Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEbixa
ATC koodN06DX01
Toimeainememantine hydrochloride
TootjaH. Lundbeck A/S

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Kahvatukollane kuni kollane, ovaalne, murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering "1-0" ja teisel küljel "M M". Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Helepunane kuni hallikaspunane, ovaalne piklik õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering „20“ ja teisel küljel „MEM“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1...7. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletist (5 mg) 7 päeva jooksul.

2. nädal (8...14. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti (10 mg) 7 päeva jooksul.

3. nädal (15...21. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas poolteist 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg) 7 päeva jooksul.

Alates 4. nädalast:

Patsient peab võtma iga päev kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg) või ühe 20 mg õhukese polümeerikattega tableti.

Eakad patsiendid:

kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti või üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50 – 80 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 - 49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui talutavus on hea pärast vähemalt 7 - päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5 -29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Ebixa manustamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed:

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebixat manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta kas söögiga või söögita.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu

memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.

Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.

Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on

võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa`t või platseebot, ei olnud Ebixa`ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend

Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik hinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unisus

 

Aeg-ajalt

Segasus

 

Aeg-ajalt

Hallutsinatsioonid1

 

Teadmata

Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

 

Sage

Tasakaaluhäired

 

Aeg-ajalt

Ebanormaalne kõnnak

 

Väga harva

Krambid

Südamehäired

Aeg-ajalt

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Venoosne

 

 

tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhukinnisus

 

Aeg-ajalt

Oksendamine

 

Teadmata

Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooninäitajate tõus

 

Teadmata

Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Peavalu

reaktsioonid

 

 

 

Aeg-ajalt

Väsimus

1Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel.

2Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid:

Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu. Tekkisid kesknärvisüsteemi nähud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi:

Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesnärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004).

Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebokontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine:

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon:

Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine:

Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus:

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe:

Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

10/20 mg õhukese polümeerikattega tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium,

kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

10/20 mg õhukese polümeerikattega tableti kate: hüpromelloos,

makrogool 400, titaandioksiid.

10 mg polümeerikattega tabletil lisaks: kollane raudoksiid.

20 mg polümeerikattega tabletil lisaks: kollane ja punane raudoksiid.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendis PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister. Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti

Hulgipakendis on 980 (10 x 98) ja 1000 (20 x 50) õhukese polümeerikattega tabletti

Perforeeritud üheannuseline blister: PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister. Pakendi suurused 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Pakendi suurused: 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Hulgipakendis on 840 (20 x 42) õhukese polümeerikattega tabletti

Perforeeritud üheannuseline blister: PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister Pakendi suurused 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimipreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses suukaudne lahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pumba aktivatsioon (üks allasuunaline pumbavajutus) väljutab 0,5 ml lahust, mis sisaldab 5 mg memantatiinvesinikkloriidi ja mis vastab 4,16 mg memantatiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Lahuse iga milliliiter sisaldab 100 mg sorbitooli (E420) ja 0,5 mg kaaliumi, vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne, lahus.

Lahus on läbipaistev ja värvitu või helekollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Täiskasvanud

Annuse tiitrimine

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1...7. päev):

Patsient peab võtma 0,5 ml lahust (5 mg), millele vastab üks pumbavajutus, ööpäevas 7 päeva.

2. nädal (8...14. päev):

Patsient peab võtma 1 ml lahust (10 mg), millele vastab kaks pumbavajutust, ööpäevas 7 päeva.

3. nädal (15...21. päev):

Patsient peab võtma 1,5 ml lahust (15 mg), millele vastab kolm pumbavajutust, ööpäevas 7 päeva.

Alates 4. nädalast:

Patsient peab võtma 2 ml lahust (20 mg), millele vastab neli pumbavajutust, ööpäevas.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid:

kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (2 ml lahust, millele vastab neli pumbavajutust) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniinikliirens 50 – 89 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 - 49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni (1 ml lahust, millele vastab kaks pumbavajutust). Kui talutavus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5 -29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg (1 ml lahust, millele vastab kaks pumbavajutust) päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Ebixa manustamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed:

Andmed puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb teiste N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Abiained: Suukaudne lahus sisaldab sorbitooli. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.

Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.

Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, internationalized normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa´t või platseebot, ei olnud Ebixa´ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend

Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalikhinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unisus

 

Aeg-ajalt

Segasus

 

Aeg-ajalt

Hallutsinatsioonid1

 

Teadmata

Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

 

Sage

Tasakaaluhäired

 

Aeg-ajalt

Ebanormaalne kõnnak

 

Väga harva

Krambid

Südamehäired

Aeg-ajalt

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Venoosne

 

 

tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhukinnisus

 

Aeg-ajalt

Oksendamine

 

Teadmata

Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooninäitajate tõus

 

Teadmata

Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Peavalu

reaktsioonid

 

 

 

Aeg-ajalt

Väsimus

1Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel.

2Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid:

Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu. Tekkisid kesknärvisüsteemi nähtud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma jäädava tagajärjeta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi:

Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ravimid, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004).

Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine:

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon:

Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine:

Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus:

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumsorbaat,

Sorbitool E420,

Puhastatud vesi.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast avamist tuleb pudeli sisu ära kasutada 3 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Paigaldatud pumbaga pudelit võib hoida ja transportida ainult vertikaalasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml, 100 ml või 10 x 50 ml lahust pruunist klaasist (hüdrolüütiline klass III) pudelis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Enne esmakordset kasutamist tuleb annustamispump keerata pudelile. Keeratava korgi eemaldamiseks pudelilt tuleb keerata korki vastupäeva ja see täielikult lahti keerata (joonis 1).

Annustamispumba paigaldamine pudelile:

Annustamispump tuleb võtta kilekotist välja (joonis 2) ja paigaldada pudeli ülaosale, libistades plasttoru ettevaatlikult pudelisse. Seejärel on vaja panna annustamispump vastu pudelikaela ja keerata päripäeva, kuni see on kindlalt kinnitunud (joonis 3). Ettenähtud kasutamiseks keeratakse annustamispump peale ainult ühel korral, kasutamist alustades, ning seda ei tohi enam lahti keerata.

Annustamispumba kasutamine annustamiseks:

Annustamispumba peal on kaks asendit ja seda on kerge keerata – vastupäeva (lukustamata asend) ja päripäeva (lukustatud asend). Annustamispumba pead ei tohi lukustatud asendis alla suruda. Lahust võib annustada ainult lukustamata asendis. Selleks peab keerama annustamispumba pead noole suunas ligikaudu kaheksandiku pöörde võrra kuni takistuseni (joonis 4).

Nüüd on annustamispump kasutamiseks valmis.

Annustamispumba ettevalmistamine:

Esmakordsel kasutamisel ei väljasta annustamispump õiget suukaudse lahuse kogust. Seetõttu tuleb pump ette valmistada (eeltäita), vajutades annustamispumba pead viis korda järjest täielikult alla (joonis 5).

Selliselt välja lastud lahus visatakse ära. Kui järgmisel korral annustamispumba pea täielikult alla vajutada (ekvivalentne ühele pumbavajutusele), väljastab see õige annuse (1 pumbavajutusele vastab 0,5 ml suukaudset lahust ning see sisaldab 5 mg toimeainet memantiinvesinikkloriidi; joonis 6).

Annustamispumba õige kasutamine:

Pudel tuleb asetada tasasele horisontaalpinnale, näiteks lauale, ja seda võib kasutada ainult vertikaalasendis. Otsiku all tuleb hoida klaasi vähese veega või lusikat ning annustamispumba pea tuleb suruda kindla, kuid rahuliku ja mitte väga aeglase liigutusega alla, kuni lõpuni (joonis 7, joonis 8).

Nüüd võib doseerimispumba pea vabastada ja see on valmis järgmiseks pumbavajutuseks.

Annustamispumpa võib kasutada ainult lisatud pudelis sisalduva memantiinvesinikkloriidiga ning mitte muude ainete ega anumatega. Kui pump ei tööta vastavalt ettenähtud kasutuseesmärgile ja kasutusjuhendile, peab patsient pöörduma raviarsti või apteekri poole. Pärast kasutamist tuleb annustamispump lukustada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. mai 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

{KK/AAAA}

 

 

Täpne

teave selle ravimpreparaadi kohta on

Euroopa Ravimiameti

kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ebixa 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 4,15 mg memantiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 12,46 mg memantiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni tuhmvalged piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5“ ja teisele küljele „MEM“.

10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kahvatukollased kuni kollased, ovaalsed, murdejoonega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering "1-0" ja teisel küljel "M M". Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid kuni hallikas-oranžid piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „15“ ja teisele küljele "MEM".

20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kahvatupunased kuni hallikas-punased piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „20“ ja teisele küljele "MEM".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine

Soovitatav algannus on 5 mg ööpäevas, mida ravi esimese 4 nädala jooksul suurendatakse järkjärgult soovitatava säilitusannuseni järgmise skeemi järgi.

1. nädal (1…-7. päev):

Patsient peab võtma ühe 5 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (valge kuni tuhmvalge, piklik-ovaalne) 7 päeva jooksul.

2. nädal (8…-14. päev):

Patsient peab võtma ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (kahvatukollane kuni kollane, ovaalne) 7 päeva jooksul.

3. nädal (15…-21. päev):

Patsient peab võtma ühe 15 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (hallikas-oranž, piklik- ovaalne) 7 päeva jooksul.

4. nädal (22.-28. päev)

Patsient peab võtma ühe 20 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (hallikas-punane, piklik- ovaalne) 7 päeva jooksul.

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid

kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas ( 20 mg üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus

Kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7 - päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5-29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg ööpäevas.

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Ebixa manustamine soovitatav.

Lapsed:

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebixat manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta kas söögiga või söögita.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.

Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.

Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad.. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa`t või platseebot, ei olnud Ebixa`ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend

Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalikhinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unisus

 

Aeg-ajalt

Segasus

 

Aeg-ajalt

Hallutsinatsioonid1

 

Teadmata

Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

 

Sage

Tasakaaluhäired

 

Aeg-ajalt

Ebanormaalne kõnnak

 

Väga harva

Krambid

Südamehäired

Aeg-ajalt

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

 

Aeg-ajalt

Venoosne

 

 

tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Kõhukinnisus

 

Aeg-ajalt

Oksendamine

 

Teadmata

Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Maksafunktsiooninäitajate tõus

 

Teadmata

Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

Sage

Peavalu

reaktsioonid

 

 

 

Aeg-ajalt

Väsimus

1Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel.

2Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid:

Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu Tekkisid kesknärvisüsteemi nähud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi:

Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada ravimi eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesnärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004).

Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine:

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon:

Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine:

Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga (t½) 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu 5/10/15/20 mg õhukese polümeerikattega tablettides: mikrokristalliline tselluloos,

kroskarmelloosnaatrium, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate 5/10/15/20 mg õhukese polümeerikattega tablettides: hüpromelloos,

makrogool 400, titaandioksiid.

Peale nende on 10 mg õhukese polümeerikattega tablettides veel: kollane raudoksiid.

Peale nende on 15 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettides veel: kollane ja punane raudoksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks pakk sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti neljas PVDC/PE/PVC/Al blisterpakendis või PP/Al blisterpakendis, milles on 7 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti, 7 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti, 7 15 mg õhukese polümeerikattega tabletti ja 7 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai /2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu