Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEcalta
ATC koodJ02AX06
Toimeaineanidulafungin
TootjaPfizer Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ECALTA, 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg anidulafungiini.

Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33 mg/ml ja lahjendatud infusioonilahus sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 0,77 mg/ml.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Fruktoos – 102,5 mg viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni kollakasvalge lüofiliseeritud tihke pulber.

Infusioonilahuse kontsentraadi pH on vahemikus 3,5 kuni 5,5.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Invasiivse kandidoosi ravi täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi ECALTAga võib alustada invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst. Enne ravi tuleb võtta proovid seenekultuuri külvide jaoks. Ravi võib alustada enne külvitulemuste selgumist ja kohandada nende saabumisel vastavalt tulemustele.

Annustamine

Esimesel ravipäeval tuleb manustada 200 mg algannus ja järgnevalt 100 mg ööpäevas. Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel. Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvitulemust.

Ravi kestus

Puuduvad andmed 100 mg annuste manustamise kohta pikema perioodi jooksul kui 35 päeva.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada. Ka mistahes raskusastmega neerupuudulikkuse korral (sh dialüüsravi saavatel patsientidel) ei ole vaja annust kohandada. ECALTAt võib manustada hemodialüüsi toimumisajast sõltumatult (vt lõik 5.2).

Teised eripopulatsioonid

Täiskasvanud patsientidel puudub vajadus annuse kohandamise järele soo, kehakaalu, etnilise kuuluvuse, HIV-positiivsuse põhjal või eakatel (vt lõik 5.2).

Lapsed

ECALTA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

ECALTA manustamiskõlblikuks muutmiseks lisatakse sellele süstevett kontsentratsioonini 3,33 mg/ml ja seejärel lahjendatakse kontsentratsioonini 0,77 mg/ml. Ravimpreparaadi lahustamisjuhised enne kasutamist, vt lõik 6.6.

ECALTA infusioonikiirus ei tohi soovitatavalt ületada 1,1 mg minutis (vastab 1,4 ml minutis kui on lahustatud ja lahjendatud vastavalt juhistele).

Anidulafungiini manustamisel kiirusega kuni 1,1 mg minutis tekib infusiooniga seotud reaktsioone harva (vt lõik 4.4).

ECALTAt ei tohi manustada boolussüstena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Ülitundlikkus teiste ehhinokandiinide ravimirühma kuuluvate ravimite suhtes.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ECALTA mõju Candida endocarditis infektsiooniga, osteomüeliidi või meningiidiga patsientidel ei ole uuritud.

ECALTA efektiivsust on hinnatud ainult piiratud arvul neutropeeniaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Toimed maksale

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kellele manustati anidulafungiini, on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Mõnedel patsientidel, kellel on raske kaasuv haigus ja kellele manustati teiste ravimite hulgas ka anidulafungiini, tekkisid kliiniliselt tõsised maksafunktsiooni häired. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt täheldatud tõsiseid maksafunktsiooni häireid, hepatiiti ja maksapuudulikkust. Patsiente, kellel anidulafungiinravi ajal tekib maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid ja hinnata tuleb võimalike ohtude ning anidulafungiinravi jätkamisest tuleneva kasu suhet.

Anafülaktilised reaktsioonid

Anidulafungiini manustamisel on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisest, sealhulgas šokist. Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi anidulafungiiniga lõpetada ja alustada sobiva raviga.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Anidulafungiini infusiooniga seotud kõrvaltoimetest on teatatud nahalööbest, urtikaariast, punetusest, nahasügelusest, düspnoest, bronhospasmist ja hüpotensioonist. Infusiooniga seotud kõrvaltoimeid esineb harva, kui anidulafungiini infusiooni manustamise kiirus ei ületa 1,1 mg minutis.

Infusiooniga seotud reaktsioonide süvenemist on mittekliinilistes uuringutes (rottidel) täheldatud anesteetikumide samaaegsel manustamisel (vt lõiku 5.3). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Sellest hoolimata tuleb anidulafungiini ja anesteetikumide samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Fruktoosisisaldus

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Märkida tuleb, et in vitro uuringute põhjal ei saa täielikult välistada in vivo koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud viidi läbi ravimitega, mida tõenäoliselt manustatakse koos anidulafungiiniga. Terapeutiliste annuste manustamisel ei ole kummagi ravimi annuste muutmine vajalik, kui anidulafungiini manustatakse koos tsüklosporiini, vorikonasooli või takroliimusega. Anidulafungiini annust ei ole vaja kohandada amfoteritsiin B või rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Lapsed

Koostoimeid teiste ravimitega on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed anidulafungiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Küülikutel täheldati kergeid arenguhäireid, kui anidulafungiini manustati tiinuse ajal annustes, mis põhjustasid toksilisuse nähte ka emasloomadel (vt lõiku 5.3). Seetõttu ei soovitata anidulafungiini raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud, et anidulafungiin eritub ka rinnapiimaga. Ei ole teada, kas anidulafungiin eritub inimese rinnapiima. Otsus rinnaga toitmise või anidulafungiinravi jätkamise üle tuleb langetada, lähtudes rinnaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja anidulafungiini kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Isas- ja emasrottidega läbi viidud uuringus ei avaldanud anidulafungiin toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes on anidulafungiini üksik- ja mitmekordseid intravenoosseid annuseid manustatud tuhande viiesaja kuuekümne viiele (1565) indiviidile: 1308 patsiendile II/III faasi kliinilistes uuringutes (923 kandideemia/invasiivse kandidoosiga patsienti, 355 suu/söögitoru kandidoosiga patsienti, 30 invasiivse aspergilloosiga patsienti) ja 257 patsiendile I faasi uuringutes.

Anidulafungiini ohutusprofiil põhineb üheksas uuringus osalenud 840 kandideemiat/invasiivset kandidoosi põdenud patsiendil, kes said soovitatava ööpäevase annuse 100 mg.

Algselt uuriti kolmes uuringus (üks uuring oli võrdlev flukonasooliga ja kaks olid mittevõrdlevad uuringud) 204 patsienti; nende patsientide intravenoosse ravi keskmine kestus oli 13,5 päeva (vahemikus 1 kuni 38 päeva), kusjuures 119 patsienti said ≥ 14 päeva anidulafungiini. Kuues täiendavas uuringus (kaks võrdlusuuringut kaspofungiiniga ja neli mitte-võrdlusuuringut) uuriti 636 patsienti, kelle hulgas oli 53 neutropeeniaga patsienti ja 131 süvakudede infektsiooniga patsienti; nendes uuringutes osalenud süvakudede infektsiooniga patsientide ja neutropeeniaga patsientide intravenoosse ravi keskmine kestus oli vastavalt 10,0 (vahemik 1 kuni 42 päeva) ja 14,0 (vahemik 1 kuni 42 päeva) päeva. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja andsid harva põhjust ravi lõpetamiseks.

Anidulafungiini kasutamisel on kliinilistes uuringutes täheldatud ka infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, mis hõlmasid nahaõhetust, kuumahooge, sügelust, löövet ja urtikaariat ning mille kokkuvõtted on toodud tabelis 1.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnevas tabelis on kõikvõimalike põhjustega kõrvaltoimeid (MedDRA organsüsteemi klasside

kaupa) 840 patsiendilt, kes said 100 mg anidulafungiini, järgmiste esinemissagedustega: sage ( 1/100 kuni <1/10) või aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); ja spontaansed teated, mille esinemissagedus on

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga

Teadmata

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000

≥ 1/10

harv

 

 

 

kuni

kuni

< 1/10

 

 

 

< 1/10

<1/100

kuni

 

 

 

 

 

<1/100

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Koagulopaatia

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

 

Anafülaktiline

häired

 

 

 

 

 

šokk,

 

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

 

reaktsioon*

Ainevahetus- ja

Hüpokaleemia

Hüperglükeemia

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Krambid,

 

 

 

 

häired

 

peavalu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpotensioon,

Nahaõhetus,

 

 

 

häired

 

hüpertensioon

kuumahood

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Bronhospasm,

 

 

 

 

rindkere ja

 

düspnoe

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus,

Oksendamine

Ülakõhu valu

 

 

 

 

iiveldus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

Alaniinaminotra

Gamma-

 

 

 

häired

 

nsferaasi tõus,

glutamüül-

 

 

 

 

 

vere aluselise

transferaasi

 

 

 

 

 

fosfataasi tõus,

tõus

 

 

 

 

 

aspartaataminotr

 

 

 

 

 

 

ansferaasi tõus,

 

 

 

 

 

 

vere

 

 

 

 

 

 

bilirubiinitaseme

 

 

 

 

 

 

tõus, kolestaas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

Nahalööve,

Urtikaaria

 

 

 

nahaaluskoe

 

sügelus

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

Vere

 

 

 

 

kuseteede häired

 

kreatiniinitaseme

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga

Teadmata

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000

≥ 1/10

harv

 

 

 

kuni

kuni

< 1/10

 

 

 

< 1/10

<1/100

kuni

 

 

 

 

 

<1/100

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

Valu

 

 

 

manustamiskoha

 

 

infusiooni-

 

 

 

reaktsioonid

 

 

kohas

 

 

 

* vt lõik 4.4

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb vajadusel rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Üleannustamise korral võivad tekkida lõigus 4.8 mainitud kõrvaltoimed.

Kliiniliste uuringute käigus manustati üks kord kogemata algannusena 400 mg annus. Kliinilisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Annuse suurendamist piiravat toksilisust ei täheldatud ka 10 tervel vabatahtlikul läbiviidud uuringus, kus ravimit manustati algannusena 260 mg ja järgnevalt annuses 130 mg ööpäevas; 10 isikust 3-l tekkis mööduv, asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse suurenemine ( 3 x üle normi ülemise piiri ULN).

ECALTA ei ole dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised seentevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC kood: JO2AX06

Toimemehhanism

Anidulafungiin on poolsünteetiline ehhinokandiin (lipopeptiid), mida sünteesitakse Aspergillus nidulans’e fermentatsiooniproduktist.

Anidulafungiin inhibeerib selektiivselt 1,3-β-D-glükaani süntaasi – ensüümi, mida leidub seente, aga mitte imetajate rakkudes. See inhibeerib 1,3-β-D-glükaani teket, mis on seeneraku seina olulise tähtsusega koostisosa. On näidatud, et anidulafungiinil on fungitsiidne toime Candida pärmiseente vastu ja Aspergillus fumigatus’e hüüfi piirkondade vastu, kus toimub raku aktiivne kasvamine.

Efektiivsus in vitro

Anidulafungiinil on in vitro toime järgmistesse Candida liikidesse: C. albicans, C. glabrata,

C. Parapsilosis, C.krusei ja C. tropicalis. Nende leidude kliinilise olulisuse kohta leiate teavet lõigust „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“.

Sihtgeeni hot spot -piirkondade isolaatide mutatsioone on seostatud kliiniliste ebaõnnestumiste või infektsiooni läbimurdega. Suurem osa kliinilistest juhtudest hõlmab ravi kaspofungiiniga. Loomkatsetes kannavad need mutatsioonid ristresistentsust kõigi kolme ehhinokandiini suhtes ning

seetõttu liigitatakse sellised isolaadid ehhinokandiinresistentseteks, kuni anidulafungiini kohta koguneb täiendavat kliinilist teavet.

Anidulafungiini in vitro efektiivsus ei ole erinevate Candida liikide jaoks sama. Täpsemalt on C. parapsilosis'e puhul anidulafungiini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (minimum inhibitory concentration, MIC) kõrgemad kui teiste Candida liikide puhul.

Antimikroobse tundlikkuse määramise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on kehtestanud standardse meetodi Candida liikide tundlikkuse määramiseks anidulafungiini suhtes ja vastavad tundlikkusläved tõlgendamiseks.

Tabel 2. EUCAST-i tundlikkusläved

Candida liik

MIC tundlikkusläved (mg/l)

 

≤S (tundlik)

>R

 

 

(resistentne)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Other Candida spp.2

Andmeid pole piisavalt

1 C. parapsilosis-e genoomis on sihtgeen olemuslikult muutunud, mis tõenäoliselt põhjustab selle liigi puhul kõrgemaid MIC-väärtusi kui teiste Candida liikide puhul. Kliinilistes uuringutes ei erinenud anidulafungiini mõju liigile C. parapsilosis mõjust teistele liikidele statistiliselt oluliselt, siiski ei tohiks ehhinokandiinide kasutamist C. Parapsilosis’e poolt põhjustatud kandideemia korral võtta kui esmavaliku ravi

2 EUCAST ei ole anidulafungiini jaoks leidnud liigist sõltumatuid tundlikkuslävesid.

Efektiivsus in vivo

Parenteraalselt manustatud anidulafungiin oli efektiivne Candida liikide suhtes nii immunokompetentsete kui ka immuunpuudulikkusega hiirte ja küülikute mudelites. Ravi anidulafungiiniga vähendas loomade suremust ning 24…96 tundi pärast viimast manustamist teostatud uurimisel ka Candida liikide sisaldust organites.

Eksperimentaalsed uuringud hõlmasid ka dissemineerunud C. albicans’i infektsiooni neutropeeniaga küülikutel, flukonasooli suhtes resistentset söögitoru/suuõõne infektsiooni neutropeeniaga küülikutel ja flukonasooli suhtes resistentset dissemineerunud C. glabrata infektsiooni neutropeeniaga hiirtel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kandideemia ja teised invasiivse kandidoosi vormid

Anidulafungiini ohutust ja tõhusust hinnati keskses III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises paljurahvuselises uuringus kandideemia ja/või teiste invasiivse kandidoosi vormidega valdavalt mitte-neutropeeniaga patsientidel ning väikesel arvul patsientidel, kellel oli tegemist sügavate kudede Candida-infektsiooni või abstsessi moodustumisega kulgeva haigusega. [Uuringust arvati spetsiaalselt välja Candida poolt põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi või meningiidi või C. krusei poolt põhjustatud infektsiooniga patsiendid.] Patsiendid jagati randomiseeritult gruppidesse, kus neile manustati kas anidulafungiini (200 mg intravenoosse algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 100 mg ööpäevas) või flukonasooli (800 mg intravenoosse algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 400 mg ööpäevas). Patsiendid stratifitseeriti APACHE II skoori (≤20 ja >20) ja neutropeenia esinemise või selle puudumise alusel. Ravi kestis vähemalt 14 päeva, kuid mitte rohkem kui 42 päeva. Mõlemas uuringugrupis lubati patsientidel pärast vähemalt 10 päeva kestnud intravenoosset ravi üle minna flukonasooli suukaudsele

manustamisele (juhul kui nad talusid suukaudset ravi), olid olnud palavikuta vähemalt 24 tundi ja nende viimased verekülvid olid olnud Candida suhtes negatiivsed.

Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat (MITT)) gruppi arvati patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel tavaliselt steriilsest piirkonnast võetud Candida külv oli enne uuringusse lülitamist positiivne. Esmases efektiivsusanalüüsis võrreldi MITT populatsioonis üldist reageerimist anidulafungiini või flukonasooliga läbiviidud intravenoossele ravile. Selleks kasutati eelnevalt määratletud kaheastmelist statistilist võrdlust (esiteks põhimõttel „uus ravim ei ole halvem” ja seejärel põhimõttel „uus ravim on parem”). Edukas üldine reageerimine eeldas nii kliinilise seisundi paranemist kui ka haigustekitaja mikrobioloogilist hävitamist. Patsiente jälgiti 6 nädalat pärast ravi lõppu.

Kakssada viiskümmend kuus patsienti vanuses 16 kuni 91 aastat randomiseeriti ravi saamiseks ja neile manustati vähemalt üks annus uuringuravimit. Kõige sagedasemad enne ravi isoleeritud mikroobitüved olid C albicans (63,8% anidulafungiini puhul, 59,3% flukonasooli puhul), millele järgnesid C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) ja C. tropicalis (11,8%, 9,3%). Viimase kolme tekitaja puhul oli anidulafungiini grupis vastavalt 20, 13 ja 15 isoleeritud tüve. Enamikel patsientidest oli Apache II skoor ≤20 ja väga vähestel esines neutropeenia.

Efektiivsusandmed (nii üldised andmed kui ka erinevate alamgruppide kohta) on esitatud Tabelis 3.

Tabel 3. Üldine edukuse määr MITT populatsioonis: esmane ja teisesed tulemusnäitajad

Anidulafungiin Flukonasool Erinevus gruppide vahela (95%

usaldusintervall)

Intravenoosse ravi lõpp (esmane

96/127 (75,6%)

71/118 (60,2%)

15,42 (3,9, 27,0)

tulemusnäitaja)

 

 

 

Ainult kandideemia

88/116 (75,9%)

63/103 (61,2%)

14,7 (2,5, 26,9)

Teised steriilsed piirkonnadb

8/11 (72,7%)

8/15 (53,3%)

-

Peritoneaalvedelik/IAc abtsess

 

Muu

 

 

 

 

 

C. albicansd

60/74 (81,1%)

38/61 (62,3%)

-

Mitte-albicans’i liigidd

32/45 (71,1%)

27/45 (60,0%)

-

 

 

 

 

Apache II skoor ≤20

82/101 (81,2%)

60/98 (61,2%)

-

Apache II skoor 20

14/26 (53,8%)

11/20 (55,0%)

-

 

 

 

 

Ilma neutropeeniata (>500

94/124 (75,8%)

69/114 (60,5%)

-

neutrofiili/mm3)

 

 

 

Neutropeeniaga (<500 neutrofiili/mm3)

-

Teisesed tulemusnäitajad

 

 

 

Kogu ravi lõpp

94/127 (74,0%)

67/118 (56,8%)

17,24 (2,9, 31,6)e

2. nädala järelkontroll

82/127 (64,6%)

58/118 (49,2%)

15,41 (0,4, 30,4)e

6. nädala järelkontroll

71/127 (55,9%)

52/118 (44,1%)

11,84 (–3,4, 27,0)e

aArvutatud järgnevalt: anidulafungiin miinus flukonasool

bKoos kaasuva kandideemiaga või ilma

cIntraabdominaalne

dEsitatud on andmed patsientide kohta, kellel sedastati algselt ainult üks haigusetekitaja.

e98,3% usaldusintervall, kohandatud post hoc analüüsis sekundaarsete ajahetkede mitmestele võrdlemistele.

Suremuse määrad anidulafungiini ja flukonasooli grupis on esitatud Tabelis 4.

 

Tabel 4. Suremus

 

 

 

Anidulafungiin

Flukonasool

 

 

 

 

 

Üldine suremus uuringus

29/127 (22,8%)

37/118 (31,4%)

 

Suremus uuringuravimi manustamise

10/127 (7,9%)

17/118 (14,4%)

 

ajal

 

 

 

Candida infektsioonidega seotud

2/127 (1,6%)

5/118 (4,2%)

 

suremus

 

 

Lisateave neutropeeniaga patsientide kohta

 

 

Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratud enne ravi absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3, WBC ≤ 500 rakku/mm3 või uurija poolt enne ravi liigitatud neutropeeniana), kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas, hinnati 5 prospektiivse uuringu (1 võrdlusuuring kaspofungiini suhtes ja 4 avatud mittevõrdlusuuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga. Analüüs hõlmas kokku 46 patsienti. Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (84,8%; 39/46). Enne ravi olid kõige sagedamini isoleeritud patogeenideks C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) ja C. glabrata (15,2%; 7/46). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 26/46 (56,5%) ja kogu ravi lõpus 24/46 (52,2%). Üldsuremus uuringu lõpus (6. nädala järelkontrollivisiidi ajaks) oli 21/46 (45,7%).

Anidulafungiini efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratletud kui absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3), kellel oli invasiivne kandidiaas, hinnati prospektiivses topeltpimedas randomiseeritud kontrollitud uuringus. Uuringusse valitud patsientidele manustati kas anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) või kaspofungiini (70 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 50 mg ööpäevas) (randomiseerimissuhe 2:1). Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 10-päevast ravi anidulafungiiniga. Kokku kaasati uuringusse 14 neutropeeniaga patsienti, kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas (MITT-populatsioon) (11 anidulafungiini rühmas; 3 kaspofungiini rühmas). Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia. Sagedasemateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid C. tropicalis (4 anidulafungiini rühmas, 0 kaspofungiini rühmas), C. parapsilosis (2 anidulafungiini rühmas, 1 kaspofungiini rühmas), C. krusei (2 anidulafungiini rühmas, 1 kaspofungiini rühmas) ja

C. ciferrii (2 anidulafungiini rühmas, 0 kaspofungiini rühmas). Intravenoosse ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3 (100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3, 95% CI –80,9, 40,3); kogu ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3 (100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3, 95% CI –80,9, 40,3). Üldsuremus 6. nädala järelkontrollivisiidiks oli anidulafungiini rühmas (MITT-populatsioonis) 4/11 (36,4%) ja kaspofungiini rühmas 2/3 (66,7%).

Mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivse kandidiaasiga (MITT-populatsioon) ja neutropeeniaga patsiendid määrati kindlaks 4 sarnase ülesehitusega prospektiivse avatud mitte-võrdlusuuringu koondandmete analüüsis. Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust hinnati 35 täiskasvanud patsiendil, kellel oli neutropeenia määratud enne ravi absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku/mm3 või WBC

≤ 500 rakku/mm3 22 patsiendil või uurija poolt enne ravi liigitatud neutropeeniana 13 patsienti). Kõiki patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga. Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (85,7%). Sagedaseimateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid

C. tropicalis (12 patsienti), C. albicans (7 patsienti), C. glabrata (7 patsienti), C. krusei (7 patsienti) ja C. parapsilosis (6 patsienti). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 18/35 (51,4%) ja kogu ravi lõpus 16/35 (45,7%). Üldsuremus 28. päevaks oli 10/35 (28,6%). Edukas üleüldine ravivastus oli nii intravenoosse ravi lõpus kui ka kogu ravi lõpus 7/13 (53,8%) 13 patsiendil, kellel uurijate hinnangul esines enne ravi neutropeenia.

Täiendavad andmed süvakudede infektsiooniga patsientide kohta

Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100 mg ööpäevas) efektiivsust mikrobioloogiliselt kinnitatud süvakudede kandidiaasiga täiskasvanud patsientidel hinnati analüüsides 5 prospektiivse uuringu (1 võrdlusuuring ja 4 avatud uuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. 4-s avatud uuringus lubati kliiniliselt stabiilsed patsiendid üle viia suukaudsele asoolravile vähemalt 5…10-päevase anidulafungiinravi järel. Kokku hõlmas analüüs 129 patsienti. Kahekümne ühel neist (16,3%) oli kaasuv kandideemia. Keskmine APACHE II skoor oli 14,9 (vahemikus 2…44). Kõige sagedasemateks infektsioonikolleteks olid kõhuõõs (54,3%; 70/129), maksa- ja sapiteed (7,0%; 9/129), pleuraõõs (5,4%; 7/129) ning neerud (3,1%; 4/129). Enne ravi süvakudedest isoleeritud kõige sagedasemad patogeenid olid C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) ja C. krusei (5,4%; 7 /129). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) ja kogu ravi lõpus ning üldsuremus 6. nädala järelkontrollivisiidiks on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Edukas üleüldine ravivastusa ja üldsuremus süvakudede kandidiaasiga patsientidel – koondandmete analüüs

 

MITT-populatsioon

 

n/N (%)

Edukas üleüldine ravivastus, EOIVTb

 

Üldine

102/129 (79,1)

Kõhuõõs

51/70 (72,9)

Maksa- ja sapiteed

7/9 (77,8)

Pleuraõõs

6/7 (85,7)

Neerud

3/4 (75,0)

Edukas üleüldine ravivastus, EOTb

94/129 (72,9)

Üldsuremus

40/129 (31,0)

aEdukaks üleüldiseks ravivastuseks nimetati nii kliinilist kui mikrobioloogilist edukat ravivastust

bEOIVT, End of Intravenous Treatment (Intravenoosse ravi lõpp); EOT, End of All Treatment (Kogu ravi lõpp)

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Anidulafungiini farmakokineetilisi omadusi on kirjeldatud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel ja patsientidel. Eri inimestel oli ravimi süsteemne saadavus üldiselt sarnane (variatsioonikoefitsient ~25%). Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus).

Jaotumine

Anidulafungiini farmakokineetikat iseloomustavad kiire jaotumise poolväärtusaeg (0,5…1 tundi) ja jaotusruumala 30...50 l, mis on sarnane kogu keha vedelike ruumalale. Anidulafungiin seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (>99%). Uuringuid anidulafungiini jaotumise kohta spetsiifilistesse kudedesse ei ole inimestel läbi viidud. Seetõttu puudub teave anidulafungiini tungimise kohta tserebrospinaalvedelikku ja/või läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Anidulafungiini puhul ei ole maksa kaudu toimuvat metabolismi täheldatud. Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele. Ei ole tõenäoline, et anidulafungiin mõjutab kliiniliselt olulisel määral tsütokroom P450 isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

Anidulafungiin allub füsioloogilise temperatuuri ja pH juures aeglasele keemilisele lagunemisele. Selle käigus muudetakse ta avatud tsükliga peptiidiks, millel puudub seentevastane aktiivsus. Füsioloogilistes tingimustes on anidulafungiini in vitro lagunemise poolväärtusaeg ligikaudu 24 tundi. In vivo transformeeritakse avatud tsükliga peptiid laguproduktideks, mis eritatakse peamiselt sapiga.

Eliminatsioon

Anidulafungiini kliirens on umbes 1 l/h. Anidulafungiini algne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24 tundi, mis iseloomustab enamikku plasma kontsentratsiooni-aja profiilist, terminaalne poolväärtusaeg on 40…50 tundi, mis iseloomustab terminaalse eliminatsiooni faasi profiili.Ühekordse annuse kliinilises uuringus manustati tervetele vabatahtlikele radioaktiivselt märgistatud (14C) anidulafungiini (~88 mg). Ligikaudu 30% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati väljaheidetega 9 päeva jooksul (vähem kui 10% ravimist eritus muutumatul kujul). Vähem kui 1% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati uriiniga, mis viitab sellele, et ravimi renaalne kliirens on ebaoluline. Anidulafungiini kontsentratsioonid langesid allapoole kindlakstehtavat taset 6. päeval pärast annuse manustamist. Ebaolulises koguses leiti ravimist tulenevat radioaktiivsust verest, uriinist ja väljaheidetest veel 8 nädalat pärast ravimi manustamist.

Lineaarsus

Ühekordse ööpäevase annuse puhul on anidulafungiini farmakokineetika lineaarne üsna suures annusevahemikus (15…130 mg).

Patsientide eripopulatsioonid

Seeninfektsioonidega patsiendid

Erinevates populatsioonides teostatud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et anidulafungiini farmakokineetika on seeninfektsioonidega patsientidel sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga. Ravimi manustamisel annuses 200/100 mg, kui infusioonikiiruseks on 1,1 mg/min, võivad tasakaaluseisundi Cmax ja minimaalne kontsentratsioon (Cmin) ulatuda ligikaudu vastavalt 7 ja 3 milligrammini liitris ning keskmine tasakaaluseisundi AUC on sellisel juhul ligikaudu 110 mg h/l.

Kaal

Kuigi farmakokineetika uuringutes näidati, et kehakaal põhjustab kliirensi varieeruvust, ei ole kehakaalul anidulafungiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel olid anidulafungiini plasmakontsentratsioonid sarnased. Uuringus, mille käigus patsientidele manustati ravimit mitu korda, oli ravimi kliirens meestel pisut kiirem (ligikaudu 22%).

Eakad patsiendid

Farmakokineetika uuringutest nähtus, et kliirensi mediaan on eakatel võrreldes noorematega pisut erinev (≥65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan = 1,07 l/h; <65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan = 1,22 l/h), kuid kliirensi vahemik oli sarnane.

Etniline kuuluvus

Kaukaaslastel, mustanahalistel, asiaatidel ja hispaania keelt kõnelevatest maadest pärinevatel patsientidel oli anidulafungiini farmakokineetika sarnane.

HIV-positiivsed patsiendid

Vaatamata samaaegsele retroviirusevastasele ravile ei ole HIV-positiivsetel patsientidel annuste kohandamine vajalik.

Maksapuudulikkus

Anidulafungiin ei metaboliseeru maksas. Anidulafungiini farmakokineetikat hinnati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse astmeks oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi A, B või C. Anidulafungiini

kontsentratsioonid ei suurenenud ühegi maksakahjustuse raskusastme korral. Siiski märgati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse aste oli Child-Pugh’ klassifikatsiooni järgi C, kerget AUC langust, mille ulatus jäi aga piiridesse, mida võib eeldada ka tervetel inimestel.

Neerupuudulikkus

Anidulafungiini renaalne kliirens on ebaoluline (<1%). Kliinilises uuringus kerge, mõõduka, raske või lõppfaasis oleva (dialüüsist sõltuva) neerupuudulikkusega patsientidel sarnanes anidulafungiini farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga isikutel täheldatuga. Anidulafungiin ei ole dialüüsitav ja seda võib manustada hemodialüüsi toimumise ajast sõltumatult.

Lapsed

Anidulafungiini farmakokineetikat uuriti 24 immuunpuudulikkuse ja neutropeeniaga lapsel (2- kuni 11-aastased) ja noorukil (12- kuni 17-aastased) pärast vähemalt viie ööpäevase annuse manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus) ja tasakaaluseisundi Cmax ja AUCss suurenesid annusest sõltuvalt. Pärast igapäevase säilitusannuse (0,75 mg/kg ja 1,5 mg/kg ööpäevas) manustamist oli süsteemne saadavus selles populatsioonis võrreldav täiskasvanutel täheldatud süsteemse saadavusega, kui ravimit manustati vastavalt annustes 50 mg ja 100 mg ööpäevas. Mõlemad ravirežiimid olid nendel patsientidel hästi talutavad.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kolm kuud kestnud uuringute käigus täheldati nii rottidel kui ka ahvidel maksatoksilisuse nähte, sh ensüümide aktiivsuse suurenemist ja morfoloogilisi muutusi, kui ravimit manustati annustes, mille puhul ekspositsioon ravimile oli neli kuni kuus korda suurem kui kliiniliste annuste puhul eeldada võiks. In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud anidulafungiinil genotoksilist potentsiaali. Anidulafungiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Anidulafungiini manustamisel rottidele ei avaldanud see reproduktsioonile, sh isas ja emasloomade viljakusele, mingit toimet.

Rottidel läbis anidulafungiin platsentaarbarjääri ja seda leiti ka loote plasmast.

Embrüonaalse ja lootelise arengu uuringud viidi läbi annustega, mis ületasid 0,2…2 korda (rottidel) ja 1…4 korda (küülikutel) soovitatava terapeutilise säilitusannuse 100 mg/ööpäevas. Anidulafungiin ei põhjustanud rottidel ravimiga seotud arengutoksilisust ka suurimate uuritud annuste puhul. Küülikutel täheldatud toimed loote arengule (veidi vähenenud loote kaal) ilmnesid ainult grupis, kus manustati kõige suuremat uuritud annust, mis põhjustas toksilisuse nähte ka emasloomadel.

Nakatumata täiskasvanutel ja vastsündinud rottidel oli anidulafungiini kontsentratsioon ajus pärast ühe annuse manustamist väike (aju/plasma suhe ligikaudu 0,2). Samas oli anidulafungiini kontsentratsioon nakatumata vastsündinud rottide ajus suurenenud pärast viie ööpäevase annuse manustamist (aju/plasma suhe ligikaudu 0,7). Korduva manustamise uuringutes dissemineerunud kandidoosiga küülikutel ja kesknärvisüsteemi Candida infektsiooniga hiirtel on leitud, et anidulafungiin vähendab ajus seenerakkude arvu.

Anidulafungiini manustati rottidele kolmes erinevas annuses ja loomad anesteseeriti ühe tunni jooksul, kasutades ketamiini ja ksülasiini kombinatsiooni. Suurima annuse grupis tekkisid rottidel infusiooniga seotud reaktsioonid, mida anesteesia süvendas. Mõnedel rottidel tekkisid sarnased reaktsioonid ka keskmise annuse grupis, kuid ainult pärast anesteetikumide manustamist. Väikese annuse grupis ei ilmnenud sõltumata anesteesiast mingeid kõrvaltoimeid ja anesteesia puudumisel ei tekkinud infusiooniga seotud reaktsioone ka keskmise annuse grupis.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Fruktoos

Mannitool

Polüsorbaat 80

Viinhape

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada koos teiste ravimite ega elektrolüütidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kuni 96 tunni jooksul võib säilitada temperatuuril kuni 25°C ja pulbrit võib edasi säilitada külmkapis.

Infusioonilahuse kontsentraat:

Infusioonilahuse kontsentraati võib hoida temperatuuril kuni 25°C kuni 24 tundi.

Infusioonilahuse kontsentraat on temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tunni vältel.

Mikrobioloogilisest seisukohast ja aseptika nõudeid järgides võib infusioonilahuse ära kasutada kuni 24 tunni jooksul, kui seda on säilitatud temperatuuril 25°C.

Infusioonilahus:

Infusioonilahust võib säilitada 48 tundi temperatuuril 25°C või sügavkülmas vähemalt 72 tundi.

Manustamiskõlblikuks muudetud infusioonilahus on 25 C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48 tundi.

Mikrobioloogilisest seisukohast ja aseptika nõudeid järgides võib infusioonilahuse ära kasutada kuni 48 tunni jooksul alates valmistamisest kui seda on säilitatud temperatuuril 25°C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml I tüüpi klaasviaal, millel on elastomeerist kork (butüülkummi inertse polümeerikattega ravimiga kokkupuutuval pinnal ja lubrikandiga välispinnal, et hõlbustada selle käsitlemist) ja alumiiniumist kaitserõngas koos äramurtava kaanega.

Pakendis 1 viaal.

6.6Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

ECALTA lahustamiseks tuleb kasutada süstevett ja selle edasisel lahjendamisel võib kasutada AINULT naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust. Lahustatud ECALTA sobivus teiste intravenoosselt manustatavate ainete, lisandite või ravimitega, va 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahusega, ei ole kindlaks tehtud.

Lahuse valmistamine

Aseptikanõudeid järgides lahustatakse viaalide sisu 30 ml süstevee lisamise teel, et saada lahuse kontsentratsiooniks 3,33 mg/ml. Lahustumiseks kuluv aeg võib olla kuni 5 minutit. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui seal on nähtavad osakesed või tekib värvuse muutus.

Lahjendamine ja infusioon

Valmis lahusega viaali(de) sisu tuleb aseptilistes tingimustes viia intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), milles on kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahust, nii et anidulafungiini kontsentratsioon on lõpuks 0,77 mg/ml. Alltoodud tabelis on toodud iga annuse jaoks mõeldud infusioonilahuste kogused.

Lahjendamise nõuded ECALTA manustamiseks

Annus

Viaalide

Valmislahuse

Infusiooni-

Infusiooni-

Infusioonikiirus

Miinimum aeg

 

arv

kogus

lahuse

lahuse

 

infusiooniks

 

 

 

kogusA

üldkogusB

 

 

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

180min

AKas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus või 50 mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahus.

BInfusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77 mg/ml.

Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1 mg/min (vastab 1,4 ml/min pärast lahustamist ja lahjendamist) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad. Lahus tuleb ära visata, kui seal on nähtavaid osakesi või värvus on muutunud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Ühendkuningriik.

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/07/416/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20/09/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23/08/2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu