Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEbymect
ATC koodA10BD15
Toimeainedapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
TootjaAstraZeneca AB

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunid, kaksikkumerad, 9,5 x 20 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/850” ja teisel küljel “1067”.

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, kaksikkumerad, 10,5 x 21,5 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/1000” ja teisel küljel “1069”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ebymect on näidustatud vähemalt 18-aastastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks täiendavalt dieedile ja füüsilisele treeningule

patsientidel, kelle ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav

kombinatsioonis teiste vere glükoosisisaldust langetavate ravimitega, sh insuliiniga, patsientidel, kelle ravivastus metformiini ja nimetatud ravimitega ei ole piisav (vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta)

patsientidel, kes juba kasutavad kombinatsiooni dapagliflosiin ja metformiin eraldi tablettidena.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥90 ml/min)

Patsiendid, kelle ravivastus ei ole piisav metformiini monoteraapia või metformiini ja teiste vere glükoosisisaldust langetavate ravimite, sh insuliini, kombinatsiooniga

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Üks Ebymecti tablett sisaldab dapagliflosiini ja metformiini fikseeritud annuses (vt lõik 2). Patsiendid, kelle ravivastus ei ole piisav kasutades ainult metformiini või selle kombineerimisel teiste glükoosisisaldust langetavate ravimitega, sh insuliiniga, peavad manustama Ebymecti ööpäevases koguannuses, mis võrdub 10 mg dapagliflosiiniga pluss metformiini ainuravimina kasutatud annus või sellele lähim terapeutiliselt sobiv annus. Ebymecti kasutamisel kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretagoogiga nagu sulfonüüluurea, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide üleviimine dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt

Patsiendid, kes lülitatakse dapagliflosiini (10 mg ööpäevane annus) ja metformiini eraldi tablettidelt Ebymectile, peavad saama samasuguse dapagliflosiini ja metformiini ööpäevase annuse, nagu nad on juba võtnud, või lähima terapeutiliselt sobiva metformiini annuse.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel, GFR 60-89 ml/min, ei soovitata annust korrigeerida. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg ning see tuleb jagada 2-3 annuseks. Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse vähendamist. Kui puudub Ebymecti sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Ebymecti ei soovitata kasutada patsientidel, kelle GFR <60 ml/min (vt lõik 4.4). Dapagliflosiini toime sõltub neeru funktsioonist. Toime on langenud keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel ja tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus

Seda ravimit ei tohi maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad (≥ 65-aastased)

Kuna metformiin elimineerub osaliselt neerude kaudu ja kuna eakatel patsientidel esineb suurema tõenäosusega neerufunktsiooni vähenemine, tuleb seda ravimit vanuse kasvades kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi vältimiseks on vaja neerufunktsiooni jälgida, eriti vanematel inimestel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Samuti tuleb arvesse võtta dapagliflosiiniga seotud ringleva vere mahu vähenemise riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kuna terapeutiline kogemus dapagliflosiiniga on piiratud, ei soovitata ravi alustada 75- aastastel ja vanematel patsientidel.

Lapsed

Ebymecti ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebymecti tuleb võtta kaks korda ööpäevas ning metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete vähendamiseks söögi ajal.

4.3Vastunäidustused

Ebymect on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb:

-ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-diabeetiline ketoatsidoos;

-diabeetiline prekooma;

-raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min) (vt lõigud 4.4 ja 5.2);

-ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni nagu: - dehüdratsioon,

-raske infektsioon,

-šokk;

-äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu:

-südame- või hingamispuudulikkus,

-hiljutine müokardiinfarkt,

-šokk;

-maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);

-äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ebymecti ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Neerufunktsioon

Selle ravimi koostisosa dapagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja efektiivsus on langenud keskmise raskusega neerukahjustuse korral ning efektiivsus tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel. Seega ei tohi seda ravimit kasutada keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel (patsientidel, kelle GFR< 60 ml/min) (vt lõik 4.2).

Metformiin eritub neerude kaudu ning keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkus suurendab laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni jälgimist soovitatakse järgmistes olukordades:

enne ravi alustamist ning ravi ajal vähemalt üks kord aastas (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);

kui neerufunktsioon on keskmise raskusega neerupuudulikkuse tasemel ja eakatel patsientidel: vähemalt kaks kuni neli korda aastas;

enne ravi alustamist teiste ravimitega, mis võivad neerufunktsiooni halvendada, ning perioodiliselt ravi ajal nendega;

kui neerufunktsioon langeb alla CrCl < 60 ml/min, tuleb ravi katkestada;

metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) ravi alustamisel.

Kasutamine ringleva vere mahu vähenemise, hüpotensiooni ja/või elektrolüütide tasakaalu häire riskiga patsientidel

Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis on seotud vererõhu mõõduka langusega (vt lõik 5.1); see toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkrusisaldusega patsientidel.

Seda ravimit ei soovitata kasutada lingudiureetikume kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5) ning neil, kelle ringleva vere maht on vähenenud, nt ägeda haiguse (nagu mao-seedetrakti haigus) tõttu.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus võib olla ohtlik, nagu teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid, antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni, või eakad patsiendid.

Kui seda ravimit kasutaval patsiendil tekib seisund, mis võib põhjustada ringleva vere mahu vähenemist, on soovitatav vere mahu seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised, labortestid, sh hematokrit) ja elektrolüüte hoolikalt jälgida. Patsientidel, kel areneb vere mahu vähenemine, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiseks katkestada kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos

Kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt on SGLT-2 inhibiitorravi, k.a. dapagliflosiin, saanud patsientidel teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sealhulgas eluohtlikest, juhtudest. Mitmed teatatud juhtudest olid ebatüüpilised, kuna veresuhkru tasemed olid ainult mõõdukalt tõusnud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini kõrgemate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud suurema kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise haiguse tõttu. Mõlemal juhul võib ravi dapagliflosiiniga jätkata patsiendi seisundi stabiliseerumisel.

Enne ravi alustamist dapagliflosiiniga tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kelle DKA risk on tõusnud, on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh II tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada piirangut söömisel või tõsist dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliiniannuseid; patsiendid, kelle insuliinivajadus on tõusnud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid ettevaatusega kasutada.

SGLT-2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitorravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

Esimest tüüpi diabeediga patsientidel ei ole dapagliflosiini ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, seetõttu ei tohi dapagliflosiini 1. tüüpi diabeediga patsientidel kasutada. Kliinilistest uuringutest pärinevate piiratud andmete alusel esineb DKA sageli 1. tüüpi diabeediga patsientidel, kes saavad ravi SGLT-2 inhibiitoritega.

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioone registreeriti dapagliflosiini puhul sagedamini kui platseebo rühmas kuni 24-nädalase kestusega summeeritud analüüsis (vt lõik 4.8). Püelonefriiti esines aeg-ajalt ning kontrollrühmaga võrreldes sarnase sagedusega. Glükoosi eritumisel uriiniga võib kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk.

Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaalutleda ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-I) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele patsientidele (vt lõik 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustuse või –puudulikkusega seotud kõrvaltoimeid esines suuremal määral ≥ 65-aastastel dapagliflosiini saanud isikutel kui samaealistel platseeborühmas. Kõige sagedamini registreeritud neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeks oli kreatiniini taseme tõus seerumis, enamus selle juhtudest olid ajutised ja pöörduvad (vt lõik 4.8).

Eakatel patsientidel on risk vere mahu vähenemisele tõusnud ning neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega. Vere mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimeid esines suuremal määral ≥ 65-aastastel dapagliflosiini saanud isikutel (vt lõik 4.8).

75-aastaste ja vanemate patsientidega on terapeutiline kogemus piiratud. Ravi alustamine selles patsiendirühmas ei ole soovitatav (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Südamepuudulikkus

NYHA I...II klassi patsientidega on kogemus piiratud; dapagliflosiini kliinilistes uuringutes puudub kogemus NYHA III...IV klassi patsientide kohta.

Kasutamine pioglitasooni kasutavatel patsientidel

Kuigi põhjuslik seos dapagliflosiini ja põievähi vahel on ebatõenäoline (vt lõik 4.8 ja 5.3), ei soovitata ettevaatuse mõttes seda ravimit kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi pioglitasooniga. Olemasolevad epidemioloogilised andmed viitavad põievähi riski kergele tõusule diabeetikutel, keda ravitakse pioglitasooniga.

Tõusnud hematokrit

Dapagliflosiinravi ajal on kirjeldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8); seetõttu on õigustatud ettevaatus patsientidega, kelle hematokriti väärtus on juba tõusnud.

Alajäseme amputatsioonid

Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT-2 inhibiitoriga on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on patsiente oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse suhtes.

Uriini laboratoorne hindamine

Toimemehhanismi tõttu on seda kasutavatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia

Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus

Kuna see ravim sisaldab metformiini, siis eelnevalt sellele ravile hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane või halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Uuring peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoainete, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muu sobiva raviga.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dapagliflosiini ja metformiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei muuda tervetel inimestel oluliselt dapagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat.

Ebymectiga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid. Järgnevad teated kajastavad teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta.

Dapagliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid

See ravim võib süvendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretagoogid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib vajalikuks osutuda dapagliflosiiniga kombineerimisel kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP- glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes dapagliflosiin ei inhibeerinud tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seega ootuspäraselt see ravim ei muuda samaaegsel manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimite toimed dapagliflosiinile

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, näitavad, et dapagliflosiini farmakokineetikat ei muuda pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 22% langust, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet ei oodata.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 55% tõusu, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimitele

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraadi) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisest tulenes simvastatiini AUC 19%-line suurenemine ja

simvastatiinhappe AUC 31%-line suurenemine. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Muud koostoimed

Tubakasuitsetamise, dieedi, taimsete ravimite ja alkoholi kasutamise toimeid dapagliflosiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral

Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks tuleb kasutada teisi meetodeid.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Meformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad renaalse tubulaarse sekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise renaalse tubulaarse transportsüsteemi pärast. Seitsme terve vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarse sekretsiooni teel elimineeruvaid katioonseid ravimeid.

Alkohol

Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral selle ravimi toimeaine metformiini tõttu (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Jodeeritud kontrastaine

Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Insuliin ja insuliini sekretagoogid

Insuliin ja insuliini sekretagoogid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb metformiiniga kombineerimisel kasutada hüpoglükeemia riski langetamiseks insuliini ja insuliini sekretagoogi väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ebymecti või dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Dapagliflosiiniga ravitud rottidega läbiviidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata seda ravimit kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel viitavad, et metformiin ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatav, et diabeedi raviks ei kasutata seda ravimit, vaid insuliiniga hoitakse veresuhkru tase võimalikult normilähedasena. Sellega vähendatakse ebaloomulikult kõrgest veresuhkru tasemest tulenevat riski loote väärarengutele.

Imetamine

Seni on teadmata, kas see ravim või dapagliflosiin (ja/või tema metaboliidid) erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini/metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imevatele järglastele (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule.

Seda ravimit ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Selle ravimi või dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei ilmnenud ühegi testitud annuse puhul dapagliflosiini toimeid fertiilsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Dapagliflosiin ja metformiin ei oma või omavad tähtsusetut toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste veresuhkru taset langetavate ravimitega, mis põhjustavad hüpoglükeemiat, tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest.

4.8Kõrvaltoimed

On tõestatud, et Ebymect on bioekvivalentne samaaegselt manustatud dapagliflosiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Ebymecti tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Dapagliflosiin koos metformiiniga

Ohutusandmete kokkuvõte

Viie platseebo-kontrolliga metformiinile lisatud dapagliflosiini uuringu analüüsis olid ohutustulemused samasugused nagu kaheteistkümne platseebo-kontrolliga dapagliflosiini uuringu eelnevalt määratletud summeeritud analüüsis (vt allpool Dapagliflosiin, Ohutusandmete kokkuvõte). Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni rühmas ei tuvastatud mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid, võrreldes kummagi komponendi puhul täheldatud kõrvaltoimetega. Teises metformiinile lisatud dapagliflosiini summeeritud analüüsis raviti 623 isikut metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga ja 523 raviti platseebo ja metformiiniga.

Dapagliflosiin

Ohutusandmete kokkuvõte

13 platseebo-kontrolliga uuringu alusel läbiviidud summeeritud analüüsis said 2360 isikut ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut platseeboga.

Kõige sagedama kõrvaltoimena teatati hüpoglükeemiast, mis sõltus erinevates uuringutes kasutatud foonravist. Hüpoglükeemia väiksemate episoodide sagedus oli uuringurühmiti, sh platseebo rühm, sarnane, välja arvatud kombinatsioonravi uuringud sulfonüüluurea (SU) ja insuliiniga. Hüpoglükeemiat esines sagedamini kombinatsioonravi puhul sulfonüüluureaga ja täiendava insuliinravi puhul (vt allpool

Hüpoglükeemia).

Kõrvaltoimete tabel

Platseebo-kontrolliga dapagliflosiini ja metformiini kliinilistes uuringutes, dapagliflosiini kliinilistes uuringutes, metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Mitte ühegi puhul ei selgunud sõltuvus annuse suurusest. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mis on kogutud dapagliflosiini ja metformiini lühiajalises toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga kliinilises uuringus ja turuletuleku järgselta.

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Infektsioonid

 

Vulvovaginiit, balaniit

Seeninfektsioon**

 

 

ja

 

ja nendega seotud

 

 

 

infestatsioonid

 

genitaalinfektsioonid*,b,c

 

 

 

 

 

Kuseteede infektsioon*,

 

 

 

 

 

b, d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus-

Hüpoglükeemia

 

Vere mahu

Diabeetiline

Laktatsidoos

ja

(kasutades koos

 

vähenemine**,b,e

ketoatsidoosk

B12-vitamiini

toitumishäired

SU või

 

Janu**

 

vaegush,§

 

insuliiniga)b

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Maitsehäired§

 

 

 

häired

 

Pearinglus

 

 

 

Seedetrakti

Seedetrakti

 

Kõhukinnisus**

 

 

häired

sümptomidi,§

 

Suukuivus**

 

 

Maksa ja

 

 

 

 

Maksafunktsiooni

sapiteede

 

 

 

 

häired§

häired

 

 

 

 

Hepatiit§

Naha ja

 

Löövel

 

 

Urtikaaria§

nahaaluskoe

 

 

 

 

Erüteem§

kahjustused

 

 

 

 

Sügelus§

Lihas-skeleti ja

 

Seljavalu*

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ka

 

Düsuuria

Noktuuria**

 

 

kuseteede

 

Polüuuria*, f

Neerukahjustus**,

 

 

häired

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Vulvovaginaalne

 

 

süsteemi ja

 

 

sügelus**

 

 

rinnanäärme

 

 

Genitaalide

 

 

häired

 

 

sügelus**

 

 

Uuringud

 

Suurenenud

Kreatiniini taseme

 

 

 

 

hematokrit*,g

tõus veres**, b

 

 

 

 

Vähenenud kreatiniini

Uurea taseme tõus

 

 

 

 

renaalne kliirensb

veres**

 

 

 

 

Düslipideemiaj

Kehakaalu

 

 

 

 

 

langus**

 

 

aTabel näitab kõrvaltoimeid, mis tuvastati kuni 24-nädalastest (lühiajalistest) andmetest, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest, välja arvatud §-ga märgistatud, mille puhul kõrvaltoime ja esinemissageduse kategooriad põhinevad Euroopa Liidus kättesaadaval metformiini omaduste kokkuvõttel.

bTäiendavaks informatsiooniks vt vastavat alalõiku allpool.

cVulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidoos, vulvovaginiit, Candida-põhjustatud balaniit, genitaalkandidiaas, genitaalinfektsioon, meeste

genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess.

dKuseteede infektsioon sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse teatamise järjekorras: kuseteedeinfektsioon, tsüstiit, Escherichia-kuseteede infektsioon, kuse-suguteede trakti infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neerupõletik ja prostatiit.

eVere mahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon.

fPolüuuria hõlmab eelistatavaid termineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine.

gHematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral.

>55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4% platseeborühmas. hPikaajalise metformiinraviga on kaasnenud B12-vitamiini imendumise vähenemine, mille tagajärjeks võib väga harva olla kliiniliselt oluline B12-vitamiini vaegus (nt megaloblastaneemia).

iSeedetrakti sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus esinevad kõige sagedamini ravi alustamisel ning taanduvad enamasti spontaanselt.

j Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%.

kVt lõik 4.4.

lKõrvaltoime tuvastati dapagliflosiini kasutamisel turustamisjärgse järelevalve raames. Lööve hõlmab järgnevaid eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse järjekorras kliinilistes uuringutes: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga uuringutes (dapagliflosiinirühmas n=5936, kõigi kontrollide n=3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini- ja kontrollrühmas sarnane, mõlemas 1,4%.

* Täheldati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga.

** Täheldati uurija poolt kui võimalik seotud, arvatavasti seotud või uuringuravimiga seotud kõrvaltoime ≥ 0,2%-l isikutest, kes saavad dapagliflosiini annuses 10 mg ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Dapagliflosiin koos metformiiniga Hüpoglükeemia

Dapagliflosiinile lisatud metformiini kombinatsioonravi uuringutes täheldati kergeid hüpoglükeemia episoode 10 mg dapagliflosiini ja metformiiniga ravitud rühmas sarnase sagedusega (6,9%) nagu platseebo ja metformiini rühmas (5,5%). Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud.

Metformiini kombinatsioonravi ja sulfonüüluurea uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ilmnes kergeid hüpoglükeemia episoode 12,8% isikutest 10 mg dapagliflosiini, metformiini ja sulfonüüluureaga ravitud rühmas ning 3,7% isikutest platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud.

Dapagliflosiin

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes igas uuringus kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui metformiinile või sitagliptiinile (kas koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh platseebo rühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot saanud rühmadel võrreldav. Insuliinravile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Insuliinravile lisamise uuringus, mis kestis kuni 104 nädalat, registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 0,5% ja 1,0% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga; tõsist hüpoglükeemiat platseebo ja insuliinirühmas registreeriti samadel ajahetkedel 0,5% isikutest. 24. ja 104. ravinädalal registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3% ja 53,1% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga ning vastavalt 34,0% ja 41,6% isikutest, keda raviti platseebo ja insuliiniga.

Vere mahu vähenemine

Ringleva vere mahu vähenemisega seotud reaktsioone (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) registreeriti dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; raskeid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini ja platseebo grupis (vt lõik 4.4).

Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid

Vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone täheldati 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest 5,5%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,6%-l. Enamus infektsioone olid kerge või keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda korduvinfektsiooni.

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioone täheldati sagedamini dapagliflosiinravi saanud patsientidel kui platseeborühmal (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või keskmise raskusega, isikud

paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel; eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda korduvinfektsiooni.

Kreatiniinitaseme tõus veres

Kreatiniinitaseme tõusuga veres seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud kreatiniini renaalne kliirens, neerukahjustus, kreatiniinitaseme tõus veres ja glomerulaarfiltratsiooni taseme langus). Selle rühma reaktsioonidest teatati 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot.

Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR baasväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR baasväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3% kontrollrühmas).

Neerudega seotud kõrvaltoimete edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniini taseme muutused ≤0,5 mg/dl baasväärtusest. Kreatiniinitaseme tõus möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

Parathormoon (PTH)

Täheldati vähest PTH tõusu seerumis; isikutel, kellel PTH seerumi taseme algväärtus oli kõrgem, oli ka tõus kõrgem. Luutiheduse mõõtmisel normaalse neerufunktsiooni või kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel ei ilmnenud luutiheduse kadu kaheaastase raviperioodi jooksul.

Maliigsed protsessid

Kliinilistes uuringutes oli maliigsete või täpsustamata tuumoritega isikute üldine osakaal dapagliflosiinravi (1,50%) ja platseebot/võrdlusravi (1,50%) saanud isikutel sarnane, samuti ei ole loomuuringutest saadud viiteid kartsinogeensusele ega mutageensusele (vt lõik 5.3). Analüüsides erinevate organsüsteemide kasvajalisi haigusi, oli mõnede kasvajate puhul (põie-, eesnäärme- ja rinnanäärme-) dapagliflosiiniga seotud suhteline risk üle 1 ning teiste (nt vereloome ja lümfisüsteemi, munasarjade, neerukasvajad) puhul alla 1; üldine dapagliflosiiniga seotud risk kasvajate tekkeks tõusnud ei ole. Riski tõus/langus ei olnud statistiliselt oluline ühegi organsüsteemi puhul. Arvestades seda, et mittekliinilistes uuringutes kasvajaid ei leitud, samuti lühikest peiteaega ravimi esmase kasutamise ja kasvaja diagnoosi vahel, on põhjuslik seos ebatõenäoline. Kuna rinnanäärme-, põie- ja eesnäärmekasvajate arvulist ebavõrdsust tuleb käsitleda ettevaatusega, uuritakse seda täiendavalt registreerimisjärgsetes uuringutes.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

65-aastastel patsientidel täheldati neerukahjustuse või –puudulikkusega seotud kõrvaltoimeid 7,7%-l dapagliflosiinravi saavatel ning 3,8%-l platseebot saavatel isikutel (vt lõik 4.4). Kõige sagedamaks neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeks oli kreatiniini taseme tõus seerumis. Enamus nendest kõrvaltoimetest olid ajutised ja pöörduvad. ≥ 65-aastastest isikutest, kellel teatati ringleva vere mahu vähenemisest, tavaliselt kirjeldatud hüpotensioonina, said 1,7% dapagliflosiinravi ja 0,8% platseebot (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud. Metformiini ja laktaadi eemaldamise kõige efektiivsemaks meetodiks on hemodialüüs.

Dapagliflosiin

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud

dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc- intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon ja hüpotensioon, olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetusravi, mis oleneb patsiendi kliinilisest seisundist.

Metformiin

Metformiini suur üleannustamine või metformiiniga kaasnevad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkele, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeediravimid. Suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD15

Toimemehhanism

Ebymectis on kombineeritud kaks hüperglükeemiavastast ravimpreparaati, millel on 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamiseks erinevad ja teineteist täiendavad toimemehhanismid: dapagliflosiin, naatriumsõltuv glükoosi kaastransportija 2 (SGLT-2) inhibiitor, ja metformiinvesinikkloriid, biguaniidide rühma ravim.

Dapagliflosiin

Dapagliflosiin on tugev (Ki=0,55 nM), selektiivne ja pöörduv naatriumsõltuv glükoosi kaastransportija 2 (SGLT-2) inhibiitor.

SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes; enam kui 70 teises koes, nagu maks, skeletilihased, rasvkude, rinnanääre, kusepõis ja peaaju, ei ole selle ekspresseerumist leitud. SGLT-2 on peamine valk, mis vastutab glükoosi glomerulaarfiltraadist vereringesse tagasiimendumise eest. Vaatamata hüperglükeemiale 2. tüüpi diabeedi puhul, jätkub filtreeritud glükoosi tagasiimendumine. Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosi taset plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosi sisaldusest ja GFR-st. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homeostaasi mudelis (homeostasis model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist.

Dapagliflosiini poolt esilekutsutud glükoosi eritumine uriini kaudu (glükurees) tekitab energiakadu ja kehakaalu langust. Glükoosi ja naatriumi kaastranspordi inhibeerimisega dapagliflosiini poolt kaasneb ka kerge diureesi suurenemine ja mööduv natriurees.

Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Metformiin

Metformiin on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

-vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

-suurendades mõõdukalt insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist lihastes;

-aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosi transporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed

Dapagliflosiin

Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ööpäevas 10 mg dapagliflosiini manustamisel 12 nädala jooksul eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, leidis tõestamist glükoosi püsiv eritumine.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni 375 ml/ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi seerumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine uriiniga suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni langus seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni langus seerumis vahemikus –48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Tervetel inimestel võrreldi dapagliflosiini annuste 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg üks kord ööpäevas farmakodünaamikat. Mõlema annustamisrežiimi puhul olid tasakaalu seisundis renaalse glükoosi tagasiimendumise inhibeerimine ja 24 tunni jooksul uriiniga eritatava glükoosi kogus ühesugused.

Metformiin

Inimeste puhul on metformiinil sõltumata toimest veresuhkru sisalduselelipiidide metabolismi soodustav toime. Seda on näidatud terapeutiliste annustega kontrollitud kliinilistes keskmise kestusega või pikaajalistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli taset, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Kliinilistes uuringutes oli metformiini kasutamine seotud stabiilse kehakaaluga või selle vähese langusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamist uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle veresuhkru sisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult metformiiga või metformiini ja DPP-4 inhibiitori (sitagliptiini), sulfonüüluurea või insuliini kombinatsiooniga. Dapagliflosiini ja metformiini raviga kaasnes kõigi annustega kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine HbA1c ja tühja kõhu vereglükoosi taseme osas, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga. Need kliiniliselt olulised glükeemilised toimed püsisid pikaajalisel, kuni 104-nädalase kestusega jätkuperioodil. HbA1c vähenemisi täheldati soo, vanuse, rassi, haiguse kestuse ja esialgse kehamassiindeksi (KMI) alarühmade lõikes. Lisaks täheldati dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi puhul 24. nädalal kliiniliselt ja statistiliselt olulisi paranemisi esialgse kehakaalu keskmistes muutustes, võrreldes kontrollrühmaga. Kehakaalu vähenemine püsis pikaajalisel, kuni 208-nädalase kestusega jätkuperioodil. Lisaks ilmnes, et dapagliflosiini annustamine kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile on 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel efektiivne ja ohutu. Lisaks viidi läbi kaks 12- nädalast kontrollrühmaga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel.

Vere glükoosisisalduse kontroll

52-nädalase kestusega aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus (52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) hinnati ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel (HbA1c > 6,5% ja ≤ 10%) 10 mg dapagliflosiini

lisamist metformiiniravile, võrreldes sulfonüüluurea lisamisega (glipisiid) metformiiniravile. Tulemused näitasid sarnast keskmist HbA1c vähenemist algväärtusest 52. nädalani, võrreldes glipisiidiga, tõestades seega mittehalvemust (tabel 2). 104. nädalal oli esialgse HbA1c väärtuse korrigeeritud keskmine muutus dapagliflosiini puhul –0,32% ja glipisiidi puhul –0,14%. 208. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,10% dapagliflosiinrühmas ja 0,20% glipisiidrühmas. 52., 104. ja 208. nädalal oli dapagliflosiinravi rühmast oluliselt väiksem osa patsientidest kogenud vähemalt ühte hüpoglükeemia episoodi (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%), võrreldes glipisiidravi rühmaga (vastavalt 40,8%, 47% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapaglifosiinrühma ja 50,0% ja 34,6% glipisiidrühma patsientidest.

Tabel 2. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivse kontrolliga 52. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

 

Dapagliflosiin

Glipisiid

Parameeter

+ metformiin

+ metformiin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,69

7,74

Muutus algväärtusestc

-0,52

-0,52

Erinevus glipisiid + metformiinistc

0,00d

 

(95% CI)

(-0,11; 0,11)

 

Kehakaal (kg)

 

 

Algväärtus (keskmine)

88,44

87,60

Muutus algväärtusestc

-3,22

1,44

Erinevus glipisiid + metformiinistc

-4,65*

 

(95% CI)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward); bRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud algväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist;

cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine; dMitte halvem kui glipisiidi + metformiiniga; *p-väärtus < 0.0001

Dapagliflosiini lisamine kas ainult metformiinile või metformiini kombinatsioonile sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset langetavate ravimiteta, sh metformiin) põhjustas statistiliselt olulisi keskmisi HbA1c taseme langusi 24. ravinädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega (p < 0,0001; tabelid 3, 4 ja 5). Dapagliflosiin annuses 5 mg kaks korda ööpäevas tõi kaasa statistiliselt olulised HbA1c taseme langused 16. nädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega

(p < 0,0001; tabel 3).

24. nädalal täheldatud HbA1c taseme langus püsis lisatud kombinatsioonravi uuringutes. Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). Metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi 48. nädalal olid korrigeeritud keskmised muutused algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt –0,44% ja 0,15%. 104. ravinädalal insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset langetavate ravimiteta, sh metformiin) oli HbA1c taseme langus järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt –0,71% ja –0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldav insuliini annus stabiilsena isikutel, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, keskmiselt 76 RÜ/ööpäevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine tõus platseebo rühmas algväärtusest vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ/ööpäevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/päevas). 104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiini rühma ja 54,8% platseebo rühma patsientidest.

Insuliini ja metformiini saavate patsientide eraldi analüüsist ilmnes, et dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines HbA1c taseme langus, mis sarnanes uuringu üldpopulatsioonil täheldatule. 24. ravinädalal oli dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel HbA1c taseme muutus algväärtusest –0,93%.

Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga – platseebo-kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

 

 

 

Kombinatsioonravi

 

 

 

 

Metformiin1

Metformiin1, b

Metformiin1 + Sitagliptiin2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflosiin

Platseebo

Dapagliflosiin

Platseebo

Dapagliflosiin

Platseebo

 

Nc

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Algväärtus

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

 

(keskmine)

 

 

 

 

 

 

 

Muutus

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

algväärtusestd

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

Erinevus

 

 

 

 

platseebostd

(-0,74; -0,34)

 

(-0,52; -0,18)

 

(-0,58; -0,23)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7%

 

 

 

 

 

 

 

saavutanud

 

 

 

 

 

 

 

isikud (%)

 

 

 

 

 

 

 

Algväärtusega

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

korrigeeritud

25,9

21,4

 

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

 

Kehakaal (kg)

 

 

 

 

 

 

 

Algväärtus

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

 

(keskmine)

 

 

 

 

 

 

 

Muutus

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

algväärtusestd

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

Erinevus

 

 

 

 

platseebostd

(-2,63; -1,31)

 

(-2,52; -1,24)

 

(-2,61; -1,13)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Lühendid: QD: üks kord ööpäevas; BID: kaks korda ööpäevas

1Metformiin ≥ 1500 mg/ööpäevas; 2Sitagliptiin 100 mg/ööpäevas

aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward) (enne kiiretoimelise ravi saamist erakorralistel juhtudel)

bPlatseebo-kontrolliga 16-nädalane uuring

cKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringuravimit

dVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine

*p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim

***Kehakaalu protsentuaalset muutust analüüsiti peamise sekundaarse tulemusnäitajana (p < 0,0001); absoluutset kehakaalu muutust (kg) analüüsiti nominaalse p-väärtusega (p < 0,0001).

Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga - platseebo-kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused

 

Kombinatsioonravi

 

 

Sulfonüüluurea + metformiin1

 

Dapagliflosiin 10 mg

Platseebo

 

 

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,08

8,24

Muutus algväärtusestc

-0,86

-0,17

Erinevus platseebostc

-0,69*

 

(95% CI)

(-0,89; -0,49)

 

HbA1c < 7%

 

 

saavutanud isikud (%)

31,8*

 

Algväärtusega korrigeeritud

11,1

Kehakaal (kg)

 

 

Algväärtus (keskmine)

 

 

Muutus algväärtusestc

88,57

90,07

Erinevus platseebostc

-2,65

-0,58

(95% CI)

-2,07*

 

 

(-2,79, -1,35)

 

1Metformiin (toimeainet koheselt või prolongeeritult vabastavad tabletid) ≥1500 mg/ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimumannusest vähemalt 8 nädalat enne uuringusse kaasamist

aRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kelle algväärtus ja vähemalt üks algväärtusele järgnev efektiivsuse mõõtmise tulemus on teada

bHbA1c analüüsimisel kasutatud LRM (ingl k Longitudinal repeated measures analysis) (longitudinaalne korduvmõõtmiste analüüs)

cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine

*p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne(sed) glükoositaset langetav(ad) ravim(id)

Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete glükoositaset langetavate ravimitega) – platseebo-kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

 

Dapagliflosiin 10 mg

Platseebo

 

+ insuliin

+ insuliin

 

± suukaudsed glükoositaset

± suukaudsed glükoositaset

Parameeter

langetavad ravimid2

langetavad ravimid2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,58

8,46

Muutus algväärtusestc

-0,90

-0,30

Erinevus platseebostc

-0,60*

 

(95% CI)

(-0,74; -0,45)

 

Kehakaal (kg)

 

 

Algväärtus (keskmine)

94,63

94,21

Muutus algväärtusestc

-1,67

0,02

Erinevus platseebostc

-1,68*

 

(95% CI)

(-2,19; -1,18)

 

Keskmine ööpäevane

 

 

insuliini annus (RÜ)1

 

 

Algväärtus (keskmine)

77,96

73,96

Muutus algväärtusestc

-1,16

5,08

Erinevus platseebostc

-6,23*

 

(95% CI)

(-8,84; -3,63)

 

Vähemalt 10%-lise

 

 

keskmise ööpäevase

19,7**

 

insuliini annuse

11,0

vähendamisega patsiente

 

 

(%)

 

 

aLOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (ingl k Last observation carried forward) (enne insuliini annuse suurendamist või samal kuupäeval)

bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit

cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoositaset langetava ravimi kasutamine *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga

1Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastu-plasmaglükoosi kriteeriumidele.

250% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset vereglükoosi taset langetavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoositaset langetavaid ravimeid.

Kombineeritud ravi prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga

28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidi kombineeritud ravi saanute ravirühmas vähenes HbA1c sisaldus võrreldes algsega suuremal määral kui dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (Tabel 6).

Tabel 6. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiini ja ravi ainult prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga kombineerituna metformiinraviga (ravikavatsuslikud patsiendid).

 

Dapagliflosiin 10 mg

Dapagliflosiin 10 mg

Pikaajaliselt

 

QD

QD

vabastatav

 

+

+

eksenatiid 2 mg

 

Prolongeeritult

platseebo QW

QW

 

+

 

vabastatav eksenatiid

 

Parameeter

2 mg QW

 

platseebo QD

N

HbA1c (%)

 

 

 

Algne (keskmine)

9,29

9,25

9,26

Muutus võrreldes algsegaa

–1,98

–1,39

–1,60

Kombinatsiooni ja üksiku

 

–0,59*

–0,38**

toimeaine vaheline keskmine

 

erinevus muutuses võrreldes

 

(–0,84; –0,34)

(–0,63; –0,13)

algsega (95% CI)

 

 

 

Patsiendid (%), kes

44,7

19,1

26,9

saavutasid HbA1c 7%

 

 

 

Kehakaal (kg)

 

 

 

Algne (keskmine)

92,13

90,87

89,12

Muutus võrreldes algsega a

–3,55

–2,22

–1,56

Kombinatsiooni ja üksiku

 

 

 

toimeaine vaheline keskmine

 

–1,33*

–2,00*

erinevus muutuses võrreldes

 

(–2,12; –0,55)

(–2,79; –1,20)

algsega (95% CI)

 

 

 

QD = üks kord päevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik.

aVähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtuseg 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (MMRM, mixed model with repeated measures), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kovariandiks algväärtus.

*p < 0,001; **p < 0,01.

Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmese testimise suhtes.

Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist.

Paastu-plasmaglükoos

Kui dapagliflosiini lisati metformiini ainuravile (dapagliflosiini 10 mg üks kord ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas) või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini kombinatsioonile, kaasnes 16. nädalal (5 mg 2 korda ööpäevas) või 24. nädalal statistiliselt oluline paastu-plasmaglükoosi taseme langus (-1,90...-1,20 mmol/l [-34,2...-21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga (-0,58...0,18 mmol/l [-10,4...3,3 mg/dl]). Seda toimet täheldati 1. ravinädalal ning see säilis uuringutes 104 nädala jooksul.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt plasma tühja kõhu glükoosisisaldust 28. nädalal: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), võrreldes dapagliflosiini monoteraapia tulemusega –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega – 2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl; p < 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos

Ravi sitagliptiinile ja metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks vere glükoositaseme languse, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt 2 tunni einejärgset glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal

Dapagliflosiiniga, lisatuna metformiini ainuravile või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini (koos või ilma täiendava suukaudse glükoositaset langetava ravimita, sh metformiin) kombinatsioonile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p<0,0001, tabelid 3, 4 ja 5). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus metformiinile ja sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel –2,07 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis glipisiidiga võrreldes statistiliselt olulise kehakaalulanguse -4,65 kg 52 nädalaga (p<0,0001, tabel 2), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt -5,06 kg ja -4,38 kg).

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidiga langetas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (Tabel 6).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (ingl k Dual energy X-ray absorption, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil), kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantstomograafia alamuuringus ilmnes 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni kasutamisega.

Vererõhk

13 platseebo-kontrolliga tehtud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus -1,8 mmHg, kuid platseebo rühmas süstoolse rõhu muutus -0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus -0,5 mmHg. Sarnaseid langusi jälgiti kuni 104 nädala jooksul.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas oluliselt süstoolset vererõhku 28. nädalal (–4,3 mm Hg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (–1,8 mm Hg; p < 0,05) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega (–1,2 mm Hg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus 1062 patsienti, kellel oli mittetäielikult kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (hoolimata eelnevast stabiilsest ravist AKE-I või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning teises uuringus AKE-I või ARB koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga), said ravi 10 mg dapagliflosiiniga või manustati neile platseebot. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini andis 12. nädalal HbA1c väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg.

Kardiovaskulaarne ohutus

Kliinilises programmis teostati kardiovaskulaarsete juhtude meta-analüüs. Kliinilises programmis oli ravi alustamisel 34,4%-l isikutest anamneesis kardiovaskulaarne haigus (välja arvatud hüpertensioon) ja 67,9%-l hüpertensioon. Kardiovaskulaarsete episoodide üle otsustas sõltumatu komisjon. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg kuni esimese juhuni, milleks võis olla kardiovaskulaarne surm, insult, müokardiinfarkt (MI) või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu. Esmaseid episoode esines 1,62% patsientaasta kohta dapagliflosiinravi saavatel isikutel ja 2,06% patsientaasta kohta võrdlusravi saavatel isikutel. Dapagliflosiini ja võrdluspreparaadi riski suhtarv (ingl k hazard ratio) oli 0,79 (95% usaldusvahemik [CI]: 0,58; 1,07), mis näitas, et dapagliflosiinraviga ei kaasne 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kardiovaskulaarse riski suurenemist. Kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi riski suhtarv oli 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10).

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus ≥ 9%

Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 9%, andis ravi 10 mg dapagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile statistiliselt olulise HbA1c languse 24. nädalal (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiini rühmas ja –0,53% platseeborühmas).

Metformiin

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

-diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsientaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p=0,0023 ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p=0,0034;

-diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1 000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p=0,017);

-üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,021);

-müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ebymectiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ebymecti kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed vastavate dapagliflosiini ja metformiinvesinikkloriidi annustega, mida manustatakse koos, aga eraldi tablettidena.

5 mg dapagliflosiini 2 korda ööpäevas ja 10 mg dapagliflosiini 1 kord ööpäevas farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel. 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas kaasnesid sarnased üldised tasakaalukontsentratsioonid (AUCss) 24-tunni jooksul nagu 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas. Ootuspäraselt kaasnesid 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas madalamad maksimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (Cmax) ja kõrgemad minimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (Cmin) kui 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas.

Koostoime toiduga

Võrreldes selle ravimi manustamist tervetele vabatahtlikele pärast kõrge rasvasisaldusega einet ja tühja kõhuga, kaasnesid mõlemas võrdlusrühmas nii dapagliflosiini kui metformiini samasugused kontsentratsioonid. Pärast einet manustamine pikendas 1...2 tundi maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ja vähendas dapagliflosiini ja metformiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni vastavalt 29% ja 17%. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Lapsed

Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Järgmised tähelepanekud kajastavad selle ravimi kummagi toimeaine farmakokineetilisi omadusi.

Dapagliflosiin

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (Cmax) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas oli dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine Cmax ja AUCτ vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%.

Jaotumine

Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalu seisundis oli 118 l.

Biotransformatsioon

Dapagliflosiin metaboliseerib ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoositaset langetavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm –, ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis.

Eritumine

Dapagliflosiini keskmiseks plasma lõplikuks poolväärtusajaks (t1/2) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli aine keskmine kogu kliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja temaga seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on esialgne dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C] dapagliflosiini annuse manustamist avastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% väljaheites. Väljaheites eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina.

Lineaarsus

Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja tema farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, keskmise raskusega või raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentratsiooni korral oli sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile on teadmata.

Maksakahjustus

Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klassid) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised Cmax ja AUC vastavalt kuni 12% ja 36% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine Cmax ja AUC vastavalt 40% ja 67% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega.

Eakad (≥ 65-aastased)

Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasma kontsentratsiooni tõusu, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski on ootuspärane vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni tõus. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad kontsentratsiooni üle 70 aasta vanustel patsientidel.

Sugu

Dapagliflosiini keskmine AUCss oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel.

Rass

Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasma kontsentratsiooni osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Kehakaal

Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib väikese kehakaaluga patsientidel esineda mingil määral kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mingil määral madalam kontsentratsioon. Siiski kontsentratsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Lapsed

Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub tmax 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg või 850 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine Vd on 63...276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on >400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Vähenenud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirensi mõõtmise põhjal) patsientidel on metformiini plasma ja vere poolväärtusaeg pikenenud ja renaalne kliirens vähenenud proportsionaalselt kreatiniini kliirensi vähenemisega, mille tulemusel on metformiini plasmatase tõusnud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamine

Traditsioonilistel korduvannuse toksilisuse uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Järgnevad teadaanded kajastavad Ebymecti kummagi toimeaine prekliinilisi ohutusandmeid.

Dapagliflosiin

Traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kahe-aastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90-nda sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigil annuse tasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitusliku annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnesid annuse suurusega seotud neerude kaalu tõusud ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati emarottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaloomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme tõusu, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste ≥15 mg/kg/ööpäevas puhul (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Ematoksilisus tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral ning see piirdus mööduva kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku efekti tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse kontsentratsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse korral.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel ema- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega saavutatava kontsentratsiooni.

Metformiin

Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Mikrokristalliline tselluloos (E460(i))

Magneesiumstearaat (E470b)

Naatriumtärklisglükolaat A tüüpi

Polümeerikate:

Xigduo 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol (E1203)

Makrogool 3350 (E1520(iii))

Talk (E553b)

Titaandioksiid (E171)

Raudoksiid kollane (E172)

Raudoksiid punane (E172)

Xigduo 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol (E1203)

Makrogool 3350 (E1520(iii))

Talk (E553b)

Titaandioksiid (E171)

Raudoksiid kollane (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alu blisterpakend.

Pakendi suurused: 14, 28, 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blisterpakendites. 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blisterpakendites. Multipakendis on 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tabletti EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletti EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletti EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletti (ühikannus)

EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 tabletti

EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 tabletti

EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 tabletti

EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus)

EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti (multipakend)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

16. november 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu