

 

higistamine

Urtikaaria

sündroom6

vaskuliit

 

Lööve

Kontaktdermatiit

Angio-neurootiline

 

 

 

Külm higi

ödeem6

 

 

 

Valgustundlikkus

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Suurenenud kalduvus

 

 

 

 

verevalumite tekkele

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

Lihas-skeleti

Lihasjäikus

Mälumislihaste spasm

 

 

valu

Lihastõmblused

 

 

 

Lihaste kramp

 

 

 

Neeru-ja kuseteede häired

 

 

 

 

Düsuuria

Kusepeetus

Ebanormaalne uriini lõhn

 

 

Sage

Pakitsustunne

 

 

 

urineerimine

urineerimisel

 

 

 

 

Nüktuuria

 

 

 

 

Polüuuria

 

 

 

 

Uriinijoa nõrkus

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

 

Erektsioonihäire

Günekoloogiline

Menopausaalsed

 

 

Ejakulatsiooni

verejooks

sümptomid

 

 

häired

Menstruatsioonihäired

Galaktorröa

 

 

Hilinenud

Seksuaalsed häired

Hüperprolaktineemia

 

 

ejakulatsioon

Munandite valu

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Kukkumised8

Valu rinnus7

 

 

 

Väsimus

Ebanormaalne

 

 

 

 

enesetunne

 

 

 

 

Külmatunne

 

 

 

 

Janu

 

 

 

 

Külmavärinad

 

 

 

 

Halb enesetunne

 

 

 

 

Kuumatunne

 

 

 

 

Kõnnaku häired

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

Kehakaalu

Kehakaalu tõus

Vere kolesteroolitaseme

 

 

langus

Vere

tõus

 

 

 

kreatiinfosfokinaasi

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

Vere

 

 

 

 

kaaliumisisalduse

 

 

 

 

tõus

 

 

1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.

3Vt lõik 4.4

4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale

duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)

6Eeldatav esinemissagedus on saadud turuletulekujärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.

7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel)

9Hinnanguline sagedus põhineb kõikide kliiniliste uuringute andmetel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravi lõpetamine (eriti järsk) duloksetiiniga põhjustab tavaliselt ärajätunähtusid. Pööritustunne, tundlikkushäired (k.a paresteesia või elektrišoki-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja pööritustunne on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

Lapsed

Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines 10-ndaks nädalaks 0,1 kg kehakaalu langus võrreldes 0,9 kg keskmise langusega platseebot saanud 353 lapse grupis. Hiljem, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul, esines patsientidel keskmine tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2% vähenemine lastel (7...11-aastased) ja 0,3% suurenemine noorukitel (12...17-aastased) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksikravimina või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Teatatud on mõnest letaalsest juhust; peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või

kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nt tsüproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised antidepressandid ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histaminergiliste, dopaminergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon

Duloksetiini uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Duloksetiini soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on duloksetiini ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 näitajaga Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale) punktisumma paranemise, tõestati duloksetiini statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Duloksetiinil olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM-D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12-nädalasele akuutsele ravile 60 mg duloksetiiniga üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et 60 mg duloksetiini üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17 % ja 29 %.

52 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4 % duloksetiiniga ravitud ja 33,1 % platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades 60 mg duloksetiini üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat), vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg duloksetiini üks kord päevas taluvus eakate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed eakate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire

Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust duloksetiini statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Duloksetiinil ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid duloksetiinil ka suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Duloksetiinil esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6-kuulisele akuutsele duloksetiinravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes 60...120 mg duloksetiini manustamisel üks kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini puhul 14% ja platseebo puhul 42%.

Üks kord päevas manustatavate duloksetiini 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord päevas manustatavate duloksetiini 30...120 mg annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg päevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-nädalases, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal. Mõlemas uuringus, kus manustati duloksetiini 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Valu vähenemine vähemalt 30 % registreeriti ligikaudu 65 % duloksetiiniga ravitud patsientidest, võrreldes 40 % platseebot saanud patsientidest. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra (valu leevendamine vähemalt 50%) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 % duloksetiiniga ravitud patsientidest ja 27 % platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud valu vähenemist 30 %, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele ravile duloksetiiniga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24 tunni keskmise valu skaalal.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7 aasta vanustel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud laiendatud ravi. Duloksetiinirühm (30...120 mg) ega kontrollrühma toimeaine fluoksetiiniga (20...40 mg) ei erinenud statistiliselt platseebost üldskoori osas algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaalal. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (avaldumise kohandatud juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu patsiendi kohta aastas ja fluoksetiini puhul 0,026 juhtu). Lisaks ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebo-kontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18-kuud kestnud pikendatud ravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiin-ravi statistiliselt oluliselt suuremat GAD sümptomite paranemist, mõõdetuna GAD PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo – vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kahel platseebogrupist pärast akuutravifaasi duloksetiini gruppi üle viidud patsiendil esines pikendatud ravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiini sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50%...60 %), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine

Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80 % (keskmiselt 50 %). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11 %). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine

Duloksetiin seondub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon

Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat halvasti CYP2D6 abil metaboliseerivatel patsientidel ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine

Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Eripopulatsioonid

Sugu

Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus

Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste võrdlemisel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi (eakatel AUC ligikaudu 25 % võrra suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 25 % võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on ravida eakaid ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Neeruhaiguse lõppjärgus (ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.

Maksakahjustus

Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79 % väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad

Duloksetiini olemust uuriti 6 laktatsiooniga emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on ligikaudu üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 mikrogrammi/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed

Duloksetiini farmakokineetikat 7...17-aastastel depressiooniga lastel pärast ühekordset suukaudset manustamist 20...120 mg ööpäevas iseloomustati populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon vereplasmas lastel olid enamasti samas kontsentratsioonivahemikus kui täiskasvanutel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Duloksetiin ei olnud standardkatsetes genotoksiline ning see ei olnud rottidele kartsinogeenne. Kartsinogeensusuuringus leiti roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kellele manustati duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östrogeentsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

Loomkatsed noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Sahharoos

Maisitärklis

Hüpromelloos

Talk

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

Trietüültsitraat

Kapsli kest

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Kapsli kaas

-Indigokarmiin (E132)

-Titaandioksiid (E171)

-Želatiin

Kapsli keha

-Titaandioksiid (E171)

-Želatiin

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Kapsli kaas

-Indigokarmiin (E132)

-Titaandioksiid (E171)

-Želatiin

Kapsli keha

-Kollane raudoksiid (E172)

-Titaandioksiid (E171)

-Želatiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu PVC/PCTFE/Alu blisterpakend papp-karbis.

Pakendi suurus:

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid 7, 28 ja 98 kapslit.

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid 28, 56, 84 ja 98 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Duloxetine Zentiva 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

EU/1/15/1028/001

EU/1/15/1028/002

EU/1/15/1028/003

Duloxetine Zentiva 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

EU/1/15/1028/004

EU/1/15/1028/005

EU/1/15/1028/006

EU/1/15/1028/007

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20. august 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu