Edarbi (azilsartan medoxomil) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09CA09

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edarbi 20 mg tabletid

Edarbi 40 mg tabletid

Edarbi 80 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Edarbi 20 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg asilsartaanmedoksomiili (kaaliumina).

Edarbi 40 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 40 mg asilsartaanmedoksomiili (kaaliumina).

Edarbi 80 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 80 mg asilsartaanmedoksomiili (kaaliumina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Edarbi 20 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ümmargused tabletid 6,0 mm diameetriga, mille ühel küljel on pimetrükk "ASL" ning teisel küljel "20".

Edarbi 40 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ümmargused tabletid 7,6 mm diameetriga, mille ühel küljel on pimetrükk "ASL" ning teisel küljel "40".

Edarbi 80 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ümmargused tabletid 9,6 mm diameetriga, mille ühel küljel on pimetrükk "ASL" ning teisel küljel "80".

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Edarbi’t kasutatakse täiskasvanutel essentsiaalse hüpertensiooni raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav algannus on 40 mg üks kord päevas. Patsientidel, kelle vererõhk ei ole madalama annusega adekvaatselt kontrollitav, võib annust suurendada kuni 80 mg-ni üks kord päevas.

Maksimumilähedane antihüpertensiivne toime on nähtav 2 nädala möödudes, maksimaalsed tulemused on saavutatud 4 nädalaga.

Patsientidel, kellel Edarbi monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, on täiendavat vererõhu langust võimalik saavutada selle ravimi koosmanustamisel teiste antihüpertensiivsete

ravimitega, sh diureetikumidega (nagu näiteks kloortalidoon ja hüdroklorotiasiid) ning kaltsiumikanali blokaatoritega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Patsientide erigrupid

Eakad (vanus 65 aastat ja vanemad)

Edarbi annuse esialgne kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2), kuigi väga vanade (≥ 75 aastased) patsientide puhul, kelledel võib esineda hüpotensioonirisk, võib kaaluda algannusena 20 mg.

Neerukahjustus

Ettevaatlik peab olema raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega hüpertensiivsete patsientidega, kuna puudub Edarbi kasutamise kogemus neil patsientidel (vt lõik 4.4 ja 5.2). Hemodialüüs ei eemalda asilsartaani süsteemsest vereringest.

Kerge või keskmise raskusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Edarbi toimet raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu ei ole selle kasutamine antud patsiendirühmas soovitatav (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Kuna Edarbi kasutamisest kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni kahjustusega patsientide ravi kohta on olemas väga piiratud kogemused, on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine ning kaaluma peaks algannust 20 mg (vt lõik 5.2).

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine

Patsientidel, kellel võib esineda intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemist või soolakadu (näiteks oksendavad, kõhulahtisusega või suuri diureetikumide annuseid kasutavad patsiendid), tuleks Edarbi kasutamisega alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleks 20 mg algannust (vt lõik 4.4).

Mustanahaline populatsioon

Mustanahaliste patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik, samas võib mitte-mustanahalise populatsiooniga võrreldes täheldada väiksemaid vererõhu langusi (vaadake lõiku 5.1). See on üldiselt olnud tõene ka teiste angiotensiin-II retseptorite (AT1) antagonistide ning angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul. Seetõttu võib Edarbi ja kaasuva ravi annuste üles tiitrimine osutuda mustanahaliste patsientide vererõhu kontrollimiseks sagedamini vajalikuks.

Lapsed

Edarbi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Edarbi on ette nähtud suukaudseks manustamiseks ning seda võib manustada nii toiduga kui ka ilma (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

-Edarbi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aktiveeritud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem (RAAS)

Patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt RAAS-i aktiivsusest (nt kongestiivse südamepuudulikkusega või tõsise neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Sarnaste mõjude võimalust ei saa Edarbi puhul välistada.

Ettevaatlik peab olema raske neerukahjustuse, kongestiivse südamepuudulikkuse või neeruarteri stenoosiga hüpertensiivsete patsientidega, kuna puudub Edarbi kasutamise kogemus neil patsientidel (vaadake lõike 4.2 ja 5.2).

Tugev vererõhu langus isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise tsrebrovaskulaarse tõvega patsientidel võib põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

RAAS-i kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Neerusiirdamine

Käesoleval hetkel puuduvad kogemused Edarbi kasutamisest patsientide ravis, kes on hiljuti läbinud neerusiirdamise.

Maksakahjustus

Edarbi toimet raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud, seetõttu ei ole selle kasutamine selles patsiendirühmas soovitatav (vaadake lõike 4.2 ja 5.2).

Hüpotensioon vedeliku- ja/või soolapuudusega patsientidel

Patsientidel kellel on märgatav vedeliku- ja/või soolapuudus (näiteks oksendavad, kõhulahtisusega või kõrgeid diureetikumide annuseid kasutavad patsiendid) võib peale Edarbi’ga ravi alustamist esineda sümptomaatilist hüpotensiooni. Hüpovoleemia korrektsioon tuleks läbi viia enne Edarbi manustamist või tuleks ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleks 20 mg algannust.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile RAAS-i pärssivate ravimitega. Seetõttu ei ole Edarbi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Hüperkaleemia

RAAS-i toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi sisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin) ja Edarbi kooskasutamine põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist hüpertensiivsete patsientide puhul (vt lõiku 4.5). Eakatel, neerupuudulikkusega patsientidel, suhkurtõbe põdevatel patsientidel ja/või patsientidel kelledel esineb teisi kaasuvaid haiguseid, on suurenenud potentsiaalselt surmaga lõppeda võiva hüperkaleemia risk. Kaaliumi taset tuleks vajadusel jälgida.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Eriti ettevaatlik tuleb olla aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga (OHKM) patsientide ravis.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei ole soovitav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4).

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Asilsartaanmedoksomiili kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusohu suhtes pärast angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole piisavalt veenev. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse ajal on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult hüpotensiooni osas jälgida (vt lõike 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna puudub informatsioon asilsartaanmedoksomiili kasutamise kohta imetamise ajal, ei soovitata seda ravimit kasutada, vaid eelistada tuleks alternatiivseid ravimeid, mille ohutuseprofiil imetamise perioodil on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

Fertiilsus

Puuduvad andmed asilsartaanmedoksomiili mõju kohta inimese fertiilsusele. Mittekliinilised uuringud näitasid, et asilsartaani kasutamisel ei ilmnenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt

lõiku 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Asilsartaanmedoksomiil ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleks arvestada, et mõnikord võivad kaasneda pearinglus ja uimasus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edarbi annustes 20, 40 või 80 mg on ohutuse osas hinnatud kliinilistes uuringutes patsientidega, keda raviti kuni 56 nädalat. Nendes kliinilistes uuringutes olid Edarbi kasutamisega seotud kõrvaltoimed valdavalt kerged või keskmise raskusega, üldine esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Kõige levinumaks kõrvaltoimeks oli pearinglus. Selle ravimi kõrvaltoimete esinemise sagedust ei mõjutanud

sugu, vanus või rass. Ühes platseebokontrolliga uuringus teatati Edarbi 20 mg annuse puhul sarnasest kõrvaltoimete esinemissagedusest nagu 40 ja 80 mg annuste puhul.

Kõrvaltoimete loend

Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mis tuginevad ühendatud andmetele (40 ja 80 mg annused) vastavalt organsüsteemi klassifikatsioonile ja eelistatud terminitele. Need on järjestatud esinemissageduse järgi, kasutades järgnevat tava: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1,000); väga harv (< 1/10 000), sh üksikud juhtumid. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass	Sagedus	Kõrvaltoime
Närvisüsteemi häired	Sage	Pearinglus
Vaskulaarsed häired	Aeg-ajalt	Hüpotensioon
Seedetrakti häired	Sage	Kõhulahtisus
	Aeg-ajalt	Iiveldus
Naha ja nahaaluskoe	Aeg-ajalt	Lööve, sügelus
kahjustused	Harv	Angioödeem
Lihas-skeleti ja sidekoe	Aeg-ajalt	Lihasspasmid
kahjustused
Üldised häired ja	Aeg-ajalt	Väsimus
manustamiskoha reaktsioonid		Perifeerne turse
Uuringud	Sage	Kreatiinfosfokinaasi tõus veres
	Aeg-ajalt	Kreatiniini sisalduse tõus veres
		Kusihappe sisalduse tõus veres /
		Hüperurikeemia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Edarbi koosmanustamisel kloortalidooniga vere kreatiniini sisalduse tõusu sagedused suurenesid ning hüpotensiooni esinemissagedus tõusis tasemelt aeg-ajalt tasemeni sage.

Edarbi koosmanustamisel amlodipiiniga suurenes perifeersete tursete sagedus tasemelt aeg-ajalt tasemeni sage, kuid oli madalam, kui vaid amlodipiini kasutades.

Uuringud

Seerumi kreatiniin

Seerumi kreatiniini taseme tõusu juhtumite sagedus ravil Edarbi’ga oli sarnane platseebole randomiseeritud platseebokontrolliga monoravi uuringutes. Edarbi koosmanustamine diureetikumidega, nt kloortalidooniga andis tulemuseks sagedasema kreatiniini taseme tõusu juhtumite esinemise, see tulemus vastab teiste angiotensiin II retseptori antagonistide ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisele. Kreatiniini sisalduse tõusu veres Edarbi manustamisel samaaegselt diureetikumidega seostati suuremate vererõhu langustega võrreldes ühe ravimi kasutamisega. Paljud neist tõusudest olid mööduvad või mitte-progressiivsed juhul, kui patsientide ravi jätkati. Ravi lõpetamise järgselt olid enamik tõusudest, mis ei olnud ravi ajal lahenenud, pöörduvad, enamiku patsientide kreatiniini tase langes algväärtusele või algväärtuse- lähedasele tasemele.

Kusihape

Väikest kusihappe keskmise väärtuse tõusu täheldati Edarbi (10,8 µmol/l) puhul võrreldes platseeboga (4,3 µmol/l).

Hemolobiin ja hematokrit

Platseebokontrolliga monoravi uuringutes täheldati väikeseid languseid hemoglobiini ning hematokriti tasemetes (keskmine ligikaudne vähenemine oli vastavalt 3 g/l ja 1 mahuprotsent). Sama mõju on täheldatav ka teiste RAAS-i inhibiitorite korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Farmokoloogilistele järeldustele tuginedes on üleannustamise peamiseks sümptomiks tõenäoliselt hüpotensioon ning pearinglus. Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute käigus manustati üks kord päevas kuni 320 mg asilsartaanmedoksomiili seitsme päeva vältel ning need annused olid hästi talutavad.

Sümptomite ravi

Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleks alustada toetavat ravi ning kontrollida elulisi näitajaid.

Asilsartaan ei ole dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ATC-kood: C09CA09

Toimemehhanism

Asilsartaanmedoksomiil on suukaudsel manustamisel toimiv eelravim, mis konverteeritakse kiirelt aktiivseks toimeaineks, asilsartaaniks, mis valikuliselt antagoniseerib angiotensiin II toime, blokeerides selle sideme AT1 rerseptoritega erinevates kudedes (vt lõiku 5.2). Angiotensiin II on peamine mõjuaine RAAS-is, ning selle mõjud hõlmavad vasokontraktsiooni, aldosterooni sünteesi stimuleerimist ja vabastamist, kardiaalset stimulatsiooni ning naatriumi taasimendumist neerudes.

AT1 retseptorite blokaad takistab angiotensiin II negatiivset reguleerivat tagasisidet reniini sekretsioonile, kuid sellest tulenevad tõusud plasma reniini aktiivsuses ning angiotensiin II ringlustasemetes ei ületa asilsartaani antihüpertensiivset toimet.

Essentsiaalne hüpertensioon

Seitsmes topelt-pimekontrolliga uuringus hinnati kokku 5941 patsienti (3672'le patsiendile manustati Edarbi’t, 801'le platseebot ning 1468'le aktiivset võrdlusravimit). Kokkuvõttes oli patsientidest 51% mehi ning 26% olid 65 aastased või vanemad (5% ≥ 75 aastat); 67% olid valgenahalised ning 19% mustanahalised.

Edarbi’t võrreldi platseebo ja aktiivsete võrdlusravimitega kahes 6-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas uuringus. Vererõhu langused võrreldes platseeboga, mis baseerusid 24 tunni keskmises vererõhus mõõdetuna ambulatoorse vererõhu jälgimise (AVRJ) ja kliinikus tehtud minimaalse vererõhu mõõtmiste käigus mõlema uuringu kohta, on toodud allpool olevas tabelis. Lisaks sellele andis Edarbi 80 mg annus märkimisväärselt suuremaid SVR langusi kui suurimad heaks kiidetud olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani annused.

	Platseebo	Edarbi	Edarbi	Edarbi	OLM-M	Valsartaan
		20 mg	40 mg#	80 mg#	40 mg#	320 mg#

Esmane tulemusnäitaja:

24 tunni keskmine SVR: VR (vähimruutude) keskmine muutus algväärtuselt (AV) 6. nädalani (mm Hg)

Uuring 1

AV-lt muutus	–1,4	–12,2 *	–13,5 *	–14,6 *†	–12,6	–
Uuring 2
AV-lt muutus	–0,3	–	–13,4 *	–14,5 *†	–12,0	–10,2

Põhiline teisene tulemusnäitaja:

Kliiniline SVR: VR keskmine muutus algväärtuselt (AV) 6. nädalani (mm Hg) (LOCF – viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel)

Uuring 1

AV-lt muutus	–2,1	–14,3 *	–14,5 *	–17,6 *	–14,9	–
Uuring 2
AV-lt muutus	–1,8	–	–16,4 *†	–16,7 *†	–13,2	–11,3

OLM-M = olmesartaanmedoksomiil, LS = vähimruutude meetod, LOCF = viimase hindamise andmed

* Oluline erinevus vs. Platseebo 0,05 tasemel astmelise analüüsi raames

† Oluline erinevus vs. Võrdlusravimid 0,05 tasemel astmelise analüüsi raames

#Maksimaalne 2. uuringus saavutatud annus. Edarbi annused titreeriti 2. nädalal forsseeritult

20 mg pealt 40 mg peale, olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani tasemed titreeriti vastavalt 20 mg pealt 40 mg peale ning 160 mg pealt 320 mg peale.

Nendes kahes uuringus hõlmasid kliiniliselt olulised ja kõige sagedasemad kõrvaltoimed pearinglust, peavalu ja düslipideemiat. Edarbi, olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani puhul täheldati vastavalt pearinglust 3,0%, 3,3% ning 1,8%, peavalu 4,8%, 5,5% ja 7,6% ning düslipideemiat 3,5%,

2,4% ja 1,1% juhtumitest.

Aktiivse võrdlusravimiga uuringutes valsartaani või ramipriiliga vererõhku alandav toime koos Edarbi’ga püsis pikaajalise ravi jooksul. Edarbi puhul esines köha vähem (1,2%), kui ramipriili puhul (8,2%).

Asilsartaanmedoksomiili antihüpertensiivne toime ilmnes esimese 2 manustamisnädala jooksul, täielik toime saavutati 4 nädalaga. Asilsartaanmedoksomiili vererõhku alandav toime püsis ka kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Platseebo-korrigeeritud SVR ja DVR minimaalse ja maksimaalse taseme suhe oli ligikaudu 80% või kõrgem.

6 kuu jooksul alates Edarbi ravi järsust lõpetamisest "tagasilöögi" hüpertensiooni ei täheldatud.

Vanemaealiste ning nooremate patsientide omavahelises võrdluses ei täheldatud üldiseid erinevusi ohutuse ning toime osas, samas ei saa mõnede vanemaealiste patsientide puhul välistada suuremat tundlikkust vererõhku alandavale toimele (vt lõiku 4.2). Nii nagu ka teiste angiotensiin II retseptori antagonistide ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, oli antihüpertensiivne toime madalam mustanahaliste patsientide puhul (tavaliselt madala reniinitasemega populatsioon).

Edarbi 40 ja 80 mg annuste koosmanustamine kaltsiumikanali blokaatori (amlodipiin) või tiasiid- diureetikumiga (kloortalidoon) andis tulemuseks täiendavaid vererõhu languseid võrreldes sellega, kui manustati ainult antihüpertensiivset ravimit. Annusest sõltuvad kõrvaltoimed, sh pearinglus, hüpotensioon ning seerumi kreatiniini taseme tõusud olid diureetikumidega koosmanustamisel Edarbi monoraviga võrreldes sagedasemad, samas esines hüpokaleemiat diureetikumi monoraviga võrreldes harvem.

Edarbi ennetavaid mõjusid suremusele, kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele ei ole veel teada.

Biotransformatsioon

Asilsartaan metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks. Põhiline metaboliit plasmas tekib O- dealküülimisel, edaspidi nimetatud kui M-II metaboliit ning sekundaarne metaboliit tekib dekarboksüülimisel, edaspidi kui M-I metaboliit. Süsteemsed ekspositsioonid põhilise ning sekundaarse metaboliidiga olid inimesel vastavalt ligikaudu 50% ning vähem kui 1% asilsartaanist. M-I ja M-II ei toeta asilsartaanmedoksomiili farmakoloogilist aktiivsust. Peamine asilsartaani metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP2C9.

Eritumine

Peale 14C-tähistusega asilsartaanmedoksomiili suukaudset manustamist määrati ligikaudu 55% radioaktiivsusest roojast ning ligikaudu 42% uriinist, 15% annusest väljutati asilsartaanina uriinis. Asilsartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 11 tundi ning renaalne kliirens on ligikaudu 2,3 ml/min. Asilsartaani püsikontsentratsiooni tase saavutatakse 5 päeva jooksul ning korduval 1 kord ööpäevas manustamisel kumuleerumist plasmas ei teki.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuse proportsionaalsus ekspositsioonil määrati asilsartaani jaoks asilsartaanmedoksomiili 20 mg– 320 mg annusevahemikus peale ühe- või mitmekordset manustamist.

Konkreetsete patsiendirühmade iseärasused

Lapsed

Asilsartaani farmakokineetilisi omadusi ei ole uuritud alla 18 aastaste laste puhul.

Eakad

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine märkimisväärselt noorte (vanusevahemik 18-45 aastat) ning eakate (vanusevahemik 65-85 aastat) patsientide vahel.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või tõsise raskusega neerukahjustusega patsientidel oli asilsartaani kogu ekspositsioon (AUC) vastavalt +30%, +25% ja +95% kõrgem. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide puhul, kes läbisid dialüüsi, et täheldatud kõrgemat ekspositsiooni (+5%). Samas puudub kliiniline kogemus raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel(vt lõiku 4.2). Hemodialüüs ei eemalda asilsartaani süsteemsest vereringest.

Maksakahjustus

Edarbi manustamine kuni 5 päeva jooksul kerge (Child-Pugh A) või keskmise (Child-Pugh B) raskusega maksakahjustusega patsientidele põhjustasid kerge asilsartaani ekspositsiooni kasvu (AUC suurenes 1,3 kuni 1,6 korda (vt lõiku 4.2). Edarbi toimet raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Sugu

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine mees- ja naissoost patsientide vahel märkimisväärselt. Annuse erinev kohandamine soole tuginedes ei ole vajalik.

Rass

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine musta- ja valgenahaliste populatsioonide vahel märkimisväärselt. Annuse erinev kohandamine rassile tuginedes ei ole vajalik.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutusuuringutes uuriti asilsartaanmedoksomiili ja M-II, peamise inimese metaboliidi, korduva annuse toksilisust, reproduktsioonitoksilisust, mutageensust ning kantserogeensust.

Korduva annuse toksilisuse uuringutes normotensiivsetel loomadel esines kliiniliselt kasutatava suurusjärgu annuste korral erütrotsüütide vähenemist verepildis, muutuseid neerudes ja neerude

hemodünaamikas ning kaaliumi kontsentratsiooni tõusu vereseerumis. Need toimed, mida välditi füsioloogilise lahuse suukaudse manustamisega, pole kliiniliselt olulised hüpertensiooni ravis.

Rottidel ja koertel esines plasma reniini aktiivsuse tõusu ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Nimetatud muutused, mis esinevad ka AKE-inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamisel, ei näi omavat olulist kliinilist tähendust.

Asilsartaan ja M-II läbisid platsenta ning neid leiti tiinete rottide loodetest ning need eritusid imetavate rottide piima. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei tuvastatud toimet isas- või emasloomade viljakusele. Tõendid teratogeensuse kohta puuduvad, kuid loomkatsetes ilmnesid mõned potentsiaalselt ohtlikud mõjud järglaste postnataalsele arengule nagu alakaalulisus, vähesed hilinemised füüsilisel arengul (hilinenud hammaste tulek, väliskõrvade eraldumine, silmade avanemine) ja kõrgem suremus.

Asilsartaani ja M-II in vitro uuringutes ei esinenud mutageensust ega klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E 421)

Furmaarhape (E 297)

Naatriumhüdroksiid

Hüdroksüpropüültselluloos (E 463)

Naatriumkroskarmelloos

Mikrokristalliline tselluloos (E 460)

Magneesiumstearaat (E 572)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Integreeritud niiskust imava ainega alumiiniumblistrid.

Pakendi suurused:

14, 28, 30, 56, 90 või 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/734/001 14 tabletti

EU/1/11/734/002 28 tabletti

EU/1/11/734/012 30 tabletti

EU/1/11/734/003 56 tabletti

EU/1/11/734/013 90 tabletti

EU/1/11/734/004 98 tabletti

EU/1/11/734/005 14 tabletti

EU/1/11/734/006 28 tabletti

EU/1/11/734/014 30 tabletti

EU/1/11/734/007 56 tabletti

EU/1/11/734/015 90 tabletti

EU/1/11/734/008 98 tabletti

EU/1/11/734/016 14 tabletti

EU/1/11/734/009 28 tabletti

EU/1/11/734/017 30 tabletti

EU/1/11/734/010 56 tabletti

EU/1/11/734/004 90 tabletti

EU/1/11/734/011 98 tabletti

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7. detsember 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.